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您当前的位置： 丝氨酸衍生物的制作方法
2021-02-01 09:02:01|
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起点商标网 专利名称：丝氨酸衍生物的制作方法
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本发明涉及有抗—PCP(苯环己哌啶)作用的丝氨酸衍生物。
已知PCP诱发极类似于包括消极症状的种种精神分裂症状的脑症〔Am.J.Psychiat.，135，1081(1987)〕。另一方面，给动物使用PCP会诱发各种异常行为。因此，人们认为特异地抑制PCP—诱发的动物的异常行为的药物(有抗—PCP作用的药物)可作为精神分裂症病人的治疗药。
多巴胺受体阻断剂已被用作精神分裂症的主药。但是，这些多巴胺阻断药有这样的问题它们不仅对消极症状的作用不明显，而且也会引起诸如锥体外综合症的副作用。
相反的是，特异的抗—PCP药的优点在于它可改善精神分裂症的消极症状，该症状是多巴胺阻断药所不能治愈的，且不会产生多巴胺阻断药所有的副作用。
本发明者对有优良和特异的抗—PCP作用的化合物经广泛研究，制造了一种含氮的环烷基低级烷基取代的噻吩基、呋喃基或噻唑基丝氨酸衍生物或它们的盐，其化学结构完全不同于现有技术的化合物。虽然该技术领域已知未取代的噻吩基丝氨酸衍生物(J.Chro-matogr.，515，475—82)，5—吡啶基噻吩基丝氨酸衍生物〔Anal.Sci.，7(Suppl.，Proc.Int.Congr.Anal.Sci.，1991，Pt.1)，177—80〕和5—烷基噻吩基或5—苯基己基噻吩基丝氨酸衍生物(EP—A—446798)作为噻吩基丝氨酸衍生物，但这些报道没有揭示衍生物的抗—PCP作用。
本发明提供了由通式I代表的丝氨酸衍生物 (式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1和R2相同或不同，各自为氢原子、低级烷基或氨基的保护基团，或者R1和R2可结合在一起形成4—9元含氮的环烷基，R3氢原子、羧基、被保护羧基、芳烷基或是被羟基取代的或不取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和 单键或双键)或是它的药物上可接受的盐。
在通式(I)中，较好的是由下式(Ia)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐。 (式中的符号有下列含义X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳烷基、芳烷基氧基羰基或芳烷基氨基羰基，R2氢原子或低级烷基。
其中R1和R2可结合在一起形成4—9元含氮环烷基，R3氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基或被羟基取代或未取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和 单键或双键)。
更好的是上式(Ia)中X是硫原子，Y是CH的化合物，即，式(II)代表的丝氨酸衍生物或它的药物上可接受的盐。 式(II)化合物中，R2是氢原子，B是未取代的或被芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基， 是单键的化合物，即是由式(III)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐是更好的化合物。 下面详细叙述本发明的化合物(I)、(Ia)、(II)和(III)。
除非另作说明，这里的术语“低级”指有1—6个碳原子的直链或支链的碳链。
“低级烷基”说明性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基之类。在这些基团中，较好的是有1—3个碳原子的基团，包括甲基、乙基和异丙基。
“氨基的保护基团”表示该技术领域中一般使用的保护基团，典型的例子是如低级烷酰基、低级烷氧基羰基的酰基型的保护基团，诸如甲磺酰基、乙磺酰基之类的低级烷磺酰基和诸如乙酰基、甲氧基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯酰基之类的脂族或芳族酰基。芳烷基型保护基团的说明性的例子包括苄基、对-甲氧基苄基(下面称为“PMB”)，苯甲醛基、三苯甲游基之类。氨基甲酸酯型的说明性例子包括苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基之类。脲型保护基团的说明性例子包括苄基氨基羰基，对-甲氧基苄基氨基羰基之类。诸如三甲基甲硅烷基之类的三-低级烷基甲硅烷基也是有用的。
在这些基团中较好的例子是作为氨基甲酸酯型保护基团的低级烷氧基羰基和芳烷氧基羰基，作为脲型保护基团的芳烷基氨基羰基和作为芳烷基类型保护基团的苄基、乙氧苯基、苯丙基之类。
“低级烷氧基羰基”的说明性例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基之类。
关于“酰基”可用诸如低级烷酰基或芳基羰基的脂族或芳族酸残基，低级烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基之类，其中乙酰基较好。“芳基羰基”的例子包括苯甲酰基、萘甲酰基之类，较好的是苯甲酰基。特别，苯甲酰基的任何位置可被一个或二个硝基、一个卤原子、前述的低级烷基或低级烷氧基所取代，其中卤原子包括氟、氯、溴之类，低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基之类。
“芳烷基”是衍生自前述“低级烷基”的基团，其中任意的氢原子被诸如苯基、萘基等碳环芳基所取代，它的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基乙基、苯基丁基、甲基苯丙基、乙基苯乙基、二甲基苯乙基、苯戊基、甲基苯丁基、苯己基、甲基苯基戊基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基之类。
“芳烷氧基羰基”是前述的低级烷氧基羰基的任何位置被诸如苯基、硝基苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基之类的芳基所取代的基团，它的例子包括苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯丙氧基羰基、苯丁氧基羰基、氯代苄氧基羰基、氟苄氧基羰基、溴苄氧基羰基、硝基苄氧基羰基、甲基苄氧基羰基、乙基苄氧基羰基、丙基苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基、乙氧基苄氧基羰基、丙氧基苄氧基羰基之类。
术语“芳烷基氨基羰基”是被上述的一个芳烷基取代的氨基羰基基团，例子包括苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基、苯丙基氨基羰基、苯丁基氨基羰基、苯戊基氨基羰基、苯己基氨基羰基、萘甲基氨基羰基之类，较好的是苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基和苯丙基氨基羰基。
“被护的羧基”的例子包括低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、低级烷酰基氧基羰基之类，较好的是前述的低级烷氧基羰基、特别好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“羟基取代的低级烷基”表示羟基在前述的低级烷基的任意位置上进行取代的基团，如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基之类。未取代的低级烷基的定义同前。
术语“低级亚烷基”表示直链或支链烃链，示例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、甲基亚乙基、四亚甲基、甲基三亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚丙基之类。
“4—9元含氮环烷基”由R1和R2结合形成，“由低级烷基或芳烷基取代或未取代的饱和或不饱和4—10元含氮环烷基”和“含氮环烷基”构成了“得自于4—8元含氮环烷基与苯环缩合的含氮双环烃基团”，它们是含有1—2个氮原子或除了氮原子外还有一个氧或硫原子的含氮环烷基，它们饱和形式的示例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、高哌啶基、六氢氮杂基、八氢偶氮宁基、十氢氮杂、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基之类。
不饱和含氮环烷基的例子是刚才所述的基团，它进一步含有一到多个双键，其中1，2，3，6—四氢吡啶基尤为优选。
“得自于4—8元含氮环烷基与苯环缩合的含氮双环烃基团”的例子包括下式化合物 有时本发明的化合物可用酸或碱形成盐。与酸形成的盐的示例包括用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之类的无机酸或用诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸之类有机酸形成的酸加成盐。
与碱形成盐的例子包括用诸如锂、钠、钾、镁、钙、铝之类的无机碱或用诸如甲胺、乙胺、乙醇胺之类的有机碱形成的加成盐，用诸如赖氨酸、鸟氨酸之类的碱式氨基酸和铵盐形成的盐。
本发明化合物在含有手性碳原子或氧基时形成了诸如互变异构体、光学异构体、光学活性物质之类的立体异构体，或当含有双键时产生诸如顺式、反式之类的几何异构体。这些异构体的混合物和分离产物包括于本发明的化合物。
本发明的化合物也可用甲醇、乙醇之类形成水合物或溶剂合物。这样，除了实施例所述的化合物外，表1—3列出了本发明已详述的化合物和包括于本发明化合物的典型例子。表1 表2 表3 (生产方法)用种种合成方法可生产出本发明的化合物。下面叙述了典型生产方法的例子生产方法1 (在上式中，X、Y、R5和B的定义同前，R1′，是除了氢原子和低级烷基或氨基的保护基团外的上述R1基团，R2′是氢原子、低级烷基、酰基或芳烷基，此时芳烷基限于诸如苄基之类的芳甲基。R1′和R2′可结合在一起形成4—9元含氮环烷基。R7是R3组中的低级烷氧基羰基或羧基的保护基团。)使通式(IV)的醛化合物与通式(V)的甘氨酸化合物反应制得本发明的化合物(VII)，需要时，除去R7低级烷氧基羰基的低级烷氧基部分、式(V)所示的氨基保护基团和羧基保护基团。 反应是这样进行的在诸如四氢呋喃(THF)、醚、二噁烷之类的有机溶剂中，用诸如二异丙基酰胺锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂之类的碱活化化合物(V)，然后让活化的化合物与反应相应量的化合物(IV)在冷却的温度到室温，如—80℃到室温下反应。可这样除去R1中的芳烷基氧基羰基进行一般的氢取代反应，如向化合物中加入钯—碳或氯化钯，搅拌在诸如甲醇、乙醇之类的溶剂中的混合物或在低级醇和酸中的混合物。可用常规方法容易地除去保护基团；如，用还原或氧化可除去苄基型保护基团，通过在酸性或碱性条件下水解可除去酰基型和脲型保护基团，用三氟乙酸或甲醇和浓盐酸的混合物处理除去叔丁基，在碱性条件下水解除去甲基和乙基。根据该方法，化合物(IV)与化合物(V)的反应可等摩尔比地进行。生产方法2 (在上式中，X、Y、R5、A和B的定义同前。)本发明的化合物(VII)通过使通式(IV)的醛化合物与游离甘氨酸(VIII)反应制得。
该反应是这样进行的使甘氨酸(VIII)与二摩尔当量的化合物(IV)在水、诸如醇(如甲醇、乙醇、异丙醇之类)的有机溶剂或它们的混合物中，在诸如氢氧化钠的碱的存在下，在冷却温度到室温，如0℃到50℃下进行反应。生产方法3 第二步 (在上式中，X、Y、A、B和R5的定义同上，HaI代表卤原子，较好的是碘)。
在卤化锌的存在下使通式(IV)的醛化合物与氰酸三甲基甲硅烷酯(X)反应得到相应的氰化物的化合物(XI)(第一步)，然后还原所得的产物(第二步)制得本发明的化合物(XII)。
该生产方法是这样进行的在室温或加热下搅拌醛化合物(IV)和相应反应量的氰酸三甲基甲硅烷酯(X)反应得到氰化物化合物(XI)(第一步)；在诸如醚、THF、二噁烷、乙二醇、乙醚的溶剂中，在诸如氢化锂铝、二硼烷、氢化铝、三异丁基铝之类的还原剂存在下，在冷却温度到室温下搅拌所得的氰化物化合物(XI)(第二步)。生产方法4 (在上式中，X、Y、A、B和R5的定义同上)。
使通式(IV)的醛化合物与硝基乙烷(XIII)反应得到硝基丙烷化合物(XIV)(第一步)，然后还原硝基丙烷化合物(XIV)，制得本发明化合物(XV)。
该生产方法这样进行在诸如乙酸的溶剂中，在乙酰胺存在下，于室温或加热下搅拌醛化合物(IV)和反应相应量的硝基乙烷(XIII)得到硝基丙烷(XIV)(第一步)，然后使这样所得的硝基丙烷化合物(XIV)按一般方法进行还原反应，如在诸如氢化锂铝之类的还原剂的存在下，在室温或加热时，搅拌在诸如四氢呋喃、苯、二噁烷、醚之类的溶剂中的化合物(第二步)。
第一步的替换方法是让化合物(IV)与化合物(XIII)在诸如甲醇、乙醇之类溶剂中，在诸如氢氧化钠之类的催化剂的存在下进行反应，然后用诸如盐酸、邻苯二甲酸酐之类的酸进行脱水反应。
作为第二步的替换反应，用Raney镍在乙酸中使化合物(XIV)进行氢化反应，得化合物(XV)。生产方法5(还原反应)
R1是低级烷基的本发明的化合物可使R1是酰基或芳烷基氧基羰基的相应化合物还原制得。R3是被羟基取代的低级烷基的化合物可通过还原相应的羧基取代低级烷基化合物制得。
该还原反应在诸如乙醚、THF之类的溶剂中，在诸如氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二硼烷之类的还原剂的存在下，于冷却的温度到加热温度，如60—70℃或回流下进行。生产方法6(酰化反应)使R1是氢原子的胺化合物进行酰化反应可制得R1是酰基或芳烷基氧基羰基的本发明化合物。
该酰化反应可用一般方法进行，如在诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、二噁烷、醚之类的惰性溶剂，或在甲苯和碱水溶液的不均匀溶剂系统中，在室温或加热下搅拌R1是氢原子的化合物和酰化剂(游离酸、卤化物、酸酐之类)或芳烷基氧基羰基化剂(游离酸、卤化物、酸酐之类)的混合物。生产方法7 (在上式中，X、Y、B、R1′、R2′、R2、R4和R5的定义同上，A’代表一个键或是一个比A少一个碳原子的低级亚烷基。)该反应在0℃—80℃，于诸如二氯甲烷、1，2—二氯乙烷、甲醇、乙酸之类的有机溶剂中，在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷—吡啶络合物之类的还原剂存在下，使化合物(XVI)与胺(XVII)反应，需要时加入等当量或过量的酸。若需要，这样所得的本发明化合物的保护基可以相似于生产方法1的方法除去。生产方法8 (在上式中，X、Y、B、R+1′、R2′、R3和R5的定义同上。)该反应是这样进行的在诸如四氢呋喃、二噁烷、醚、己烷之类的有机溶剂中用诸如有机锂化合物(正丁基锂、二异丙基酰胺锂之类)的碱活化化合物(XIX)，让活化的化合物与反应相应量的化合物(XX)在冷却温度到室温，如-100℃到室温下进行反应。若需要这样所得的本发明化合物可用相似于生产方法1的一般方法除去保护基团。
另外，根据生产方法5，生产方法7和8所得的化合物可被转化成新的化合物。生产方法9 (在上式中，X、Y、A、B、R1和R5的定义同上，R3′是与R3组相同的低级烷氧基羰基，R6代表前述的低级烷基。)使通式(IV)的醛化合物与β—酮磷酸酯化合物(XXI)反应制得本发明的化合物(XXII)。
该反应是这样进行的用诸如氢化钠、氢化钾之类的碱在诸如四氢呋喃、二噁烷、醚之类的有机溶剂中使化合物(XXI)活化，让这些活化的化合物与反应相应当量的化合物(IV)在0℃到室温或加热下反应。生产方法10 (在上式中，X、Y、A、B、R1和R3的定义同上。)本发明的化合物(XXIII)通过在0℃到100℃下，在诸如甲醇、乙醇之类的有机溶剂中，用诸如钯黑、钯—碳、铂、Raney镍之类的金属催化剂使化合物(XXII)氢化。
若需要，可用生产方法1的相似方法除去保护基团。生产方法11 (在上式中，R1a是前述的芳烷基，R1b是R1组的芳烷基氨基羰基，X、Y、A、B、和R3的定义同上。)使通式(XXIV)的丝氨酸衍生物与异氰酸酯化合物(XXV)反应制得本发明化合物(XXVI)。
该反应是这样进行的在0℃到室温或加热下，将反应相应量的异氰酸酯化合物(XXV)加入在诸如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、甲醇、乙醇之类的有机溶剂中的丝氨酸衍生物，需要时，可用生产方法1的相似方法除去这样所得的本发明化合物的保护基团。生产方法12(烷化作用) (在上式中，X、Y、A、B、R1a和R3的定义同上)使通式(XXVII)的氨基化合物与芳烷基卤或烷基卤(XXVIII)反应可制得本发明的化合物(XXIX)。
该反应是这样进行的在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃之类的有机溶剂中用诸如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠之类的碱活化化合物XXIV，让活化的化合物与反应相应量的化合物XXVII在0℃到室温或回流下反应。以此方法制得的本发明化合物经分离、纯化得游离形式或其盐。
以这些方法制得的本发明化合物被分离纯化成游离形式或它们的盐。当在本发明方法的最后步骤中用少量酸处理，它们被分离成游离化合物，当用大量酸处理时可分离得盐。它们的分离和纯化采用一般使用的化学过程，诸如萃取、蒸发、结晶、过滤、重结晶和种种色谱层析进行。
用常规的盐形成反应可将这样所得的化合物或其盐转化为其它盐。
如前所述，本发明化合物含有二个手性碳原子，故有光学异构体存在。
这些异构体的拆分可用普通的方法，如分组分结晶，其中使合适的盐重结晶，或通过柱层析拆分。即，拆分成非对映异构体(R，R)和(S，S)或(R，S)和(S，R)。非对映异构体作为对映体存在，一般用光学拆分柱分离或用合适的盐重结晶，可将它拆分成两，得到单个的光学异构体。
实用性本发明的化合物显示有特异的抗—PCP作用，可用作精神病药、抗精神分裂症药、对Alzheimer病之类的抗痴呆药、用来改善诸如痴呆引起的歇斯底里的疑难行为的药物和用来治疗幼年智力低下、脑发育阻滞和孤独症的药物。
用下列试验方法来证实本发明化合物的抗—PCP作用。抗—PCP作用试验试验方法给每个雄性Wistar鼠(体重，200到300克)(n＝8)皮注待试验的化合物和PCP(3毫克/公斤)，此后30分钟将鼠放在有洞板仪器(HBA)内。HBA是一个长、宽各为40厘米，能容纳16个4厘米直径洞、且有20厘米高的壁环绕其间的开口床〔Psychopharmacology，52，271(1977)〕。
测量5分钟HBA中每个鼠的运动(穿过床上9个划分区域的次数)和下沉(头浸入洞中的次数)。皮注PCP(3毫克/kg)的Wistar雄性鼠(n＝8)作为对照组。
在此药理试验中，本发明化合物拮抗PCP—诱发的运动增加和下沉减少，经数理统计有显著差异(p＜0.01)，这表明它有强的抗—PCP作用。运动增加的结果实施例13—(3)3mg/kg.sc实施例14 3mg/kg.sc下沉减少的结果实施例14 3mg/kg.sc另外，本发明的化合物在抗—PCP作用有效剂量时不抑制鼠的自发行为(运动和下沉)。
相反的是，广泛地用作神经病药物典型的多巴胺受体阻断剂氟哌啶醇也可拮抗PCP—诱发的运动，但在相同的剂量下抑制了鼠的自发行为。
含一种或多种的本发明化合物或它们的盐作为活性组份的药剂通过常用的药物载体、赋形剂和其它添加剂，制成诸如片剂、颊剂、粉剂、细颗粒、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液(包括糖浆剂)、注射剂、植入剂、栓剂、透皮溶液、软膏、透皮塑料、穿越粘膜塑料(如，内服用塑料)、穿越粘膜溶液(如，透鼻吸收溶液)之类的种种制剂进行口服或非胃肠道给药。
固体或液体非毒性药物材料被用作药剂中的载体和赋形剂。这类材料的示例包括乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、蓖麻油、可可白脱、乙二醇和其它常用的材料。
本发明化合物的临床剂量要考虑被治病人的病情、体重、年纪和性别以及给药途径之类任意地决定，对于口服给药，成人一般为0.1—1000mg/天，较好的为1-200毫克/天；对于静脉注射，每个成人一般为0.1-1,000mg，较好地为0.3-30mg/天，上述的每天剂量可一次使用或分成2-4剂/天。
下面给出的本发明实施例仅供叙述，不作为限制。实施例1(1)在氩气流和-78℃下向含有32.9g二异丙基胺的四氢呋喃溶液(500毫升)中滴加205毫升的丁基锂(1.6M/L，在己烷里)，搅拌10分钟后，向内滴加入44克N-苄氧基羰基甘氨酸叔丁酯的四氢呋喃溶液(50毫升)。搅拌1小时后，向内滴加入13克5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，然后搅拌2小时。
用甲苯-水萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。所得的残留物然后进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲苯(3∶1)、氯仿和氯仿∶甲醇(80∶1)顺序洗脱得到15.5克(A形式)和5.2克(B形式)的2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯的两种非对映异构体。
在下列实施例中，用硅胶柱层析首先流出的非对映异构体称为A形式，第二流出的非对映异构体称为B形式。与之相关的是，用非对映异构体A形式(或B形式)作为起始物质反应形成的化合物也称为A形式(或B形式)。
(2)在氩气流和搅拌下，将1.0g钯碳和300毫克氯化钯加入到3.5克2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯的甲醇∶乙酸∶甲酸(2∶2∶1)混合溶液(100毫升)中进行氢化。反应结束后，过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂。然后使残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)和氯仿∶甲醇∶浓液胺(300∶30∶1)洗脱，得到2.1克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕-2-噻吩基丙酸叔丁酯。
(3)将甲醇∶浓盐酸(5∶1)混合溶液(60毫升)加入2.5克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕-2-噻吩基丙酸叔丁酯，让所得的混合物静置3小时，然后减压蒸去溶剂。将残留物溶于10毫升乙醇中，并与乙酸乙酯混合，然后立即过滤收集形成的沉淀得到1.7克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸。
用实施例1的相同方法得到实施例2-4的下列化合物。实施例2(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式或B形式)起始化合物4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)(3)2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸(A形式)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例3(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物3-甲基-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3)2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例4(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，N-苄氧基羰基甘氨酸乙酯(2)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例5向2克5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛中依次加入1.58g三甲基甲硅烷基氰酸酯和10毫克碘化锌，然后在86℃下搅拌2小时将该反应溶液小心地滴加到氢化锂铝的(200毫升)乙醚悬浮液中，让混合物搅拌1小时。在小心加入乙醚∶甲醇(4∶1)混合溶液(50毫升)后，依次加入1N氢氧化钠水溶液(15毫升)和10克无水硫酸镁。让所得的混合物搅拌过夜。过滤除去沉淀后，减压蒸去所得的滤液。使残留物进行硅胶柱层析，依次用氯仿∶甲醇(20∶1)、氯仿∶甲醇(10∶1)和氯仿∶甲醇∶浓氨水(100∶10∶1)洗脱，得到1.3g 2-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕乙醇。实施例6(1)使溶于1克硝基乙烷的5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛(1克)与400和乙酸铵及8毫升乙酸混合，使这样制得的混合物在125℃下搅拌3小时，用1N氢氧化钠水溶液碱化，用醚萃取。所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。然后使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)洗脱得到600毫克2-硝基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烯(黄色，油状物)。理化性质MS(m/z)GC-MS m/e252(M+，85％)135(基峰)1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS内标)δ1.80-1.84(4H，m)，2.54(3H，s)，2.57-2.61(4H，m)，3.86(2H，s)，7.35(1H，d)7.37(1H，d)，8.25(1H，s)(2)在室温下将溶于四氢呋喃(3毫升)的2-硝基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烯)600(毫克)滴加到300毫克氢化锂铝的四氢呋喃悬浮液中，使混合物在65℃下搅拌2小时。加入硫酸钠十水合物并搅拌一会儿后，过滤除去沉淀，减压蒸发这样所得的滤液。所得的残留物与1毫升浓盐酸∶甲醇(1∶9)混合溶液混合，再减压蒸发得到300毫克1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙胺二氢氯化物的粘稠物质。实施例7向150毫克1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙胺氢氯化物的20毫升氯仿溶液中加入0.2毫升三乙胺，然后加入300ul乙酸酐。这与1N氢氧化钠水溶液(3毫升)混合，用甲苯萃取，所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(20∶1)混合溶液洗脱得到110毫克N-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙基乙酰胺。实施例8在冰浴中将1.2g2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基丙酸叔丁酯(A形式)的四氢呋喃溶液(10毫升)滴加到500毫克氢化锂铝在四氢呋喃∶乙醚(1∶1)混合溶液(50毫升)中，所得的混合物在50℃下回流2小时。用乙醚∶甲醇(4∶1)混合溶液分解过量的氢化锂铝，所得的溶液与1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)混合，使混合物搅拌过夜。过滤除去不溶物后，减压蒸发所得的滤液，使这样所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(20∶1)和(10∶1)以及氯仿∶甲醇∶浓氨水(200∶20∶1)和(100∶10∶1)依次洗脱，得到410毫克2-甲基氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3二醇(A形式)。
根据实施例8的相同方法得到实施例9-11的下列化合物。实施例92-甲基氨基-1-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-1-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例102-甲基氨基-1-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例112-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例12向180毫克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯非对映异构体(A形式和B形式)的二氯甲烷溶液(5毫升)中加入三乙胺(300ul)，然后滴加入80毫克苯甲酰氯。30分钟后加入饱和氯化钠水溶液进行分层，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。然后，使残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)混合溶液洗脱得到110毫克2-苯甲酰氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(非对映异构体A形式和B形式)。
用实施例1的相同方法得到下列实施例13-20的化合物。实施例13(1)2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸(2.0g；得率，63.6％)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3.0g)(4)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(16.4g；得率，70.9％)起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩基-2-羧基醛(11.2g)实施例152-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基呋喃-2-羧基醛实施例162-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔2-(1-六氢氮杂基)甲基-5-噻唑基〕丙酸乙酯起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻唑-5-羧基醛实施例172-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-3-(1-六氢氮杂基)丙基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(880毫克；得率，50.2％)起始化合物5-〔3-(1-六氢氮杂基)丙基〕噻吩基-2-羧基醛(900毫克)实施例182-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-1，2，3，6-四氢吡啶烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-1，2，3，6-四氢吡啶烷基甲基)噻吩基-2-羧基醛实施例192-乙酰氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，N-乙酰基甘氨酸乙酯实施例203-羟基-2-(1-哌啶基)-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基甲基)噻吩基-2-羧基醛，1-哌啶乙酸乙酯根据实施例8的相同方法得到实施例21-25的下列化合物。实施例212-甲基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例222-甲基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙烷-1，3-二醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙酸乙酯实施例232-(哌啶子基)-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1，3-二醇起始化合物3-羟基-2-(1-哌啶基)-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例24(+-)-2-甲氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯实施例25(+-)-2-甲氨基-3-苯基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯按实施例7的相同方法制得实施例26的化合物。实施例26N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕乙酰胺起始化合物(+-)-2-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇实施例27向700毫克5-(2-乙酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛的甲醇溶液(2毫升)中依次加入0.3ml二氢吲哚、1毫升乙酸和1.25g三乙酰氧基硼氢化钠，然后静置过夜。用氯仿和1N氢氧化钠萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。然后，残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇60∶1混合溶液洗脱得到350毫克N-〔2-〔5-(1-二氢吲哚基甲基)-2-噻吩基〕-1-甲乙基〕乙酰胺。
用实施例27的相同方法制得实施例28-34的下列化合物。实施例28N-〔1-甲基-2-〔5-〔(1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)甲基〕-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例29N-〔2-〔5-〔(4-苄基-1-哌啶基)甲基-2-噻吩基〕-1-甲乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例30N-〔1-甲基-2-〔5-〔〔4-(3-苯丙基)-1-哌啶基〕甲基〕-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例31N-〔1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例322-(2-二甲基氨基-1-丙基)-5-(1-吡咯烷基甲基)噻吩起始化合物5-(2-二甲氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例33N-乙基N-〔1-甲基-2-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕乙基〕N-苯乙基胺起始化合物5-〔2-(N-乙基-N-苯乙基氨基)-1-丙基〕氨基-1-丙基〕噻吩基-2-羧基醛实施例34N-乙基N-〔1-甲基-2-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕N-(3-苯基)丙胺起始化合物5-〔2-〔N-乙基-N-(3-苯基)-1-丙基〕氨基-1-丙基〕噻吩-2-羧基醛实施例35(1)在氩气流和-78℃下向含13.45g2-(1-吡咯烷基甲基)噻吩的200毫升四氢呋喃溶液中滴加含1.6摩尔正丁基锂的己烷溶液51毫升，使混合物搅拌30分钟。向内滴加入含5.56克2-苄氧基羰基氨基丙基醛后，搅拌1小时，这与氯化铵水溶液混合，用甲苯萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。所得的残留物然后进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲苯的系列混合物50∶1、40∶1、30∶1和20∶1依次洗脱得到3.6克所需的化合物。
(2)将N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯(2.5g)溶于100毫升乙酸和20毫升甲酸，在氩气流下，向内加入400毫克氯化钯和600毫克10％钯碳进行氢化，搅拌过夜。过滤后，减压蒸发滤液。使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝30∶1、20∶1和10∶1和氯仿∶甲醇∶浓氨水＝200∶20∶1和100∶10∶1依次洗脱，得到948毫克所需的化合物。
用实施例326的相同方法制得实施例35-38的下列化合物。实施例36(1)N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基醛，2-(1-吡咯烷基甲基)噻吩(2)(+-)-2-氨基-3-苯基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯实施例372-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩实施例38
2-氨基-3-苯基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩实施例39在氩气流下，用己烷1.1克60％氢化钠洗涤，并与50毫升四氢呋喃混合。然后在0℃下向内滴加10毫升8.3g四氢呋喃溶液。氢气产生完成后，向内滴加10毫升含5.6g5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛的四氢呋喃溶液，然后搅拌2小时。用醚萃取，所得的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。然后使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝60∶1的混合溶液洗脱得到6.4 g2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸甲酯。实施例40在氩气氛下使30毫升含2.03g实施例39的化合物的甲醇溶液与500毫克钯黑混合，搅拌3天进行氢化。然后，加入1克活性碳，过滤混合物。减压蒸发滤液，然后使残留物进行硅胶柱层，用氯仿∶甲醇系列混合溶液(＝40∶1和20∶1)以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝300∶10∶1和100∶10∶1依次洗脱，得到120毫克2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸甲酯。实施例41用实施例35(1)的相同方法得到2-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩，2-苄氧基羰基氨基丁醛(butynal)实施例42用实施例35(2)的相同方法得到2-氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇实施例43将3-苯丙基溴(352毫克)和250毫克碳酸钾加到25毫升含500毫克2-氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇的乙醇溶液中，使混合物搅拌24小时。减压蒸发后，残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝20∶1和10∶1以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1的顺序洗脱得到250毫克1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-2-(3-苯基)丙基氨基-1-丁醇。
用实施例1所述的相同方法制得下列实施例44、46和49的化合物。实施例44(1)(+-)-赤3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，哌啶子基乙酸乙酯(2)(+-)-苏3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，哌啶子基乙酸乙酯实施例45(1)用实施例8(1)所述的相同方法制得(+-)-苏1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基1，3-丙二醇起始化合物3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-2-哌啶子基丙酸乙酯(2)按实施例8(2)所述的相同方法制得(+-)赤3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基-1，3-丙二醇。起始化合物3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯实施例46(1)(+-)-赤2-叔丁氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，N-叔丁氧基羰基氨基乙酸乙酯(2)(+-)-苏2-叔丁氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基丙酸乙酯实施例47(1)用实施例13所述的相同方法制得3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例48按实施例8所述的相同方法制得2-(1，3-二羟基-2-甲基氨基)丙基-5-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲基噻吩.4/3L-酒石酸酯(非对映异构体混合物)。起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例493-羟基-2-(3-苯基)丙氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯.2HCl起始化合物3-苯丙基氨基乙酸乙酯，5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛实施例50将异氰酸苄酯(300毫克，2.3毫摩尔)滴加到2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(800毫克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃溶液中。
使该溶液回流1天1夜后，用饱和氯化钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。所得的残留物用硅胶柱层析纯化(CHCl3∶MeOH＝80∶1－50∶1)，得到2-苄基氨基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(450毫克，1.0毫摩尔，43％)。实施例51将浓盐酸∶乙醇＝1∶5(60毫升)的混合溶液加到12.6g2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯，使混合物马上减压浓缩，然后与上述的60毫升混合溶液混合，再减压浓缩。使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶乙醇＝60∶1、氯仿∶甲醇＝20∶1和10∶1以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1的顺序洗脱，得到8.9g2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25 制剂实施例接着叙述将本发明的药物制剂实施例。
组合物30毫克片剂实施例13-(3) 30毫克乳糖 65玉米淀粉 16羟丙基纤维素 4.5羧甲基纤维素钙8.8硬脂酸镁 0.7总计 120毫克用流化颗粒包衣设备使150克实施例13-(3)的化合物与325克乳糖和80克玉米淀粉均匀混合。然后喷上225克10％羟丙基纤维素溶液形成颗粒。干燥后使颗粒过20筛，与19克羧甲基纤维素钙和8.5克硬脂酸镁混合，然后用配有7毫米x8.4R的冲头的旋转压片机制成片重为120毫克的片剂。
权利要求
1.通式(I)代表的丝氨酸衍生物， (式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1和R2相同或不同，各自为氢原子、低级烷基或氨基的保护基团，或者R1和R2可结合在一起形成4-9元含氮的环烷基，R3氢原子、羧基、被护羧基、芳烷基或是未取代的或由羟基取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基，或2)使4-8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃，和 单键或双键)或是它的药物上可接受的盐。
2.由通式(Ia)代表的丝氨酸衍生物 (式中的符号有下列含义X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳烷基、芳烷基氧基羰基或芳烷基氨基羰基，R2氢原子或低级烷基。其中R1和R2可结合在一起形成4-9元含氮环烷基，R3氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基或被羟基取代或未取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基，或2)使4-8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃，和 单键或双键)，或是它的药理上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的丝氨酸或其药理上可接受的盐，其中X是硫原子，Y是CH。
4.根据权利要求1或2所述的丝氨酸或其药理上可接受的盐，其中 是单键，R2是氢原子，B是未取代的或被芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基。
5.2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂卓基)甲基-2-噻吩基〕丙酸或其药理上可接受的盐。
6.2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂卓基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
7.2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(3-(1-六氢氮杂卓基)丙基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
8.2-苄氨基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(3-(1-六氢氮杂卓基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
9.一种药物组合物，包括根据权利要求1-8任一所述的丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐和药理上可接受的载体。
10.一种抗-PCP药物，包括根据权利要求1-8之一所述的活性组份丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗精神病药物。
12.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是抗精神分裂症药物。
13.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是抗痴呆药物。
14.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是改善由痴呆引起的疑难行为的药物。
15.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗幼年智力低下、脑力发育迟缓的药物。
16.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗孤独症的药物。
17.一种治疗精神病药物，包括根据权利要求1-8任一所述的活性组份丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐。
全文摘要
由通式(I)代表的丝氨酸衍生物，(式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R
文档编号C07D307/54GK1121713SQ9419189
公开日1996年5月1日 申请日期1994年4月26日 优先权日1993年4月27日
发明者野田一生, 岩田正洋, 坂本修一, 越谷和雄, 森田琢磨, 小原厚行 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及有抗—PCP(苯环己哌啶)作用的丝氨酸衍生物。
已知PCP诱发极类似于包括消极症状的种种精神分裂症状的脑症〔Am.J.Psychiat.，135，1081(1987)〕。另一方面，给动物使用PCP会诱发各种异常行为。因此，人们认为特异地抑制PCP—诱发的动物的异常行为的药物(有抗—PCP作用的药物)可作为精神分裂症病人的治疗药。
多巴胺受体阻断剂已被用作精神分裂症的主药。但是，这些多巴胺阻断药有这样的问题它们不仅对消极症状的作用不明显，而且也会引起诸如锥体外综合症的副作用。
相反的是，特异的抗—PCP药的优点在于它可改善精神分裂症的消极症状，该症状是多巴胺阻断药所不能治愈的，且不会产生多巴胺阻断药所有的副作用。
本发明者对有优良和特异的抗—PCP作用的化合物经广泛研究，制造了一种含氮的环烷基低级烷基取代的噻吩基、呋喃基或噻唑基丝氨酸衍生物或它们的盐，其化学结构完全不同于现有技术的化合物。虽然该技术领域已知未取代的噻吩基丝氨酸衍生物(J.Chro-matogr.，515，475—82)，5—吡啶基噻吩基丝氨酸衍生物〔Anal.Sci.，7(Suppl.，Proc.Int.Congr.Anal.Sci.，1991，Pt.1)，177—80〕和5—烷基噻吩基或5—苯基己基噻吩基丝氨酸衍生物(EP—A—446798)作为噻吩基丝氨酸衍生物，但这些报道没有揭示衍生物的抗—PCP作用。
本发明提供了由通式I代表的丝氨酸衍生物 (式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1和R2相同或不同，各自为氢原子、低级烷基或氨基的保护基团，或者R1和R2可结合在一起形成4—9元含氮的环烷基，R3氢原子、羧基、被保护羧基、芳烷基或是被羟基取代的或不取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和 单键或双键)或是它的药物上可接受的盐。
在通式(I)中，较好的是由下式(Ia)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐。 (式中的符号有下列含义X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳烷基、芳烷基氧基羰基或芳烷基氨基羰基，R2氢原子或低级烷基。
其中R1和R2可结合在一起形成4—9元含氮环烷基，R3氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基或被羟基取代或未取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基，或2)通过4—8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃基，和 单键或双键)。
更好的是上式(Ia)中X是硫原子，Y是CH的化合物，即，式(II)代表的丝氨酸衍生物或它的药物上可接受的盐。 式(II)化合物中，R2是氢原子，B是未取代的或被芳烷基取代的饱和或不饱和的4—10元含氮环烷基， 是单键的化合物，即是由式(III)代表的丝氨酸衍生物或其药物上可接受的盐是更好的化合物。 下面详细叙述本发明的化合物(I)、(Ia)、(II)和(III)。
除非另作说明，这里的术语“低级”指有1—6个碳原子的直链或支链的碳链。
“低级烷基”说明性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基之类。在这些基团中，较好的是有1—3个碳原子的基团，包括甲基、乙基和异丙基。
“氨基的保护基团”表示该技术领域中一般使用的保护基团，典型的例子是如低级烷酰基、低级烷氧基羰基的酰基型的保护基团，诸如甲磺酰基、乙磺酰基之类的低级烷磺酰基和诸如乙酰基、甲氧基乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、苯酰基之类的脂族或芳族酰基。芳烷基型保护基团的说明性的例子包括苄基、对-甲氧基苄基(下面称为“PMB”)，苯甲醛基、三苯甲游基之类。氨基甲酸酯型的说明性例子包括苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基之类。脲型保护基团的说明性例子包括苄基氨基羰基，对-甲氧基苄基氨基羰基之类。诸如三甲基甲硅烷基之类的三-低级烷基甲硅烷基也是有用的。
在这些基团中较好的例子是作为氨基甲酸酯型保护基团的低级烷氧基羰基和芳烷氧基羰基，作为脲型保护基团的芳烷基氨基羰基和作为芳烷基类型保护基团的苄基、乙氧苯基、苯丙基之类。
“低级烷氧基羰基”的说明性例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基之类。
关于“酰基”可用诸如低级烷酰基或芳基羰基的脂族或芳族酸残基，低级烷酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基之类，其中乙酰基较好。“芳基羰基”的例子包括苯甲酰基、萘甲酰基之类，较好的是苯甲酰基。特别，苯甲酰基的任何位置可被一个或二个硝基、一个卤原子、前述的低级烷基或低级烷氧基所取代，其中卤原子包括氟、氯、溴之类，低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基之类。
“芳烷基”是衍生自前述“低级烷基”的基团，其中任意的氢原子被诸如苯基、萘基等碳环芳基所取代，它的例子包括苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苯基乙基、苯基丁基、甲基苯丙基、乙基苯乙基、二甲基苯乙基、苯戊基、甲基苯丁基、苯己基、甲基苯基戊基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基之类。
“芳烷氧基羰基”是前述的低级烷氧基羰基的任何位置被诸如苯基、硝基苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、萘基之类的芳基所取代的基团，它的例子包括苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯丙氧基羰基、苯丁氧基羰基、氯代苄氧基羰基、氟苄氧基羰基、溴苄氧基羰基、硝基苄氧基羰基、甲基苄氧基羰基、乙基苄氧基羰基、丙基苄氧基羰基、甲氧基苄氧基羰基、乙氧基苄氧基羰基、丙氧基苄氧基羰基之类。
术语“芳烷基氨基羰基”是被上述的一个芳烷基取代的氨基羰基基团，例子包括苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基、苯丙基氨基羰基、苯丁基氨基羰基、苯戊基氨基羰基、苯己基氨基羰基、萘甲基氨基羰基之类，较好的是苄基氨基羰基、苯乙基氨基羰基和苯丙基氨基羰基。
“被护的羧基”的例子包括低级烷氧基羰基、芳烷基氧基羰基、低级烷酰基氧基羰基之类，较好的是前述的低级烷氧基羰基、特别好的是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
术语“羟基取代的低级烷基”表示羟基在前述的低级烷基的任意位置上进行取代的基团，如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基、6-羟己基之类。未取代的低级烷基的定义同前。
术语“低级亚烷基”表示直链或支链烃链，示例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、甲基亚乙基、四亚甲基、甲基三亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚丙基之类。
“4—9元含氮环烷基”由R1和R2结合形成，“由低级烷基或芳烷基取代或未取代的饱和或不饱和4—10元含氮环烷基”和“含氮环烷基”构成了“得自于4—8元含氮环烷基与苯环缩合的含氮双环烃基团”，它们是含有1—2个氮原子或除了氮原子外还有一个氧或硫原子的含氮环烷基，它们饱和形式的示例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲基哌啶基、乙基哌啶基、高哌啶基、六氢氮杂基、八氢偶氮宁基、十氢氮杂、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基之类。
不饱和含氮环烷基的例子是刚才所述的基团，它进一步含有一到多个双键，其中1，2，3，6—四氢吡啶基尤为优选。
“得自于4—8元含氮环烷基与苯环缩合的含氮双环烃基团”的例子包括下式化合物 有时本发明的化合物可用酸或碱形成盐。与酸形成的盐的示例包括用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之类的无机酸或用诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸之类有机酸形成的酸加成盐。
与碱形成盐的例子包括用诸如锂、钠、钾、镁、钙、铝之类的无机碱或用诸如甲胺、乙胺、乙醇胺之类的有机碱形成的加成盐，用诸如赖氨酸、鸟氨酸之类的碱式氨基酸和铵盐形成的盐。
本发明化合物在含有手性碳原子或氧基时形成了诸如互变异构体、光学异构体、光学活性物质之类的立体异构体，或当含有双键时产生诸如顺式、反式之类的几何异构体。这些异构体的混合物和分离产物包括于本发明的化合物。
本发明的化合物也可用甲醇、乙醇之类形成水合物或溶剂合物。这样，除了实施例所述的化合物外，表1—3列出了本发明已详述的化合物和包括于本发明化合物的典型例子。表1 表2 表3 (生产方法)用种种合成方法可生产出本发明的化合物。下面叙述了典型生产方法的例子生产方法1 (在上式中，X、Y、R5和B的定义同前，R1′，是除了氢原子和低级烷基或氨基的保护基团外的上述R1基团，R2′是氢原子、低级烷基、酰基或芳烷基，此时芳烷基限于诸如苄基之类的芳甲基。R1′和R2′可结合在一起形成4—9元含氮环烷基。R7是R3组中的低级烷氧基羰基或羧基的保护基团。)使通式(IV)的醛化合物与通式(V)的甘氨酸化合物反应制得本发明的化合物(VII)，需要时，除去R7低级烷氧基羰基的低级烷氧基部分、式(V)所示的氨基保护基团和羧基保护基团。 反应是这样进行的在诸如四氢呋喃(THF)、醚、二噁烷之类的有机溶剂中，用诸如二异丙基酰胺锂、二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂之类的碱活化化合物(V)，然后让活化的化合物与反应相应量的化合物(IV)在冷却的温度到室温，如—80℃到室温下反应。可这样除去R1中的芳烷基氧基羰基进行一般的氢取代反应，如向化合物中加入钯—碳或氯化钯，搅拌在诸如甲醇、乙醇之类的溶剂中的混合物或在低级醇和酸中的混合物。可用常规方法容易地除去保护基团；如，用还原或氧化可除去苄基型保护基团，通过在酸性或碱性条件下水解可除去酰基型和脲型保护基团，用三氟乙酸或甲醇和浓盐酸的混合物处理除去叔丁基，在碱性条件下水解除去甲基和乙基。根据该方法，化合物(IV)与化合物(V)的反应可等摩尔比地进行。生产方法2 (在上式中，X、Y、R5、A和B的定义同前。)本发明的化合物(VII)通过使通式(IV)的醛化合物与游离甘氨酸(VIII)反应制得。
该反应是这样进行的使甘氨酸(VIII)与二摩尔当量的化合物(IV)在水、诸如醇(如甲醇、乙醇、异丙醇之类)的有机溶剂或它们的混合物中，在诸如氢氧化钠的碱的存在下，在冷却温度到室温，如0℃到50℃下进行反应。生产方法3 第二步 (在上式中，X、Y、A、B和R5的定义同上，HaI代表卤原子，较好的是碘)。
在卤化锌的存在下使通式(IV)的醛化合物与氰酸三甲基甲硅烷酯(X)反应得到相应的氰化物的化合物(XI)(第一步)，然后还原所得的产物(第二步)制得本发明的化合物(XII)。
该生产方法是这样进行的在室温或加热下搅拌醛化合物(IV)和相应反应量的氰酸三甲基甲硅烷酯(X)反应得到氰化物化合物(XI)(第一步)；在诸如醚、THF、二噁烷、乙二醇、乙醚的溶剂中，在诸如氢化锂铝、二硼烷、氢化铝、三异丁基铝之类的还原剂存在下，在冷却温度到室温下搅拌所得的氰化物化合物(XI)(第二步)。生产方法4 (在上式中，X、Y、A、B和R5的定义同上)。
使通式(IV)的醛化合物与硝基乙烷(XIII)反应得到硝基丙烷化合物(XIV)(第一步)，然后还原硝基丙烷化合物(XIV)，制得本发明化合物(XV)。
该生产方法这样进行在诸如乙酸的溶剂中，在乙酰胺存在下，于室温或加热下搅拌醛化合物(IV)和反应相应量的硝基乙烷(XIII)得到硝基丙烷(XIV)(第一步)，然后使这样所得的硝基丙烷化合物(XIV)按一般方法进行还原反应，如在诸如氢化锂铝之类的还原剂的存在下，在室温或加热时，搅拌在诸如四氢呋喃、苯、二噁烷、醚之类的溶剂中的化合物(第二步)。
第一步的替换方法是让化合物(IV)与化合物(XIII)在诸如甲醇、乙醇之类溶剂中，在诸如氢氧化钠之类的催化剂的存在下进行反应，然后用诸如盐酸、邻苯二甲酸酐之类的酸进行脱水反应。
作为第二步的替换反应，用Raney镍在乙酸中使化合物(XIV)进行氢化反应，得化合物(XV)。生产方法5(还原反应)
R1是低级烷基的本发明的化合物可使R1是酰基或芳烷基氧基羰基的相应化合物还原制得。R3是被羟基取代的低级烷基的化合物可通过还原相应的羧基取代低级烷基化合物制得。
该还原反应在诸如乙醚、THF之类的溶剂中，在诸如氢化锂铝、二异丁基氢化铝、二硼烷之类的还原剂的存在下，于冷却的温度到加热温度，如60—70℃或回流下进行。生产方法6(酰化反应)使R1是氢原子的胺化合物进行酰化反应可制得R1是酰基或芳烷基氧基羰基的本发明化合物。
该酰化反应可用一般方法进行，如在诸如二氯甲烷、氯仿、甲苯、二噁烷、醚之类的惰性溶剂，或在甲苯和碱水溶液的不均匀溶剂系统中，在室温或加热下搅拌R1是氢原子的化合物和酰化剂(游离酸、卤化物、酸酐之类)或芳烷基氧基羰基化剂(游离酸、卤化物、酸酐之类)的混合物。生产方法7 (在上式中，X、Y、B、R1′、R2′、R2、R4和R5的定义同上，A’代表一个键或是一个比A少一个碳原子的低级亚烷基。)该反应在0℃—80℃，于诸如二氯甲烷、1，2—二氯乙烷、甲醇、乙酸之类的有机溶剂中，在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷—吡啶络合物之类的还原剂存在下，使化合物(XVI)与胺(XVII)反应，需要时加入等当量或过量的酸。若需要，这样所得的本发明化合物的保护基可以相似于生产方法1的方法除去。生产方法8 (在上式中，X、Y、B、R+1′、R2′、R3和R5的定义同上。)该反应是这样进行的在诸如四氢呋喃、二噁烷、醚、己烷之类的有机溶剂中用诸如有机锂化合物(正丁基锂、二异丙基酰胺锂之类)的碱活化化合物(XIX)，让活化的化合物与反应相应量的化合物(XX)在冷却温度到室温，如-100℃到室温下进行反应。若需要这样所得的本发明化合物可用相似于生产方法1的一般方法除去保护基团。
另外，根据生产方法5，生产方法7和8所得的化合物可被转化成新的化合物。生产方法9 (在上式中，X、Y、A、B、R1和R5的定义同上，R3′是与R3组相同的低级烷氧基羰基，R6代表前述的低级烷基。)使通式(IV)的醛化合物与β—酮磷酸酯化合物(XXI)反应制得本发明的化合物(XXII)。
该反应是这样进行的用诸如氢化钠、氢化钾之类的碱在诸如四氢呋喃、二噁烷、醚之类的有机溶剂中使化合物(XXI)活化，让这些活化的化合物与反应相应当量的化合物(IV)在0℃到室温或加热下反应。生产方法10 (在上式中，X、Y、A、B、R1和R3的定义同上。)本发明的化合物(XXIII)通过在0℃到100℃下，在诸如甲醇、乙醇之类的有机溶剂中，用诸如钯黑、钯—碳、铂、Raney镍之类的金属催化剂使化合物(XXII)氢化。
若需要，可用生产方法1的相似方法除去保护基团。生产方法11 (在上式中，R1a是前述的芳烷基，R1b是R1组的芳烷基氨基羰基，X、Y、A、B、和R3的定义同上。)使通式(XXIV)的丝氨酸衍生物与异氰酸酯化合物(XXV)反应制得本发明化合物(XXVI)。
该反应是这样进行的在0℃到室温或加热下，将反应相应量的异氰酸酯化合物(XXV)加入在诸如四氢呋喃、二噁烷、甲苯、甲醇、乙醇之类的有机溶剂中的丝氨酸衍生物，需要时，可用生产方法1的相似方法除去这样所得的本发明化合物的保护基团。生产方法12(烷化作用) (在上式中，X、Y、A、B、R1a和R3的定义同上)使通式(XXVII)的氨基化合物与芳烷基卤或烷基卤(XXVIII)反应可制得本发明的化合物(XXIX)。
该反应是这样进行的在诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃之类的有机溶剂中用诸如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠之类的碱活化化合物XXIV，让活化的化合物与反应相应量的化合物XXVII在0℃到室温或回流下反应。以此方法制得的本发明化合物经分离、纯化得游离形式或其盐。
以这些方法制得的本发明化合物被分离纯化成游离形式或它们的盐。当在本发明方法的最后步骤中用少量酸处理，它们被分离成游离化合物，当用大量酸处理时可分离得盐。它们的分离和纯化采用一般使用的化学过程，诸如萃取、蒸发、结晶、过滤、重结晶和种种色谱层析进行。
用常规的盐形成反应可将这样所得的化合物或其盐转化为其它盐。
如前所述，本发明化合物含有二个手性碳原子，故有光学异构体存在。
这些异构体的拆分可用普通的方法，如分组分结晶，其中使合适的盐重结晶，或通过柱层析拆分。即，拆分成非对映异构体(R，R)和(S，S)或(R，S)和(S，R)。非对映异构体作为对映体存在，一般用光学拆分柱分离或用合适的盐重结晶，可将它拆分成两，得到单个的光学异构体。
实用性本发明的化合物显示有特异的抗—PCP作用，可用作精神病药、抗精神分裂症药、对Alzheimer病之类的抗痴呆药、用来改善诸如痴呆引起的歇斯底里的疑难行为的药物和用来治疗幼年智力低下、脑发育阻滞和孤独症的药物。
用下列试验方法来证实本发明化合物的抗—PCP作用。抗—PCP作用试验试验方法给每个雄性Wistar鼠(体重，200到300克)(n＝8)皮注待试验的化合物和PCP(3毫克/公斤)，此后30分钟将鼠放在有洞板仪器(HBA)内。HBA是一个长、宽各为40厘米，能容纳16个4厘米直径洞、且有20厘米高的壁环绕其间的开口床〔Psychopharmacology，52，271(1977)〕。
测量5分钟HBA中每个鼠的运动(穿过床上9个划分区域的次数)和下沉(头浸入洞中的次数)。皮注PCP(3毫克/kg)的Wistar雄性鼠(n＝8)作为对照组。
在此药理试验中，本发明化合物拮抗PCP—诱发的运动增加和下沉减少，经数理统计有显著差异(p＜0.01)，这表明它有强的抗—PCP作用。运动增加的结果实施例13—(3)3mg/kg.sc实施例14 3mg/kg.sc下沉减少的结果实施例14 3mg/kg.sc另外，本发明的化合物在抗—PCP作用有效剂量时不抑制鼠的自发行为(运动和下沉)。
相反的是，广泛地用作神经病药物典型的多巴胺受体阻断剂氟哌啶醇也可拮抗PCP—诱发的运动，但在相同的剂量下抑制了鼠的自发行为。
含一种或多种的本发明化合物或它们的盐作为活性组份的药剂通过常用的药物载体、赋形剂和其它添加剂，制成诸如片剂、颊剂、粉剂、细颗粒、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液(包括糖浆剂)、注射剂、植入剂、栓剂、透皮溶液、软膏、透皮塑料、穿越粘膜塑料(如，内服用塑料)、穿越粘膜溶液(如，透鼻吸收溶液)之类的种种制剂进行口服或非胃肠道给药。
固体或液体非毒性药物材料被用作药剂中的载体和赋形剂。这类材料的示例包括乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、蓖麻油、可可白脱、乙二醇和其它常用的材料。
本发明化合物的临床剂量要考虑被治病人的病情、体重、年纪和性别以及给药途径之类任意地决定，对于口服给药，成人一般为0.1—1000mg/天，较好的为1-200毫克/天；对于静脉注射，每个成人一般为0.1-1,000mg，较好地为0.3-30mg/天，上述的每天剂量可一次使用或分成2-4剂/天。
下面给出的本发明实施例仅供叙述，不作为限制。实施例1(1)在氩气流和-78℃下向含有32.9g二异丙基胺的四氢呋喃溶液(500毫升)中滴加205毫升的丁基锂(1.6M/L，在己烷里)，搅拌10分钟后，向内滴加入44克N-苄氧基羰基甘氨酸叔丁酯的四氢呋喃溶液(50毫升)。搅拌1小时后，向内滴加入13克5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，然后搅拌2小时。
用甲苯-水萃取后，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。所得的残留物然后进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲苯(3∶1)、氯仿和氯仿∶甲醇(80∶1)顺序洗脱得到15.5克(A形式)和5.2克(B形式)的2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯的两种非对映异构体。
在下列实施例中，用硅胶柱层析首先流出的非对映异构体称为A形式，第二流出的非对映异构体称为B形式。与之相关的是，用非对映异构体A形式(或B形式)作为起始物质反应形成的化合物也称为A形式(或B形式)。
(2)在氩气流和搅拌下，将1.0g钯碳和300毫克氯化钯加入到3.5克2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯的甲醇∶乙酸∶甲酸(2∶2∶1)混合溶液(100毫升)中进行氢化。反应结束后，过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂。然后使残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)和氯仿∶甲醇∶浓液胺(300∶30∶1)洗脱，得到2.1克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕-2-噻吩基丙酸叔丁酯。
(3)将甲醇∶浓盐酸(5∶1)混合溶液(60毫升)加入2.5克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕-2-噻吩基丙酸叔丁酯，让所得的混合物静置3小时，然后减压蒸去溶剂。将残留物溶于10毫升乙醇中，并与乙酸乙酯混合，然后立即过滤收集形成的沉淀得到1.7克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸。
用实施例1的相同方法得到实施例2-4的下列化合物。实施例2(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式或B形式)起始化合物4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)(3)2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸(A形式)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例3(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物3-甲基-〔5-(1-吡咯烷基)甲基〕噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3)2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例4(1)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，N-苄氧基羰基甘氨酸乙酯(2)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例5向2克5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛中依次加入1.58g三甲基甲硅烷基氰酸酯和10毫克碘化锌，然后在86℃下搅拌2小时将该反应溶液小心地滴加到氢化锂铝的(200毫升)乙醚悬浮液中，让混合物搅拌1小时。在小心加入乙醚∶甲醇(4∶1)混合溶液(50毫升)后，依次加入1N氢氧化钠水溶液(15毫升)和10克无水硫酸镁。让所得的混合物搅拌过夜。过滤除去沉淀后，减压蒸去所得的滤液。使残留物进行硅胶柱层析，依次用氯仿∶甲醇(20∶1)、氯仿∶甲醇(10∶1)和氯仿∶甲醇∶浓氨水(100∶10∶1)洗脱，得到1.3g 2-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕乙醇。实施例6(1)使溶于1克硝基乙烷的5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛(1克)与400和乙酸铵及8毫升乙酸混合，使这样制得的混合物在125℃下搅拌3小时，用1N氢氧化钠水溶液碱化，用醚萃取。所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。然后使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)洗脱得到600毫克2-硝基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烯(黄色，油状物)。理化性质MS(m/z)GC-MS m/e252(M+，85％)135(基峰)1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS内标)δ1.80-1.84(4H，m)，2.54(3H，s)，2.57-2.61(4H，m)，3.86(2H，s)，7.35(1H，d)7.37(1H，d)，8.25(1H，s)(2)在室温下将溶于四氢呋喃(3毫升)的2-硝基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烯)600(毫克)滴加到300毫克氢化锂铝的四氢呋喃悬浮液中，使混合物在65℃下搅拌2小时。加入硫酸钠十水合物并搅拌一会儿后，过滤除去沉淀，减压蒸发这样所得的滤液。所得的残留物与1毫升浓盐酸∶甲醇(1∶9)混合溶液混合，再减压蒸发得到300毫克1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙胺二氢氯化物的粘稠物质。实施例7向150毫克1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙胺氢氯化物的20毫升氯仿溶液中加入0.2毫升三乙胺，然后加入300ul乙酸酐。这与1N氢氧化钠水溶液(3毫升)混合，用甲苯萃取，所得的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(20∶1)混合溶液洗脱得到110毫克N-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕-2-丙基乙酰胺。实施例8在冰浴中将1.2g2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基丙酸叔丁酯(A形式)的四氢呋喃溶液(10毫升)滴加到500毫克氢化锂铝在四氢呋喃∶乙醚(1∶1)混合溶液(50毫升)中，所得的混合物在50℃下回流2小时。用乙醚∶甲醇(4∶1)混合溶液分解过量的氢化锂铝，所得的溶液与1N氢氧化钠水溶液(2.5ml)混合，使混合物搅拌过夜。过滤除去不溶物后，减压蒸发所得的滤液，使这样所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(20∶1)和(10∶1)以及氯仿∶甲醇∶浓氨水(200∶20∶1)和(100∶10∶1)依次洗脱，得到410毫克2-甲基氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3二醇(A形式)。
根据实施例8的相同方法得到实施例9-11的下列化合物。实施例92-甲基氨基-1-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-1-〔4-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例102-甲基氨基-1-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔3-甲基-5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例112-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇(A形式)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(A形式)实施例12向180毫克2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯非对映异构体(A形式和B形式)的二氯甲烷溶液(5毫升)中加入三乙胺(300ul)，然后滴加入80毫克苯甲酰氯。30分钟后加入饱和氯化钠水溶液进行分层，有机相用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。然后，使残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇(30∶1)混合溶液洗脱得到110毫克2-苯甲酰氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(非对映异构体A形式和B形式)。
用实施例1的相同方法得到下列实施例13-20的化合物。实施例13(1)2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩基-2-羧基醛(2)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3)2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸(2.0g；得率，63.6％)起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯(3.0g)(4)2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(16.4g；得率，70.9％)起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩基-2-羧基醛(11.2g)实施例152-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基呋喃-2-羧基醛实施例162-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔2-(1-六氢氮杂基)甲基-5-噻唑基〕丙酸乙酯起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻唑-5-羧基醛实施例172-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-3-(1-六氢氮杂基)丙基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(880毫克；得率，50.2％)起始化合物5-〔3-(1-六氢氮杂基)丙基〕噻吩基-2-羧基醛(900毫克)实施例182-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-1，2，3，6-四氢吡啶烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-1，2，3，6-四氢吡啶烷基甲基)噻吩基-2-羧基醛实施例192-乙酰氨基-3-羟基-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基)甲基噻吩基-2-羧基醛，N-乙酰基甘氨酸乙酯实施例203-羟基-2-(1-哌啶基)-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物5-(1-吡咯烷基甲基)噻吩基-2-羧基醛，1-哌啶乙酸乙酯根据实施例8的相同方法得到实施例21-25的下列化合物。实施例212-甲基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙烷-1，3-二醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸叔丁酯实施例222-甲基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙烷-1，3-二醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-呋喃基〕丙酸乙酯实施例232-(哌啶子基)-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1，3-二醇起始化合物3-羟基-2-(1-哌啶基)-3-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例24(+-)-2-甲氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯实施例25(+-)-2-甲氨基-3-苯基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯按实施例7的相同方法制得实施例26的化合物。实施例26N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕乙酰胺起始化合物(+-)-2-氨基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇实施例27向700毫克5-(2-乙酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛的甲醇溶液(2毫升)中依次加入0.3ml二氢吲哚、1毫升乙酸和1.25g三乙酰氧基硼氢化钠，然后静置过夜。用氯仿和1N氢氧化钠萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。然后，残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇60∶1混合溶液洗脱得到350毫克N-〔2-〔5-(1-二氢吲哚基甲基)-2-噻吩基〕-1-甲乙基〕乙酰胺。
用实施例27的相同方法制得实施例28-34的下列化合物。实施例28N-〔1-甲基-2-〔5-〔(1，2，3，6-四氢-1-吡啶基)甲基〕-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例29N-〔2-〔5-〔(4-苄基-1-哌啶基)甲基-2-噻吩基〕-1-甲乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例30N-〔1-甲基-2-〔5-〔〔4-(3-苯丙基)-1-哌啶基〕甲基〕-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例31N-〔1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕苯酰胺起始化合物5-(2-苯甲酰氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例322-(2-二甲基氨基-1-丙基)-5-(1-吡咯烷基甲基)噻吩起始化合物5-(2-二甲氨基-1-丙基)噻吩基-2-羧基醛实施例33N-乙基N-〔1-甲基-2-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕乙基〕N-苯乙基胺起始化合物5-〔2-(N-乙基-N-苯乙基氨基)-1-丙基〕氨基-1-丙基〕噻吩基-2-羧基醛实施例34N-乙基N-〔1-甲基-2-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕N-(3-苯基)丙胺起始化合物5-〔2-〔N-乙基-N-(3-苯基)-1-丙基〕氨基-1-丙基〕噻吩-2-羧基醛实施例35(1)在氩气流和-78℃下向含13.45g2-(1-吡咯烷基甲基)噻吩的200毫升四氢呋喃溶液中滴加含1.6摩尔正丁基锂的己烷溶液51毫升，使混合物搅拌30分钟。向内滴加入含5.56克2-苄氧基羰基氨基丙基醛后，搅拌1小时，这与氯化铵水溶液混合，用甲苯萃取。所得的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。所得的残留物然后进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲苯的系列混合物50∶1、40∶1、30∶1和20∶1依次洗脱得到3.6克所需的化合物。
(2)将N-〔2-羟基-1-甲基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯(2.5g)溶于100毫升乙酸和20毫升甲酸，在氩气流下，向内加入400毫克氯化钯和600毫克10％钯碳进行氢化，搅拌过夜。过滤后，减压蒸发滤液。使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝30∶1、20∶1和10∶1和氯仿∶甲醇∶浓氨水＝200∶20∶1和100∶10∶1依次洗脱，得到948毫克所需的化合物。
用实施例326的相同方法制得实施例35-38的下列化合物。实施例36(1)N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-苯丙基醛，2-(1-吡咯烷基甲基)噻吩(2)(+-)-2-氨基-3-苯基-1-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物N-〔1-苄基-2-羟基-2-〔5-(1-吡咯烷基甲基)-2-噻吩基〕乙基〕氨基甲酸(+-)苄酯实施例372-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩实施例38
2-氨基-3-苯基-1-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕-1-丙醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩实施例39在氩气流下，用己烷1.1克60％氢化钠洗涤，并与50毫升四氢呋喃混合。然后在0℃下向内滴加10毫升8.3g四氢呋喃溶液。氢气产生完成后，向内滴加10毫升含5.6g5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛的四氢呋喃溶液，然后搅拌2小时。用醚萃取，所得的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。然后使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝60∶1的混合溶液洗脱得到6.4 g2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸甲酯。实施例40在氩气氛下使30毫升含2.03g实施例39的化合物的甲醇溶液与500毫克钯黑混合，搅拌3天进行氢化。然后，加入1克活性碳，过滤混合物。减压蒸发滤液，然后使残留物进行硅胶柱层，用氯仿∶甲醇系列混合溶液(＝40∶1和20∶1)以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝300∶10∶1和100∶10∶1依次洗脱，得到120毫克2-苄氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸甲酯。实施例41用实施例35(1)的相同方法得到2-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇起始化合物2-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩，2-苄氧基羰基氨基丁醛(butynal)实施例42用实施例35(2)的相同方法得到2-氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇起始化合物2-苄氧基羰基氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇实施例43将3-苯丙基溴(352毫克)和250毫克碳酸钾加到25毫升含500毫克2-氨基-1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-1-丁醇的乙醇溶液中，使混合物搅拌24小时。减压蒸发后，残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶甲醇＝20∶1和10∶1以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1的顺序洗脱得到250毫克1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-2-(3-苯基)丙基氨基-1-丁醇。
用实施例1所述的相同方法制得下列实施例44、46和49的化合物。实施例44(1)(+-)-赤3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，哌啶子基乙酸乙酯(2)(+-)-苏3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，哌啶子基乙酸乙酯实施例45(1)用实施例8(1)所述的相同方法制得(+-)-苏1-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基1，3-丙二醇起始化合物3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-2-哌啶子基丙酸乙酯(2)按实施例8(2)所述的相同方法制得(+-)赤3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基-1，3-丙二醇。起始化合物3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基-2-噻吩基〕-3-羟基-2-哌啶子基丙酸乙酯实施例46(1)(+-)-赤2-叔丁氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基丙酸乙酯起始化合物5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛，N-叔丁氧基羰基氨基乙酸乙酯(2)(+-)-苏2-叔丁氧基羰基氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕-3-羟基丙酸乙酯实施例47(1)用实施例13所述的相同方法制得3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯起始化合物2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例48按实施例8所述的相同方法制得2-(1，3-二羟基-2-甲基氨基)丙基-5-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基)甲基噻吩.4/3L-酒石酸酯(非对映异构体混合物)。起始化合物2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯实施例493-羟基-2-(3-苯基)丙氨基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯.2HCl起始化合物3-苯丙基氨基乙酸乙酯，5-(1-六氢氮杂基)甲基噻吩-2-羧基醛实施例50将异氰酸苄酯(300毫克，2.3毫摩尔)滴加到2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(800毫克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃溶液中。
使该溶液回流1天1夜后，用饱和氯化钠水溶液终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。所得的残留物用硅胶柱层析纯化(CHCl3∶MeOH＝80∶1－50∶1)，得到2-苄基氨基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯(450毫克，1.0毫摩尔，43％)。实施例51将浓盐酸∶乙醇＝1∶5(60毫升)的混合溶液加到12.6g2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯，使混合物马上减压浓缩，然后与上述的60毫升混合溶液混合，再减压浓缩。使所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿∶乙醇＝60∶1、氯仿∶甲醇＝20∶1和10∶1以及氯仿∶甲醇∶浓氨水＝100∶10∶1的顺序洗脱，得到8.9g2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯。
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25 制剂实施例接着叙述将本发明的药物制剂实施例。
组合物30毫克片剂实施例13-(3) 30毫克乳糖 65玉米淀粉 16羟丙基纤维素 4.5羧甲基纤维素钙8.8硬脂酸镁 0.7总计 120毫克用流化颗粒包衣设备使150克实施例13-(3)的化合物与325克乳糖和80克玉米淀粉均匀混合。然后喷上225克10％羟丙基纤维素溶液形成颗粒。干燥后使颗粒过20筛，与19克羧甲基纤维素钙和8.5克硬脂酸镁混合，然后用配有7毫米x8.4R的冲头的旋转压片机制成片重为120毫克的片剂。
权利要求
1.通式(I)代表的丝氨酸衍生物， (式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1和R2相同或不同，各自为氢原子、低级烷基或氨基的保护基团，或者R1和R2可结合在一起形成4-9元含氮的环烷基，R3氢原子、羧基、被护羧基、芳烷基或是未取代的或由羟基取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基，或2)使4-8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃，和 单键或双键)或是它的药物上可接受的盐。
2.由通式(Ia)代表的丝氨酸衍生物 (式中的符号有下列含义X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R1氢原子、低级烷基、低级烷氧羰基、酰基、芳烷基、芳烷基氧基羰基或芳烷基氨基羰基，R2氢原子或低级烷基。其中R1和R2可结合在一起形成4-9元含氮环烷基，R3氢原子、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基或被羟基取代或未取代的低级烷基，R4氢原子或羟基，R5氢原子或低级烷基，A低级亚烷基，B1)未取代的或被低级烷基或芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基，或2)使4-8元含氮环烷基与苯环缩合得到的含氮双环烃，和 单键或双键)，或是它的药理上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的丝氨酸或其药理上可接受的盐，其中X是硫原子，Y是CH。
4.根据权利要求1或2所述的丝氨酸或其药理上可接受的盐，其中 是单键，R2是氢原子，B是未取代的或被芳烷基取代的饱和或不饱和的4-10元含氮环烷基。
5.2-氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂卓基)甲基-2-噻吩基〕丙酸或其药理上可接受的盐。
6.2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(1-六氢氮杂卓基)甲基-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
7.2-苄氧基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(3-(1-六氢氮杂卓基)丙基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
8.2-苄氨基羰基氨基-3-羟基-3-〔5-(3-(1-六氢氮杂卓基甲基)-2-噻吩基〕丙酸乙酯或其药理上可接受的盐。
9.一种药物组合物，包括根据权利要求1-8任一所述的丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐和药理上可接受的载体。
10.一种抗-PCP药物，包括根据权利要求1-8之一所述的活性组份丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗精神病药物。
12.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是抗精神分裂症药物。
13.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是抗痴呆药物。
14.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是改善由痴呆引起的疑难行为的药物。
15.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗幼年智力低下、脑力发育迟缓的药物。
16.根据权利要求10所述的抗-PCP药物，它是治疗孤独症的药物。
17.一种治疗精神病药物，包括根据权利要求1-8任一所述的活性组份丝氨酸衍生物或其药理上可接受的盐。
全文摘要
由通式(I)代表的丝氨酸衍生物，(式中的符号含义如下X硫原子或氧原子，Y氮原子或CH，R
文档编号C07D307/54GK1121713SQ9419189
公开日1996年5月1日 申请日期1994年4月26日 优先权日1993年4月27日
发明者野田一生, 岩田正洋, 坂本修一, 越谷和雄, 森田琢磨, 小原厚行 申请人:山之内制药株式会社
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