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2021-02-01 09:02:03|
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起点商标网 专利名称：新的取代的丙-2-醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的丙-2-醇衍生物、它们的光学对映体和外消旋体、含有这类化合物的杀真菌组合物以及这类化合物和组合物的制备方法。此外，本发明涉及一种治疗由真菌引起的疾病的方法，所说的方法包括通过使用本发明的化合物本身或以药物组合物的形式，给哺乳动物，包括人，服用一种或多种杀真菌有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物的特征在于式(I) 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后面两个基团中的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地为C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团。
在丙烷基本骨架的1和3位带有不同取代基的式(I)化合物可以光学对映体的形式存在。1∶1的对映体混合物形成外消旋混合物。如果对于单个的对映体没有任何提示，则不言而喻的是式(I)的化合物包括所有可能的三种形式。在式(I)化合物的制备过程中形成它的外消旋体混合物。用本身是已知的方法能够从该混合物中分离出单个的对映体，例如，通过与一种光学活性化合物形成的非对映的盐对的选择性结晶和然后式(I)的光学活性化合物的释放。
GB专利说明书第2,078,719A号涉及高效的杀真菌化合物，实际上也具有植物生长调节作用。这些化合物具有下式特征 如果R代表烷基、环烷基、芳基或芳烷基，所有这些基团选择性被一个或两个卤素取代，或所说的芳基或芳烷基可以带有烷氧基、苯基、苯氧基或三氟甲基取代基；和Y1和Y2如上所定义。
根据GB专利说明书第2,099,818 A号，2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇被用作一种高效的人类杀真菌剂，它以fluconasole或diflucane的商品名以一种人类杀真菌药物组合物的形式销售。
根据GB专利说明书第2,078,719 A号，式(B)的丙-2-醇衍生物可以通过使式R-Mg-卤素的Grignard试剂与二氯丙酮反应来制备。使如此制得的式(V)的1，3-二氯丙-2-醇衍生物 与过量的咪唑或三唑盐，例如钠盐，在质子传递性或非质子传递性溶剂，例如二甲基甲酰胺存在下反应。该反应也可用环氧衍生物来实施，环氧衍生物是用碱从相应的二卤化合物中除去氯化氢而就地制得的。目标化合物也可以通过使相应的1，3-双咪唑基-或1，3-双(1，2，4-三唑-1-基)丙酮与式R-Mg-卤素的Grignard试剂反应来制得。根据另一种制备方法，式(VI)的化合物 与二甲基氧代甲基化锍反应，然后使如此制得的式(IV)化合物(在R1位置上含有一个R的取代基) 以与上述相似的方法与咪唑或三唑的钠盐反应。上述方法的起始物料能够用已知的方法来制备。
根据GB专利说明书第2,099,818 A号fluconasole的活性成分的制备方法也包括式(V)的化合物与在R1位置上含有取代基R的式(IV)的化合物反应，但是用碱和三唑代替1，2，4-三唑-1-基钠作为反应物。
在GB专利说明书第2,078,719 A号和第2,099,818 A号中所述的方法的一个共同特征在于当分离目标化合物时反应混合物首先用水稀释，然后萃取和用已知的方法如柱色谱或真空分馏，等将产物分离和纯化。产率总共达大约30～509。
根据GB专利说明书第2.078,719 A号目标醇的酯和醚可以通过使醇的盐(与氢化钠反应形成的)与相应的酰化或烷基化剂反应来制备。
在用fluconasole的活性成份(考虑到其非常实际的广谱杀人类真菌活性用量较高进行的试验中，证实了所说的活性成分具有较弱的抗非常普遍的病原性真菌白色念珠菌的作用。这种抗性菌种主要引起叫做念珠菌病的疾病，这种病非常普遍和很难对付。根据我们的体外试验fluconasole的活性成分确实对于其它念珠菌属的菌种和其它病原性真菌在很低的剂量下，即0.1～10ug/ml，就有完全的抑制作用；但是对于白色念珠菌来说，这种抑制作用只有在2500μg/ml的剂量下才产生。
在目的是得到广谱作用增强的杀真菌剂的研究工作中，惊人地看到式(I)的甲硅烷基醚衍生物具有惊人高的广谱杀真菌活性。这种广谱主要是针对感染人体的真菌菌株。例如，相应于fluconasole的活性成分的三甲基甲硅烷基醚对白色念珠菌的效力比所说的fluconasole的活性成分高15倍。这一增加的活性可以在非常广谱的病原性真菌情况下被证实。
因此，本发明的第一个目的涉及式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基C1-6烷基、和后两个基团中的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基原子，C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体。
此外，清楚地认识到式(I)的丙-2-醇衍生物能够通过在强碱性催化剂存在下向式(II)的环氧化物衍生物 其中X和R1如上所定义，或式(IV) 其中Y2和R1如上所定义，中加入式(III)的甲硅烷基三唑或甲硅烷基咪唑衍生物来制备 其中Y1、R2、R3和R4如上所定义。
因此，本发明的第二个目的是一种制备式(2)的丙-2-醇衍生物和它的光学对映体和外消旋体的方法。该方法的特征在于a)在强碱存在下使式(II)的环氧衍生物，其中X和R1如上所定义，与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定义，进行反应；或b)使式(IV)的环氧衍生物，其中Y2和R1如上所定义，在强碱存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定义，进行反应以制得含有作为X的式(A)基团的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋体形式得到的式(I)化合物。
根据方法a)和b)的加成(不考虑R1、R2、R3、R4、X，Y1和Y2的含义)进行得很快并具有非常好的效率(65～859)。
反应在非质子传递性介质，优选非质子传递性偶极介质，例如二甲基甲酰胺中进行。作为催化剂可以使用如碳酸钾或叔丁醇钾的强碱。或三唑或咪唑的碱金属。
根据方法a)可能仅使式(II)化合物的环氧基与式(III)的甲硅烷基衍生物反应，而在X位置上的卤原子保持不变。在这种情况下，除了使用过量的式(III)的甲硅烷基衍生物之外只需使用0.01～0.190摩尔的强碱、并且反应在较低(50～70℃)的温度下进行。以这样方式，含有作为X的氯原子的式(I)的目标化合物可被非常有效地制得。
如果用三唑基或咪唑基代替式(II)的起始物料中X位置上的卤原子，则以1.01至1.10的摩尔量使用式(VII)的化合物 其中Z代表碱金属、优选钠或钾，和Y的含义与前面Y1和Y2的定义相同(该化合物含有一个对应于要被引入到X位置上的芳杂环基团)作为强碱。
根据方法b)也可能通过使用相应的式(III)的甲硅烷基衍生物(其用量至少相当于等摩尔量，适宜的是过量10～100％)，在0.01～0.190摩尔的强碱存在下使式(IV)的化合物只有环氧化物基团参与反应。
通过适当地选择式(II)、(III)、(IV)和(VII)的起始物料和反应物，人们能够制备含有两个相同的或不同的芳杂环基团的式(I)的取代的丙-2-醇衍生物。
用作起始物料的式(II)和(IV)的化合物从GB专利说明书第2,099,818 A号中是已知的，或可用熟知的方法来制备。例如，含有氢原子作为X的式(II)的环氧衍生物可以通过使式R1-Mg-卤素的Grignard试剂与氯代丙酮反应方法与用二氯丙酮进行的方法类似和用碱处理得到的产物来制备。
当对式(I)的取代的丙-2-醇衍生物的甲硅烷基醚键进行稳定性检查时，据说在水存在下(在水溶液中)在pH范围为3至8，即相应于人体的pH范围下，它们实际上是稳定的。在室温储存50小时后，通过水解分解的本发明化合物的量少于10％。
相比之下，在GB专利说明书第2,078,719 A号中公开的酯和醚在水存在下以高出几个数量级的速度进行水解。
通过下列体外试验检查了式(I)的化合物的杀真菌活性。
酵母真菌繁殖的光密度分析测量将一种称做BIOSCREEN C(LAB—SYSTEMS，Helsinki，Finland)的微生物分析种用于测量。从试验化合物中首先制备一种浓度为50毫克/毫升的储备溶液，然后用二甲基亚砜以十五步制得二等分稀释系列。在每个稀释步骤中向分析种细胞中引入10微升稀释液。然后向细胞中吸移入390微升的营养素水溶液，在制得的混合物中酵母，例如白色念珠菌的细胞是以这样的量悬浮的，即得到的悬浮液的光密度为大约0.1。在30℃振荡大约12小时的新培养液被用来制备悬浮液。营养素水溶液的组成如下15(重量)的葡萄糖，0.59(重量)的酵母萃取液(the firm OXOID Ltd，GreatBritain，的产品，目录号为L217和0.5％(重量)的营养肉汤(thefirm OXOID Ltd，Great Britain，的产品，目录号为CM1/2)。待试验化合物在细胞的浓度分别为1250，625，312，156，78，39，19，9，4，2，1，0.6，0.3，0.15和0.07微克/毫升。在37℃下培养30小时的过程中进行培养液的光密度分析测量。培养液浊度的变化(它可通过光学测量来追踪)与酵母真菌的增殖成比例。
作为此项试验的最低抑制浓度(MIC)，确定了试验的化合物能够完全抑制真菌繁殖的最低浓度。得到的结果列于下表。
表各次试验的MIC值[μg/ml]活性成分 白色念珠菌实施例1化合物150实施例3化合物150实施例5化合物9实施例6化合物150实施例8化合物19fluconasote 2500因此，本发明的第三个目的是一种治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染的方法。该方法的特征在于给所说的哺乳动物服用——真菌有效量的一种或多种新的式(I)的丙-2-醇衍生物或它们的光学对映体或外消旋体，选择性地与药物上可接受的载体和/或其它辅剂一起服用。
对于主要目的是控制在生物体中已经存的病原性真菌的所有疾病，式(I)化合物的治疗性应用是适宜的。本发明的化合物可以用于人类和兽医的疗法中。在这样的疗法中式(I)化合物的每日口服或非肠道给药剂量是大约0.1～10毫克/公斤，所说的剂量可以一次服用或分成数次小剂量服用。
本发明的第四个目的涉及杀真菌活性的药物组合物。这些组合物的特征在于含有杀真菌有效量的一种或多种式(I)的化合物或光学对映体或外消旋体，还含有药物上可接受的载体和/或其它辅剂。
这些药物组合物用已知的方法来制备和适用于非肠道或肠道使用。载体可以是无毒性的惰性固体或液体载体如水，明胶，奶糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、滑石粉和植物油。
这些药物组合物可被制成通常的形式，主要是固体形式、象圆形或三角形的片剂、糖衣药丸、胶囊(例如明胶胶囊)、滴丸和栓剂。
按一片计，固体活性剂的量可以在很宽的范围内变化，优选在25毫克至1克之间。除了载体外，这些约物组合物可以含有通常的药物添加剂如防腐剂。
本发明的药物组合物可用已知的方法来制备，如在固体组合物情况下通过筛分，混合、粒化和选择性地挤压组分。可对这样制得的组合物进行通常的药物后处理如对注射剂进行灭菌。
借助于下列非限制性实施例阐明了本发明。
实施例12-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮气氛下将11.85克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(按照在GB专利说明书第2,099,818 A号中所述的方法制得与9.16克(0.065摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.01克(0.12毫摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在100毫升二甲基甲酰胺中在80℃下反应1小时。将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和和与500毫升水混合。含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取二次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和真空蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从60毫升含有5％(体积)的乙酸乙酯的正己烷中结晶，得到16.065克(85％)的标题化合物；熔点69—71℃。
实施例22-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮气氛下将10.3克(0.05摩尔)的1，2-环氧-3氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与14.1克(0.1摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和4.78克(0.0525摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在100毫升的二甲基甲酰胺中于100℃下反应1.5小时。然后将反应混合物用600毫升水稀释和含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取三次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从50毫升的乙酸乙酯中结晶，得到13.42克(71％)的标题化合物；熔点69—71℃。
实施例31-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.74克(0.02摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷在40毫升乙腈中与3.36克(0.024摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.055克(0.5毫摩尔)的叔丁醇钾一起在80℃加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和和在真空下蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从1∶1(体积)的乙酸乙酯和正-己烷的混合物中结晶，得到6.18克(82％)的标题化合物；熔点87—89℃。
实施例42-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将10.3克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷在100毫升的二甲基甲酰胺中与4.68克(0.052摩尔)的咪唑-1-基钠和21.0克(0.15摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑一起在100℃下反应1小时。在真空下将反应混合物蒸发至原来体积的一半。蒸发剩余物用冰醋酸中和并与250毫升水混合。得到的含水混合物每次用20毫升的二氯甲烷萃取、萃取三次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗两次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸。蒸发后的剩余物在装有Merck公司的“Kieselgel 40”1颗粒尺寸为70—230目)的柱上使用20∶1(体积)的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱色谱。将薄层色谱证明是纯的级分合并和蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从60毫升的正己烷中结晶，得到13.96克(73.2％)的标题化合物；熔点134—136℃。
实施例51-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.11克(0.02摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷与4.23克(0.03摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.1克(0.001摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钾在50毫升的二甲基甲酰胺中于50℃反应2小时。然后将反应混合物用冰醋酸中和，在室温下与250毫升的水混合并每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取两次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发。剩余物用上面实施例4的方法进行柱色谱。从正己烷中结晶后，得到4.9克(71.5％)的标题化合物；熔点59～61℃。
实施例62-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将5.13克(0.03摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与6.35克(0.045摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.14克(0.0015摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于80℃反应3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和，与200毫升水混合和每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取两次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发。进行如在实施例5中所述的分离后，除去溶剂和从正己烷中结晶，得到6.0克(64.5％)的标题化合物；熔点51—53℃。
实施例72-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将11.85克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷与9.8克(0.07摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.02克(0.24摩尔)的咪唑-1-基钠在100毫升二甲基甲酰胺中于80℃反应1小时。然后按实施例1中所公开的方法处理反应混合物，得到14.86克(73.2％)的标题化合物；熔点82—85℃。
实施例81-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.11克(0.02摩尔)的1，2-环氧-3-氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与4.20克(0.03摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.09克(0.001摩尔)的咪唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于60℃反应2小时。然后将反应混合物用冰醋酸中和并在真空下蒸发。蒸发剩余物与50毫升水混合。含水混合物用40毫升二氯甲烷萃取。通过在实施例4中公开的柱色谱从萃取液中回收标题化合物，得到4.96克(72％)的标题化合物；熔点88—89℃实施例92-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将5.00克(29.2毫摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与6.4克的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.13克(1.46毫摩尔)的咪唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于70℃反应1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温。用冰醋酸中和并在真空下蒸发。蒸发剩余物与50毫升水混合和含水混合物用50毫升的二氯甲烷萃取。通过在实施例4中所公开的柱色谱从萃取液中回收标题化合物，得到5.6克(62％)的油状性质的标题化合物；nD201.4935。
实施例10含有10毫克活性成分，重量为100毫克的片剂将50.0克的活性成分，285.0克的乳糖，100.0克的马铃薯淀粉，2.5克的十二烷基硫酸钠，5.0克的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon—K90R)，50.0克的微晶纤维素(AvicelR)和7.5克的植物油(SterotexR)通过湿法造粒和挤压以已知的方法压成重100克的片剂、每片含有10毫克的活性成分。
实施例11含有10毫克活性成分，重125毫克的糖衣药丸用已知的方法将含有糖和滑石粉的覆盖物覆盖在根据实施例10的方法制得的片剂上。最后，将它们用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物磨光。
实施例12含有20毫克活性成分的胶囊将40.0克活性成分，12.0克月桂基硫酸钠，102.0克乳糖，102.0克马铃薯淀粉，2.4克硬脂酸镁，和1.6克胶体二氧化硅彻底地混合在一起并将得到的混合物填充入硬的明胶胶囊中，每个胶囊含有20毫克的活性成分。
权利要求
1.一种新的式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后两个基团的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体。
2.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
3.1-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
4.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
5.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
6.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
7.2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
8.2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
9.2-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
10.一种杀真菌活性的药物组合物，其特征在于含有杀真菌有效量的一种或多种式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体，还含有药物上可接受的载体和/或其它辅剂。
11.一种治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染的方法，其特征在于给所说的哺乳动物单独或以药物组合物的形式服用杀真菌有效量的一种或多种式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体。
12.一种制备式(I)的新的丙-2-醇衍生物的方法 其中R1代表C1-10烷基，苯基或苯基-C1-6烷基，和后两个基团的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子，C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子，卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体；该方法的特征在于a)使式(II)的环氧衍生物 其中X和R1如上所定义，在强碱的存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物 其中R2，R3，R4和Y1如上所定义，进行反应；或b)使式(IV)的环氧衍生物 其中Y2和R1如上所定义，在强碱的存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2，R3，R4和Y1如上所定义，进行反应，得到含有作为X的式(A)基团的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋体形式得到的式(I)化合物。
13.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于使用1，2，4-三唑或咪唑的碱金属盐作为强碱。
14.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介质中进行反应。
15.如在权利要求12，b)段中所要求的方法，其特征在于使用碱金属醇盐作为强碱。
16.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介质中进行反应。
17.一种制备具有药物活性的药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体与药物上可接受的载体和/或其它辅剂相混合并用已知的方法将得到的混合物转化成药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的丙-2-醇-衍生物，其中R
文档编号C07F7/18GK1131421SQ94193458
公开日1996年9月18日 申请日期1994年9月22日 优先权日1993年9月23日
发明者J·克莱德尔, C·查塔, L·茨布拉, M·法卡斯, I·德西, M·瑟格迪, I·赫格杜斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明涉及新的取代的丙-2-醇衍生物、它们的光学对映体和外消旋体、含有这类化合物的杀真菌组合物以及这类化合物和组合物的制备方法。此外，本发明涉及一种治疗由真菌引起的疾病的方法，所说的方法包括通过使用本发明的化合物本身或以药物组合物的形式，给哺乳动物，包括人，服用一种或多种杀真菌有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物的特征在于式(I) 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后面两个基团中的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地为C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团。
在丙烷基本骨架的1和3位带有不同取代基的式(I)化合物可以光学对映体的形式存在。1∶1的对映体混合物形成外消旋混合物。如果对于单个的对映体没有任何提示，则不言而喻的是式(I)的化合物包括所有可能的三种形式。在式(I)化合物的制备过程中形成它的外消旋体混合物。用本身是已知的方法能够从该混合物中分离出单个的对映体，例如，通过与一种光学活性化合物形成的非对映的盐对的选择性结晶和然后式(I)的光学活性化合物的释放。
GB专利说明书第2,078,719A号涉及高效的杀真菌化合物，实际上也具有植物生长调节作用。这些化合物具有下式特征 如果R代表烷基、环烷基、芳基或芳烷基，所有这些基团选择性被一个或两个卤素取代，或所说的芳基或芳烷基可以带有烷氧基、苯基、苯氧基或三氟甲基取代基；和Y1和Y2如上所定义。
根据GB专利说明书第2,099,818 A号，2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇被用作一种高效的人类杀真菌剂，它以fluconasole或diflucane的商品名以一种人类杀真菌药物组合物的形式销售。
根据GB专利说明书第2,078,719 A号，式(B)的丙-2-醇衍生物可以通过使式R-Mg-卤素的Grignard试剂与二氯丙酮反应来制备。使如此制得的式(V)的1，3-二氯丙-2-醇衍生物 与过量的咪唑或三唑盐，例如钠盐，在质子传递性或非质子传递性溶剂，例如二甲基甲酰胺存在下反应。该反应也可用环氧衍生物来实施，环氧衍生物是用碱从相应的二卤化合物中除去氯化氢而就地制得的。目标化合物也可以通过使相应的1，3-双咪唑基-或1，3-双(1，2，4-三唑-1-基)丙酮与式R-Mg-卤素的Grignard试剂反应来制得。根据另一种制备方法，式(VI)的化合物 与二甲基氧代甲基化锍反应，然后使如此制得的式(IV)化合物(在R1位置上含有一个R的取代基) 以与上述相似的方法与咪唑或三唑的钠盐反应。上述方法的起始物料能够用已知的方法来制备。
根据GB专利说明书第2,099,818 A号fluconasole的活性成分的制备方法也包括式(V)的化合物与在R1位置上含有取代基R的式(IV)的化合物反应，但是用碱和三唑代替1，2，4-三唑-1-基钠作为反应物。
在GB专利说明书第2,078,719 A号和第2,099,818 A号中所述的方法的一个共同特征在于当分离目标化合物时反应混合物首先用水稀释，然后萃取和用已知的方法如柱色谱或真空分馏，等将产物分离和纯化。产率总共达大约30～509。
根据GB专利说明书第2.078,719 A号目标醇的酯和醚可以通过使醇的盐(与氢化钠反应形成的)与相应的酰化或烷基化剂反应来制备。
在用fluconasole的活性成份(考虑到其非常实际的广谱杀人类真菌活性用量较高进行的试验中，证实了所说的活性成分具有较弱的抗非常普遍的病原性真菌白色念珠菌的作用。这种抗性菌种主要引起叫做念珠菌病的疾病，这种病非常普遍和很难对付。根据我们的体外试验fluconasole的活性成分确实对于其它念珠菌属的菌种和其它病原性真菌在很低的剂量下，即0.1～10ug/ml，就有完全的抑制作用；但是对于白色念珠菌来说，这种抑制作用只有在2500μg/ml的剂量下才产生。
在目的是得到广谱作用增强的杀真菌剂的研究工作中，惊人地看到式(I)的甲硅烷基醚衍生物具有惊人高的广谱杀真菌活性。这种广谱主要是针对感染人体的真菌菌株。例如，相应于fluconasole的活性成分的三甲基甲硅烷基醚对白色念珠菌的效力比所说的fluconasole的活性成分高15倍。这一增加的活性可以在非常广谱的病原性真菌情况下被证实。
因此，本发明的第一个目的涉及式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基C1-6烷基、和后两个基团中的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基原子，C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体。
此外，清楚地认识到式(I)的丙-2-醇衍生物能够通过在强碱性催化剂存在下向式(II)的环氧化物衍生物 其中X和R1如上所定义，或式(IV) 其中Y2和R1如上所定义，中加入式(III)的甲硅烷基三唑或甲硅烷基咪唑衍生物来制备 其中Y1、R2、R3和R4如上所定义。
因此，本发明的第二个目的是一种制备式(2)的丙-2-醇衍生物和它的光学对映体和外消旋体的方法。该方法的特征在于a)在强碱存在下使式(II)的环氧衍生物，其中X和R1如上所定义，与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定义，进行反应；或b)使式(IV)的环氧衍生物，其中Y2和R1如上所定义，在强碱存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2、R3、R4和Y1如上所定义，进行反应以制得含有作为X的式(A)基团的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋体形式得到的式(I)化合物。
根据方法a)和b)的加成(不考虑R1、R2、R3、R4、X，Y1和Y2的含义)进行得很快并具有非常好的效率(65～859)。
反应在非质子传递性介质，优选非质子传递性偶极介质，例如二甲基甲酰胺中进行。作为催化剂可以使用如碳酸钾或叔丁醇钾的强碱。或三唑或咪唑的碱金属。
根据方法a)可能仅使式(II)化合物的环氧基与式(III)的甲硅烷基衍生物反应，而在X位置上的卤原子保持不变。在这种情况下，除了使用过量的式(III)的甲硅烷基衍生物之外只需使用0.01～0.190摩尔的强碱、并且反应在较低(50～70℃)的温度下进行。以这样方式，含有作为X的氯原子的式(I)的目标化合物可被非常有效地制得。
如果用三唑基或咪唑基代替式(II)的起始物料中X位置上的卤原子，则以1.01至1.10的摩尔量使用式(VII)的化合物 其中Z代表碱金属、优选钠或钾，和Y的含义与前面Y1和Y2的定义相同(该化合物含有一个对应于要被引入到X位置上的芳杂环基团)作为强碱。
根据方法b)也可能通过使用相应的式(III)的甲硅烷基衍生物(其用量至少相当于等摩尔量，适宜的是过量10～100％)，在0.01～0.190摩尔的强碱存在下使式(IV)的化合物只有环氧化物基团参与反应。
通过适当地选择式(II)、(III)、(IV)和(VII)的起始物料和反应物，人们能够制备含有两个相同的或不同的芳杂环基团的式(I)的取代的丙-2-醇衍生物。
用作起始物料的式(II)和(IV)的化合物从GB专利说明书第2,099,818 A号中是已知的，或可用熟知的方法来制备。例如，含有氢原子作为X的式(II)的环氧衍生物可以通过使式R1-Mg-卤素的Grignard试剂与氯代丙酮反应方法与用二氯丙酮进行的方法类似和用碱处理得到的产物来制备。
当对式(I)的取代的丙-2-醇衍生物的甲硅烷基醚键进行稳定性检查时，据说在水存在下(在水溶液中)在pH范围为3至8，即相应于人体的pH范围下，它们实际上是稳定的。在室温储存50小时后，通过水解分解的本发明化合物的量少于10％。
相比之下，在GB专利说明书第2,078,719 A号中公开的酯和醚在水存在下以高出几个数量级的速度进行水解。
通过下列体外试验检查了式(I)的化合物的杀真菌活性。
酵母真菌繁殖的光密度分析测量将一种称做BIOSCREEN C(LAB—SYSTEMS，Helsinki，Finland)的微生物分析种用于测量。从试验化合物中首先制备一种浓度为50毫克/毫升的储备溶液，然后用二甲基亚砜以十五步制得二等分稀释系列。在每个稀释步骤中向分析种细胞中引入10微升稀释液。然后向细胞中吸移入390微升的营养素水溶液，在制得的混合物中酵母，例如白色念珠菌的细胞是以这样的量悬浮的，即得到的悬浮液的光密度为大约0.1。在30℃振荡大约12小时的新培养液被用来制备悬浮液。营养素水溶液的组成如下15(重量)的葡萄糖，0.59(重量)的酵母萃取液(the firm OXOID Ltd，GreatBritain，的产品，目录号为L217和0.5％(重量)的营养肉汤(thefirm OXOID Ltd，Great Britain，的产品，目录号为CM1/2)。待试验化合物在细胞的浓度分别为1250，625，312，156，78，39，19，9，4，2，1，0.6，0.3，0.15和0.07微克/毫升。在37℃下培养30小时的过程中进行培养液的光密度分析测量。培养液浊度的变化(它可通过光学测量来追踪)与酵母真菌的增殖成比例。
作为此项试验的最低抑制浓度(MIC)，确定了试验的化合物能够完全抑制真菌繁殖的最低浓度。得到的结果列于下表。
表各次试验的MIC值[μg/ml]活性成分 白色念珠菌实施例1化合物150实施例3化合物150实施例5化合物9实施例6化合物150实施例8化合物19fluconasote 2500因此，本发明的第三个目的是一种治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染的方法。该方法的特征在于给所说的哺乳动物服用——真菌有效量的一种或多种新的式(I)的丙-2-醇衍生物或它们的光学对映体或外消旋体，选择性地与药物上可接受的载体和/或其它辅剂一起服用。
对于主要目的是控制在生物体中已经存的病原性真菌的所有疾病，式(I)化合物的治疗性应用是适宜的。本发明的化合物可以用于人类和兽医的疗法中。在这样的疗法中式(I)化合物的每日口服或非肠道给药剂量是大约0.1～10毫克/公斤，所说的剂量可以一次服用或分成数次小剂量服用。
本发明的第四个目的涉及杀真菌活性的药物组合物。这些组合物的特征在于含有杀真菌有效量的一种或多种式(I)的化合物或光学对映体或外消旋体，还含有药物上可接受的载体和/或其它辅剂。
这些药物组合物用已知的方法来制备和适用于非肠道或肠道使用。载体可以是无毒性的惰性固体或液体载体如水，明胶，奶糖、淀粉、果胶、硬脂酸镁、滑石粉和植物油。
这些药物组合物可被制成通常的形式，主要是固体形式、象圆形或三角形的片剂、糖衣药丸、胶囊(例如明胶胶囊)、滴丸和栓剂。
按一片计，固体活性剂的量可以在很宽的范围内变化，优选在25毫克至1克之间。除了载体外，这些约物组合物可以含有通常的药物添加剂如防腐剂。
本发明的药物组合物可用已知的方法来制备，如在固体组合物情况下通过筛分，混合、粒化和选择性地挤压组分。可对这样制得的组合物进行通常的药物后处理如对注射剂进行灭菌。
借助于下列非限制性实施例阐明了本发明。
实施例12-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮气氛下将11.85克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(按照在GB专利说明书第2,099,818 A号中所述的方法制得与9.16克(0.065摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.01克(0.12毫摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在100毫升二甲基甲酰胺中在80℃下反应1小时。将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和和与500毫升水混合。含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取二次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和真空蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从60毫升含有5％(体积)的乙酸乙酯的正己烷中结晶，得到16.065克(85％)的标题化合物；熔点69—71℃。
实施例22-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷在氮气氛下将10.3克(0.05摩尔)的1，2-环氧-3氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与14.1克(0.1摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和4.78克(0.0525摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在100毫升的二甲基甲酰胺中于100℃下反应1.5小时。然后将反应混合物用600毫升水稀释和含水的混合物每次用100毫升二氯甲烷萃取，萃取三次。合并的萃取液每次用100毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从50毫升的乙酸乙酯中结晶，得到13.42克(71％)的标题化合物；熔点69—71℃。
实施例31-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.74克(0.02摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷在40毫升乙腈中与3.36克(0.024摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.055克(0.5毫摩尔)的叔丁醇钾一起在80℃加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和和在真空下蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从1∶1(体积)的乙酸乙酯和正-己烷的混合物中结晶，得到6.18克(82％)的标题化合物；熔点87—89℃。
实施例42-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将10.3克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷在100毫升的二甲基甲酰胺中与4.68克(0.052摩尔)的咪唑-1-基钠和21.0克(0.15摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑一起在100℃下反应1小时。在真空下将反应混合物蒸发至原来体积的一半。蒸发剩余物用冰醋酸中和并与250毫升水混合。得到的含水混合物每次用20毫升的二氯甲烷萃取、萃取三次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗两次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸。蒸发后的剩余物在装有Merck公司的“Kieselgel 40”1颗粒尺寸为70—230目)的柱上使用20∶1(体积)的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂进行柱色谱。将薄层色谱证明是纯的级分合并和蒸发除去溶剂。蒸发剩余物从60毫升的正己烷中结晶，得到13.96克(73.2％)的标题化合物；熔点134—136℃。
实施例51-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.11克(0.02摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-3-氯丙烷与4.23克(0.03摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.1克(0.001摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钾在50毫升的二甲基甲酰胺中于50℃反应2小时。然后将反应混合物用冰醋酸中和，在室温下与250毫升的水混合并每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取两次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发。剩余物用上面实施例4的方法进行柱色谱。从正己烷中结晶后，得到4.9克(71.5％)的标题化合物；熔点59～61℃。
实施例62-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将5.13克(0.03摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与6.35克(0.045摩尔)的1-(三甲基甲硅烷基)-1，2，4-三唑和0.14克(0.0015摩尔)的1，2，4-三唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于80℃反应3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用冰醋酸中和，与200毫升水混合和每次用50毫升二氯甲烷萃取，萃取两次。合并的萃取液每次用50毫升水洗，洗三次，用无水硫酸钠干燥和在真空下蒸发。进行如在实施例5中所述的分离后，除去溶剂和从正己烷中结晶，得到6.0克(64.5％)的标题化合物；熔点51—53℃。
实施例72-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将11.85克(0.05摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷与9.8克(0.07摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.02克(0.24摩尔)的咪唑-1-基钠在100毫升二甲基甲酰胺中于80℃反应1小时。然后按实施例1中所公开的方法处理反应混合物，得到14.86克(73.2％)的标题化合物；熔点82—85℃。
实施例81-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将4.11克(0.02摩尔)的1，2-环氧-3-氯-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与4.20克(0.03摩尔)的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.09克(0.001摩尔)的咪唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于60℃反应2小时。然后将反应混合物用冰醋酸中和并在真空下蒸发。蒸发剩余物与50毫升水混合。含水混合物用40毫升二氯甲烷萃取。通过在实施例4中公开的柱色谱从萃取液中回收标题化合物，得到4.96克(72％)的标题化合物；熔点88—89℃实施例92-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷将5.00克(29.2毫摩尔)的1，2-环氧-2-(2，4-二氟苯基)丙烷与6.4克的N-(三甲基甲硅烷基)咪唑和0.13克(1.46毫摩尔)的咪唑-1-基钠在40毫升的二甲基甲酰胺中于70℃反应1.5小时。然后将反应混合物冷却至室温。用冰醋酸中和并在真空下蒸发。蒸发剩余物与50毫升水混合和含水混合物用50毫升的二氯甲烷萃取。通过在实施例4中所公开的柱色谱从萃取液中回收标题化合物，得到5.6克(62％)的油状性质的标题化合物；nD201.4935。
实施例10含有10毫克活性成分，重量为100毫克的片剂将50.0克的活性成分，285.0克的乳糖，100.0克的马铃薯淀粉，2.5克的十二烷基硫酸钠，5.0克的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon—K90R)，50.0克的微晶纤维素(AvicelR)和7.5克的植物油(SterotexR)通过湿法造粒和挤压以已知的方法压成重100克的片剂、每片含有10毫克的活性成分。
实施例11含有10毫克活性成分，重125毫克的糖衣药丸用已知的方法将含有糖和滑石粉的覆盖物覆盖在根据实施例10的方法制得的片剂上。最后，将它们用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物磨光。
实施例12含有20毫克活性成分的胶囊将40.0克活性成分，12.0克月桂基硫酸钠，102.0克乳糖，102.0克马铃薯淀粉，2.4克硬脂酸镁，和1.6克胶体二氧化硅彻底地混合在一起并将得到的混合物填充入硬的明胶胶囊中，每个胶囊含有20毫克的活性成分。
权利要求
1.一种新的式(I)的丙-2-醇衍生物 其中R1代表C1-10烷基、苯基或苯基-C1-6烷基，和后两个基团的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子、C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子、卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体。
2.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
3.1-(咪唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
4.2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
5.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
6.1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
7.2-(2，4-二氟苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
8.2-(2，4-二氟苯基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
9.2-(2，4-二氯苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-(咪唑-1-基)-2-(三甲基甲硅烷氧基)丙烷。
10.一种杀真菌活性的药物组合物，其特征在于含有杀真菌有效量的一种或多种式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体，还含有药物上可接受的载体和/或其它辅剂。
11.一种治疗哺乳动物(包括人)的真菌感染的方法，其特征在于给所说的哺乳动物单独或以药物组合物的形式服用杀真菌有效量的一种或多种式(I)的新的丙-2-醇衍生物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体。
12.一种制备式(I)的新的丙-2-醇衍生物的方法 其中R1代表C1-10烷基，苯基或苯基-C1-6烷基，和后两个基团的苯基部分可以带有至少一个选自下面的取代基卤原子、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和三氟甲基；R2代表氢原子，C1-10烷基或苯基；R3和R4彼此独立地代表C1-10烷基或苯基；X代表氢原子，卤原子或式(A)的基团 和在该式中Y1和Y2彼此独立地代表－N＝原子或式－CH＝的基团，和它们的光学对映体和外消旋体；该方法的特征在于a)使式(II)的环氧衍生物 其中X和R1如上所定义，在强碱的存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物 其中R2，R3，R4和Y1如上所定义，进行反应；或b)使式(IV)的环氧衍生物 其中Y2和R1如上所定义，在强碱的存在下与式(III)的甲硅烷基衍生物，其中R2，R3，R4和Y1如上所定义，进行反应，得到含有作为X的式(A)基团的式(I)化合物；和，如果需要，拆分以外消旋体形式得到的式(I)化合物。
13.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于使用1，2，4-三唑或咪唑的碱金属盐作为强碱。
14.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介质中进行反应。
15.如在权利要求12，b)段中所要求的方法，其特征在于使用碱金属醇盐作为强碱。
16.如在权利要求12，a)段中所要求的方法，其特征在于在基于二甲基甲酰胺的介质中进行反应。
17.一种制备具有药物活性的药物组合物的方法，其特征在于将一种或多种式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，X，Y1和Y2如在权利要求1中所定义，或它们的光学对映体或外消旋体与药物上可接受的载体和/或其它辅剂相混合并用已知的方法将得到的混合物转化成药物组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的丙-2-醇-衍生物，其中R
文档编号C07F7/18GK1131421SQ94193458
公开日1996年9月18日 申请日期1994年9月22日 优先权日1993年9月23日
发明者J·克莱德尔, C·查塔, L·茨布拉, M·法卡斯, I·德西, M·瑟格迪, I·赫格杜斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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