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2021-02-01 09:02:35|
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起点商标网 专利名称：新的(1-苯基-1-杂环基)烷烃衍生物和作为神经保护剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有治疗活性的新杂环化合物、制备它们的方法及中间体、含有所述化合物的药物制剂及所述化合物的医药用途。
背景技术：
有大量目前还不能得到有效的临床治疗的急性和慢性神经精神疾病。这些不同的疾病包括广范围的初期症状，这些初期症状的特征在于迟早导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程的开始。中风、大脑缺血、外伤或神经变性疾病，例如阿尔茨海默症或帕金森症等都是与大脑和/或脊髓的神经变性有关的常见疾病。
目前对神经变性疾病可能的治疗方法的研究包括刺激性的氨基酸对抗剂、脂类过氧化抑制剂、钙通道对抗剂、廿碳四烯酸级联的特异性通道抑制剂、Kappa Opioid兴奋剂、腺苷兴奋剂、PAF对抗剂和其它各种试剂的研究。目前，对属于这些大类中任何一种的化合物所起作用的相对重要性还未有一致的意见。
在一篇关于异噁唑的热异构化和光化学异构化的论文中，A.Padwa等(J.Amer.Chem.Soc.，1975，97，6484～6491)描述了甲基苯基(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)甲醇，但未论及该化合物有药理活性。 在专利申请EP 313984中描述了作为合成咪唑或三唑类杀真菌剂的中间体的溴代衍生物 在专利申请WO91/08744中，请求专利保护5-脂氧合酶抑制剂——4-羟基噻唑衍生物。这类化合物的一个实例为 4-氧化的噻唑不在本发明的范围内。
在专利申请EP 351194和J.Med.Chem.，1991 34，2176-2186中，公开了作为5-脂氧合酶抑制剂的下列通式化合物 其中Q为噻唑基，Ar1为含最高10个碳原子的芳基，Ar2为6元芳基，X为O、S、SO、SO2或NH，A为直接连至X的键或(1-6C)亚烷基、(3-6C)亚链烯基、(3-6C)亚炔基或亚环(3-6C)烷基。取代基Ar1-A-X不在本发明权利要求1的R1范围内。
在专利申请EP 390558中，下列结构的咪唑类化合物被披露为aromatase抑制剂。 这样的化合物由权利要求1的放弃而从本发明的范围内排除。
在专利申请EP 477141中，要求专利保护下列通式的化合物 其中Z为5元氮杂芳环，X为氰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基。所述化合物为aromatase抑制剂。具体的实例为1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)乙烯和1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)乙醇。这样的取代基X不包括在本发明的范围内。
在Tetrahedron，1971，27，1211-1219中，描述了化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-1-苯基乙醇。该化合物由权利要求1的放弃而从本发明范围内排除。本发明本发明的主要目的在于提供结构新颖的杂环化合物，该类杂环化合物由其药理学特性而可望用于治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病。这些疾病包括中风、大脑缺血、由大脑和/或脊柱创伤导致的机能障碍、氧不足和缺氧症，例如因溺水、并包括出生前后及新生儿缺氧性窒息的脑损伤；多梗塞痴呆、爱滋病(AIDS)痴呆；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森症、享亭顿氏舞蹈病、癫痫、多重硬化和肌萎缩外侧硬化；与涉及体外循环的外科手术有关的或与脑外科手术(包括颈动脉的动脉内膜切除手术)有关的脑机能障碍；和暴露于神经毒素或辐射中所引起的CNS机能障碍。这种作用例如表现在局部缺血的沙土鼠双侧模型中这些化合物可抑制延缓的神经细胞的死亡。
本发明涉及一种具有以下通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，以及这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或 ；并且前提是不包括下述化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-2-苯基乙醇。
“可药用酸加盐”拟包括(但不限于)如下这些盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙烷二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和丁二酸盐。
本发明的优选实施方案涉及具有以下通式(2)的化合物 其中X是O或S；W为O；和R1、R2、R3、R4和R9与前面所述定义相同；并涉及下列通式(3)的化合物 其中X为O或S；和R1、R2、R5、R6和R9与前面所述定义相同。
其中X为Se的类似化合物，例如，1-(4-甲基-5-硒唑基)-苯乙醇和1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-硒唑基)乙烯也具体包括在本发明范围内。
在本说明书和所附的权利要求中，所给出的化学式或名称将包括所有的几何和光学异构体及外消旋体，如果这类异构体存在的话，以及可药用酸加成盐以及溶剂化物，例如水合物。
下列定义将适用于整个说明书和权利要求书。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和直链以及支链的戊基和己基。
如无另外说明和指示，则术语“低级全氟烷基”指具有1-4个碳原子并完全被氟取代的直链或支链烷基。所述低级全氟烷基的例子包括三氟甲基、五氟乙基和七氟异丙基。
如无另外说明和指示，则术语“低级酰基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链酰基。所述低级酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基基团。所述低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链及支链的戊氧基和己氧基。
如无另外说明和指示，则术语“卤素”将表示氟、氯、溴或碘。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷氧基-低级烷基”表示被以上定义的低级烷氧基基团取代的以上定义的低级烷基基团。所述低级烷氧基-低级烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
如无另外说明和指示，则术语“芳基”表示本身任选被取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和吡咯基。
如无另外说明和指示，则术语“芳基-低级烷基”表示被上述定义的芳基取代的以上所定义的低级烷基基团。所述的芳基-低级烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
本发明式(1)化合物中最优选的化合物是
1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯；以及上述化合物的可药用酸加成盐或溶剂化物。
本发明还涉及制备式(1)化合物的方法。在下面对本方法总的描述中，应领会的是，在适宜时，应按照有机合成领域的熟练人员容易理解的方法，在各种反应物和中间体上加上适宜的保护基并随后脱除，使用这些保护基团的常规方法已描述于，例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Green，Wiley-Interscience，New York，1981。
其中A为下式基团的所述化合物可由下列方法制备 (a)使具有通式(4)的化合物与具有通式(5)的有机金属衍生物反应或
(b)使具有通式(6)的化合物与通式(7)的有机金属衍生物反应或 (c)使具有通式(8)的化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应，并用质子源(R3为H)或烷基化试剂(R3为低级烷基)或酰基化试剂(R3为低级酰基)淬灭反应混合物或 (d)特别是在R4为全氟烷基时，使通式(8)的化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应。或者先按上述方法制备其中A为 以及R3为H的式(1)化合物，然后再转化成其中R3为低级烷基或低级酰基的化合物。
例如方法(a)、(b)或(c)能够通过在合适的无水溶剂、如二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中，使具有结构(4)或(6)或(8)的酮分别与预先制备的有机金属衍生物(5)或(7)或R4M反应实现。所述反应在合适的温度下，-般在-100℃至+50C之间并且优选在惰性气氛中、一般在氮气或氩气中进行。在一个特定的变化中，在温度为约-50℃至-78℃下，并在氮气气氛下，将具有结构(4)或(6)或(8)的酮在无水二乙醚或四氢呋喃中的溶液分别滴加到在无水二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中的有机金属衍生物(5)或(7)或R4M中。在合适的一段时间后，反应混合物自行温热到室温，然后加入水或低级醇淬灭。将所要的其中A为 的产物(1)分离和纯化，然后用标准方法鉴定。
方法(d)例如可按下列方式实现在合适的无水溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃中，用四丁基氟化铵处理酮(8)和甲硅烷基衍生物R4SiMe3的溶液。所述反应在适宜温度，一般在-100℃至+50℃之间，并且优选在惰性气氛下，一般在氮气氛或氦气氛下进行。在适宜时间后，反应混合物回升至室温，然后用6M盐酸处理。其中A为 的所需产物(1)分离纯化，并用标准方法鉴定。
具有通式(4)或(6)或(8)的酮可购得、或早已在文献中描述、或者可直接用已知的方法制备。
因此，本发明还涉及一些分别具有通式(4)或(8)的新的中间体，即通式(4)的化合物， 其中X为O、S或Se；R4为C2-C6烷基；和R2和R9如权利要求1定义；但前提是不包括下列4种化合物乙基·4-噻唑基酮；叔丁基·5-噻唑基酮；叔丁基·5-噁唑基酮；叔丁基·4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮；或者通式(8)的化合物 其中X为O、S或Se；和R1、R2、R9如权利要求1定义，但前提条件是当R2和R9均为H时，R1不是H或4-Br，并且当R9为H，R2为CH3时，R1不是H或4-OMe。
在通式(5)或(7)或R4M的有机金属衍生物中，M代表金属残基，如Ki或卤素镁。这些化合物可购得，或已在文献中早有描述，或者通过用有机金属化学已知的方法直接制备。
通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物可购得，例如CF3SiMe3，或已在文献中述及，或可采用已知方法直接制得。
例如，其中A为下式的式(1)化合物可按下列方法制得 (a)从其中A为 的式(1)化合物中消去HWR3，或(b)通过使用通式(8)的化合物作为标准成烯反应的基底，这类反应例如Wittig反应、Peterson反应或McMurry反应。
方法(a)可通过下列方式实现，例如在适宜的惰性溶剂中，用酸或碱或如亚硫酰氯和磷酰氯等试剂处理其中A为 的化合物的溶液。所述反应应在适宜的温度，一般为-20℃至溶剂的回流温度下进行。在一个优选变化中，其中A为 的式(1)化合物的溶液在例如二氯甲烷或氯仿等溶剂中在0-10℃下用酸，例如无水氯化氢或对甲苯磺酸处理，或用亚硫酰氯处理。反应体系然后回升至室温或更高温度。其中A为 的所需化合物(1)然后可分离、纯化，并用标准方法鉴定。其中A为 的式(1)化合物可用下列方法制得(a)用其中A为 或 的通式(1)化合物作为Ritter反应的基底；或(b)用其中A为 的通式(1)化合物作为Mitsunobu型反应的基底；或(c)在路易斯酸，例如三氟化硼乙醚化物存在下，使其中A为 的通式(1)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物Me3SiN3反应，形成其中A为 的式(1)的叠氮化物，然后在钯或铂催化剂存在下，用例如氢还原所述叠氮化物。
具有通式(1)的化合物包括一不对称中心，因此能够以对映体形式存在。这些对映体可使用本领域的技术人员所熟知的方法分离。这些方法包括，例如(i)利用手性色谱法直接分离，例如，通过使用手性色谱柱的高压液相色谱(HPLC)；或(ii)将由式(1)与旋光活性的酸反应制得非对映的盐再重结晶；或(iii)通过与旋光活性的试剂反应衍生式(1)的化合物，通过(例如)结晶或色谱法分离生成的非对映异构体衍生物，然后通过将式(1)的化合物再生。
式(1)的化合物也可以通过使用基于化学的或酶催化的不对称合成的方法直接以旋光活性的形式获得。
其中A为下式的通式(1)的某些化合物，可以E和Z(反式或顺式)异构体形式存在。这样的异构体可以标准方法分离，例如用本领域技术人员熟知的结晶或色谱方法。 药理学式(1)的化合物的神经保护性能可通过该类化合物在局部贫血的沙土鼠双侧模型中抑制延缓的神经细胞死亡的能力来举例说明。
使用的动物为雄性蒙古沙土鼠(60-80克)。药物溶解在含有二甲基亚砜的等渗盐水中。
局部贫血是通过采用R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neuroscience.1987，7，3343-3349中描述的方法使沙土鼠双侧颈动脉闭塞5分钟引起的。整个过程体温保持在37℃。
目测闭塞后血液流动的恢复，并且使动物存活四天。然后评价在海马中的神经细胞变性的程度。在闭塞60分钟后被试验化合物作为单剂给药(腹膜内)。在闭塞之前不给药。式(1)的化合物在降低沙土鼠由局部贫血损伤所造成的对CA1/CA2海马神经细胞的损害的有效性可清楚地说明此类化合物在防止神经变性方面的有用性。因此这些化合物可望在治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病中有价值。药物制剂在本发明的新的治疗方法中给药可以按剂量(例如)约0.01～1000mg/kg、优选约1.0～500mg/kg、以及特别是约5.0～200mg/kg方便地口服、直肠的、局部的或不经肠胃给药，并可以按每天1～4剂或治疗方式给药。剂量取决于给药途径，优选的给药途径是口服或静脉注射给药。可以理解一般为主治医生所考虑的疾病的严重性、病人的年龄以及其他因素将影响对某一特定病人的最适合的个别的给药方式和剂量。
包括本发明化合物的药物制剂可以是方便地适于口服用药的片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂；适于不经肠胃用药的不经肠胃的无菌溶液或悬浮液；或作为适于直肠用药的栓剂；或作为合适的局部给药制剂。选择和制备合适的药物制剂的常用方法描述于(例如)“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”，M.E.Aulton，Churchill Livingston，1988中。
为生产口服使用的药剂单剂形式的包含本发明化合物的药物制剂，可将活性物质与辅药/载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶(gelatine)或聚乙烯吡咯烷酮、和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压成片剂。如果需要包覆的药片，则如上所述制备的药片芯可用浓缩的糖溶液包覆，该糖溶液可包括阿拉伯树胶、胶质、滑石、二氧化钛等。另外也可用本领域技术人员所熟知的、溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物来包覆片剂。可在这些包覆物中加入染料以便易于区别包含不同的活性物质或包含不同量的活性化合物的片剂。
在制备软胶囊时，可将活性物质与如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可包含用上述制备片剂的赋形剂或胶质制成的活性物质颗粒，这些赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇糖、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物。液状或半固体状药物也可装入硬胶囊中。
直肠给药的单剂可以是溶液或悬浮液，或可以以包括混有中性脂肪基质的活性物质的栓剂形式或以包括混有植物油或石蜡油的活性物质的直肠胶囊的形式制备。
口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如包含约0.02wt％至约20wt％的本文所述的活性物质(余量为糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物)的溶液。这些液体制剂可任意含有染色剂、香味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所知的赋形剂。
适于不经肠胃使用的注射溶液可制成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液形式，该盐的浓度优选为约0.5wt％至约10wt％。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，而且可包括使用可改善溶解性的表面活性剂。药物可方便地以各种单位剂量的安瓿提供。
除下列物质外，所需的所有制备例和实施例起始物均可购得4-甲基-5-噁唑碳酰氯(Indian J.Chem.，Sect.B.，1985，24B，535～8)；5-乙酰基-4-甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998～2001)；
5-乙酰基-4-甲基噻唑(J.Agr.Food.Chem.，1974，22，264～9)；5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998～2001)。
制备1N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺将在无水氯仿(100ml)中的4-甲基-5-噁唑碳酰氯(15g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11g)冷却至0℃，并加入无水吡啶(28.5g)。令混合物自行温热至室温。30分钟后加入碳酸氢钠水溶液，分出有机相。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相、洗涤、干燥并蒸发。残留物用闪色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.(熔点)59-60℃。1H Nmr(CDCl3)2.5，3.34和3.82(各3H，s)和7.86(1H，s)ppm.实测值C，49.0；H，5.6；N，16.4。C7H10N2O3理论值C，49.4；H，5.9；N，16.5％制备24-甲基-5-噁唑基·苯基酮在干燥氮气氛下，搅拌在无水四氢呋喃中的N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(3.0g)并冷却至-70℃，滴加在无水四氢呋喃中的苯基锂(1.8M的环己烷-二乙醚溶液，11.7ml)。30分钟后，令混合物自行温热到室温。加入乙醇(5ml)，然后加入饱和氯化钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。
M.P.84-86℃。1H Nmr(CDCl3)2.59(3H，s)，7.5-7.68(3H，m)和7.96-8.06)(3H，m)ppm.
实施例11-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇在氮气氛下，向-70℃的在无水二乙醚(25ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(5g)中滴加苯基锂(1.8M环己烷-二乙醚溶液，27ml)进行处理。45分钟后，令混合物自行升温至室温，并加入水(10ml)。混合物倾至饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。这样得到的物质用二乙醚结晶得到1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇。
M.P.102-104℃。1H Nmr(CDCl3)1.94(3H，s)，2.0(3H，s)，7.25-7.45(5H，m)和7.7(1H，s)ppm.
13C Nmr(CDCl3)12.5，29.7，72.7，125.1，127.6，128.4，131.4，145.2，148.6和149.8ppm.
实测值C，70.9；H，6.6；N，6.5。C12H13NO2理论值C，70.9；H，6.45；N，6.9％。
实施例21-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇在氮气氛下，搅拌-70℃的在无水四氢呋喃(50ml)的4-甲基噻唑(10g)，并滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，44.4ml)。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(12.8ml)并使反应混合物自行温热至室温。30分钟后，将混合物冷却至-70℃，并滴加正丁基锂(44.4ml)。30分钟后，滴加苯乙酮(12.9ml)，在-70℃下搅拌混合物1小时。令反应混合物自行温热至室温，并加入碳酸氢钠水溶液。分离有机层、水层用二乙醚萃取。合并有机层，然后进行处理，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.128.5-129.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.01和2.1(各3H，s)，3.06(1H，brs)，7.24-7.47(5H，m)和8.5(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)16.2，31.9，73.7，125.5，127.6，128.4，139.7，145.9，148.8和148.9ppm.实测值C，65.6；H，5.9；N，6.3。C12H13NOS理论值C，65.7；H，6.0；N，6.4％。
按实施例1的总步骤，使5-乙酰基-4-甲基噻唑与苯基锂反应，也可得到同一物质。
实施例31-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇在干燥氮气氛下，向-70℃搅拌的正丁基锂(2.5M己烷溶液，10.4ml)的二乙醚(30ml)溶液中滴加在无水二乙醚(10ml)的2-溴茴香醚(4.86g)。45分钟后，滴加在二乙醚(10ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(2.5g)。于-70℃再过1小时后，令反应混合物自行温热至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分出有机层，水层用二乙醚萃取。合并有机层，再进一步处理，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.74～75℃1H Nmr(CDCl3)1.92，2.0和3.78(各3H，s)，4.61(1H，s)，6.92(1H，d)，7.0(1H，t)，7.26-7.37(2H，m)和7.64(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.1，27.0，55.6，72.3，111.5，121.1，126.6，129.3，130.2，132.4，148.0，149.8和156.9ppm.实测值C，66.8；H，6.7；N，6.05。C13H15NO3理论值C，66.9；H，6.5；N，6.0％。
实施例41-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇按实施例3的总步骤，但由4-溴茴香醚出发，制备标题化合物。
M.P.115～116℃1H Nmr(CDCl3)1.9，1.98和3.8(各3H，s)，3.07(1H，s)，6.87(1H，d)，7.33(1H，d)和7.65(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.4，29.7，55.2，72.3，113.7，126.4，131.1，137.5，148.5，150.0和159.0ppm.实测值C，67.1；H，6.5；N，6.1。C13H15NO3理论值C，66.9；H，6.5；N，6.0％。
实施例51-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇按实施例3的总方法，但由2-三氟甲基溴苯出发，制备标题化合物。
M.P.108～109℃1H Nmr(CDCl3)1.95和2.02(各3H，s)，2.59(1H，s)，7.43和7.56 (各1H，t)，7.7(1H，s)和7.73-7.78(2H，m)ppm.实测值C，57.3；H，4.3；N，5.1。C13H12F3NO2理论值C，57.6；H，4.5；N，5.2％。
用在二乙醚中的无水氯化氢处理上述产物，得到白色固体状的1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇盐酸化物。
M.P.104～105℃实测值C，50.6H，4.1；N，4.5。C13H12F3NO2·HCl理论值C，50.7；H，4.3；N，4.55％。
实施例61-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯用亚硫酰氯(4.5ml)处理在氯仿(25ml)中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇(2.5g)。加热回流混合物过夜，蒸发至干。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到油状标题化合物。用在二乙醚中的无水氯化氢处理得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯盐酸化物。
M.P.131～133.5℃1H Nmr(d6-DMSO)1.85(3H，s)，5.15和5.52(各1H，s)，6.96-7.07(5H，m)和8.82(1H，s)ppm.13C Nmr(d6-DMSO)15.4，119.2，126.6，128.3，128.5，131.2，138.8，139.4，148.7和152.4ppm.实测值C，60.6；H，5.0；N，5.7。C12H11NS·HCl理论值C，60.6；H，5.1；N，5.9％。
实施例71-(4-甲基)-5-噁唑基-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇按实施例3的总方法，但由4-三氟甲基溴苯出发，制备标题化合物。
M.P.89-91℃1H Nmr(CDCl3)1.93和2.01(各3H，s)，3.18(1H，s)，7.54和7.62(各2H，d)和7.7(1H，s)ppm.
制备相应的盐酸盐，M.P.110-111℃。
实施例81-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇按实施例3的总方法，但由4-溴茴香醚和5-7酰基-2，4-二甲基噻唑出发，制备标题化合物。
M.P.114～115.5℃13C Nmr(CDCl3)16.2，18.8，31.9，55.2，73.5，113.6，126.8，138.5，139.2，147.6，159.2和162.3 ppm.
实施例91-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇按实施例2的总方法，但由2，2，2-三氟乙酰苯酮出发，得到标题化合物。
M.P.180～181.5℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.6(3H，s)，7.1(5H，m)和8.66(1H，s)ppm.
实施例101-(4-甲氧基苯基)-1-(2，-二甲基-5-噻唑基)乙烯用在无水二乙醚中的氯化氢(1M，14.5ml)处理在氯仿(50ml)中的1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇(3.69g)，在室温下2小时后，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.2，2.65和3.83(各3H，s)，5.27和5.60(各1H，s)，和6.86和7.28(各2H，d)ppm.
盐酸化物，m.p.139-140℃13C Nmr(d6-DMSO)15.1，17.9，55.1，113.9，117.1，128.0，131.0，131.7，138.0，146.5，159.4和164.3ppm.
实施例111-(2，-二甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇按实施例1的总方法，但由5-乙酰基-3，4-二甲基噻唑出发，制备标题化合物。
M.P.131-132℃。13C Nmr(CDCl3)16.2，18.7，32.3，73.6，125.4，127.4，128.3，138.8，146.4，147.6和161.8ppm.
实施例121-(2，-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇按实施例1的总方法，但由5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑出发，制备标题化合物。
M.P.94.5-96℃。13C Nmr(CDCl3)12.3，13.6，29.8，72.5，125.1，127.4，128.2，131.4，145.6，149.2和158.9ppm.
实施例131-苯基-1-(5-噻唑基)乙醇在氮气氛下，在-70℃搅拌在二乙醚(30ml)中的正丁基锂(2.5M己烷溶液，7ml)，并滴加在二乙醚(10ml)中的2-三甲基甲硅烷基噻唑(2.5g)。30分钟后，滴加在二乙醚(10ml)中的苯乙酮(2.3g)。再过45分钟，令混合物自行温热至室温，然后静置过夜。加入水，用二乙醚萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。
M.P.86-87℃。13C Nmr(CDCl3)32.2，73.3，125.1，127.5，128.3，139.4，146.5，148.6和153.1ppm.
实施例141-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺在室温下，将三氟化硼乙醚化物(1.5ml)在氮气氛下加入到实施例4得到的产物(1.3mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.5mmol)在苯中的悬浮液。40小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。用闪色谱处理得到1-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烷。这一在乙醇中的叠氮化物用10％Pd/C在氢气氛中振摇4小时。过滤、蒸发和色谱处理，得到1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺。
M.P.47-48℃。13C Nmr(CDCl3)12.7，30.5，54.7，55.1，113.6，126.5，129.6，138.4，148.0，151.8和158.6ppm.
药学实施例下列实施例用于说明将按本发明方法使用的适宜药物组合物。组合物1-片剂实施例2的化合物 10g乳糖94g微晶纤维素 86g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸镁2g将实施例2的化合物、乳糖、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过筛、混合。将硬脂酸镁过筛并混入上述混合物中。用适用的冲压床压缩产生各自含10mg活性成分的1000片片剂。如果需要的话，所得到的片剂也可覆膜。组合物2-片剂实施例9的化合物 50g乳糖80g微晶纤维素 20g马铃薯淀粉 40g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸镁2g混合实施例9的化合物、乳糖、纤维素和一部分淀粉，并用10％淀粉糊粒化。干燥所得混合物，并使之与剩余淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和已过筛的硬脂酸镁掺混。压缩所得掺混物，得到1000片片剂，各片含50mg活性成分。组合物3-囊剂实施例12的化合物 100g预凝胶化的淀粉 98g硬脂酸镁 2g将实施例12的化合物和淀粉过筛，并混在一起，然后用过筛的硬脂酸镁润滑。将掺混物用于填装1000个适宜大小的硬明胶胶囊。每个胶囊含100mg的活性成分。组合物4-注射制剂实施例2的化合物 0.5～10g聚乙氧基化的蓖麻油 15g注射用水 达到100g可加入氯化钠调节溶液的张力。pH可用稀酸或碱或加入适宜的缓冲盐类调节至最大稳定性和/或便于本发明化合物溶解的值。也可包含有抗氧化剂和金属螯合剂。
制备溶液，使之澄清，装入适宜大小的瓶中并密封。制剂在一釜中加热消毒。也可用过滤消毒溶液，并在无菌条件下装填到无菌瓶中。溶液可在氮保护下装填。组合物5-注射制剂实施例6的化合物 0.5～10g聚乙氧基化的蓖麻油15g丙二醇20g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F68)10g注射用水 达到100g将本发明的化合物加入到聚乙氧基化的蓖麻油、丙二醇和PluronicF68的混合物中。温和加热混合物直至得到澄清溶液。在釜中加热消毒溶液，或者经过滤而消毒。这样得到一种浓的灭菌溶液，适于用无菌水稀释以形成适于非经肠给药的组合物。组合物6-注射制剂实施例12的化合物 0.5～10g羟丙基-3-环糊精10g注射用水 达到100g注射用水加到本发明的化合物和羟丙基-β-环糊精的混合物中。温和搅拌混合物，直至得到清澈溶液。将溶液填入瓶中，然后封瓶，并在釜中加热灭菌，或经过滤灭菌。
权利要求
1.下述通式(1)的化合物，它的几何异构体和旋光异构体以及外消旋物，如果这样的异构体存在的话，以及其可药用酸加成盐和溶剂化物 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R5独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或 并且前提是不包括下述化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-2-苯基乙醇。
2.按权利要求1的下述通式(2)的化合物 其中X为O或S；W为O；和R1、R2、R3、R4和R9如权利要求1所定义。
3.按权利要求1的下列通式(3)的化合物 其中X为O或S；和R1、R2、R5、R6和R9如权利要求1所定义。
4.按权利要求1的化合物，为1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯；或其可药用酸加成盐或溶剂化物，
5.制备权利要求1的化合物的方法，(I)当A为 的情况下，(a)使通式(4)的化合物与通式(5)的有机金属衍生物反应； 或(b)使通式(6)的化合物与通式(7)的有机金属衍生物反应；或 (c)使通式(8)的化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应， 和用质子源(R3为H)或烷基化剂(R3为低级烷基)或酰基化剂(R3为低级酰基)处理反应混合物；或(d)使通式(8)的化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应；(II)在R3为低级烷基或低级酰基的情况下，其中A为 并且R3为H的化合物可首先如上所述得到，然后转化其中R3为低级烷基或低级酰基的化合物；(III)在A为 的情况下，(a)从其中A为 的式(1)化合物中消去HWR3；或(b)在标准成烯反应中，用通式(8)的化合物作为底物；或(IV)在A为 的情况下，(a)在Ritter反应中，用其中A为 或 的通式(I)化合物作为底物；或(b)在Mitsunobu-型反应中，用其中A为 的通式(I)化合物作为底物；或(c)使其中A为 的通式(I)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸反应，然后还原所述叠氮化物。
6.通式(4)的化合物， 其中X为O、S或Se；R4为C2-C6烷基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8，其中R7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；但前提是不包括下列4种化合物；乙基·4-噻唑基酮；叔丁基·5-噻唑基酮；叔丁基·5-噁唑基酮；叔丁基·4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
7.通式(8)的化合物 其中X为O、S或Se；R1为1个或多个选自H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8的基团，其中7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8，其中R7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；但前提条件是当R2和R9都是H时，R1不是H或4-Br；并当R9为H，R2为CH3时，R1不是H或4-OMe。
8.包含通式(1)化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物作为活性组分和可药用载体的药物制剂， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级氧烷基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
9.用于治疗的具有通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R3各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
10.按权利要求9的化合物，用作治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病的药剂。
11.按权利要求10的化合物，用于治疗中风；大脑缺血；由大脑和/或脊柱损伤导致的功能障碍；供氧不足和缺氧症；多梗塞痴呆；爱滋病痴呆；神经变性疾病；与外科有关的脑机能障碍；和因暴露于神经毒素或辐射所引起的CNS机能障碍。
12.具有通式(1)的化合物，所述化合物的几何和旋光异构体以及外消旋体，如果这些异构体存在的话，以及这些化合物的可药用酸加成盐及溶剂化物在生产治疗以迟早导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病的药物的用途， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
13.按照权利要求12的用途，用于生产治疗中风；大脑缺血；由大脑和/或脊柱创伤引起的机能障碍；供氧不足和缺氧症；多梗塞痴呆；爱滋病痴呆；神经变性疾病；与外科有关的脑机能障碍；及暴露于神经毒素和辐射所引起的CNS机能障碍的药物。
14.一种通过给需要这种治疗的患者以足够量的通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和溶剂化物来治疗以迟早导致神经细胞死亡或机能障碍的渐进性过程为特征的急性或慢性神经精神疾病的方法， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
全文摘要
本发明涉及具有通式(1)的新杂环化合物，具有治疗活性的这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和溶剂化物，其中X为O、S、Se或NR
文档编号C07D263/32GK1126990SQ9419270
公开日1996年7月17日 申请日期1994年7月5日 优先权日1993年7月6日
发明者B·R·波尔, A·J·克罗斯, D·A·格雷, A·R·格林 申请人:阿斯特拉公司
技术领域：
本发明涉及具有治疗活性的新杂环化合物、制备它们的方法及中间体、含有所述化合物的药物制剂及所述化合物的医药用途。
背景技术：
有大量目前还不能得到有效的临床治疗的急性和慢性神经精神疾病。这些不同的疾病包括广范围的初期症状，这些初期症状的特征在于迟早导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程的开始。中风、大脑缺血、外伤或神经变性疾病，例如阿尔茨海默症或帕金森症等都是与大脑和/或脊髓的神经变性有关的常见疾病。
目前对神经变性疾病可能的治疗方法的研究包括刺激性的氨基酸对抗剂、脂类过氧化抑制剂、钙通道对抗剂、廿碳四烯酸级联的特异性通道抑制剂、Kappa Opioid兴奋剂、腺苷兴奋剂、PAF对抗剂和其它各种试剂的研究。目前，对属于这些大类中任何一种的化合物所起作用的相对重要性还未有一致的意见。
在一篇关于异噁唑的热异构化和光化学异构化的论文中，A.Padwa等(J.Amer.Chem.Soc.，1975，97，6484～6491)描述了甲基苯基(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)甲醇，但未论及该化合物有药理活性。 在专利申请EP 313984中描述了作为合成咪唑或三唑类杀真菌剂的中间体的溴代衍生物 在专利申请WO91/08744中，请求专利保护5-脂氧合酶抑制剂——4-羟基噻唑衍生物。这类化合物的一个实例为 4-氧化的噻唑不在本发明的范围内。
在专利申请EP 351194和J.Med.Chem.，1991 34，2176-2186中，公开了作为5-脂氧合酶抑制剂的下列通式化合物 其中Q为噻唑基，Ar1为含最高10个碳原子的芳基，Ar2为6元芳基，X为O、S、SO、SO2或NH，A为直接连至X的键或(1-6C)亚烷基、(3-6C)亚链烯基、(3-6C)亚炔基或亚环(3-6C)烷基。取代基Ar1-A-X不在本发明权利要求1的R1范围内。
在专利申请EP 390558中，下列结构的咪唑类化合物被披露为aromatase抑制剂。 这样的化合物由权利要求1的放弃而从本发明的范围内排除。
在专利申请EP 477141中，要求专利保护下列通式的化合物 其中Z为5元氮杂芳环，X为氰基、氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基。所述化合物为aromatase抑制剂。具体的实例为1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)乙烯和1-(4-氰基苯基)-1-(5-噻唑基)乙醇。这样的取代基X不包括在本发明的范围内。
在Tetrahedron，1971，27，1211-1219中，描述了化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-1-苯基乙醇。该化合物由权利要求1的放弃而从本发明范围内排除。本发明本发明的主要目的在于提供结构新颖的杂环化合物，该类杂环化合物由其药理学特性而可望用于治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病。这些疾病包括中风、大脑缺血、由大脑和/或脊柱创伤导致的机能障碍、氧不足和缺氧症，例如因溺水、并包括出生前后及新生儿缺氧性窒息的脑损伤；多梗塞痴呆、爱滋病(AIDS)痴呆；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森症、享亭顿氏舞蹈病、癫痫、多重硬化和肌萎缩外侧硬化；与涉及体外循环的外科手术有关的或与脑外科手术(包括颈动脉的动脉内膜切除手术)有关的脑机能障碍；和暴露于神经毒素或辐射中所引起的CNS机能障碍。这种作用例如表现在局部缺血的沙土鼠双侧模型中这些化合物可抑制延缓的神经细胞的死亡。
本发明涉及一种具有以下通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，以及这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或 ；并且前提是不包括下述化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-2-苯基乙醇。
“可药用酸加盐”拟包括(但不限于)如下这些盐盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙烷二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和丁二酸盐。
本发明的优选实施方案涉及具有以下通式(2)的化合物 其中X是O或S；W为O；和R1、R2、R3、R4和R9与前面所述定义相同；并涉及下列通式(3)的化合物 其中X为O或S；和R1、R2、R5、R6和R9与前面所述定义相同。
其中X为Se的类似化合物，例如，1-(4-甲基-5-硒唑基)-苯乙醇和1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-硒唑基)乙烯也具体包括在本发明范围内。
在本说明书和所附的权利要求中，所给出的化学式或名称将包括所有的几何和光学异构体及外消旋体，如果这类异构体存在的话，以及可药用酸加成盐以及溶剂化物，例如水合物。
下列定义将适用于整个说明书和权利要求书。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和直链以及支链的戊基和己基。
如无另外说明和指示，则术语“低级全氟烷基”指具有1-4个碳原子并完全被氟取代的直链或支链烷基。所述低级全氟烷基的例子包括三氟甲基、五氟乙基和七氟异丙基。
如无另外说明和指示，则术语“低级酰基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链酰基。所述低级酰基的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基和新戊酰基。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷氧基”表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基基团。所述低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链及支链的戊氧基和己氧基。
如无另外说明和指示，则术语“卤素”将表示氟、氯、溴或碘。
如无另外说明和指示，则术语“低级烷氧基-低级烷基”表示被以上定义的低级烷氧基基团取代的以上定义的低级烷基基团。所述低级烷氧基-低级烷基的例子包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基乙基。
如无另外说明和指示，则术语“芳基”表示本身任选被取代的苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基和吡咯基。
如无另外说明和指示，则术语“芳基-低级烷基”表示被上述定义的芳基取代的以上所定义的低级烷基基团。所述的芳基-低级烷基的例子包括苯甲基、苯乙基、苯丙基、4-氟苯甲基、糠基、3-呋喃基甲基、甲苯基乙基和噻吩甲基。
本发明式(1)化合物中最优选的化合物是
1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯；以及上述化合物的可药用酸加成盐或溶剂化物。
本发明还涉及制备式(1)化合物的方法。在下面对本方法总的描述中，应领会的是，在适宜时，应按照有机合成领域的熟练人员容易理解的方法，在各种反应物和中间体上加上适宜的保护基并随后脱除，使用这些保护基团的常规方法已描述于，例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，T.W.Green，Wiley-Interscience，New York，1981。
其中A为下式基团的所述化合物可由下列方法制备 (a)使具有通式(4)的化合物与具有通式(5)的有机金属衍生物反应或
(b)使具有通式(6)的化合物与通式(7)的有机金属衍生物反应或 (c)使具有通式(8)的化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应，并用质子源(R3为H)或烷基化试剂(R3为低级烷基)或酰基化试剂(R3为低级酰基)淬灭反应混合物或 (d)特别是在R4为全氟烷基时，使通式(8)的化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应。或者先按上述方法制备其中A为 以及R3为H的式(1)化合物，然后再转化成其中R3为低级烷基或低级酰基的化合物。
例如方法(a)、(b)或(c)能够通过在合适的无水溶剂、如二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中，使具有结构(4)或(6)或(8)的酮分别与预先制备的有机金属衍生物(5)或(7)或R4M反应实现。所述反应在合适的温度下，-般在-100℃至+50C之间并且优选在惰性气氛中、一般在氮气或氩气中进行。在一个特定的变化中，在温度为约-50℃至-78℃下，并在氮气气氛下，将具有结构(4)或(6)或(8)的酮在无水二乙醚或四氢呋喃中的溶液分别滴加到在无水二乙醚、四氢呋喃、正己烷或其混合物中的有机金属衍生物(5)或(7)或R4M中。在合适的一段时间后，反应混合物自行温热到室温，然后加入水或低级醇淬灭。将所要的其中A为 的产物(1)分离和纯化，然后用标准方法鉴定。
方法(d)例如可按下列方式实现在合适的无水溶剂，例如二乙醚或四氢呋喃中，用四丁基氟化铵处理酮(8)和甲硅烷基衍生物R4SiMe3的溶液。所述反应在适宜温度，一般在-100℃至+50℃之间，并且优选在惰性气氛下，一般在氮气氛或氦气氛下进行。在适宜时间后，反应混合物回升至室温，然后用6M盐酸处理。其中A为 的所需产物(1)分离纯化，并用标准方法鉴定。
具有通式(4)或(6)或(8)的酮可购得、或早已在文献中描述、或者可直接用已知的方法制备。
因此，本发明还涉及一些分别具有通式(4)或(8)的新的中间体，即通式(4)的化合物， 其中X为O、S或Se；R4为C2-C6烷基；和R2和R9如权利要求1定义；但前提是不包括下列4种化合物乙基·4-噻唑基酮；叔丁基·5-噻唑基酮；叔丁基·5-噁唑基酮；叔丁基·4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮；或者通式(8)的化合物 其中X为O、S或Se；和R1、R2、R9如权利要求1定义，但前提条件是当R2和R9均为H时，R1不是H或4-Br，并且当R9为H，R2为CH3时，R1不是H或4-OMe。
在通式(5)或(7)或R4M的有机金属衍生物中，M代表金属残基，如Ki或卤素镁。这些化合物可购得，或已在文献中早有描述，或者通过用有机金属化学已知的方法直接制备。
通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物可购得，例如CF3SiMe3，或已在文献中述及，或可采用已知方法直接制得。
例如，其中A为下式的式(1)化合物可按下列方法制得 (a)从其中A为 的式(1)化合物中消去HWR3，或(b)通过使用通式(8)的化合物作为标准成烯反应的基底，这类反应例如Wittig反应、Peterson反应或McMurry反应。
方法(a)可通过下列方式实现，例如在适宜的惰性溶剂中，用酸或碱或如亚硫酰氯和磷酰氯等试剂处理其中A为 的化合物的溶液。所述反应应在适宜的温度，一般为-20℃至溶剂的回流温度下进行。在一个优选变化中，其中A为 的式(1)化合物的溶液在例如二氯甲烷或氯仿等溶剂中在0-10℃下用酸，例如无水氯化氢或对甲苯磺酸处理，或用亚硫酰氯处理。反应体系然后回升至室温或更高温度。其中A为 的所需化合物(1)然后可分离、纯化，并用标准方法鉴定。其中A为 的式(1)化合物可用下列方法制得(a)用其中A为 或 的通式(1)化合物作为Ritter反应的基底；或(b)用其中A为 的通式(1)化合物作为Mitsunobu型反应的基底；或(c)在路易斯酸，例如三氟化硼乙醚化物存在下，使其中A为 的通式(1)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物Me3SiN3反应，形成其中A为 的式(1)的叠氮化物，然后在钯或铂催化剂存在下，用例如氢还原所述叠氮化物。
具有通式(1)的化合物包括一不对称中心，因此能够以对映体形式存在。这些对映体可使用本领域的技术人员所熟知的方法分离。这些方法包括，例如(i)利用手性色谱法直接分离，例如，通过使用手性色谱柱的高压液相色谱(HPLC)；或(ii)将由式(1)与旋光活性的酸反应制得非对映的盐再重结晶；或(iii)通过与旋光活性的试剂反应衍生式(1)的化合物，通过(例如)结晶或色谱法分离生成的非对映异构体衍生物，然后通过将式(1)的化合物再生。
式(1)的化合物也可以通过使用基于化学的或酶催化的不对称合成的方法直接以旋光活性的形式获得。
其中A为下式的通式(1)的某些化合物，可以E和Z(反式或顺式)异构体形式存在。这样的异构体可以标准方法分离，例如用本领域技术人员熟知的结晶或色谱方法。 药理学式(1)的化合物的神经保护性能可通过该类化合物在局部贫血的沙土鼠双侧模型中抑制延缓的神经细胞死亡的能力来举例说明。
使用的动物为雄性蒙古沙土鼠(60-80克)。药物溶解在含有二甲基亚砜的等渗盐水中。
局部贫血是通过采用R.Gill，A.C.Foster和G.N.Woodruff，J.Neuroscience.1987，7，3343-3349中描述的方法使沙土鼠双侧颈动脉闭塞5分钟引起的。整个过程体温保持在37℃。
目测闭塞后血液流动的恢复，并且使动物存活四天。然后评价在海马中的神经细胞变性的程度。在闭塞60分钟后被试验化合物作为单剂给药(腹膜内)。在闭塞之前不给药。式(1)的化合物在降低沙土鼠由局部贫血损伤所造成的对CA1/CA2海马神经细胞的损害的有效性可清楚地说明此类化合物在防止神经变性方面的有用性。因此这些化合物可望在治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病中有价值。药物制剂在本发明的新的治疗方法中给药可以按剂量(例如)约0.01～1000mg/kg、优选约1.0～500mg/kg、以及特别是约5.0～200mg/kg方便地口服、直肠的、局部的或不经肠胃给药，并可以按每天1～4剂或治疗方式给药。剂量取决于给药途径，优选的给药途径是口服或静脉注射给药。可以理解一般为主治医生所考虑的疾病的严重性、病人的年龄以及其他因素将影响对某一特定病人的最适合的个别的给药方式和剂量。
包括本发明化合物的药物制剂可以是方便地适于口服用药的片剂、丸剂、胶囊、糖浆、粉剂或粒剂；适于不经肠胃用药的不经肠胃的无菌溶液或悬浮液；或作为适于直肠用药的栓剂；或作为合适的局部给药制剂。选择和制备合适的药物制剂的常用方法描述于(例如)“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Design”，M.E.Aulton，Churchill Livingston，1988中。
为生产口服使用的药剂单剂形式的包含本发明化合物的药物制剂，可将活性物质与辅药/载体，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶(gelatine)或聚乙烯吡咯烷酮、和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压成片剂。如果需要包覆的药片，则如上所述制备的药片芯可用浓缩的糖溶液包覆，该糖溶液可包括阿拉伯树胶、胶质、滑石、二氧化钛等。另外也可用本领域技术人员所熟知的、溶解于易挥发的有机溶剂或有机溶剂混合物中的聚合物来包覆片剂。可在这些包覆物中加入染料以便易于区别包含不同的活性物质或包含不同量的活性化合物的片剂。
在制备软胶囊时，可将活性物质与如植物油或聚乙二醇混合。硬胶囊可包含用上述制备片剂的赋形剂或胶质制成的活性物质颗粒，这些赋形剂的例子如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇糖、淀粉(如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物。液状或半固体状药物也可装入硬胶囊中。
直肠给药的单剂可以是溶液或悬浮液，或可以以包括混有中性脂肪基质的活性物质的栓剂形式或以包括混有植物油或石蜡油的活性物质的直肠胶囊的形式制备。
口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如包含约0.02wt％至约20wt％的本文所述的活性物质(余量为糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇的混合物)的溶液。这些液体制剂可任意含有染色剂、香味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所知的赋形剂。
适于不经肠胃使用的注射溶液可制成活性物质的水溶性可药用盐的水溶液形式，该盐的浓度优选为约0.5wt％至约10wt％。这些溶液还可含有稳定剂和/或缓冲剂，而且可包括使用可改善溶解性的表面活性剂。药物可方便地以各种单位剂量的安瓿提供。
除下列物质外，所需的所有制备例和实施例起始物均可购得4-甲基-5-噁唑碳酰氯(Indian J.Chem.，Sect.B.，1985，24B，535～8)；5-乙酰基-4-甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998～2001)；
5-乙酰基-4-甲基噻唑(J.Agr.Food.Chem.，1974，22，264～9)；5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑(Chem.Ber.，1960，93，1998～2001)。
制备1N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺将在无水氯仿(100ml)中的4-甲基-5-噁唑碳酰氯(15g)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(11g)冷却至0℃，并加入无水吡啶(28.5g)。令混合物自行温热至室温。30分钟后加入碳酸氢钠水溶液，分出有机相。水层用二氯甲烷萃取。合并有机相、洗涤、干燥并蒸发。残留物用闪色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.(熔点)59-60℃。1H Nmr(CDCl3)2.5，3.34和3.82(各3H，s)和7.86(1H，s)ppm.实测值C，49.0；H，5.6；N，16.4。C7H10N2O3理论值C，49.4；H，5.9；N，16.5％制备24-甲基-5-噁唑基·苯基酮在干燥氮气氛下，搅拌在无水四氢呋喃中的N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-5-噁唑甲酰胺(3.0g)并冷却至-70℃，滴加在无水四氢呋喃中的苯基锂(1.8M的环己烷-二乙醚溶液，11.7ml)。30分钟后，令混合物自行温热到室温。加入乙醇(5ml)，然后加入饱和氯化钠水溶液。混合物用二氯甲烷萃取，这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。
M.P.84-86℃。1H Nmr(CDCl3)2.59(3H，s)，7.5-7.68(3H，m)和7.96-8.06)(3H，m)ppm.
实施例11-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇在氮气氛下，向-70℃的在无水二乙醚(25ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(5g)中滴加苯基锂(1.8M环己烷-二乙醚溶液，27ml)进行处理。45分钟后，令混合物自行升温至室温，并加入水(10ml)。混合物倾至饱和氯化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。这样得到的物质用二乙醚结晶得到1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇。
M.P.102-104℃。1H Nmr(CDCl3)1.94(3H，s)，2.0(3H，s)，7.25-7.45(5H，m)和7.7(1H，s)ppm.
13C Nmr(CDCl3)12.5，29.7，72.7，125.1，127.6，128.4，131.4，145.2，148.6和149.8ppm.
实测值C，70.9；H，6.6；N，6.5。C12H13NO2理论值C，70.9；H，6.45；N，6.9％。
实施例21-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇在氮气氛下，搅拌-70℃的在无水四氢呋喃(50ml)的4-甲基噻唑(10g)，并滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，44.4ml)。30分钟后，加入三甲基甲硅烷基氯(12.8ml)并使反应混合物自行温热至室温。30分钟后，将混合物冷却至-70℃，并滴加正丁基锂(44.4ml)。30分钟后，滴加苯乙酮(12.9ml)，在-70℃下搅拌混合物1小时。令反应混合物自行温热至室温，并加入碳酸氢钠水溶液。分离有机层、水层用二乙醚萃取。合并有机层，然后进行处理，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.128.5-129.5℃。1H Nmr(CDCl3)2.01和2.1(各3H，s)，3.06(1H，brs)，7.24-7.47(5H，m)和8.5(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)16.2，31.9，73.7，125.5，127.6，128.4，139.7，145.9，148.8和148.9ppm.实测值C，65.6；H，5.9；N，6.3。C12H13NOS理论值C，65.7；H，6.0；N，6.4％。
按实施例1的总步骤，使5-乙酰基-4-甲基噻唑与苯基锂反应，也可得到同一物质。
实施例31-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇在干燥氮气氛下，向-70℃搅拌的正丁基锂(2.5M己烷溶液，10.4ml)的二乙醚(30ml)溶液中滴加在无水二乙醚(10ml)的2-溴茴香醚(4.86g)。45分钟后，滴加在二乙醚(10ml)中的5-乙酰基-4-甲基噁唑(2.5g)。于-70℃再过1小时后，令反应混合物自行温热至室温，并搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液。分出有机层，水层用二乙醚萃取。合并有机层，再进一步处理，得到标题化合物，为白色固体。
M.P.74～75℃1H Nmr(CDCl3)1.92，2.0和3.78(各3H，s)，4.61(1H，s)，6.92(1H，d)，7.0(1H，t)，7.26-7.37(2H，m)和7.64(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.1，27.0，55.6，72.3，111.5，121.1，126.6，129.3，130.2，132.4，148.0，149.8和156.9ppm.实测值C，66.8；H，6.7；N，6.05。C13H15NO3理论值C，66.9；H，6.5；N，6.0％。
实施例41-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙醇按实施例3的总步骤，但由4-溴茴香醚出发，制备标题化合物。
M.P.115～116℃1H Nmr(CDCl3)1.9，1.98和3.8(各3H，s)，3.07(1H，s)，6.87(1H，d)，7.33(1H，d)和7.65(1H，s)ppm.13C Nmr(CDCl3)12.4，29.7，55.2，72.3，113.7，126.4，131.1，137.5，148.5，150.0和159.0ppm.实测值C，67.1；H，6.5；N，6.1。C13H15NO3理论值C，66.9；H，6.5；N，6.0％。
实施例51-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇按实施例3的总方法，但由2-三氟甲基溴苯出发，制备标题化合物。
M.P.108～109℃1H Nmr(CDCl3)1.95和2.02(各3H，s)，2.59(1H，s)，7.43和7.56 (各1H，t)，7.7(1H，s)和7.73-7.78(2H，m)ppm.实测值C，57.3；H，4.3；N，5.1。C13H12F3NO2理论值C，57.6；H，4.5；N，5.2％。
用在二乙醚中的无水氯化氢处理上述产物，得到白色固体状的1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-(2-三氟甲基苯基)乙醇盐酸化物。
M.P.104～105℃实测值C，50.6H，4.1；N，4.5。C13H12F3NO2·HCl理论值C，50.7；H，4.3；N，4.55％。
实施例61-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯用亚硫酰氯(4.5ml)处理在氯仿(25ml)中的1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇(2.5g)。加热回流混合物过夜，蒸发至干。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到油状标题化合物。用在二乙醚中的无水氯化氢处理得到1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯盐酸化物。
M.P.131～133.5℃1H Nmr(d6-DMSO)1.85(3H，s)，5.15和5.52(各1H，s)，6.96-7.07(5H，m)和8.82(1H，s)ppm.13C Nmr(d6-DMSO)15.4，119.2，126.6，128.3，128.5，131.2，138.8，139.4，148.7和152.4ppm.实测值C，60.6；H，5.0；N，5.7。C12H11NS·HCl理论值C，60.6；H，5.1；N，5.9％。
实施例71-(4-甲基)-5-噁唑基-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇按实施例3的总方法，但由4-三氟甲基溴苯出发，制备标题化合物。
M.P.89-91℃1H Nmr(CDCl3)1.93和2.01(各3H，s)，3.18(1H，s)，7.54和7.62(各2H，d)和7.7(1H，s)ppm.
制备相应的盐酸盐，M.P.110-111℃。
实施例81-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇按实施例3的总方法，但由4-溴茴香醚和5-7酰基-2，4-二甲基噻唑出发，制备标题化合物。
M.P.114～115.5℃13C Nmr(CDCl3)16.2，18.8，31.9，55.2，73.5，113.6，126.8，138.5，139.2，147.6，159.2和162.3 ppm.
实施例91-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇按实施例2的总方法，但由2，2，2-三氟乙酰苯酮出发，得到标题化合物。
M.P.180～181.5℃。1H Nmr(d6-DMSO)1.6(3H，s)，7.1(5H，m)和8.66(1H，s)ppm.
实施例101-(4-甲氧基苯基)-1-(2，-二甲基-5-噻唑基)乙烯用在无水二乙醚中的氯化氢(1M，14.5ml)处理在氯仿(50ml)中的1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇(3.69g)，在室温下2小时后，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。1H Nmr(CDCl3)2.2，2.65和3.83(各3H，s)，5.27和5.60(各1H，s)，和6.86和7.28(各2H，d)ppm.
盐酸化物，m.p.139-140℃13C Nmr(d6-DMSO)15.1，17.9，55.1，113.9，117.1，128.0，131.0，131.7，138.0，146.5，159.4和164.3ppm.
实施例111-(2，-二甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇按实施例1的总方法，但由5-乙酰基-3，4-二甲基噻唑出发，制备标题化合物。
M.P.131-132℃。13C Nmr(CDCl3)16.2，18.7，32.3，73.6，125.4，127.4，128.3，138.8，146.4，147.6和161.8ppm.
实施例121-(2，-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇按实施例1的总方法，但由5-乙酰基-2，4-二甲基噁唑出发，制备标题化合物。
M.P.94.5-96℃。13C Nmr(CDCl3)12.3，13.6，29.8，72.5，125.1，127.4，128.2，131.4，145.6，149.2和158.9ppm.
实施例131-苯基-1-(5-噻唑基)乙醇在氮气氛下，在-70℃搅拌在二乙醚(30ml)中的正丁基锂(2.5M己烷溶液，7ml)，并滴加在二乙醚(10ml)中的2-三甲基甲硅烷基噻唑(2.5g)。30分钟后，滴加在二乙醚(10ml)中的苯乙酮(2.3g)。再过45分钟，令混合物自行温热至室温，然后静置过夜。加入水，用二乙醚萃取混合物。这样得到的物质用闪色谱纯化，得到标题化合物。
M.P.86-87℃。13C Nmr(CDCl3)32.2，73.3，125.1，127.5，128.3，139.4，146.5，148.6和153.1ppm.
实施例141-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺在室温下，将三氟化硼乙醚化物(1.5ml)在氮气氛下加入到实施例4得到的产物(1.3mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(1.5mmol)在苯中的悬浮液。40小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。用闪色谱处理得到1-叠氮基-1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙烷。这一在乙醇中的叠氮化物用10％Pd/C在氢气氛中振摇4小时。过滤、蒸发和色谱处理，得到1-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-5-噁唑基)乙胺。
M.P.47-48℃。13C Nmr(CDCl3)12.7，30.5，54.7，55.1，113.6，126.5，129.6，138.4，148.0，151.8和158.6ppm.
药学实施例下列实施例用于说明将按本发明方法使用的适宜药物组合物。组合物1-片剂实施例2的化合物 10g乳糖94g微晶纤维素 86g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸镁2g将实施例2的化合物、乳糖、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过筛、混合。将硬脂酸镁过筛并混入上述混合物中。用适用的冲压床压缩产生各自含10mg活性成分的1000片片剂。如果需要的话，所得到的片剂也可覆膜。组合物2-片剂实施例9的化合物 50g乳糖80g微晶纤维素 20g马铃薯淀粉 40g聚乙烯吡咯烷酮 8g硬脂酸镁2g混合实施例9的化合物、乳糖、纤维素和一部分淀粉，并用10％淀粉糊粒化。干燥所得混合物，并使之与剩余淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和已过筛的硬脂酸镁掺混。压缩所得掺混物，得到1000片片剂，各片含50mg活性成分。组合物3-囊剂实施例12的化合物 100g预凝胶化的淀粉 98g硬脂酸镁 2g将实施例12的化合物和淀粉过筛，并混在一起，然后用过筛的硬脂酸镁润滑。将掺混物用于填装1000个适宜大小的硬明胶胶囊。每个胶囊含100mg的活性成分。组合物4-注射制剂实施例2的化合物 0.5～10g聚乙氧基化的蓖麻油 15g注射用水 达到100g可加入氯化钠调节溶液的张力。pH可用稀酸或碱或加入适宜的缓冲盐类调节至最大稳定性和/或便于本发明化合物溶解的值。也可包含有抗氧化剂和金属螯合剂。
制备溶液，使之澄清，装入适宜大小的瓶中并密封。制剂在一釜中加热消毒。也可用过滤消毒溶液，并在无菌条件下装填到无菌瓶中。溶液可在氮保护下装填。组合物5-注射制剂实施例6的化合物 0.5～10g聚乙氧基化的蓖麻油15g丙二醇20g聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic F68)10g注射用水 达到100g将本发明的化合物加入到聚乙氧基化的蓖麻油、丙二醇和PluronicF68的混合物中。温和加热混合物直至得到澄清溶液。在釜中加热消毒溶液，或者经过滤而消毒。这样得到一种浓的灭菌溶液，适于用无菌水稀释以形成适于非经肠给药的组合物。组合物6-注射制剂实施例12的化合物 0.5～10g羟丙基-3-环糊精10g注射用水 达到100g注射用水加到本发明的化合物和羟丙基-β-环糊精的混合物中。温和搅拌混合物，直至得到清澈溶液。将溶液填入瓶中，然后封瓶，并在釜中加热灭菌，或经过滤灭菌。
权利要求
1.下述通式(1)的化合物，它的几何异构体和旋光异构体以及外消旋物，如果这样的异构体存在的话，以及其可药用酸加成盐和溶剂化物 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R5独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或 并且前提是不包括下述化合物1-(1，2-二甲基-4-咪唑基)-2-苯基乙醇。
2.按权利要求1的下述通式(2)的化合物 其中X为O或S；W为O；和R1、R2、R3、R4和R9如权利要求1所定义。
3.按权利要求1的下列通式(3)的化合物 其中X为O或S；和R1、R2、R5、R6和R9如权利要求1所定义。
4.按权利要求1的化合物，为1-(4-甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二甲基-5-噻唑基)乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙醇；1-(2，4-二甲基-5-噁唑基)-1-苯基乙醇；1-(4-甲基-5-噻唑基)-1-苯基乙烯；或其可药用酸加成盐或溶剂化物，
5.制备权利要求1的化合物的方法，(I)当A为 的情况下，(a)使通式(4)的化合物与通式(5)的有机金属衍生物反应； 或(b)使通式(6)的化合物与通式(7)的有机金属衍生物反应；或 (c)使通式(8)的化合物与通式R4M的有机金属衍生物反应， 和用质子源(R3为H)或烷基化剂(R3为低级烷基)或酰基化剂(R3为低级酰基)处理反应混合物；或(d)使通式(8)的化合物与通式R4SiMe3的甲硅烷基衍生物反应；(II)在R3为低级烷基或低级酰基的情况下，其中A为 并且R3为H的化合物可首先如上所述得到，然后转化其中R3为低级烷基或低级酰基的化合物；(III)在A为 的情况下，(a)从其中A为 的式(1)化合物中消去HWR3；或(b)在标准成烯反应中，用通式(8)的化合物作为底物；或(IV)在A为 的情况下，(a)在Ritter反应中，用其中A为 或 的通式(I)化合物作为底物；或(b)在Mitsunobu-型反应中，用其中A为 的通式(I)化合物作为底物；或(c)使其中A为 的通式(I)化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸反应，然后还原所述叠氮化物。
6.通式(4)的化合物， 其中X为O、S或Se；R4为C2-C6烷基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8，其中R7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；但前提是不包括下列4种化合物；乙基·4-噻唑基酮；叔丁基·5-噻唑基酮；叔丁基·5-噁唑基酮；叔丁基·4-叔丁基-2-甲基-5-噁唑基酮。
7.通式(8)的化合物 其中X为O、S或Se；R1为1个或多个选自H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8的基团，其中7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8，其中R7和R8独立地为H、低级烷基或低级酰基；但前提条件是当R2和R9都是H时，R1不是H或4-Br；并当R9为H，R2为CH3时，R1不是H或4-OMe。
8.包含通式(1)化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物作为活性组分和可药用载体的药物制剂， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级氧烷基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
9.用于治疗的具有通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和这些化合物的溶剂化物， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R3各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
10.按权利要求9的化合物，用作治疗以迟早会导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病的药剂。
11.按权利要求10的化合物，用于治疗中风；大脑缺血；由大脑和/或脊柱损伤导致的功能障碍；供氧不足和缺氧症；多梗塞痴呆；爱滋病痴呆；神经变性疾病；与外科有关的脑机能障碍；和因暴露于神经毒素或辐射所引起的CNS机能障碍。
12.具有通式(1)的化合物，所述化合物的几何和旋光异构体以及外消旋体，如果这些异构体存在的话，以及这些化合物的可药用酸加成盐及溶剂化物在生产治疗以迟早导致神经细胞死亡和机能障碍的渐进性过程为特征的急性和慢性神经精神疾病的药物的用途， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
13.按照权利要求12的用途，用于生产治疗中风；大脑缺血；由大脑和/或脊柱创伤引起的机能障碍；供氧不足和缺氧症；多梗塞痴呆；爱滋病痴呆；神经变性疾病；与外科有关的脑机能障碍；及暴露于神经毒素和辐射所引起的CNS机能障碍的药物。
14.一种通过给需要这种治疗的患者以足够量的通式(1)的化合物，这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和溶剂化物来治疗以迟早导致神经细胞死亡或机能障碍的渐进性过程为特征的急性或慢性神经精神疾病的方法， 其中X为O、S、Se或NR2；R1为选自下列基团的一个或多个基团H、低级烷基、低级酰基、卤素、低级烷氧基、CF3、OH、NO2或NR7R8，其中R7和R8各自独立地为H、低级烷基或低级酰基；R2为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基或CF3；R9为H、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、芳基-低级烷基、CF3或NR7R8；和A为 或 其中W为O、S、NH或N-低级烷基；R3为H、低级烷基或低级酰基；R4为低级烷基、芳基-低级烷基或低级全氟烷基；R5和R6独立地为H、低级烷基或芳基-低级烷基；前提是当X为N-H或N-(芳基-甲基)时，A不是 或
全文摘要
本发明涉及具有通式(1)的新杂环化合物，具有治疗活性的这些化合物的几何和旋光异构体及外消旋体，如果这些异构体存在的话，这些化合物的可药用酸加成盐和溶剂化物，其中X为O、S、Se或NR
文档编号C07D263/32GK1126990SQ9419270
公开日1996年7月17日 申请日期1994年7月5日 优先权日1993年7月6日
发明者B·R·波尔, A·J·克罗斯, D·A·格雷, A·R·格林 申请人:阿斯特拉公司
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