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2021-02-01 09:02:26|
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起点商标网 专利名称：环丙烷酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备在有价值农药的合成中有用的某些环丙烷酯的新方法。
3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸与例如3-苯氧基苄醇、α-氰基-3-苯氧基苄醇和2-甲基-3-苯基苄醇的酯是重要的杀虫和杀螨产品，而且在这些产品的制造中，该酸的单烷基酯是重要的中间体。为了增加制造者的灵活性，以与价格的波动以及原料的利用率相适应，希望创立出新颖的制备这些中间体的方法。
本发明涉及能用来获得上述酸及其酯的新颖的制备方法。
因此，本发明提供3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的制备方法，其中R为至多四个碳原子的烷基，该方法包括(a)在至少催化量的酸存在下将结构式(I)的化合物与每个烷基至多含四个碳原子的原乙酸三低级烷基酯反应，得到式中R为至多四个碳原子的结构式(III)的化合物；和(b)用至少一摩尔当量碱处理所述的结构式(III)的化合物，得到3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯。
如果希望的话，可对所述的低级烷基酯进一步进行水解处理而得到该羧酸。
优选原乙酸三低级烷基酯选自原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯。
在步骤(a)中使用的酸最好是单羧酸如丙酸或丁酸，例如异丁酸或烷烃或芳烃磺酸，例如对-甲苯磺酸。另外，该反应可在活性粘土如蒙脱土的存在下进行。对于本方法而言，蒙脱土KSF是特别适宜的催化剂。在通过本方法产生的醇能从反应区除去的条件下，在升高的温度下最好是在回流温度下进行本方法。将反应物加热足够的时间，以得到结构式(III)的希望的产物。
在步骤(b)中使用的碱最好是碱金属醇盐，而且本方法可以在合适的溶剂或稀释剂例如极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中或在过量的与碱金属醇盐相应的醇中进行。叔丁醇钠或钾为优选的碱，该反应优选在二甲基甲酰胺中进行。优选在催化量的链烷醇如叔丁醇的存在下，也可以使用其它碱如碱金属酰胺，例如氨基钠，或碱金属二甲硅烷叠氮化物，例如二甲硅烷叠氮化钠。
在上述方法的步骤(a)中，据信，式(I)的化合物与原乙酸三烷基酯的反应首先形成结构式(IV)的化合物，式(IV)中X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。通过对反应物加热足够时间，能分离出式(IV)的化合物，从而得到式(IV)的化合物。但加热时间不足的话，得到式(III)的化合物。据信，式(IV)的化合物在先前还没被描述过，据信特别是下面具体的化合物是新的化合物5-溴-5-氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，5，5-二氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，和5，5-二氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯。
在本发明方法条件下，式(IV)的化合物进行重排而形成式(III)的化合物。据信，式(III)的化合物在先前也没有被描述过；据信，特别是下面具体的化合物是新的化合物6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯，6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯，6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酸，和6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯。
本发明的另一方面提供了一种获得如上定义的式(I)化合物的方法，式(I)中X为氯或溴，该方法包括在强碱和惰性溶剂存在下将结构式(II)的化合物与3-甲基丁-2-烯-1-醛反应。
当式(I)的化合物为5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯时，式(II)的化合物为1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。
当式(I)的化合物为5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯时，式(II)的化合物为1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷。5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯先前还没被描述过。
本方法是在强碱存在下进行的，据信，是通过产生随后与醛反应的全卤化烷基离子而起作用的。合适的强碱包括，碱金属低级醇盐，如异丙醇钠或钾，或叔丁醇钠或钾但也可以使用其它碱，如碱金属氢化物和金属胺化物。
本方法优选在低温进行，以避免产生不希望的副产物。特别是在使用极性非质子传递溶剂时，优选的温度为-80至0℃。可用于本方法的极性非质子传递溶剂的特定例子包括酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二-正丁基乙酰胺；环醚如四氢呋喃、四氢吡喃和二噁烷；乙二醇醚如乙二醇二甲醚、和乙二醇二乙醚；以及亚砜如二甲基亚砜。然而也可以使用其它惰性溶剂，如芳香烃，例如甲苯。
本方法能以优良的得率和纯度制备结构式(I)的化合物，并使得希望的产物容易分离；并能容易地回收和循环任何未反应的或过量的结构式(II)的化合物。
有关本方法的进一步的特点是，通过本方法能制备结构式(I)的化合物，并且能在下面实施例中列出的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的合成中使用。
通过下面实施例将进一步说明本发明的方法。
实施例1本例说明5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备用20分钟将叔丁醇钠(2.4ml 42％的无水二甲基甲酰胺溶液)滴加至在氮气氛下通过外部冷却而保持在-65℃的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(1.38g)、3-甲基丁-2-烯-1-醛(0.636g)和无水四氢呋喃(30ml)的搅拌混合物中，并且在添加完毕后在此温度再将该搅拌混合物保持30分钟。除去外部冷却，并通过滴加饱和氯化铵水溶液而抑制该反应，直至温度升至-20℃为止。然后搅拌该混合物，直至温度升至室温(约20℃)。
分离水相和有机相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，并将萃取液与有机相结合，再用无水Na2SO4干燥。在减压下通过蒸发除去溶剂后，将剩余物溶于己烷(20ml)并用盐水(3×5ml)洗涤，再用无水Na2SO4干燥，然后在减压下通过除去溶剂而浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯和石油醚(沸程40-60℃)(体积比，1∶6，20ml)的混合物中，并通过载至短硅柱(3.75cm)上并用相同的混合物(400ml)洗脱而提纯。通过色谱法检查三个顺序的馏分，以确定希望的产物在头两个馏分中。通过在减压下蒸发溶剂而浓缩洗脱液，并通过核磁共振光谱和气相色谱-质谱分析确定该剩余物(1.33g)为5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯。
实施例2本例说明5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
用5分钟将叔丁醇钠(1.39g，42％的无水二甲基甲酰胺)滴加至通过在氮气氛下的外部冷却而维持在-78℃的1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷(0.535ml)、3-甲基丁-1-烯-1-醛(0.538ml)和无水四氢呋喃(10ml)的搅拌混合物中。然后，在此温度再将该混合物搅拌40分钟，然后除去外部冷却并通过滴加饱和NH4Cl水溶液而抑制该反应。然后将该混合物分配在水和二异丙醚之间，并分离水相，水二异丙醚(3×25ml)洗涤，再将洗液与有机相结合。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并通过减压蒸发而浓缩。在通过与前例中所述相同的步骤提纯后，得到由核磁共振和红外光谱确定的5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(1.39g)。
实施例3本例说明5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
将四氢呋喃(230ml)和叔丁醇钠(57.6g，40％w/v的二甲基甲酰胺溶液)加至分颈反应瓶中，并搅拌冷却至-60℃。同时用2 5分钟加入1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷(47.6g)和千里光醛(20.9g)，然后再将该混合物在-60℃搅拌另外30分钟。在完成反应后，通过控制添加饱和NH4Cl溶液(120ml)而抑制该混合物。然后将己烷(500ml)添加至该混合物中，分离水相并再用己烷(2×500ml)进行萃取。先用盐水(2×100ml)、再用水(3×20ml)洗涤结合的有机相。用Na2SO4干燥再真空浓缩，得至产品5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，可流动的黄色油(50.1g，得率70％)。1H NMR1.30(3H，s，CMe2)；1.35(3H，s，CMe)；1.85(1H，br，OH)；4.20和4.30(1H，d，CHOH非对映体)；4.90(1H，d，CH)。MS195(CF3CClBr+)，85(M+-CF3CClBr)。IR3400cm-1。
实施例4本例说明5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
将5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10.0g)，原乙酸三甲酯(48.0g)和异丁酸(0.29g)加入装有氮入口扩散器、温度计和装有5A分子筛的迪安-斯达克接受器的圆底烧瓶中。搅拌加热该混合物，以回流，并收集馏出液，直至反应物温度升至111℃(约1小时)为止。一旦反应完成，就通过减压蒸发除去剩余的原乙酸三甲酯(约50°，50mmHg)，以得到产物5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，橙色油(10.9g，得率85％)。1H NMR 1.45(3H，sMeCOMe)；1.75(3H，sCMe2)；1.85(3H，sCMe2)；3.28(3H，s，OMe)；3.30(3H，s，OMe)；4.98和5.02(1H，d，CHOR-非对映体)；5.35(1H，d，CH)。MS89(MeC(COMe)2+)。
实施例5本例说明6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制备将5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10.0g )，原乙酸三甲酯(16.0g)和蒙脱土KSF(0.5g)加入装有氮气入口/扩散嚣、温度计和蒸馏头(still-head)的圆底烧瓶中。搅拌加热该混合物，并收集甲醇-原乙酸三甲酯蒸出液，直至反应器温度升至111℃(约1小时)为止。然后加热至135℃并在此温度保持1小时。然后再加入甲醇/原乙酸三甲酯蒸出液，并重复两次蒸馏步骤。一旦反应完毕，就通过真空蒸发而除去剩余的原乙酸三甲酯(约50℃，100mmHg)，以得到产物6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯，棕色油(7.8g，得率59％)。1H NMR1.20(6H，s，CMe2)；2.40(2H，s，CH2CO2Me)；3.65(3H，s，OMe)；5.75(1H，d，CH)；6.45(1H，d，CH)。MS305(M+-OMe)；257(M+-Br)。IR1750cm-1。
实施例6本例说明6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯的制备。
在回流温度加热原乙酸三乙酯(25ml)，5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(3.5g)和异丁酸(0.11g)的混合物。将回流挥发物冷凝并收集在含分子筛(4A)的迪安-斯达克装置中，以收集到产物乙醇，并从返回至混合物中的原乙酸酯中分离出乙醇。30分钟后，通过减压蒸发除去更多的挥发成分，并收集剩余的油(主要由5，5-二氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氯己-2-烯组成，3.8g)。然后在含分子筛(4A)的冷凝器下于回流温度用异丁酸将该油加热16小时，以从冷凝物中除去乙醇。通过利用15∶1(体积)的己烷∶乙酸乙酯混合物(洗脱液)和硅胶柱(230-400目，60)，通过柱色谱法提纯剩余的油，得到6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯，由核磁共振和气相色谱质谱确定。
实施例7本例说明6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制备。
使用与例6所述相同的步骤，从而从原乙酸三甲酯(70ml)，5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10g)和异丁酸(0.37g)的混合物中得到产物。
实施例8本例说明3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的制备。
在氮气氛下将在二甲基甲酰胺(10ml)中的6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氯庚-4-烯酸乙酯(0.1g)的搅拌液冷却至-25℃，并滴加叔丁醇钠(0.1ml，42％的二甲基甲酰胺溶液)。30分钟后，再滴加另外五滴叔丁醇钠溶液，并且在用10分钟用饱和NH4Cl溶液对该反应进行抑制前，将该混合物再搅拌15分钟。加水(40ml)并用己烷(3×40ml)萃取混合物，再用盐水(20ml)洗涤结合的萃取物，并用无水Na2SO4进行干燥。过滤并通过减压蒸发浓缩该无水溶液，以得到为异构体混合物的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯。
实施例9本例说明3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯的制备。
通过使用与前例所述相同的步骤，在氮气氛0℃通过用叔丁醇钠(0.2ml，42％的二甲基甲酰胺溶液)处理6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯(0.217g)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液而得至希望的产物。通过气相色谱质谱确定该产物主要由顺-3-(Z-2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯组成。说明书中的化学结构式如下CF3-CXCl-CH(OH)-CH＝C(CH3)2(I)CF3-CHXCl (II)CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)
权利要求
1.一种制备3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的方法，该方法包括如下步骤(a)在至少催化量的酸催化剂存在下，于升高的温度下，将式中X为氯或溴的式(I)化合物与每个烷基含至多四个碳原子的原乙酸三低级烷基酯反应足够的时间，得到式(III)化合物，CF3-CXCl-CH(OH)-CH＝C(CH3)2(I)CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)式(III)中R为至多含四个碳原子的烷基；(b)用至少一摩尔当量的碱处理所述的式(III)化合物，得到所述的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的烷基酯。
2.从权利要求1的方法，其中原乙酸三低级烷基酯为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯。
3.如权利要求1或2的方法，其中在步骤(a)中使用的酸为脂族羧酸，或烷烃或芳烃磺酸。
4.如权利要求1-3之一的方法，其中在步骤(b)中使用的碱为碱金属醇盐。
5.如权利要求1-4任一项的方法，其中，通过在强碱和惰性溶剂存在下将化合物CF3-CHXCl(II)与3-甲基丁-1-烯-1-醛反应，制备式(I)的化合物，式(II)中X为氯或溴。
6.如权利要求5的方法，其中式(II)的化合物为1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。
7.如权利要求5或6的方法，其中强碱为碱金属醇盐。
8.式(III)的化合物CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)式中X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。
9.式(IV)的化合物 式中，X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。
10.一种制备式(IV)化合物的方法，该方法包括，在酸催化剂存在下，于升高的温度下将式(I)化合物与原乙酸三低级烷基酯反应足够长的时间，得到式(IV)化合物，但在此温度反应低于所需的时间，式(IV)化合物将变成式(III)化合物。
11.如权利要求1的方法，其中用活性粘土替代步骤(a)中的酸催化剂。
12.如权利要求11的方法，其中活性粘土为蒙脱土。
全文摘要
本发明披露了一种制备3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的方法，该方法包括如下步骤(a)将式(I)化合物CF
文档编号C07C69/743GK1124955SQ94192288
公开日1996年6月19日 申请日期1994年5月25日 优先权日1993年5月28日
发明者M·C·鲍登, M·D·特恩布尔 申请人:曾尼卡有限公司
技术领域：
本发明涉及制备在有价值农药的合成中有用的某些环丙烷酯的新方法。
3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸与例如3-苯氧基苄醇、α-氰基-3-苯氧基苄醇和2-甲基-3-苯基苄醇的酯是重要的杀虫和杀螨产品，而且在这些产品的制造中，该酸的单烷基酯是重要的中间体。为了增加制造者的灵活性，以与价格的波动以及原料的利用率相适应，希望创立出新颖的制备这些中间体的方法。
本发明涉及能用来获得上述酸及其酯的新颖的制备方法。
因此，本发明提供3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的制备方法，其中R为至多四个碳原子的烷基，该方法包括(a)在至少催化量的酸存在下将结构式(I)的化合物与每个烷基至多含四个碳原子的原乙酸三低级烷基酯反应，得到式中R为至多四个碳原子的结构式(III)的化合物；和(b)用至少一摩尔当量碱处理所述的结构式(III)的化合物，得到3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯。
如果希望的话，可对所述的低级烷基酯进一步进行水解处理而得到该羧酸。
优选原乙酸三低级烷基酯选自原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯。
在步骤(a)中使用的酸最好是单羧酸如丙酸或丁酸，例如异丁酸或烷烃或芳烃磺酸，例如对-甲苯磺酸。另外，该反应可在活性粘土如蒙脱土的存在下进行。对于本方法而言，蒙脱土KSF是特别适宜的催化剂。在通过本方法产生的醇能从反应区除去的条件下，在升高的温度下最好是在回流温度下进行本方法。将反应物加热足够的时间，以得到结构式(III)的希望的产物。
在步骤(b)中使用的碱最好是碱金属醇盐，而且本方法可以在合适的溶剂或稀释剂例如极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中或在过量的与碱金属醇盐相应的醇中进行。叔丁醇钠或钾为优选的碱，该反应优选在二甲基甲酰胺中进行。优选在催化量的链烷醇如叔丁醇的存在下，也可以使用其它碱如碱金属酰胺，例如氨基钠，或碱金属二甲硅烷叠氮化物，例如二甲硅烷叠氮化钠。
在上述方法的步骤(a)中，据信，式(I)的化合物与原乙酸三烷基酯的反应首先形成结构式(IV)的化合物，式(IV)中X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。通过对反应物加热足够时间，能分离出式(IV)的化合物，从而得到式(IV)的化合物。但加热时间不足的话，得到式(III)的化合物。据信，式(IV)的化合物在先前还没被描述过，据信特别是下面具体的化合物是新的化合物5-溴-5-氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，5，5-二氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，和5，5-二氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯。
在本发明方法条件下，式(IV)的化合物进行重排而形成式(III)的化合物。据信，式(III)的化合物在先前也没有被描述过；据信，特别是下面具体的化合物是新的化合物6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯，6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯，6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酸，和6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯。
本发明的另一方面提供了一种获得如上定义的式(I)化合物的方法，式(I)中X为氯或溴，该方法包括在强碱和惰性溶剂存在下将结构式(II)的化合物与3-甲基丁-2-烯-1-醛反应。
当式(I)的化合物为5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯时，式(II)的化合物为1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。
当式(I)的化合物为5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯时，式(II)的化合物为1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷。5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯先前还没被描述过。
本方法是在强碱存在下进行的，据信，是通过产生随后与醛反应的全卤化烷基离子而起作用的。合适的强碱包括，碱金属低级醇盐，如异丙醇钠或钾，或叔丁醇钠或钾但也可以使用其它碱，如碱金属氢化物和金属胺化物。
本方法优选在低温进行，以避免产生不希望的副产物。特别是在使用极性非质子传递溶剂时，优选的温度为-80至0℃。可用于本方法的极性非质子传递溶剂的特定例子包括酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二-正丁基乙酰胺；环醚如四氢呋喃、四氢吡喃和二噁烷；乙二醇醚如乙二醇二甲醚、和乙二醇二乙醚；以及亚砜如二甲基亚砜。然而也可以使用其它惰性溶剂，如芳香烃，例如甲苯。
本方法能以优良的得率和纯度制备结构式(I)的化合物，并使得希望的产物容易分离；并能容易地回收和循环任何未反应的或过量的结构式(II)的化合物。
有关本方法的进一步的特点是，通过本方法能制备结构式(I)的化合物，并且能在下面实施例中列出的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸酯的合成中使用。
通过下面实施例将进一步说明本发明的方法。
实施例1本例说明5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备用20分钟将叔丁醇钠(2.4ml 42％的无水二甲基甲酰胺溶液)滴加至在氮气氛下通过外部冷却而保持在-65℃的1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷(1.38g)、3-甲基丁-2-烯-1-醛(0.636g)和无水四氢呋喃(30ml)的搅拌混合物中，并且在添加完毕后在此温度再将该搅拌混合物保持30分钟。除去外部冷却，并通过滴加饱和氯化铵水溶液而抑制该反应，直至温度升至-20℃为止。然后搅拌该混合物，直至温度升至室温(约20℃)。
分离水相和有机相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，并将萃取液与有机相结合，再用无水Na2SO4干燥。在减压下通过蒸发除去溶剂后，将剩余物溶于己烷(20ml)并用盐水(3×5ml)洗涤，再用无水Na2SO4干燥，然后在减压下通过除去溶剂而浓缩。将剩余物溶于乙酸乙酯和石油醚(沸程40-60℃)(体积比，1∶6，20ml)的混合物中，并通过载至短硅柱(3.75cm)上并用相同的混合物(400ml)洗脱而提纯。通过色谱法检查三个顺序的馏分，以确定希望的产物在头两个馏分中。通过在减压下蒸发溶剂而浓缩洗脱液，并通过核磁共振光谱和气相色谱-质谱分析确定该剩余物(1.33g)为5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯。
实施例2本例说明5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
用5分钟将叔丁醇钠(1.39g，42％的无水二甲基甲酰胺)滴加至通过在氮气氛下的外部冷却而维持在-78℃的1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷(0.535ml)、3-甲基丁-1-烯-1-醛(0.538ml)和无水四氢呋喃(10ml)的搅拌混合物中。然后，在此温度再将该混合物搅拌40分钟，然后除去外部冷却并通过滴加饱和NH4Cl水溶液而抑制该反应。然后将该混合物分配在水和二异丙醚之间，并分离水相，水二异丙醚(3×25ml)洗涤，再将洗液与有机相结合。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并通过减压蒸发而浓缩。在通过与前例中所述相同的步骤提纯后，得到由核磁共振和红外光谱确定的5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(1.39g)。
实施例3本例说明5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
将四氢呋喃(230ml)和叔丁醇钠(57.6g，40％w/v的二甲基甲酰胺溶液)加至分颈反应瓶中，并搅拌冷却至-60℃。同时用2 5分钟加入1-溴-1-氯-2，2，2-三氟乙烷(47.6g)和千里光醛(20.9g)，然后再将该混合物在-60℃搅拌另外30分钟。在完成反应后，通过控制添加饱和NH4Cl溶液(120ml)而抑制该混合物。然后将己烷(500ml)添加至该混合物中，分离水相并再用己烷(2×500ml)进行萃取。先用盐水(2×100ml)、再用水(3×20ml)洗涤结合的有机相。用Na2SO4干燥再真空浓缩，得至产品5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，可流动的黄色油(50.1g，得率70％)。1H NMR1.30(3H，s，CMe2)；1.35(3H，s，CMe)；1.85(1H，br，OH)；4.20和4.30(1H，d，CHOH非对映体)；4.90(1H，d，CH)。MS195(CF3CClBr+)，85(M+-CF3CClBr)。IR3400cm-1。
实施例4本例说明5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯的制备。
将5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10.0g)，原乙酸三甲酯(48.0g)和异丁酸(0.29g)加入装有氮入口扩散器、温度计和装有5A分子筛的迪安-斯达克接受器的圆底烧瓶中。搅拌加热该混合物，以回流，并收集馏出液，直至反应物温度升至111℃(约1小时)为止。一旦反应完成，就通过减压蒸发除去剩余的原乙酸三甲酯(约50°，50mmHg)，以得到产物5-溴-5-氯-4-(1，1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯，橙色油(10.9g，得率85％)。1H NMR 1.45(3H，sMeCOMe)；1.75(3H，sCMe2)；1.85(3H，sCMe2)；3.28(3H，s，OMe)；3.30(3H，s，OMe)；4.98和5.02(1H，d，CHOR-非对映体)；5.35(1H，d，CH)。MS89(MeC(COMe)2+)。
实施例5本例说明6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制备将5-溴-5-氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10.0g )，原乙酸三甲酯(16.0g)和蒙脱土KSF(0.5g)加入装有氮气入口/扩散嚣、温度计和蒸馏头(still-head)的圆底烧瓶中。搅拌加热该混合物，并收集甲醇-原乙酸三甲酯蒸出液，直至反应器温度升至111℃(约1小时)为止。然后加热至135℃并在此温度保持1小时。然后再加入甲醇/原乙酸三甲酯蒸出液，并重复两次蒸馏步骤。一旦反应完毕，就通过真空蒸发而除去剩余的原乙酸三甲酯(约50℃，100mmHg)，以得到产物6-溴-6-氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯，棕色油(7.8g，得率59％)。1H NMR1.20(6H，s，CMe2)；2.40(2H，s，CH2CO2Me)；3.65(3H，s，OMe)；5.75(1H，d，CH)；6.45(1H，d，CH)。MS305(M+-OMe)；257(M+-Br)。IR1750cm-1。
实施例6本例说明6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯的制备。
在回流温度加热原乙酸三乙酯(25ml)，5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(3.5g)和异丁酸(0.11g)的混合物。将回流挥发物冷凝并收集在含分子筛(4A)的迪安-斯达克装置中，以收集到产物乙醇，并从返回至混合物中的原乙酸酯中分离出乙醇。30分钟后，通过减压蒸发除去更多的挥发成分，并收集剩余的油(主要由5，5-二氯-4-(1，1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6，6，6-三氯己-2-烯组成，3.8g)。然后在含分子筛(4A)的冷凝器下于回流温度用异丁酸将该油加热16小时，以从冷凝物中除去乙醇。通过利用15∶1(体积)的己烷∶乙酸乙酯混合物(洗脱液)和硅胶柱(230-400目，60)，通过柱色谱法提纯剩余的油，得到6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸乙酯，由核磁共振和气相色谱质谱确定。
实施例7本例说明6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制备。
使用与例6所述相同的步骤，从而从原乙酸三甲酯(70ml)，5，5-二氯-4-羟基-2-甲基-6，6，6-三氟己-2-烯(10g)和异丁酸(0.37g)的混合物中得到产物。
实施例8本例说明3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯的制备。
在氮气氛下将在二甲基甲酰胺(10ml)中的6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氯庚-4-烯酸乙酯(0.1g)的搅拌液冷却至-25℃，并滴加叔丁醇钠(0.1ml，42％的二甲基甲酰胺溶液)。30分钟后，再滴加另外五滴叔丁醇钠溶液，并且在用10分钟用饱和NH4Cl溶液对该反应进行抑制前，将该混合物再搅拌15分钟。加水(40ml)并用己烷(3×40ml)萃取混合物，再用盐水(20ml)洗涤结合的萃取物，并用无水Na2SO4进行干燥。过滤并通过减压蒸发浓缩该无水溶液，以得到为异构体混合物的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯。
实施例9本例说明3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯的制备。
通过使用与前例所述相同的步骤，在氮气氛0℃通过用叔丁醇钠(0.2ml，42％的二甲基甲酰胺溶液)处理6，6-二氯-3，3-二甲基-7，7，7-三氟庚-4-烯酸甲酯(0.217g)的无水二甲基甲酰胺(10ml)溶液而得至希望的产物。通过气相色谱质谱确定该产物主要由顺-3-(Z-2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸甲酯组成。说明书中的化学结构式如下CF3-CXCl-CH(OH)-CH＝C(CH3)2(I)CF3-CHXCl (II)CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)
权利要求
1.一种制备3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的方法，该方法包括如下步骤(a)在至少催化量的酸催化剂存在下，于升高的温度下，将式中X为氯或溴的式(I)化合物与每个烷基含至多四个碳原子的原乙酸三低级烷基酯反应足够的时间，得到式(III)化合物，CF3-CXCl-CH(OH)-CH＝C(CH3)2(I)CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)式(III)中R为至多含四个碳原子的烷基；(b)用至少一摩尔当量的碱处理所述的式(III)化合物，得到所述的3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的烷基酯。
2.从权利要求1的方法，其中原乙酸三低级烷基酯为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯。
3.如权利要求1或2的方法，其中在步骤(a)中使用的酸为脂族羧酸，或烷烃或芳烃磺酸。
4.如权利要求1-3之一的方法，其中在步骤(b)中使用的碱为碱金属醇盐。
5.如权利要求1-4任一项的方法，其中，通过在强碱和惰性溶剂存在下将化合物CF3-CHXCl(II)与3-甲基丁-1-烯-1-醛反应，制备式(I)的化合物，式(II)中X为氯或溴。
6.如权利要求5的方法，其中式(II)的化合物为1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷。
7.如权利要求5或6的方法，其中强碱为碱金属醇盐。
8.式(III)的化合物CF3-CXCl-CH＝CH-C(CH3)2-CH2CO2R(III)式中X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。
9.式(IV)的化合物 式中，X为氯或溴，R为至多四个碳原子的烷基。
10.一种制备式(IV)化合物的方法，该方法包括，在酸催化剂存在下，于升高的温度下将式(I)化合物与原乙酸三低级烷基酯反应足够长的时间，得到式(IV)化合物，但在此温度反应低于所需的时间，式(IV)化合物将变成式(III)化合物。
11.如权利要求1的方法，其中用活性粘土替代步骤(a)中的酸催化剂。
12.如权利要求11的方法，其中活性粘土为蒙脱土。
全文摘要
本发明披露了一种制备3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯-1-基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸的低级烷基酯的方法，该方法包括如下步骤(a)将式(I)化合物CF
文档编号C07C69/743GK1124955SQ94192288
公开日1996年6月19日 申请日期1994年5月25日 优先权日1993年5月28日
发明者M·C·鲍登, M·D·特恩布尔 申请人:曾尼卡有限公司
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