商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 1－氨基异喹啉的合成方法
2021-02-01 09:02:25|
232|
起点商标网 专利名称：1－氨基异喹啉的合成方法
技术领域：
本发明涉及1-氨基异喹啉的合成方法。
背景技术：
1-氨基异喹啉在一些药物的合成中得到了较为广泛的应用。这些药物包括抗早孕药[Krohnke et al.Chem.Abstr.，1962，575889]，凝血酶抑制剂[Rewinkel，J.B.M.；Lucas，H.；Galen，P.J.M.van；Noach，A.B.J.；Dinther，T.G.van；et al.Bioorganic & Medicihal Chemistry Letters，1999，9685～690]等。异喹啉的结构式为 由于C-1原子受N-2原子的吸电子影响，具有部分电正性，故在C-1位置相对地易发生亲核反应，从异喹啉到1-氨基异喹啉的合成方法都是基于异喹啉的这一性质。
F.W.Bergstrom[F.W.Bergstrom，Ann.Chem.1934，34515]提出了以KNO3为催化剂，在液氨中利用氨基钾引入氨基的一步合成1-氨基异喹啉的方法 该方法最高产率为70.5％，但反应时间为26天；将反应时间缩短为一天，则产率为64％。后来，Bergstrom[F.W.Bergstrom，H.G.Struz，and H.W.Tracy，J.Org.Chem.1946，11239～246]等人对这个方法进行了改进用KNH2和NaNH2形成的共晶体来代替液氨条件，使反应得以在常压和100℃条件下进行，产率63.5％～69.7％，但KNH2和NaNH2共晶体的制备比较困难，该方法仍难以工业化。
1-氨基异喹啉也可以由相应的羧酸衍生物通过Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt等重排反应制备[“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”Vol.38 Pt.2 John Wiley & Sons，Ed.F.G.Kathawala，G.M.Coppolq，H.F.Schuster]，此时，N-2应预先进行保护，反应完毕后再去保护，步骤较为烦琐，产率也低。
先在异喹啉的C-1上引入Cl、Br等离去基团，再用NH2-、N3-等亲核试剂进行取代，也是制备1-氨基异喹啉的有效方法。如Sanders等人提出的由1-溴代异喹啉制备1-氨基异喹啉的两步法[G.M.Sanders，M.van Dijk and H.J.denHertog，Journal of the Royal Netherlands Chemical Society，1974，793]，总产率为35％，而第二步反应条件与Bergstrom的方法相同，还是不适于工业化 发明内容本发明的目的是提供一种操作简便，产率高的1-氨基异喹啉的合成方法，以实现工业化生产，满足医药化学行业对其日益扩大的需求。
本发明的1-氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料，经亚硝基负离子在C-1原子位置发生亲核取代形成1-硝基异喹啉，然后经过催化氢化将1-硝基异喹啉还原成1-氨基异喹啉的两步反应法，反应方程式如下 本发明具体包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中，置于三颈瓶内，亚硝酸钾∶异喹啉＝6～8∶1(摩尔比)，另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中，乙酐∶亚硝酸钾＝1∶1(摩尔比)，形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶，滴加完毕后在室温下继续反应0.5～3小时，反应混合物用水和二氯甲烷洗涤，萃取，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉；2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉，催化氢化的温度是室温至100℃，适宜的温度是30℃～60℃，催化氢化的氢气压力是常压至10MPa，适宜的压力是1～5MPa。
本发明中，催化氢化的催化剂可以采用Ni，Pt，Rh，Ru等贵金属制备的催化剂，催化氢化的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
本发明合成1-氨基异喹啉通过两步进行(一)1-硝基异喹啉的制备在二甲基亚砜和乙酐的协助下，由KNO2提供的NO2-进行亲核取代反应，反应一步完成，条件温和，一般，产率可达72％，在六甲基磷酸三胺作为助溶剂条件下产率可达80％。
(二)1-硝基异喹啉还原制备1-氨基异喹啉，使用贵金属制备的催化剂，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等作溶剂。氢压低于1MPa，反应难于发生，应以1-5MPa为宜；反应温度高于100℃，则1-硝基异喹啉分解而结焦，温度太低反应速度减慢，30℃～60℃比较好；反应时间以釜内压力不下降为准。在这些条件下，反应产率可达80～90％。
本发明合成1-氨基异喹啉的方法具有操作简便，处理简单，产率高(达到56％～72％)的特点。
具体实施例方式
实施例1 1-硝基异喹啉的合成将亚硝酸钾10.22克(0.12mol)，异喹啉2.36克(0.02mol)溶于100毫升二甲基亚砜，置于三颈瓶中搅拌溶解。11.44毫升乙酐溶于100毫升二甲基亚砜形成的溶液逐滴加入三颈瓶中。反应过程中产生红棕色烟雾。滴加完毕后室温下继续反应40分钟。反应混合物中倒入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分出有机层。水层分别用75毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉2.5克，产率72％，熔点65～66℃。实施例2 1-氨基异喹啉的合成1-硝基异喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升甲醇中，置于高压釜内，加入新制的雷内镍1克，釜温55℃，氢压2MPa，恒温反应至不吸氢后过滤，蒸干溶剂，固体在苯中重结晶得1-氨基异喹啉6.0克，产率85％，熔点121～122℃。
权利要求
1. 1-氨基异喹啉的合成方法，包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中，置于三颈瓶内，亚硝酸钾∶异喹啉＝6～8∶1(摩尔比)，另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中，乙酐∶亚硝酸钾＝1∶1(摩尔比)，形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶，滴加完毕后在室温下继续反应0.5～3小时，反应混合物用水和二氯甲烷洗涤，萃取，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉；2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉，催化氢化的温度是室温至100℃，催化氢化的氢气压力是常压至10MPa。
2.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的催化剂是Ni，Pt，Rh，Ru等贵金属制备的催化剂。
3.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
4.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的温度是30℃～60℃。
5.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的氢气压力是1～5MPa。
全文摘要
本发明公开的1－氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料，经亚硝基负离子在C－1原子位置发生亲核取代形成1－硝基异喹啉，然后经过催化氢化将1－硝基异喹啉还原成1－氨基异喹啉的两步反应法。该方法具有操作简便，处理简单，产率高，可达到56％～72％的特点。
文档编号C07D217/00GK1431199SQ03115178
公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月22日 优先权日2003年1月22日
发明者商志才, 骆成才, 杨郭明, 俞庆森 申请人:浙江大学
技术领域：
本发明涉及1-氨基异喹啉的合成方法。
背景技术：
1-氨基异喹啉在一些药物的合成中得到了较为广泛的应用。这些药物包括抗早孕药[Krohnke et al.Chem.Abstr.，1962，575889]，凝血酶抑制剂[Rewinkel，J.B.M.；Lucas，H.；Galen，P.J.M.van；Noach，A.B.J.；Dinther，T.G.van；et al.Bioorganic & Medicihal Chemistry Letters，1999，9685～690]等。异喹啉的结构式为 由于C-1原子受N-2原子的吸电子影响，具有部分电正性，故在C-1位置相对地易发生亲核反应，从异喹啉到1-氨基异喹啉的合成方法都是基于异喹啉的这一性质。
F.W.Bergstrom[F.W.Bergstrom，Ann.Chem.1934，34515]提出了以KNO3为催化剂，在液氨中利用氨基钾引入氨基的一步合成1-氨基异喹啉的方法 该方法最高产率为70.5％，但反应时间为26天；将反应时间缩短为一天，则产率为64％。后来，Bergstrom[F.W.Bergstrom，H.G.Struz，and H.W.Tracy，J.Org.Chem.1946，11239～246]等人对这个方法进行了改进用KNH2和NaNH2形成的共晶体来代替液氨条件，使反应得以在常压和100℃条件下进行，产率63.5％～69.7％，但KNH2和NaNH2共晶体的制备比较困难，该方法仍难以工业化。
1-氨基异喹啉也可以由相应的羧酸衍生物通过Hoffmann，Curtius，Lossen，Schmidt等重排反应制备[“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”Vol.38 Pt.2 John Wiley & Sons，Ed.F.G.Kathawala，G.M.Coppolq，H.F.Schuster]，此时，N-2应预先进行保护，反应完毕后再去保护，步骤较为烦琐，产率也低。
先在异喹啉的C-1上引入Cl、Br等离去基团，再用NH2-、N3-等亲核试剂进行取代，也是制备1-氨基异喹啉的有效方法。如Sanders等人提出的由1-溴代异喹啉制备1-氨基异喹啉的两步法[G.M.Sanders，M.van Dijk and H.J.denHertog，Journal of the Royal Netherlands Chemical Society，1974，793]，总产率为35％，而第二步反应条件与Bergstrom的方法相同，还是不适于工业化 发明内容本发明的目的是提供一种操作简便，产率高的1-氨基异喹啉的合成方法，以实现工业化生产，满足医药化学行业对其日益扩大的需求。
本发明的1-氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料，经亚硝基负离子在C-1原子位置发生亲核取代形成1-硝基异喹啉，然后经过催化氢化将1-硝基异喹啉还原成1-氨基异喹啉的两步反应法，反应方程式如下 本发明具体包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中，置于三颈瓶内，亚硝酸钾∶异喹啉＝6～8∶1(摩尔比)，另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中，乙酐∶亚硝酸钾＝1∶1(摩尔比)，形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶，滴加完毕后在室温下继续反应0.5～3小时，反应混合物用水和二氯甲烷洗涤，萃取，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉；2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉，催化氢化的温度是室温至100℃，适宜的温度是30℃～60℃，催化氢化的氢气压力是常压至10MPa，适宜的压力是1～5MPa。
本发明中，催化氢化的催化剂可以采用Ni，Pt，Rh，Ru等贵金属制备的催化剂，催化氢化的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
本发明合成1-氨基异喹啉通过两步进行(一)1-硝基异喹啉的制备在二甲基亚砜和乙酐的协助下，由KNO2提供的NO2-进行亲核取代反应，反应一步完成，条件温和，一般，产率可达72％，在六甲基磷酸三胺作为助溶剂条件下产率可达80％。
(二)1-硝基异喹啉还原制备1-氨基异喹啉，使用贵金属制备的催化剂，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等作溶剂。氢压低于1MPa，反应难于发生，应以1-5MPa为宜；反应温度高于100℃，则1-硝基异喹啉分解而结焦，温度太低反应速度减慢，30℃～60℃比较好；反应时间以釜内压力不下降为准。在这些条件下，反应产率可达80～90％。
本发明合成1-氨基异喹啉的方法具有操作简便，处理简单，产率高(达到56％～72％)的特点。
具体实施例方式
实施例1 1-硝基异喹啉的合成将亚硝酸钾10.22克(0.12mol)，异喹啉2.36克(0.02mol)溶于100毫升二甲基亚砜，置于三颈瓶中搅拌溶解。11.44毫升乙酐溶于100毫升二甲基亚砜形成的溶液逐滴加入三颈瓶中。反应过程中产生红棕色烟雾。滴加完毕后室温下继续反应40分钟。反应混合物中倒入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分出有机层。水层分别用75毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉2.5克，产率72％，熔点65～66℃。实施例2 1-氨基异喹啉的合成1-硝基异喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升甲醇中，置于高压釜内，加入新制的雷内镍1克，釜温55℃，氢压2MPa，恒温反应至不吸氢后过滤，蒸干溶剂，固体在苯中重结晶得1-氨基异喹啉6.0克，产率85％，熔点121～122℃。
权利要求
1. 1-氨基异喹啉的合成方法，包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中，置于三颈瓶内，亚硝酸钾∶异喹啉＝6～8∶1(摩尔比)，另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中，乙酐∶亚硝酸钾＝1∶1(摩尔比)，形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶，滴加完毕后在室温下继续反应0.5～3小时，反应混合物用水和二氯甲烷洗涤，萃取，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜，所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉；2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉，催化氢化的温度是室温至100℃，催化氢化的氢气压力是常压至10MPa。
2.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的催化剂是Ni，Pt，Rh，Ru等贵金属制备的催化剂。
3.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
4.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的温度是30℃～60℃。
5.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法，其特征是催化氢化的氢气压力是1～5MPa。
全文摘要
本发明公开的1－氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料，经亚硝基负离子在C－1原子位置发生亲核取代形成1－硝基异喹啉，然后经过催化氢化将1－硝基异喹啉还原成1－氨基异喹啉的两步反应法。该方法具有操作简便，处理简单，产率高，可达到56％～72％的特点。
文档编号C07D217/00GK1431199SQ03115178
公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月22日 优先权日2003年1月22日
发明者商志才, 骆成才, 杨郭明, 俞庆森 申请人:浙江大学
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips