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您当前的位置： 可作为钙通道拮抗剂使用的氨基二氢化茚及有关化合物的制作方法
2021-02-01 09:02:32|
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起点商标网 专利名称：可作为钙通道拮抗剂使用的氨基二氢化茚及有关化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳环衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用，特别是作为钙通道拮抗剂用于治疗例如局部缺血性中风。
据报道，中风是发达国家中占第三位的常见死因。局部缺血性中风的目前的疗法有限，并且有不少缺点，例如有加剧出血的危险。因此需要有改进的治疗局部缺血性中风的新方法。
EPA 303961叙述了下式化合物 其中R1是C1-3亚烷基，n和p特别是0，R2和R3特别代表氢或低级烷基，X特别是低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素，q为0、1或2。据称这些化合物可作为抗抑郁药和作为突触性去甲肾上腺素和5-羟色胺摄入的抑制剂使用。
EPA 371508叙述了化学式如下的类似化合物 其中R1、R2、R3、n、p、q和X可以有上面所述的含义，R4是氧或硫，所说此类化合物可用于抗药性疟疾和其它抗药性原虫感染的治疗。
我们现在发现，某些碳环衍生物显示出具有钙通道拮抗剂活性。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物及其盐 其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p＋q之和至少为1；R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或者C1-4烷基-C3-6环烷基；n是1、2或3；Ar代表苯基，它任选地被选自以下的1至3个取代基取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2亚烷二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CN、NO2、氨基、单或二烷氨基、任选取代的苯甲酰基以及Ph(CH2)rY(CH2)s-，其中Ph是任选取代的苯基，Y是氧或一个键，r和s各自独立地代表0-4，条件是r＋s之和不大于4，或者Ar代表一个任选取代的不饱和的5或6元单环杂芳环体系，或是一个可任选取代的、不饱和或部分饱和的含8-10个环原子的双环芳基或杂芳基环体系。
优选R1是甲基、环丙基甲基、异丙基或氢，尤其优选甲基。
优选R2是氢或甲基，尤其优选是氢、NR1R2优选为氨基、甲氨基或异丙氨基。
X最好是一个键，p和q之和以1为宜。在式(I)化合物中，当Ar代表苯基时，它最好被任选取代的苯甲酰基或基团Ph(CH2)rY(CH2)s-取代。最好是r和s各自独立地代表0或1，而且r和s之和不超过1。特别优选的取代基Ph(CH2)rY(CH2)s-包括任选取代的苄氧基、苄基和苯氧基。
基团Ph和苯甲酰基的合适的取代基包括卤素，尤其是氟、氯和溴、C1-4烷氧基，尤其是甲氧基、C1-4烷基，尤其是甲基，三氟甲基和三氟甲氧基，特别是3-氯、3-氟、4-氯、4-氟和3，4-二氯等取代基。4-氟基是特别优选的取代基，因为它阻碍了苯基的代谢性羟基化。
当Ar代表双环芳基时，合适的基团包括萘基。
当Ar代表不饱和的单环杂芳基时，合适的基团包括任选取代的吡啶基、噻吩基和呋喃基，例如任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基，特别是5-氯-2-噻吩基。
当Ar代表双环杂芳基时，合适的基团包括苯并呋喃基，例如5-苯并[b]呋喃基。
双环芳基和单环及双环杂芳基的合适的取代基包括卤素，例如氯或溴、C1-4烷基，例如甲基，C1-4烷氧基，例如甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，苯基C1-4烷基，例如2-苯乙基和苯基C1-4烷氧基。例如苄氧基。
Ar的具体含义包括被苄基、苄氧基、苯氧基或苯甲酰基取代的苯基。
Ar的优选含义包括4-苄基苯基、4-苄氧基苯基、4-苯甲酰苯基、4-(4-氟苯甲酰)苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-环丙基甲氧苯基和4-正丁氧基苯基。
在式(I)化合物中单独存在或作为另一基团的一部分存在的烷基可以是直链或支化的。例如，C1-6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或它们的任何支化的异构体，例如异丙基或叔丁基。优选的C3-6环烷基是环丙基和环己基，优选的C1-4烷基-C3-6环烷基是环丙基甲基和环己基甲基。
应该理解，对于在药物中使用，化合物(I)的盐应当是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括无机和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐。其它的非药学上可接受的盐可以用在例如最终产物的分离中，这也包括在本发明的范围内。
式(I)化合物包含两个或更多的不对称中心。这些化合物将以旋光异构体(对映体)的形式存在。纯对映体、外消旋混合物(每种对映体50％)和两种对映体的不等量混合物都属于本发明的范围。另外，所有可能的非对映体形式(纯对映体及其混合物)都属于本发明的范围。特别应当了解，碳环(例如2，3-二氢化茚)上的取代基可以处在环平面的同侧(顺式构型)或是异侧(反式构型)。这两种形式及其混合物都在本发明的范围之内。式(I)化合物最好是顺式构型。
根据惯例，这里使用的(+)和(-)表示平面偏振光被化合物旋转的方向。前缀(+)表示该异构体是右旋的(也可以用d表示)，前缀(-)表示左旋异构体(也可以用L表示)。
特别优选的式(I)化合物包括(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-环丙基甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-正丁氧基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；
(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯甲酰苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；以及它们的盐。
本发明的化合物可以用与已知工艺方法相似的方法制备。因此，本发明的另一方面提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)为了制备其中的R2是甲基的式(I)化合物，将式(II)化合物还原 其中n、p、q、R1、Ar和X的定义如上，Alk是C1-4烷基；(b)为制备其中的R1和R2至少有一个是氢的式(I)化合物，将式(II)化合物去保护；(c)为制备其中的R1和R2都是氢、p是1到4的式(I)化合物，将式(III)化合物还原 其中n、p、q、X和Ar的定义如上，R3是氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基(例如苄基)；(d)为制备其中的X是O、S或NH的式(I)化合物，使式(IV)化合物与化学式L(CH2)qAr的化合物反应 其中R1、R2、p和n的定义如上，X1是O、S或NH，L是一个离去基团，q和Ar的定义如上(e)为制备其中的X是O、S或NH的化合物，使式(V)化合物与化合物HX(CH2)qAr反应 其中R1、R2、p和n的定义如上，L1是可被亲核体置换的基团，X、q和Ar的定义同上；(f)将式(I)化合物互变成不同的式(I)化合物，例如(i)在R1和R2中的一个是氢、另一个是烷基时，转化成R1和R2都是烷基的式(I)化合物；或(ii)当R1和R2都是氢时，转化成R1和R2中至少一个代表烷基的式(I)化合物；(iii)将基团Ar中的苯甲酰取代基转化成苄基；以及在上述任何方法之后任选地形成式(I)的盐。
根据方法(a)的还原可以用例如氢化铝锂之类的合适的还原剂进行，优选在惰性溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中进行。
根据方法(b)的去保护可以用常规方法进行。例如，乙氧羰基基团可以通过在碱性条件下水解除掉。叔丁氧基羰基可以用三氟乙酸在溶剂(例如二氯甲烷)中裂解掉。
根据方法(c)的式(III)化合物的还原可以用诸如氢化铝锂或NaBH3(OCOCF3)等还原剂在例如醚类(如乙醚或四氢呋喃)等惰性溶剂中进行。一般来说，此方法主要得到顺式产物。方法(c)中R3以C1-4烷基为优选。
在方法(d)中，式(IV)化合物和L(CH2)qAr的反应可以在随L的本性及q值而变的条件下进行。例如，当q为零时，L优选是氟，反应最好是在强碱(例如氢化钠)存在下在极性有机溶剂(例如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中进行。在这种情形芳基最好被一个活化基团(例如苯甲酰基或CF3)取代。当q不是零时，L可以是卤素，或者最好是磺酸基，例如甲苯磺酸基或甲磺酸基，反应可以采用标准条件在溶剂中和任选地有碱存在下进行，如果需要，该溶剂和碱可以从上述的实例中选择。如有必要，在方法(d)期间可以用工艺中熟知的方法(例如氨基甲酸酯)将氮原子保护起来，随后可以按照方法(b)中所述将其去保护。
方法(e)中式(V)化合物和HX(CH2)qAr之间的反应条件与L1和X的本性有关。例如，当L1是羟基、X是氧或硫、q是0时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下进行。这类反应是已知的称作Mitsunobu反应(如在Synthesis 1981，1和J.Org.Chem.1991，56,670-672中所述)。或者，离去基团L1可以是例如卤原子或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，在这种情形反应可以采用标准条件在有或无溶剂存在下进行，可以任选地有碱存在。
根据方法(f)的互变反应可以通过式(I)化合物(其中R1和R2有一个是氢，另一个是烷基，或者R1和R2都是氢)用合适的烷基化试剂(例如烷基卤化物，如烷基溴或碘)在碱(如碳酸钾)存在下的烷基化反应进行。此反应可以在合适的溶剂(如丙酮)中进行。或者是，可以用例如卤代甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯)先将式(I)化合物酰化，此反应在氢氧化钠和溶剂(例如二噁烷)存在下进行。最好有一种叔胺(如三乙胺)或碳酸酯(如二碳酸二叔丁酯)存在。反应生成式(II)化合物，随后按上述还原。在另一方法中，可以用合适的醛(如甲醛)或酮以及一种还原剂(如氰基硼氢化钠)将式(I)化合物进行还原性烷基化。苄甲酰取代基还原成苄基可以用硼氢化钠在三氟乙酸中进行。
应当了解，当上述的任何方法涉及一个还原步骤时，一般最好是采用对于在最终产物中想保留的取代基无影响或扰动的还原剂和条件。对于熟练的专业人员，选择适当的还原剂和条件是容易做到的。例如，当Ar代表3，4-二氯苯基时，最好是避免在强制(例如回流)条件下使用氢化铝锂。
方法(a)、(b)、(d)和(f)在进行时通常保留起始物的顺式或反式构型。于是，最终产物的立体化学结构通常由式(II)的构型决定，它本身又受其制备方法控制。
其中的R1是氢、Alk是叔丁基的式(II)的反式异构体可以通过式(VI)化合物 与化学式为L2Mg(CH2)pX(CH2)qAr的格利雅衍生物反应制备，其中的L2是卤素。在此反应中X最好是一个键。该反应宜在溴化二甲硫合铜(I)存在下于溶剂(例如甲苯)中进行。该格利雅衍生物可以按照标准步骤由化学式为L2(CH2)pX(CH2)qAr的相应化合物制备，可以任选地原位进行反应。式L2(CH2)PX(CH2)qAr是市售商品，或者可以用标准方法制备例如使酚(如4-氟苯酚)与4-氟苯甲醛在碱性条件下反应，取代的苯甲醛可以用例如硼氢化钠还原，醇通过用亚硫酰氯转化成苄基氯适当地活化。与4-氟苯酚的反应可以方便地在偶极性质子惰性溶性溶剂(例如二甲基亚砜)中于合适的冠醚(例如18-冠-6)存在下用碳酸钾进行。
式(II)的顺式异构体可以如上面方法(f)中所述通过相应的式(I)化合物的酰化来制备。
其中的R1是烷基的式(II)化合物(顺式和反式)可以通过其中的R1是氢的式(II)化合物在碱(如氢化钠)和合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)存在下烷基化来制备。或者，其中的R1是氢的化合物(II)可以按上述的方法(a)所述还原，随后按方法(f)所述进行酰化。
式(VI)化合物可以用式(VII)化合物在合适的溶剂(例如醚，如四氢呋喃，任选地含一种冠醚，如15-冠-5；或二甲基甲酰胺)中用氢化钠进行环化来制备 式(VII)化合物可以通过N，N-二氯氨基甲酸叔丁酯与式(VIII)的烯烃加成来制备 式(III)化合物可以通过式(IX)化合物与化学式L2(CH2)pX(CH2)qAr的化合物反应来制备 此反应在溶剂(例如四氢呋喃)中于二(三甲硅烷基)氨基化锂存在下进行，若有必要，随后进行Ar基的转化例如，其中的Ar是被苄氧基取代的苯基的式(m)化合物可以还原成其中的Ar是被羟基取代的苯基(例如用碳/钯和甲酸铵在诸如甲醇等溶剂中)，而且这些化合物可以用例如烷基溴和碳酸钾进行烷基化。化学式为L2(CH2)pX(CH2)qAr的化合物可以按上述制备。
其中的X1是氧、p是0的式(IV)反式异构体可以按文献中所述的方法制备，例如Chem.Pharm.Bull.1977，25，1060。对应的顺式异构体可以通过用Jones试剂将反式异构体氧化成酮、随后用三-O-异丁基硼氢化锂(L-Selectride，Aldrich公司)还原来得到。用硼氢化钠还原酮得到反式异构体。
其中的X1是S或NH的式(IV)化合物可以由相应的磺酰氧基化合物(例如甲磺酸酯)与适当的氨基或硫醇试剂按标准方法制备。磺酰氧衍生物本身可以按常规方式由相应的醇制备。
其中的L1是OH、p是0的式(V)化合物可以按照对式(IV)化合物所述的方法制备。当L1是卤素或磺酰氧基时，这类化合物可以按常规方式由相应的醇制备。
当得到的式(I)化合物是对映体的混合物时，可以用常规方法将其分离，例如在拆分试剂存在下结晶，或者用色谱法，例如用手性HPLC色谱。
式(I)化合物的拆分最好是转化成非对映的酰胺的混合物，用常规方法将其分离，然后再转化成拆分的式(I)化合物。上述酰胺最好是与S(+)-α-甲氧苯基乙酸形成，分离出的酰胺可以用过量的甲基锂处理或者按美国专利5,149,714中一般说明地在含水四氢呋喃中用过量的叔丁醇钾处理，转化成拆分的胺。
已发现式(I)化合物对于例如神经元中的钙流入有高的阻断活性。因此，此化合物预期可用于治疗与哺乳动物(特别是人)脑细胞中钙的累积有关的症状和疾病。例如，此化合物预期可用于治疗缺氧症、局部缺血症(包括中风)、偏头痛、内脏痛、癫痫、外伤性头部损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病(如Alzheimer病和与年龄有关的记忆障碍)、情绪失调及药物脱瘾症(例如酒精脱瘾症)。
本发明的另一部分提供了一种治疗与钙在哺乳动物脑细胞中的累积有关的(例如引起的或加重的)症状或疾病的方法，其中包括使需要治疗的对象服用有效数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如，本发明提供了一种治疗缺氧症、局部缺血症(包括中风)、偏头痛、内脏痛、癫痫、外伤性头部损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病(如Alzheimer病)、与年龄有关的记忆障碍、情绪失调及药物脱瘾症(如酒精脱瘾症)的方法，该方法包括使需要治疗的对象服用有效数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗与哺乳动物脑细胞中钙的累积有关的症状或疾病的药物。
对于在药物中使用，式(I)化合物经常以标准的药物组合物的形式服用。因此，本发明的另一方面提供了含有式(I)新化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(I)化合物可以用任何方便的方法服用，例如口服、非肠道用药、经颊用药、直肠用药或经皮用药，药物组合物也相应地采用这些方式。
口服时具有活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制成液体或固体，例如糖浆、悬浮液或乳状液、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般包括该化合物或其药学上可接受的盐在加有悬浮剂、防腐剂、香味剂或着色剂的合适的液体载体中的悬浮液或溶液，这些液体载体包括乙醇，甘油，非水溶剂(例如聚乙二醇、油)或水。
片剂形式的组合物可以用通常用来制备固体制剂的任何合适的药物载体来制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以用常规的包封步骤制备。例如，可以用标准载体制备含活性组分的小粒，然后装入硬明胶胶囊中；或者是，可以用任何合适的药物载体，例如含水的树胶、纤维素及硅酸盐或油，制备成分散体或悬浮液，然后将这种分散体或悬浮液装入软明胶胶囊中。
本发明的化合物也可以非肠道用药、快速浓注或连续输注。典型的非肠道组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐在无菌的水基载体或可非肠道使用的油中的溶液或悬浮液。上述的油包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，卵磷酯、花生油或芝麻油。或者，可以将该溶液冷冻干燥，然后刚好在用药之前用合适的溶剂重新复原。
液体和固体组合物都可以含有药物工艺中已知的其它赋形剂，例如环糊精。
本发明组合物最好是单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿剂。
每个口服剂量单位最好含1至250mg(对于非肠道用药，最好含0.1至60mg)式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离碱计算)
成年患者的日剂量范围可以是口服剂量在1mg至500mg之间，优选1mg至250mg，例如5至200mg；或静脉，皮下或肌内注射剂量在0.1mg和100mg之间，优选0.1mg至60mg，例如1至40mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离碱计算)，该化合物每天用药1到4次。或者是，本发明化合物可以连续地静脉输注，最好是每天的剂量在400mg以下。例如，口服的每日总剂量在1至2000mg的范围内，非肠道用药的每日总剂量在0.1至400mg的范围内。本发明化合物宜服用一段连续的治疗期，例如一周或更长。
生物学数据Ca2+电流测定细胞制备从一天龄的幼鼠上分离出脊神经节的感觉神经元(Forda等，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。将细胞涂敷在玻璃盖片上，在3天内使用，以便能实现Ca2+电流的有效的电压箝制。
按照经过修改的Marrion等的方法(Neurosci，Lett.77，55-60，1987)分离和培养上颈神经节神经元。将细胞涂敷在有昆布氨酸涂层的塑料质组织培养皿中，在37℃下恒温，直到开始记录。在分离后的2至9天里进行电生理记录。溶液移液管(内溶液)含有以mM为单位的以下物质CsCl，130；HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸)，10；EGTA(乙二醇双乙胺醚-N，N-四乙酸)，10；MgCl2，4；ATP(腺苷三磷酸)，2；用CsOH缓冲至pH7.2。将细胞浸泡在通常的泰洛溶液中，直到进行全细胞记录，那时将浸泡溶液换成能分离Ca2+电流的溶液。记录Ca2+通道电流用的外溶液含有以mM为单位的以下物质BaCl2，10；TEA-Cl(氯化四乙基铵)，130葡萄糖10；HEPES，10MgCl2，1；用TEA-OH(氢氧化四乙基铵)缓冲至pH7.3。使用钡作为电荷载体，因为这有助于电流分离，并避免了与钙有关的电流失活。将化合物溶解在二甲基亚砜中制成20mM的贮备溶液。在所用的最高药物浓度，载体(0.1％)对Ca2+电流无明显影响。所有实验均在21至24℃进行。用List EPC-7放大器记录全细胞电流并且贮存和数学化，供后来根据类似于先前所述(Benham&Tsien，Journal of Physiology，1988，404,767-784)的软件用PC机进行分析。结果Ca2+电流用10mM的Ba2+作为电流载子记录最高到10nA的峰电压控制的Ca2+通道电流。每15秒钟将电流从-80mV的保持电势提高到0或+10mV的试验电势。此试验电势处在电流电压关系的峰值，在此点评定阻断作用减小了由于保持电势的漂移造成的任何误差。某些细胞显示出在记录Ca2+电流时常见的电流缓慢衰减。这一衰减速度在控制条件下测定并且沿用药时间外延以得到校正了衰减的对照值。脊神经节细胞在用药3分钟后评定20μm药物的阻断作用。在具体实施例中所述的本发明化合物对Ca2+电流平台的抑制百分数达到40-100％。上颈神经节细胞一旦有4个连续的脉冲(1分钟)记录到钙电流不变之后，向细胞中施加10μm尼莫地平(一种二氢化吡啶)以便阻断L型钙电流。3分钟后与10μm尼莫地平一起施加5μm药物3分钟。这样施用药物试验了对剩余的占支配地位的N型钙电流的阻断作用。
本发明的化合物对Ca2+电流平台的抑制百分数在5μm时为7-97％。药物制剂以下是根据本发明的典型的药物制剂，它可以用标准方法制备。
IV输注液式(I)化合物 1-40mg缓冲剂至pH约为7溶剂/络合剂 至100ml(Bolus)注液式(I)化合物 1-40mg缓冲剂至pH约为7共溶剂至5ml缓冲剂合适的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂通常是水，但也可以包含环糊精(1-100mg)和共溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇和醇。
片剂化合物 1-40mg稀释剂/填料*50-250mg粘合剂 5-25mg崩解剂*5-50mg润滑剂 1-5mg环糊精 1-100mg*也可以包含环糊精稀释剂例如微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠。口服悬浮液化合物1-40mg悬浮剂0.1-10mg稀释剂20-60mg防腐剂0.01-1.0mg缓冲剂至pH约5-8共溶剂0-40mg香料 0.01-1.0mg着色剂0.001-0.1mg悬浮剂例如黄原胶、微晶纤维素稀释剂例如山梨醇溶液，一般为水防腐剂例如苯甲酸钠缓冲剂例如柠檬酸盐共溶剂例如醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精以下的非限制性制备例和实施例进一步说明了本发明。
制备例1(±)反-1-氯-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚在氮气下向茚(32.5g，0.28mol)在甲苯(350ml)中的溶液里逐滴加入N，N-二氯-氨基甲酸叔丁酯(60g，0.323mol)在甲苯(200ml)中的溶液。然后在50℃下搅拌该溶液5小时，接着在外加冰/水浴冷却下加入饱和的焦亚硫酸钠水溶液(500ml)。在室温下激烈搅拌此两相混合物3小时。随后将两相分开，水相用乙醚(3×100ml)萃取。有机相合并，依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗。在用Na2SO4干燥后，减压去除溶剂，得到白色固体状标题化合物71.60g。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.80(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.52(1H，dd，J＝7.15Hz)，4.47(1H，m)，4.78(1H，m)，5.19(1H，br.s)，7.27(3H，m)，7.42(1H，m).
制备例2(±)-N-叔丁氧基羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚向NaH(在油中的80％分散体，2.016g，67.2mmol)在干燥四氢呋喃(300ml)中的悬浮液里加入(±)反-1-氯-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(15g，56mmol)和15-冠-5(50μl)。该混合物在氮气下于50℃温热18小时，然后倒入700ml水中，用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压除掉溶剂，得到褐色固体状标题化合物12.67g。1H Nmr(CDCl3)δ1.08(9H，s)，3.04(1H.dd，J＝5，18Hz).3.50(2H，m)，3.84(1H，m)，7.20(3H，d，J＝4Hz).7.46(1H，m).
制备例3(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚在-30℃和氮气下向(±)-N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(1.5g，6.5mmol)和溴化二甲硫合铜(I)(267mg，1.3mmol)在干燥甲苯(45ml)中的溶液里加入苄基溴化镁(Aldrich)(1M乙醚溶液，6.5ml，6.5mmol)溶液。在-30℃下搅拌40分钟后，用水使反应骤停。分出各层，水层用乙醚(3×25ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上进行柱状色谱分离。用15％的乙醚/己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物1.77g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.17Hz)，2.91(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.03(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.24(2H，m)，4.18(1H，br.s)，4.58(1H，br.s)，6.88(1H，d，J＝6Hz)，7.04-7.32(8H，m).
制备例4(±)反-1-苄基-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氢基)-2，3-二氢化茚在氮气下向氢化钠(80％油分散体，135mg，4.5mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液里逐滴加入(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.33g，4.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。在室温下搅拌此混合物30分钟后，逐滴加入碘代甲烷(280μl，4.5mmol)，再继续搅拌1小时。然后将反应混合物倒入大量过剩的饱和氯化铵溶液中，用乙醚(3×40ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物1.14g。1H Nmr(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.58(3H，br.s)，2.78-3.14(4H，m).3.53(1H，q，J＝7Hz)，4.614＋4.84(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.96-7.33(9H，m).
制备例5(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚将2-苄基苄基氯(2.15g，10mmol)溶解在干燥的乙醚(10ml)中，将少量的这一溶液加到干燥的镁屑(243mg，10mmol)中。用一块碘晶体引发反应，随后加入剩余的2-苄基苄基氯溶液，加入的速度应保持此放热反应缓和地回流。在室温下再搅拌45分钟后，将此溶液在-30℃和氮气下一次加入(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31g，10mmol)和溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)在甲苯(70ml)中的溶液里。在-30℃下搅拌40分钟后，用饱和氯化铵水溶液使反应骤停。分开各层，水层用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物自乙醚/戊烷中重结晶，得到浅褐色固体状标题化合物2.54g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.70，(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.90(2H，m)，3.16(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝6，16Hz)，3.95(2H，s)，4.16(1H，br.s)，4.50(1H，br.s)，6.75(1H，d J＝8Hz)，6.99-7.30(12H，m).
制备例6(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(750mg，1.8mmol)、氢化钠(80％分散体，55mg，1.8mmol)、碘代甲烷(112μl，2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物706mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.51(3H，br.s)，2.74-3.21(4H，m)，3.49(1H，m)，3.98(2H，s)，4.58＋4.88(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.86(1H，d，J＝7Hz)，6.99-7.35(12H，m).
制备例7(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31g，10mmol)、溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)、甲苯(70ml)和3，4-二氯苄基溴(10mmol)格利雅衍生物的乙醚(10ml)溶液制备标题化合物。自乙醚/戊烷中重结晶，得到浅褐色固体状标题化合物2.54g。1H Nmr(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.93(2H，m).3.23(2H，m)，4.18(1H，m)，4.61(1H，m).6.89(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.19(4H，m)，7.34(1H，dJ＝7Hz).
制备例8(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(757mg，1.93mmol)、氢化钠(80％分散体，64mg，2.12mmol)、碘代甲烷(133μl，2.12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)制备标题化合物。在硅胶上用柱状色谱法分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物730mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.61(3H，br.s)，2.96(4H，m)，3.50(1H，q，J＝7Hz)，4.58＋4.82(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.98-7.40(7H，m).
制备例9(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31 g，10mmol)、溴化二甲硫合铜(1)(411mg，2mmol)、甲苯(80ml)和4-苄基苄基氯(10mmol)的格利雅衍生物的乙醚(15ml)溶液制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用20％乙醚/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物1.36g，熔点101.5-103.5℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.87(1H，dd，7，15Hz)，2.99(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.12(2H，m)，3.95(2H，s)，4.16(1H，br.s)，4.58(1H，br.s)，5.90(1H，d，J＝7Hz)，7.02-7.33(12H，m).
制备例10(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(685mg，1.66mmol)、氢化钠(80％油分散体，60mg，2mmol)、碘代甲烷(125μl，2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(13ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物581mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.52＋2.62(3H，br.s＋br.s，旋转异构体，2.94(4H，m)，3.50(1H，q，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.58＋4.82(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.96-7.32(13H，m).
制备例11(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-戊基-N-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1g，2.4mmol)、氢化钠(80％油分散体，80mg，2.6mmol)、1-溴戊烷(277μl，2.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物651mg。1H Nmr(CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝6Hz)，0.98-1.50(15H，m)，2.67(1H，br.s)，2.80-3.19(5H，m)，3.64(1H，q，J＝7Hz)，3.96(2H，s)，4.17＋4.65(1H，br.s＋br.s，旋转异构体)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，6.99-7.32(12H，m).
制备例12(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.77g，12mmol)、溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)、甲苯(80ml)和4-苄氧基苄基氯(10mmol)的不稳定的格利雅衍生物的四氢呋喃(15ml)溶液制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，随后自乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物1.97g，熔点107-108℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.84(1H，dd，J＝6，15Hz)，2.98(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.20(2H，m)，4.16(1H，m)，4.60(1H，m)，5.03(2H，s)，6.83-7.48(13H，m).
制备例13(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(717mg，1.7mmol)、氢化钠(80％分散体，61mg，2.04mmol)、碘代甲烷(127μl，2.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物549mg。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.82(4H，m)，3.31(3H，s).3.50(1H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，m)，5.04(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.14(6H，m)，7.36(5H，m).
制备例14(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(620mg，1.4mmol)、氢化钠(80％分散体，51mg，1.7mmol)、溴乙烷(127μl，1.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物357mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝6Hz)，1.45(9H，s)，3.00(6H，m)，3.60(1H，q，J＝7Hz)4.32＋4.68(1H，br.s＋br.s，旋转异构体)，5.07(2H，s)，6.87-7.52(13H，m)制备例15(±)E，Z-1-(4-苄氧基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氮气和-78℃向二(三甲硅烷基)氨基化锂(7.44ml的1M四氢呋喃溶液，7.44mmol)在干燥的四氢呋喃(30ml)中的溶液里加入2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1g，6.2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，形成绿色的溶液。10分钟后一次加入4-苄氧苄基氯(1.59g，8.82mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，撤除冷浴。当反应混合物接近室温时，再继续搅拌30分钟，然后倒入大量过剩的水中，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，减压去除挥发物。残余物在硅胶上经柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到黄色油状标题化合物1.94g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.14(3H，m)，3.46(1H，d，J＝20Hz)，3.96(3H，m)，4.41(1H，t，J＝6Hz)，4.97(2H，s)，6.70-7.47(13H，m).
制备例16(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚将(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(250mg，0.76mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，冷却至0℃。加入3M NaOH水溶液(250μl)和二碳酸二叔丁酯(174μl，0.76mmol)，在室温下搅拌反应物3小时，然后倒入水中，用乙醚(3×40ml)萃取。在硫酸钠上干燥之后，减压去除溶剂，残余物自乙醇/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物(熔点146-147℃)。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.72(2H，m)，2.93(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.11(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.52(1H，m)，4.51(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9Hz)，5.05(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.07-7.498(8H，m).
制备例173-(4-苄氧基苯基)丙-1-醇向3-(4-羟苯基)丙-1-醇(5g，33mmol)和苄基溴(5.1ml，42.9mmol)在丙酮(100ml)中的溶液里加入碳酸钾(11.86g，85.8mmol)。然后将混合物在激烈搅拌下回流加热8小时。冷却后将混合物倒入水中，用乙醚(3×50ml)萃取。用硫酸钠干燥后，减压去除溶剂，固体残余物自乙醇/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物7.40g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(1H，br.s)，1.89(2H，m)，2.67(2H，t，J＝8 Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.42(5H，m).
制备例181-(4-苄氧苯基)-3-溴丙烷向3-(4-苄氧苯基)丙-1-醇(2.75g，11.36mmol)和三苯膦(3.27g，12.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液逐滴加入溴，直到轻微的橙色不再褪去。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中，用戊烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物2.49g，它在放置时固化。1H Nmr(CDCl3)δ2.15(2H，m)，2.73(2H，t，J＝8Hz)，3.38(2H，t，J＝6Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.42(5H，m).
制备例19(±)1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-Z-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(960mg，6mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，7.2ml，7.2mmol)、四氢呋喃(60ml)和1-(4-苄氧苯基)-3-溴丙烷(2g，6.6mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物821mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.48(2H，m)，1.85(1H，m)，2.02 1H，m)，2.50(2H，t，J＝8Hz)，3.62 1H，d，J＝22Hz)，3.76(1H，d，J＝22Hz)，3.86(3H，s，)，4.20 1H，t，J＝6 Hz)，5.03(2H，s)，6.85(2H，d，J＝10Hz)，7.03(2H，d，J＝10Hz)，7.19(4H，m)，7.37(5H，m).
制备例20(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚向(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(400mg，1.1mmol)和三乙胺(696μl，5mmol)在乙醚(30ml)中的溶液里逐滴加入氯甲酸乙酯(143μl，1.5mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到灰白色固体标题化合物451mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.75(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，2.80(1H，dd，J＝5，16Hz)，3.14(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，m)，4.73(1H，m)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.05-7.50(11H，m).
制备例21(±)E，Z-1-(4-甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.02g，18.7mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，18.6ml，18.6mmol)、四氢呋喃(150ml)和4-甲氧苄基氯(3.22g，20.6mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用20％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物4.50g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.11-3.19(3H，m)，3.45(1H，d，J＝20Hz)，3.74(3H，s)，3.98(3H，s)，4.42(1H，t，J＝5Hz)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.11-7.18(4H，m).
制备例22(±)-顺-1-(4-甲氧苄基)-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例20相似的方式，由(±)-顺-1-(4-甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(540mg，2.1mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)在干燥乙醚(60ml)中的溶液和氯甲酸乙酯(0.22ml，2.3mmol)制备标题化合物。粗产物在硅胶上柱状色谱分离，用20％的乙醚/60-80°汽油洗脱，得到标题化合物0.43g。1H Nmr(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.71-2.82(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.14(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.48-3.60(1H，m)，3.80(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.52-4.62(1H，m)，4.89(1H，d，J＝9Hz)，5.82(3H，d，J＝9Hz)，7.04-7.23(5H，m).
制备例23(±)1-羟甲基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在-60℃和氩气下向二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，55ml，55mmol)在干燥四氢呋喃(200ml)的溶液中加入2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(8.05g，50mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。10分钟后，将冷浴的温度调节到-15℃。然后在快速的氩气流中向溶液鼓入气态甲醛(在150℃下加热干燥的多聚甲醛得到)。30分钟后，将反应混合物倒入500ml水中，用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物在硅胶上柱状色谱分离，用40％乙醚/汽油洗脱，得到褐色固体标题化合物5.1g。1H Nmr(CDCl3)δ2.70(1H，dd，J＝5，8Hz)，3.55-4.10(3H，m)，3.93(3H，s)，4.36(1H，m)，7.26(4H，m).
制备例24(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚按照与实施例13相似的方式，由(±)1-羟甲基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4.62g，24mmol)、氢化锂铝(2.74g，72mmol)和乙醚(500ml)制备标题化合物。粗产品(3.76g)不经纯化直接使用。1H Nmr(CDCl3)δ2.46(3H，br.s)，2.65(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.07(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz).3.59(1H，q，7Hz)，3.82(1H，dd，J＝9，10Hz).4.15(1H，dd，J＝5，10Hz)，7.19(4H，m).
制备例25(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基)]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基)]-2-氨基-2，3-二氢化茚(1g，3mmol)、3MNaOH水溶液(1ml，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(688μl，4.4mmol)和1，4-二噁烷(50ml)制备标题化合物。粗产物自乙醇-60/80汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物(1.17g)，熔点121.5-122.5℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.80(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.40(2H，m)，3.91(2H，s)，4.17(2H，m)，4.30(1H，m)，4.88(1H，br.s)，6.84(2H，d，J＝gHz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.13-7.40(9H，m).
制备例26(±)E，Z-1-(4-苯氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.04g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，25ml，25mmol)、四氢呋喃(170ml)和4-苯氧苄基氯(5.12g，23mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物6.30g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.15-3.23(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.45(1H，t，J＝5Hz)，6.77-7.32(13H，m).
制备例27(±)顺-1-[(4-苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[(4-苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(648mg，2.06mmol)3MNaOH水溶液(687μl)、二碳酸二叔丁酯(474μl，2.06mmol)和1，4-二噁烷(40ml)制备标题化合物。粗产品自乙醇-60/80汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物483mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.70-2.81(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.12(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.52-3.60(1H，m)，4.52(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9Hz)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，6.91-7.36(12H，m).
制备例28(±)E.Z-1-(3，4-二氯苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(5.05g，31mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，41ml，41mmol)、四氢呋喃(250ml)和3，4-二氯苄基氯(7.34g，38mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物8.04g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.14-3.18(2H，m)，3.51(2H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.43(1H，t，J＝5Hz)，6.60-7.23(7H，m).
制备例29(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.29g，4.4mmol)、3M Na0H水溶液(1.48ml)、二碳酸二叔丁酯(1.02ml，4.4mmol)和1，4-二噁烷(100ml)制备标题化合物。粗产物自乙醇/汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物1.65g。1H Nmr(CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.68-2.81(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.44-3.59(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，4.73(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.08-7.26(4H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz).
制备例30(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.65g，4.2mmol)、氢化钠(80％油分散体，130mg，4.3mmol)、碘代甲烷(280μl，4.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(16ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物1.016g。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.65(3H，s)，2.70-2.91(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝6，15Hz).3.18(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.64(1H，m)，4.98(1H，br.s)，6.78(1H，d，J＝7Hz)，7.02-7.29(5H，m)，7.37(1H，d，J＝9Hz).
制备例31(±)E，Z-1-(4-三氟甲基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(5.03g，31mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，41ml，41mol)、四氢呋喃(250ml)和α′-溴-α，α，α-三氟对二甲苯(9.32g，39mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物6.24g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.05-3.40(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.96(3H，s)，4.48(1H，t，J＝5Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.14-7.24(4H，m)，7.38-7.46(2H，m).
制备例32(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(500mg，1.1mmol)氢化钠(80％油分散体， 39mg，1.3mmol)、碘代甲烷(81μl，1.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(370mg)。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.68(4H，m)，2.90(1H，dd，J＝6，14Hz)，3.12(2H，m)，3.63(1H，br.s)，4.97(1H，br.s)，5.08(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝gHz)，7.01-7.52(10H，m).
制备例33(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向10％钯/炭(1g)在甲醇(150ml)中的悬浮液里加入(±)E，Z-1-(4-苄氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4 g，11.2mmol)和甲酸铵(4g)。将混合物加热回流1小时。冷却后滤出催化剂，减压除掉溶剂。残余物分配在乙醚和水中。将乙醚萃取液用MgSO4干燥，挥发物减压除掉。然后将残余物在硅胶上柱状色谱分离，用40％乙醚60-80汽油洗脱，得到白色固体标题化合物2.1g。1H Nmr(CDCl3)δ3.08(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.46(1H，d，J＝20Hz)，4.00(3H，s)，4.42(1H，m)，5.44(1H，m)，6.68(3H，m)，6.90(1H，t， J＝gHz)，7.13(4H，m).
制备例34(±)E，Z-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2g，7.5mol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里加入碳酸钾(2.07g，15mol)和环丙基甲基溴(1.45ml，15mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在60℃1.5小时。将反应混合物分配在乙醚和水之中。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，残余物在硅胶柱上色谱分离，用25％乙醚60-80汽油洗脱，得到褐色油状标题化合物1.34g。1H Nmr(CDCl3)(一种异构体)δ0.35(2H，m)，0.61(2H，m)，1.25(1H，m)， 2.91(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.24(2H，m)，3.50(1H，d，J＝20Hz)，3.72(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，4.14(1H，m)，6.73(3H，m)，6.93(2H，m)，7.14(3H，m).
制备例35(±)E，Z-1-(4-正丁氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2 g，7.5mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入碳酸钾(2.07g，15mmol)和1-溴丁烷(1.61ml，15mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。然后将反应混合物分配在乙醚和水之中。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，残余物在硅胶柱上色谱分离，用25％乙醚60-80汽油洗脱，得到褐色油状标题化合物1.55g。1H Nmr(CDCl3)(一种异构体)δ0.95(3H，m)，1.48(2H，m)，1.76(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.21(2H，m)，3.70(1H，d，J＝22Hz)，3.91(5H，m)，4.14(1H，m)，6.72(3H，m)，6.96(2H，m)，7.15(3H，m).
制备例36(±)E，Z-1-(3，4-二甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.0g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，21ml，21mmol)、四氢呋喃(150ml)和3，4-二甲氧基苄基氯(5.04g，27mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用50％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物2.59g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.05(1H，d，J＝20Hz)，3.12(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.59(3H，s)，3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，4.45(1H，m)，6.20(1H，d，J＝1Hz)，6.51(1H，dd，J＝1，7Hz)，6.69(1H，d，J＝7Hz)，7.15(4H，m).
制备例37(±)E，Z-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4.39g，27mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，32.0ml，32mmol)、四氢呋喃(100ml)和2-氯-5-(氯甲基)噻吩(5.0g，30mmol)制备标题化合物。在室温下搅拌75分钟后，用过量的冰乙酸使反应骤停，减压浓缩。残余物分配在水和乙醚之中。用碳酸钾将水层的pH调节到8，用乙醚(3×200ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到油。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物4.50g。
制备例38(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚(1g，3.8mmol)、3M NaOH水溶液(1.3ml，3.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)和1，4-二噁烷(50ml)制备标题化合物。粗产物在硅胶柱上色谱分离，用10-20％乙醚40-60汽油洗脱，得到1.2g标题化合物。1H Nmr(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝6.15Hz)，2.90-3.28(3H，m)，3.55(1H，m)，4.58(1H，br m)，4.71(1H，br m)，6.52(1H，br d，J＝3Hz)，6.70(1H，d，J＝3Hz)，7.02(1H，br d，J＝7Hz)，7.10-7.30(3H，m).
制备例39(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.2g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液用氢化钠(124mg 80％油分散体，4.125mmol)处理，在室温下搅拌1.75小时。加入碘代甲烷(0.25ml，3.96mmol)，在室温搅拌反应物。18小时后再加入氢化钠(50mg 80％油分散体，1.65mmol)和碘代甲烷(0.1ml，1.65mmol)，再搅拌反应物24小时。将反应混合物倒入冰水中，用盐水处理，萃取到氯仿(3×100ml)中。合并的萃取液用硫酸钠干燥，减压下与甲苯共馏浓缩以除掉微量的N，N-二甲基甲酰胺。在硅胶柱上色谱分离，用10-20％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色标题化合物0.72g。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.60(3H，s).2.85-3.10(3H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.62(1H，m)，5.02(1H，br m)，6.58(1H，br d，J＝3Hz)，6.73(1H，d，J＝3Hz)，6.95(1H，d，J＝7Hz)，7.06-7.30(3H，m).
制备例40(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-环丙基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.49g，3.8mmol)、氢化钠(80％油分散体，120mg，4.0mmol)、溴甲基环丙烷(407μl，4.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(686mg)。1H Nmr(CDCl3)δ0.21(2H，t，J＝7Hz)，0.46(2H，dd，J＝1，9Hz)，0.85(1H，m)，1.46(9H，s)，2.54(1H，dd，J＝10，13Hz)，2.84-3.00(2H，m)，3.143.25(3H，m)，3.65(1H，m)，4.80(1H，m)，6.59(1H，d，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.04(1H，L J＝7Hz)，7.13-7.25(3H，m)，7.34(1H，d，J＝9Hz)
制备例414-(4-氟苯氧基)苯甲醛将4-氟苯甲醛(1.24g，0.1mol)、4-氟苯酚(1.12g，0.1mol)在干燥的二甲基亚砜(5ml)中的溶液用碳酸钾(1.38g，0.1mol)和18-冠(醚)-6(5mg)处理，并在氩气氛下于100℃的油浴中加热过夜。将反应混合物倒入水(100ml)中，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的醚层依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩，得到浅褐色固体标题化合物(2.0g)。不经纯化直接用于下一步骤。1H Nmr(CDCl3)δ7.05(6H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，9.92(1H，s).
制备例424-(4-氟苯氧基)苄基醇在冰冷条件下向4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(2.0g，9.25mmol)在甲醇(75ml)中的溶液里分批加入硼氢化钠(2.0g，53.65mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。残余物分配在水(100ml)和乙醚(100ml)中。水层用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体标题产物2.0g，不经进一步纯化直接用于下-步骤。1H Nmr(CDCl3)δ1.78(1H，t，J＝6Hz)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，6.98(6H，m)，7.32(2H，d，J＝7Hz).
制备例434-(4-氟苯氧基)苄基氯向亚硫酰氯(2.0ml，27.5mmol)在无水氯仿(15ml)中的溶液里加入4-(4-氟苯氧基)苄基醇(2.0g，9.17mmol)的氯仿(35ml)溶液。混合物回流加热0.5小时，然后减压浓缩。残余物溶在乙醚(50ml)中用碳酸氢钠饱和水溶液洗(50ml)，随后用盐水(50ml)洗。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余油在Kugelrohr装置中于190℃/0.3mmHg下蒸馏，得到无色油状标题化合物(1.96g)，它在放置时晶化。1H Nmr(CDCl3)δ4.58(2H，s)，6.98(6H，m)，7.32(2H，d，J＝7Hz).
制备例44(±)E，Z1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.2g，7.5mmol)、二(三甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，9.0ml，9.0mmol)、四氢呋喃(60ml)和4-(4-氟苯氧基)苄基氯(1.95g，8.25mmol)制备标题化合物。在室温搅拌2小时后，按实施例15中所述对反应混合物进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物1.79g。1H Nmr(CDCl3)(主异构体)δ3.18(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.98(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6Hz)，6.68-7.22(12H，m).
制备例45(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.19g，0.57mmol)、3M NaOH水溶液(0.19ml，0.57mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.12g，0.57mmol)和1，4-二噁烷(20ml)制备标题化合物。经后处理后，得到油状标题化合物0.26g，将它与甲苯共沸蒸馏干燥，然后用于下一步骤。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.75(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝7，13Hz)，3.12(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.55(1H，m)，4.50(1H，m)，4.75(1H，br.d，J＝8Hz)，6.80-7.25(12H，m).
制备例46(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(0.25g，0.57mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液用氢化钠(21mg80％油分散体，0.71mmol)处理，在室温搅拌2小时。加入碘代甲烷(0.044ml，0.71mmol)，反应混合物在室温搅拌48小时。在此期间另加氢化钠40mg和碘代甲烷0.09ml。利用与甲苯共沸蒸馏将反应混合物浓缩。残余物分配在水(30ml)和乙醚(30ml)之中。醚层用盐水(20ml)洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，残余物在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物0.16g。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.65(3H，br.s)，2.68-3.25(4H，m)，3.65(1H，m)，4.98(1H，br.m)，6.70-7.25(12H，m).
制备例47(±)E，Z-1-苄基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.05g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基锂(25ml 1M四氢呋喃溶液，25mmol)和苄基溴(2.74ml，23mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液制备标题化合物。在室温搅拌2小时后，反应混合物按制备例15中所述进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到黄色油状标题化合物3.21g。1H Nmr(CDCl3)(主异构体)δ3.11-3.20(3H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.45(1H，t，J＝7Hz)，6.87-6.95(4H，m)，7.07-7.18(5H，m).
制备例48(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(875mg，3.0mmol)、3M NaOH水溶液(1.0ml，3.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.69ml，3.0mmol)和1，4-二噁烷(60ml)制备标题化合物。粗产物在硅胶柱上色谱分离，用15％乙醚/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物918mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.80(2H，m)，2.99-3.18(2H，m)，3.60(1H，m)，4.51(1H，t，J＝7Hz)，4.76(1H，d，J＝7Hz)，6.77(1H，d，J＝7Hz)，7.05-7.28(5H，m)，7.54(2H，d，J＝7Hz).
实施例1(±)反-1-苄基-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E1)在氮气下向LiAlH4(380mg，10mmol)在干燥的四氢呋喃(15ml)的溶液中逐滴加入(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(362mg，1.1mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液。加热回流该反应物4小时，然后用冰/水浴冷却，用最少量的水使反应骤停。将反应混合物过滤，用Na2SO4干燥。减压除掉溶剂，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(220mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点165-166℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.09-3.39(3H，m)，3.78(1H，m)，3.91(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.18-7.46(8H，m)，9.47(2H，br.s).
实施例2(±)反-1-苄基-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E2)按照与实施例1相似的方法，由LiAlH4(1.02g，27mmol)、(±)反-1-苄基-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(911mg，2.7mmol)和四氢呋喃(55ml)制备标题化合物。在反应5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(495mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点194-196℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.45(3H，br.s)，2.55(3H，br.s)，2.96(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.33(2H，d，J＝6Hz)，3，95(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，7.16-7.47(8H，m)，11.39(1H，br.s).
实施例3(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E3)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(912g，24mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1g，2.4mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2小时后，按前述对反应混合物作后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(741mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点128-131℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.1 6(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.58(1H，m)，3.77(2H，m)，4.02(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.50(12H，m)，9.37(2H，br.s).
实施例4(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E4)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(494mg，13mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(550mg.1.3mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应3小时后，按前述对反应混合物作后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(404mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点166-167℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.35＋2.50(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.90(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.48(2H，m)，3.88(2H，m)，3.99(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7Hz)，7.05-7.48(12H，m)，11.40(1H，br.s).
两种对映体在Chiralcel OJ柱(250×10mm)柱上用手性HPLC分离，以5％乙醇/己烷作为洗脱液。
实施例5(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E5)方法A按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(684g，18mmol)、(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(700mg，1.8mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述地对反应物作后处理，在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(455mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体的标题化合物(NMR纯度约90％)，熔点150-153℃(自丙酮/乙醚)。1H Nmr(CDCl3)2.42(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝8，14Hz)，3.23(3H，m)，3.60(1H，m)，3.90(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.08-7.36(5H，m)，9.87(2H，br.s).
方法B在0℃下向(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(550mg，1.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(2ml)。然后在室温搅拌该溶液3小时，倒入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％的乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状标题化合物(356mg)。
实施例6(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E6)向(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(340mg，1.1mmol)在乙腈(5ml)中的溶液里加入37％的甲醛水溶液(500μl)，接着加入氰基硼氢化钠(125mg，2mmol)。然后在室温搅拌反应混合物1.5小时。在此期间不时地加入冰乙酸使反应物的pH保持接近中性。用乙醚将反应混合物稀释，用5％NaOH水溶液洗。在用硫酸钠干燥之后，减压去除溶剂，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(291mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点187-189℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)2.41＋2.44(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.82(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.02(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.20(2H，d，J＝6Hz)，3.80(1H，m)，3.91(1H，t，J＝7Hz)，6.89(1H，d，J＝7Hz)，7.14(4H，m)，7.49(2H，d，J＝7Hz)，11.30(1H，br.s).
实施例7(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E7)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(551g，14.5mmol)、(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(600mg，1.45mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述对反应混合物作后处理，在硅胶上进行柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(435mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点153.5-155℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(CDCl3)2.31(3H，br.s)，2.94(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.07(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.18(2H，m)，3.57(1H，m)，3.83(1H，m)，3.90(2H，s)，6.94-7.31(13H，m)，9.59(1H，br.s)，9.71(1H，br.s).
实施例8(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E8)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(403mg，10.06mmol)、(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(454mg.1.06mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应4小时后，将反应混合物如前所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(330mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点141-142.5℃(自甲醇/乙醚)。1H Nmr(DMSO-d6)2.45(6H，br.s)，2.90(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.06(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.32(2H，d J＝7Hz)，3.94(2H，m)，4.00(2H，s)，7.03(1H.d，J＝7Hz)7.12-7.43(12H，m)，11.27(1H，br.s)
实施例9(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-戊氨基)-2，3-二氢化茚盐酸盐(E9)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(456mg，12mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-戊基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(600mg，1.2mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应8小时后，将反应混合物如前所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(458mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点55-66℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr游离碱(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.08-1.41(6H，m)，1.97(3H，s)，2.17(2H，m)，2.88(3H，m)，3.09(1H，dd，J＝7，16Hz)，3.42(2H，m)，3.93(2H，s)，6.79(1H，d，J＝7Hz)，7.01-7.29(12H，m).
实施例10(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E10)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(722mg，19mmol)、(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(600mg，1.2mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(581mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点172.5-173.5℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.13(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.67(1H，m)，3.78(1H，m)，5.16(2H，s)，6.90-7.60(13H，m)，9.40(2H，br.s).
实施例11(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E11)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(380mg，10mmol)、(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(470mg，1.06mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(307mg)，转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点179-181℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50＋2.60(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.91(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.32(2H，d，J＝6Hz)，3.92(2H，m)，5.19(2H，s)，6.92-7.62(13H，m)，11.30(1H，br.s)实施例12(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E12)向(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(300mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(2ml)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中。用二氯甲烷萃取。在用硫酸钠干燥后，减压去除溶剂，得到无色油状物。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点188-191℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，2.86(3H，m)，3.08(2H，m)，3.26(1H，dd，J＝7.16Hz，3.67(2H，m)，5.09(2H，s)，6.85-7.60(13H，m)，9.20(2H，m).
实施例13(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E13)向氢化铝锂(106mg，2.8mmol)在干燥乙醚(10ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z 1-(4-苄氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(500mg，1.4mmol)在乙醚(10ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物18小时，然后小心地加入最少量的水以骤停反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含有较快流出的主组分的纯级分，得到油状标题化合物258mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.87(2H，br.s)，2.75(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.96(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.61(1H，q，J＝7Hz)，3.78(1H，m)，5.07(2H，s)，6.81-7.50(13H，m).
实施例14(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E14)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(292mg，7.7mmol)、(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(330mg，0.77mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(581mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞220℃，分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.36(1H，t，J＝13Hz)，2.70(3H，s)，3.20(3H，m)，3.56(1H，m)，3.93(1H，m)，5.10(2H，s)，6.11(1H，d，J＝7Hz)，6.87-7.51(12H，m)，9.41(1H，br.s)，9.63(1H，br.s)
实施例15(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(E15)按照与实施例13相似的方式，由(±)1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(700mg，1.8mmol)、氢化铝锂(273mg，7.2mmol)和乙醚(40ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物341mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(2H，br.s)，1.74 94H，m)，2.71(3H，m)，3.07(2H，m)，3.76(1H，q，J＝5Hz)，5.05(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.07-7.49(11H，m).
实施例16(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E16)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(190mg，5mmol)、(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(440mg，1.0mmol)和四氢呋喃(35ml)制备标题化合物。在反应1.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(304mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点193-194℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.46(1H，m)，1.67(3H，m)，2.55(3H，m)，2.62(3H，s)，3.12(2H，m)，3.85(1H，q，J＝7Hz)，5.08(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝8 Hz)，7.08-7.55(9H，m)，9.24(2H，br.s).
实施例17(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E17)在0℃向(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.10g，2.67mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(4ml)。在室温搅拌溶液2小时，倒入NaHCO3饱和水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(794mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点202-204℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝7，15Hz)，2.99(1H，dd，J＝3，16Hz)，3.14(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.33(1H，dd，J＝7，16Hz)，3.69(2H，m)，4.01(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.32(12H，m)，8.48(3H，br.s).
实施例18(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E18)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(277mg，7.30mmol)、(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(430mg，1.32mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应1.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(307mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞252℃，分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.37(1H，t，J＝14Hz)，2.70(3H，s)，3.10-3.64(4H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，m)，6.14(1H，d，J＝8Hz)，6.94(5H，m)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，9.50(2H，br.s)
实施例19(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E19)在0℃和氩气下向(±)顺-1-[(4-苄氧基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(2.83g，8.25mmol)在二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(75ml)中的溶液里于1小时内加入硼氢化钠小粒(1.89g，50mmol)。然后撤除冷却浴，在室温继续搅拌16小时。将反应混合物倒入水(1000ml)中，用固体碳酸钾碱化，然后用乙醚萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用7％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(2.1g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点143-145℃，分解(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ3.12(1H，dd.J＝5，15Hz)，3.43(1H，m)，3.79(1H，m)，3.98(3H，m)，4.37(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.13-7.58(11H，m)，8.59(3H，br.s).
实施例20(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E20)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(490mg，13mmol)、(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.11g，2.6mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应3小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(877mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点155-156℃(自甲醇/乙醚重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.36(1H，m)，3.86(4H，m)，4.30(2H，m)，6.90(2H，d，J＝7Hz)，7.22(10H，m)，7.39(1H，m)，9.45(2H，br.s).
实施例21(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E21)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(257mg，6.77mmol)、(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二氢化茚(483mg，1.16mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点167-169℃，分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.45(1H，t，J＝12Hz)，2.72(3H，s)，3.19-3.40(3H，m)，3.60(1H，m)，3.97(1H，q，J＝7Hz)，6.19(1H，d，J＝7Hz)，6.95-7.20(9H，m)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，t，J＝7Hz)，9.58(2H，br.s)实施例22(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E22)向氢化铝锂(2.19g，58mmol)在干燥的乙醚(100ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z-1-(3，4-二氯苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(8.04g，25mmol)在乙醚(400ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时，然后小心地加入最低数量的水以骤停反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含流动较快的主组分的纯级分，得到油状物2.11g，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞198℃分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.61(1H，t，J＝14Hz)，3.13-3.25(3H，m)，3.63(1H，m)，4.02(1H，m)，6.42(1H，d，J＝7Hz)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7Hz)，8.57(3H，br.s)实施例23(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E23)在0℃下向(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(1.016g，2.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(4ml)。然后在室温搅拌该溶液2小时。倒入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。得到无色油状物(585mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞245℃分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.48(1H，t，J＝14Hz)，2.72(3H，s)，3.23(3H，m)，3.61(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7Hz)，6.21(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.09(1H，d.J＝7Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.38(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7Hz)，9.66(2H，br.s)实施例24和25(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E24)(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E25)向S-(＋)-α-甲氧苯基乙酸(2.03g，12.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里加入亚硫酰氯(15ml)，将混合物回流加热90分钟。冷却后将混合物减压浓缩。然后将残余物溶在二氯甲烷(50ml)中，加到(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(4.2g，12.2mmol)、二氯甲烷(50ml)和1MNaOH水溶液(100ml)的混合物中。然后将此两相混合物激烈搅拌1小时。分离两层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到两种非对映体的50∶50混合物，利用在硅胶柱上色谱分离和用50％的乙醚60-80汽油洗脱，容易将其分离。
然后将极性较小的非对映体(2.7g)溶在干燥的四氢呋喃(150ml)中，用叔丁醇钾(27g)和水(450μl)处理。将混合物激烈搅拌90分钟。在滤出固体物质之后，将混合物倒入水(400ml)中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体的(+)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E24)(1.58g)。熔点＞225℃分解(自甲醇/乙醚中结晶)。比旋光度＝+110°(氯仿，c＝1，20℃)。
按照类似的方式，由极性较强的非对映体(2.6g)得到白色固体的(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E25)(1.30g)。熔点＞225℃分解。比旋光度＝-117°(氯仿，c＝1，20℃)。
实施例26(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E26)向氢化铝锂(1.81g，48mmol)在干燥乙醚(100ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z1-(4-三氟甲基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(6.24g，20mmol)在乙醚(400ml)中的溶液。在室温搅拌混合物18小时，然后小心地加入最低量的水以骤停该反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶上进行柱状色谱分析，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含主组分的流出较快的纯级分，得到油状物(1.74g)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点＞210℃分解(自乙酸乙酯/乙醚60-80汽油中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.70(1H，t，J＝14Hz).3.17(3H，m)，3.68(1H，m)，4.06(1H，q，J＝7Hz)，6.32(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.31(1H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，d，J＝7Hz)，7.70(2H，d，J＝7Hz)，8.56(3H，br.s)实施例27(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E27)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2.48g，8.4mmol)、氢化铝锂(0.66g，17mmol)和乙醚(150ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到浅黄色油状标题化合物0.92g。1H Nrmr(CDCl3)δ1.50(2H，br.s)，2.70(1H，dd，J＝5.15Hz)，2.96(2H，d，J＝7Hz)，3.10(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.35-3.44(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，3.82(3H，s)，6.88(3H，t，J＝9Hz)，7.07-7.23(5H，m).
实施例28(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E28)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-苯氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(6.30g，18mmol)、氢化铝锂(1.48g，40mmol)和乙醚(350ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到浅黄色油状标题化合物1.01g。1H Nmr(CDCl3)δ1.46(2H，br.s)，2.71(1H，dd，J＝5.15Hz)，2.95-3.15(3H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，6.89-7.38(13H，m).
实施例29(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(E29)将(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.5g，9.2mmol)在干燥的二甲基亚砜(30ml)中的溶液用氢化钠(330mg80％油分散体，11mmol)处理。在氩气和室温下搅拌1小时后，一次加入4-氟二苯酮(2.21g，11mmol)，在室温下继续搅拌过夜。然后将混合物倒入水(200ml)中，用乙醚萃取3次。用硫酸钠干燥后，减压除掉挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到褐色油状标题化合物2.45g。1H Nmr(CDCl3)δ1.68(2H，br.s)，2.76(1H，dd，J＝6，16Hz)，3.33(2H，m)，3.74(1H，q，J＝6Hz)，4.20(1H，t，J＝7Hz)，4.39(1H，dd，J＝5，7Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，m)，7.52(3H，m)，7.75(2H，d，J＝7Hz)，7.82(2H，d，J＝7Hz).
实施例30(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E30)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(159mg，4mmol)、(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(370mg，0.8mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(270mg)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞210℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.37(1H，t，J＝8Hz).2.88(3H，br.s)，3.01(3H，br.s)，3.05(1H，m)，3.27(2H，m)，3.56(1H，m)，4.00(1H，m)，5.06(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，6.92(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)，7.45(6H，m)，10.70(1H，br.s).
实施例31(±)顺-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基)]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E31)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基)]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.2g，3.7mmol)、氢化铝锂(426g，11mmol)和乙醚(70ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物594mg，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞240℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ0.34(2H，m)，0.57(2H，m)，1.22(1H，m)，2.50(1H，m)，3.12(3H，m)，3.58(1H，m)，3.80(2H，m)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，6.36(1H，d，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，t，J＝7Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)，8.49(3H，br.s).
实施例32(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E32)(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.0g，6.1mmol)在干燥二甲基亚砜(25ml)中的溶液用氢化钠(221mg，80％油分散体，7.3mmol)处理。在氩气和室温下搅拌1小时后，一次加入1，2-二氯-4-氟苯(0.86g，7.3mmol)，在室温继续搅拌过夜。然后将混合物倒入水(200ml)中，用乙醚萃取3次。用硫酸钠干燥后，减压去除挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到褐色油状物(501mg)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点235-238℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ3.05(1H，dd，J＝6.15Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.15Hz)，3.73(1H，m)，3.92(1H，m)，4.40(2H，d，J＝6Hz)，7.05(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.34(5H，m)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，8.62(3H，br.s).
实施例33(±)顺-1-(4-正丁氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E33)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-正丁氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.48g，4.6mmol)、氢化铝锂(522mg，13.7mmol)和乙醚(60ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(609mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞205℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.45(2H，m)，1.70(2H，m)，2.51(1H，m)，3.11(3H，m)，3.59(1H，m)，3.97(3H，m)，6.37(1H，d，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，t，J＝7Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，8.45(3H，br.s).
实施例34(±)顺-1-(3，4-二甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E34)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2.5g，8mmol)、氢化铝锂(672mg，24mmol)和乙醚(85ml)制备标题化合物。在硅胶上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(742mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞205℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.50(1H，m).3.13(3H，m)，3.62(1H，m)，3.72(3H，s)，3.77(3H，s)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，6.44(1H，d.J＝7Hz)，6.69(1H，dd，J＝1，7Hz)，6.75(1H，d，J＝1Hz)，6.90(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，8.54(3H，br.s)实施例35(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚马来酸盐(E35a)和(±)反-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚盐酸盐(E35b)向氢化铝锂(1.40g，37mmol)在干燥乙醚(50ml)中的悬浮溶液里逐滴加入(±)E，Z1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.60g，12mmol)在乙醚(75ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物6小时，然后如实施例13所述进行后处理，得到黑色油状物3.2g，将其在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱。收集流出较快的含主组分的纯级分，得到油状物1.0g，将其转化成马来酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物(E35a)。熔点143-145℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.85-3.30(4H，m)，3.60(1H，m)，4.10(1H，q，J＝6Hz)，6.02(2H，s，maleate signal)6.73(2H，m)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.10(1H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.32(1H，d，J＝7Hz)，8.10(3H，br.s)分离出流出较慢的油状的次要组分(0.14g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物(E35b)。熔点200-201℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.92(1H，dd，J＝4，15Hz)，3.10-3.45(3H，m)，3.60(2H，m)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.20(4H，m)，8.55(3H，br.s)实施例36(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E36)将(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.70g，1.85mmol)在干燥的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰中冷却，用3ml三氟乙酸处理。在室温搅拌混合物2小时，然后倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。水层用二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。在硅胶上纯化，用0-5％乙醇/氯仿洗脱，得到黄色油状物(0.5g)，将其萃取到己烷中。过滤除掉不溶的杂质。滤液用HCl的乙醚溶液处理得到盐酸盐。结晶得到白色固体标题化合物，熔点224-226℃(分解)(甲醇/乙醚)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.58-2.82(4H，m)，3.15-3.40(3H，m)，3.56(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，d，J＝7Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)实施例37(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚盐酸盐(E37)(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-环丙基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.7g，2mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液在冰中冷却并用三氟乙酸(3ml)处理。将该混合物在室温搅拌3小时，然后倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。水层用二氯甲烷(3×75ml)处理，合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。在硅胶上纯化，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到黄色油状物(0.5g)。将该油用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐。结晶后得到熔点＞280℃(分解)的白色固体标题化合物(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ0.47(2H，m)，0.63(2H，m)，1.23(1H，m)，2.40(1H，m)，3.02(2H，m)，3.19-3.26(3H，m)，3.60(1H，m)，4.02(1H，m)，6.17(1H，d，J＝7Hz)，6.98(1H，t，J＝7Hz)，7.07(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝1Hz)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，9.46(2H，br.s).
实施例38(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E38)将(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.09g，3.7mmol)在乙腈(50ml)中的溶液用甲醛(2.5ml，的37％溶液，33mmol)和氰基硼氢化钠(0.47g.7.5mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节至5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入1M NaOH水溶液(100ml)中，萃取到乙醚(3×100ml)内。合并的萃取液用盐水洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到油状物(1g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞230℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)2.91 and 3.06(each 3H，d，J＝3Hz)(旋转异构体)，3.13-3.32(4H，m)，3.63(1H，m)，4.02(1H，m)，6.13(1H，d，J＝7Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，10.88(1H，br.s).
实施例39(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E39)将(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.49g，1.7mmol)在乙腈(25ml)中的溶液用丙酮(1.25ml，17mmol)和氰基硼氢化钠(0.22g，3.5mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节到5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将混合物倒入1MNaOH水溶液(100ml)中，萃取到乙醚(3×100ml)内。合并的有机相用盐水洗，在用硫酸钠干燥后，减压去除挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到0.35g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞249℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)1.40(6H，m)，2.44-2.51(2H，m)，3.56(2H，m)，4.11(1H，br.s)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.97(1H，t，J＝7Hz)，7.06(1H，dd， J＝1，7Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz).7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7Hz)，9.22(2H，br.s)，9.67(2H，br.s).
实施例40(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚马来酸盐(E40)在氩气下向氢化铝锂(0.55g，14.5mmol)在干燥乙醚(50ml)中的悬浮液里逐滴加入(±)E，Z1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.75g，4.85mmol)在乙醚(50ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物9小时，然后如实施例13中所述进行后处理，得到1.65g油状物，在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱。收集流出较快的含主要组分的纯级分，得到0.83g油状物，将其转化成马来酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点168.5-169.5℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.60(1H，t，J＝12Hz)，3.06(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.62(1H，m)，4.09(1H，q，J＝7Hz)，6.02(2H，s，马来酸根)，6.45(1H，d，J＝7Hz)，6.92-7.32(12H，m).
实施例41(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E41)将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.16g，0.35mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰中冷却。用三氟乙酸(1ml)处理。在室温搅拌该混合物2小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)中。水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的浅黄色油状物(0.1g)用己烷萃取，滤除不溶解的残余物。滤液用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐。结晶后得到白色固体标题化合物，熔点169-171℃(自甲醇/乙醚中结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.42(1H，t，J＝13Hz)，2.70(3H，s)，3.20(3H，m)，3.58(1H，m)，3.95(1H，m)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.90-7.32(12H，m)，9.40(1H，br.s)，9.70(1H，br.s).
实施例42(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E42)将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.45g，1.35mmol)在乙腈(15ml)中的溶液用丙酮(1.0ml，13.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.17g，2.7mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节到5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入100ml 1M NaOH水溶液中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并的萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色泡沫状物。在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱，得到66mg油状物。将它萃取到乙醚/己烷混合物中，滤除不溶性杂质。滤液用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐，结晶后得到白色固体标题化合物，熔点236-238℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)1.37(6H，重叠的双峰)，2.43(1H，t，J＝13Hz)，3.20(3H，m)，3.50(2H，m)，4.12(1H，m)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.88-7.35(12H，m)，9.02(1H，br.s)，9.28(1H，br.s).
实施例43(±)顺-1-苄基-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(43)向氢化铝锂(1.12g，30mmol)在干燥乙醚(50ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z1-苄基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.15g，13mmol)在乙醚(200ml)中的溶液。在室温搅拌18小时后，如实施例13所述，对反应混合物进行后处理，粗产物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含主要组分的流出较快的纯级分，得到0.88g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞230℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.57(1H，d，J＝12Hz)，3.15-3.22(3H，m)，3.63(1H，m)，4.04(1H，m)，6.28(1H，d，J＝7Hz)，6.95(1H，t，J＝7Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.21-7.37(4H，m)，8.55(3H，br.s).
实施例44(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E44)向氢化铝锂(524mg，13.81mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(918mg，2.35mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。在氩气下将反应混合物回流加热2小时，随后按实施例1中所述进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到0.5g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点229-232℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.54(3H，t，J＝12Hz)，2.72(3H，s)，3.27(3H，m)，3.66(1H，m)，3.98(1H，q，J＝7Hz)，6.09(1H，d，J＝7Hz)，6.85-7.70(7H，m)，9.60(3H，br.s).
权利要求
1.式(I)化合物或其盐 其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p＋q至少为1；R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4烷基-C3-6环烷基；n是1、2或3；Ar代表任选地被以下1至3个取代基取代的苯基卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2亚烷二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CN、NO2、氨基、单或二烷氨基、任选取代的苯甲酰和Ph(CH2)rY(CH2)s-，其中Ph是任选取代的苯基，Y是氧或一个键，r和s各自独立地代表0-4，条件是r＋s之和不大于4，或者Ar代表一个任选取代的不饱和的5或6元单环杂芳环体系，或是一个任选取代的、不饱和或部分饱和的含8-10个环原子的双环芳基或杂芳基环体系。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表被基团Ph(CH2)rY(CH2)s-取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中r和s各自独立地代表0或1，但是r和s的总和不超过1。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中X代表一个键。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R1是甲基或异丙基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求4的一种化合物，其中p和q之和是从1到3。
8.根据权利要求1到7中任何一项的一种化合物，其中n为1。
9.根据权利要求1到8中任何一项的一种化合物，其中任选取代的苯甲酰基或Ph(CH2)rY(CH2)s-基是在第4位。
10.根据权利要求1到9中任何一项的一种化合物，其中Ph(CH2)rY(CH2)s-是可任选取代的苄氧基、苄基或苯氧基，任选的取代基是卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基。
11.根据权利要求1到10中任何一项的一种化合物，其中在可任选取代的苯甲酰基、苄氧基、苄基或苯氧基上的取代基是4-氟、4-氯、3-氟、3-氯或3，4-二氯取代基。
12.权利要求1的一种化合物，选自以下化合物或其盐(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-环丙基甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧基甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-正丁氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-I-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯甲酰苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚。
13.制备权利要求1到12中任一项的一种化合物的方法，该方法包括(a)为制备其中R2是甲基的式(I)化合物，将式(II)化合物还原 其中n、p、q、R1、Ar和X的定义如上，Alk是C1-4烷基；(b)为制备其中的R1和R2至少有一个是氢的式(I)化合物，将式(II)化合物去保护；(c)为制备其中的R1和R2都是氢、p是1到4的式(I)化合物，将式(III)化合物还原 其中n、p、q、X和Ar的定义同上，R3是氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基(例如苄基)(d)为制备其中的X1是O、S或NH的化合物，使式(IV)化合物与式L(CH2)qAr化合物反应 其中R1、R2、p和n的定义同上，X1是O、S或NH，L是一个离去基团，q和Ar的定义同上；(e)为制备其中的X1是O、S或NH的化合物，使式(V)化合物与化合物HX(CH2)qAr反应 其中R1、R2、p和n的定义同上，L1是一个可被亲核体置换的基团，X、q和Ar的定义同上(f)将式(I)化合物经互变反应转化成不同的式(I)化合物，以及任选地在上述各方法之后形成式(I)的盐。
14.一种治疗与哺乳动物脑细胞内钙和积累有关的症状或疾病的方法，该方法包括使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐。
15.使用权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐制造用来治疗与哺乳动物脑细胞中钙的积累有关的症状或疾病的药物。
16.含有权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
全文摘要
式(I)化合物及其盐可用于治疗脑细胞中的钙的积累，其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p+q之和至少为1；R
文档编号C07C323/62GK1131414SQ94193431
公开日1996年9月18日 申请日期1994年7月21日 优先权日1993年7月28日
发明者J·D·哈林, B·S·奥列克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
技术领域：
本发明涉及碳环衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗中的应用，特别是作为钙通道拮抗剂用于治疗例如局部缺血性中风。
据报道，中风是发达国家中占第三位的常见死因。局部缺血性中风的目前的疗法有限，并且有不少缺点，例如有加剧出血的危险。因此需要有改进的治疗局部缺血性中风的新方法。
EPA 303961叙述了下式化合物 其中R1是C1-3亚烷基，n和p特别是0，R2和R3特别代表氢或低级烷基，X特别是低级烷基、低级烷氧基、CF3或卤素，q为0、1或2。据称这些化合物可作为抗抑郁药和作为突触性去甲肾上腺素和5-羟色胺摄入的抑制剂使用。
EPA 371508叙述了化学式如下的类似化合物 其中R1、R2、R3、n、p、q和X可以有上面所述的含义，R4是氧或硫，所说此类化合物可用于抗药性疟疾和其它抗药性原虫感染的治疗。
我们现在发现，某些碳环衍生物显示出具有钙通道拮抗剂活性。
因此，本发明的第一方面提供了式(I)化合物及其盐 其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p＋q之和至少为1；R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或者C1-4烷基-C3-6环烷基；n是1、2或3；Ar代表苯基，它任选地被选自以下的1至3个取代基取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2亚烷二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CN、NO2、氨基、单或二烷氨基、任选取代的苯甲酰基以及Ph(CH2)rY(CH2)s-，其中Ph是任选取代的苯基，Y是氧或一个键，r和s各自独立地代表0-4，条件是r＋s之和不大于4，或者Ar代表一个任选取代的不饱和的5或6元单环杂芳环体系，或是一个可任选取代的、不饱和或部分饱和的含8-10个环原子的双环芳基或杂芳基环体系。
优选R1是甲基、环丙基甲基、异丙基或氢，尤其优选甲基。
优选R2是氢或甲基，尤其优选是氢、NR1R2优选为氨基、甲氨基或异丙氨基。
X最好是一个键，p和q之和以1为宜。在式(I)化合物中，当Ar代表苯基时，它最好被任选取代的苯甲酰基或基团Ph(CH2)rY(CH2)s-取代。最好是r和s各自独立地代表0或1，而且r和s之和不超过1。特别优选的取代基Ph(CH2)rY(CH2)s-包括任选取代的苄氧基、苄基和苯氧基。
基团Ph和苯甲酰基的合适的取代基包括卤素，尤其是氟、氯和溴、C1-4烷氧基，尤其是甲氧基、C1-4烷基，尤其是甲基，三氟甲基和三氟甲氧基，特别是3-氯、3-氟、4-氯、4-氟和3，4-二氯等取代基。4-氟基是特别优选的取代基，因为它阻碍了苯基的代谢性羟基化。
当Ar代表双环芳基时，合适的基团包括萘基。
当Ar代表不饱和的单环杂芳基时，合适的基团包括任选取代的吡啶基、噻吩基和呋喃基，例如任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基和2-呋喃基，特别是5-氯-2-噻吩基。
当Ar代表双环杂芳基时，合适的基团包括苯并呋喃基，例如5-苯并[b]呋喃基。
双环芳基和单环及双环杂芳基的合适的取代基包括卤素，例如氯或溴、C1-4烷基，例如甲基，C1-4烷氧基，例如甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，苯基C1-4烷基，例如2-苯乙基和苯基C1-4烷氧基。例如苄氧基。
Ar的具体含义包括被苄基、苄氧基、苯氧基或苯甲酰基取代的苯基。
Ar的优选含义包括4-苄基苯基、4-苄氧基苯基、4-苯甲酰苯基、4-(4-氟苯甲酰)苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、3，4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-环丙基甲氧苯基和4-正丁氧基苯基。
在式(I)化合物中单独存在或作为另一基团的一部分存在的烷基可以是直链或支化的。例如，C1-6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或它们的任何支化的异构体，例如异丙基或叔丁基。优选的C3-6环烷基是环丙基和环己基，优选的C1-4烷基-C3-6环烷基是环丙基甲基和环己基甲基。
应该理解，对于在药物中使用，化合物(I)的盐应当是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括无机和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐。其它的非药学上可接受的盐可以用在例如最终产物的分离中，这也包括在本发明的范围内。
式(I)化合物包含两个或更多的不对称中心。这些化合物将以旋光异构体(对映体)的形式存在。纯对映体、外消旋混合物(每种对映体50％)和两种对映体的不等量混合物都属于本发明的范围。另外，所有可能的非对映体形式(纯对映体及其混合物)都属于本发明的范围。特别应当了解，碳环(例如2，3-二氢化茚)上的取代基可以处在环平面的同侧(顺式构型)或是异侧(反式构型)。这两种形式及其混合物都在本发明的范围之内。式(I)化合物最好是顺式构型。
根据惯例，这里使用的(+)和(-)表示平面偏振光被化合物旋转的方向。前缀(+)表示该异构体是右旋的(也可以用d表示)，前缀(-)表示左旋异构体(也可以用L表示)。
特别优选的式(I)化合物包括(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-环丙基甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-正丁氧基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；
(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯甲酰苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；以及它们的盐。
本发明的化合物可以用与已知工艺方法相似的方法制备。因此，本发明的另一方面提供了一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)为了制备其中的R2是甲基的式(I)化合物，将式(II)化合物还原 其中n、p、q、R1、Ar和X的定义如上，Alk是C1-4烷基；(b)为制备其中的R1和R2至少有一个是氢的式(I)化合物，将式(II)化合物去保护；(c)为制备其中的R1和R2都是氢、p是1到4的式(I)化合物，将式(III)化合物还原 其中n、p、q、X和Ar的定义如上，R3是氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基(例如苄基)；(d)为制备其中的X是O、S或NH的式(I)化合物，使式(IV)化合物与化学式L(CH2)qAr的化合物反应 其中R1、R2、p和n的定义如上，X1是O、S或NH，L是一个离去基团，q和Ar的定义如上(e)为制备其中的X是O、S或NH的化合物，使式(V)化合物与化合物HX(CH2)qAr反应 其中R1、R2、p和n的定义如上，L1是可被亲核体置换的基团，X、q和Ar的定义同上；(f)将式(I)化合物互变成不同的式(I)化合物，例如(i)在R1和R2中的一个是氢、另一个是烷基时，转化成R1和R2都是烷基的式(I)化合物；或(ii)当R1和R2都是氢时，转化成R1和R2中至少一个代表烷基的式(I)化合物；(iii)将基团Ar中的苯甲酰取代基转化成苄基；以及在上述任何方法之后任选地形成式(I)的盐。
根据方法(a)的还原可以用例如氢化铝锂之类的合适的还原剂进行，优选在惰性溶剂(例如四氢呋喃或乙醚)中进行。
根据方法(b)的去保护可以用常规方法进行。例如，乙氧羰基基团可以通过在碱性条件下水解除掉。叔丁氧基羰基可以用三氟乙酸在溶剂(例如二氯甲烷)中裂解掉。
根据方法(c)的式(III)化合物的还原可以用诸如氢化铝锂或NaBH3(OCOCF3)等还原剂在例如醚类(如乙醚或四氢呋喃)等惰性溶剂中进行。一般来说，此方法主要得到顺式产物。方法(c)中R3以C1-4烷基为优选。
在方法(d)中，式(IV)化合物和L(CH2)qAr的反应可以在随L的本性及q值而变的条件下进行。例如，当q为零时，L优选是氟，反应最好是在强碱(例如氢化钠)存在下在极性有机溶剂(例如二甲基亚砜或二甲基甲酰胺)中进行。在这种情形芳基最好被一个活化基团(例如苯甲酰基或CF3)取代。当q不是零时，L可以是卤素，或者最好是磺酸基，例如甲苯磺酸基或甲磺酸基，反应可以采用标准条件在溶剂中和任选地有碱存在下进行，如果需要，该溶剂和碱可以从上述的实例中选择。如有必要，在方法(d)期间可以用工艺中熟知的方法(例如氨基甲酸酯)将氮原子保护起来，随后可以按照方法(b)中所述将其去保护。
方法(e)中式(V)化合物和HX(CH2)qAr之间的反应条件与L1和X的本性有关。例如，当L1是羟基、X是氧或硫、q是0时，反应在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦存在下进行。这类反应是已知的称作Mitsunobu反应(如在Synthesis 1981，1和J.Org.Chem.1991，56,670-672中所述)。或者，离去基团L1可以是例如卤原子或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，在这种情形反应可以采用标准条件在有或无溶剂存在下进行，可以任选地有碱存在。
根据方法(f)的互变反应可以通过式(I)化合物(其中R1和R2有一个是氢，另一个是烷基，或者R1和R2都是氢)用合适的烷基化试剂(例如烷基卤化物，如烷基溴或碘)在碱(如碳酸钾)存在下的烷基化反应进行。此反应可以在合适的溶剂(如丙酮)中进行。或者是，可以用例如卤代甲酸烷基酯(如氯甲酸乙酯)先将式(I)化合物酰化，此反应在氢氧化钠和溶剂(例如二噁烷)存在下进行。最好有一种叔胺(如三乙胺)或碳酸酯(如二碳酸二叔丁酯)存在。反应生成式(II)化合物，随后按上述还原。在另一方法中，可以用合适的醛(如甲醛)或酮以及一种还原剂(如氰基硼氢化钠)将式(I)化合物进行还原性烷基化。苄甲酰取代基还原成苄基可以用硼氢化钠在三氟乙酸中进行。
应当了解，当上述的任何方法涉及一个还原步骤时，一般最好是采用对于在最终产物中想保留的取代基无影响或扰动的还原剂和条件。对于熟练的专业人员，选择适当的还原剂和条件是容易做到的。例如，当Ar代表3，4-二氯苯基时，最好是避免在强制(例如回流)条件下使用氢化铝锂。
方法(a)、(b)、(d)和(f)在进行时通常保留起始物的顺式或反式构型。于是，最终产物的立体化学结构通常由式(II)的构型决定，它本身又受其制备方法控制。
其中的R1是氢、Alk是叔丁基的式(II)的反式异构体可以通过式(VI)化合物 与化学式为L2Mg(CH2)pX(CH2)qAr的格利雅衍生物反应制备，其中的L2是卤素。在此反应中X最好是一个键。该反应宜在溴化二甲硫合铜(I)存在下于溶剂(例如甲苯)中进行。该格利雅衍生物可以按照标准步骤由化学式为L2(CH2)pX(CH2)qAr的相应化合物制备，可以任选地原位进行反应。式L2(CH2)PX(CH2)qAr是市售商品，或者可以用标准方法制备例如使酚(如4-氟苯酚)与4-氟苯甲醛在碱性条件下反应，取代的苯甲醛可以用例如硼氢化钠还原，醇通过用亚硫酰氯转化成苄基氯适当地活化。与4-氟苯酚的反应可以方便地在偶极性质子惰性溶性溶剂(例如二甲基亚砜)中于合适的冠醚(例如18-冠-6)存在下用碳酸钾进行。
式(II)的顺式异构体可以如上面方法(f)中所述通过相应的式(I)化合物的酰化来制备。
其中的R1是烷基的式(II)化合物(顺式和反式)可以通过其中的R1是氢的式(II)化合物在碱(如氢化钠)和合适的溶剂(如二甲基甲酰胺)存在下烷基化来制备。或者，其中的R1是氢的化合物(II)可以按上述的方法(a)所述还原，随后按方法(f)所述进行酰化。
式(VI)化合物可以用式(VII)化合物在合适的溶剂(例如醚，如四氢呋喃，任选地含一种冠醚，如15-冠-5；或二甲基甲酰胺)中用氢化钠进行环化来制备 式(VII)化合物可以通过N，N-二氯氨基甲酸叔丁酯与式(VIII)的烯烃加成来制备 式(III)化合物可以通过式(IX)化合物与化学式L2(CH2)pX(CH2)qAr的化合物反应来制备 此反应在溶剂(例如四氢呋喃)中于二(三甲硅烷基)氨基化锂存在下进行，若有必要，随后进行Ar基的转化例如，其中的Ar是被苄氧基取代的苯基的式(m)化合物可以还原成其中的Ar是被羟基取代的苯基(例如用碳/钯和甲酸铵在诸如甲醇等溶剂中)，而且这些化合物可以用例如烷基溴和碳酸钾进行烷基化。化学式为L2(CH2)pX(CH2)qAr的化合物可以按上述制备。
其中的X1是氧、p是0的式(IV)反式异构体可以按文献中所述的方法制备，例如Chem.Pharm.Bull.1977，25，1060。对应的顺式异构体可以通过用Jones试剂将反式异构体氧化成酮、随后用三-O-异丁基硼氢化锂(L-Selectride，Aldrich公司)还原来得到。用硼氢化钠还原酮得到反式异构体。
其中的X1是S或NH的式(IV)化合物可以由相应的磺酰氧基化合物(例如甲磺酸酯)与适当的氨基或硫醇试剂按标准方法制备。磺酰氧衍生物本身可以按常规方式由相应的醇制备。
其中的L1是OH、p是0的式(V)化合物可以按照对式(IV)化合物所述的方法制备。当L1是卤素或磺酰氧基时，这类化合物可以按常规方式由相应的醇制备。
当得到的式(I)化合物是对映体的混合物时，可以用常规方法将其分离，例如在拆分试剂存在下结晶，或者用色谱法，例如用手性HPLC色谱。
式(I)化合物的拆分最好是转化成非对映的酰胺的混合物，用常规方法将其分离，然后再转化成拆分的式(I)化合物。上述酰胺最好是与S(+)-α-甲氧苯基乙酸形成，分离出的酰胺可以用过量的甲基锂处理或者按美国专利5,149,714中一般说明地在含水四氢呋喃中用过量的叔丁醇钾处理，转化成拆分的胺。
已发现式(I)化合物对于例如神经元中的钙流入有高的阻断活性。因此，此化合物预期可用于治疗与哺乳动物(特别是人)脑细胞中钙的累积有关的症状和疾病。例如，此化合物预期可用于治疗缺氧症、局部缺血症(包括中风)、偏头痛、内脏痛、癫痫、外伤性头部损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病(如Alzheimer病和与年龄有关的记忆障碍)、情绪失调及药物脱瘾症(例如酒精脱瘾症)。
本发明的另一部分提供了一种治疗与钙在哺乳动物脑细胞中的累积有关的(例如引起的或加重的)症状或疾病的方法，其中包括使需要治疗的对象服用有效数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，例如，本发明提供了一种治疗缺氧症、局部缺血症(包括中风)、偏头痛、内脏痛、癫痫、外伤性头部损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病(如Alzheimer病)、与年龄有关的记忆障碍、情绪失调及药物脱瘾症(如酒精脱瘾症)的方法，该方法包括使需要治疗的对象服用有效数量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐来制造用于治疗与哺乳动物脑细胞中钙的累积有关的症状或疾病的药物。
对于在药物中使用，式(I)化合物经常以标准的药物组合物的形式服用。因此，本发明的另一方面提供了含有式(I)新化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
式(I)化合物可以用任何方便的方法服用，例如口服、非肠道用药、经颊用药、直肠用药或经皮用药，药物组合物也相应地采用这些方式。
口服时具有活性的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以配制成液体或固体，例如糖浆、悬浮液或乳状液、片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂一般包括该化合物或其药学上可接受的盐在加有悬浮剂、防腐剂、香味剂或着色剂的合适的液体载体中的悬浮液或溶液，这些液体载体包括乙醇，甘油，非水溶剂(例如聚乙二醇、油)或水。
片剂形式的组合物可以用通常用来制备固体制剂的任何合适的药物载体来制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可以用常规的包封步骤制备。例如，可以用标准载体制备含活性组分的小粒，然后装入硬明胶胶囊中；或者是，可以用任何合适的药物载体，例如含水的树胶、纤维素及硅酸盐或油，制备成分散体或悬浮液，然后将这种分散体或悬浮液装入软明胶胶囊中。
本发明的化合物也可以非肠道用药、快速浓注或连续输注。典型的非肠道组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐在无菌的水基载体或可非肠道使用的油中的溶液或悬浮液。上述的油包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮，卵磷酯、花生油或芝麻油。或者，可以将该溶液冷冻干燥，然后刚好在用药之前用合适的溶剂重新复原。
液体和固体组合物都可以含有药物工艺中已知的其它赋形剂，例如环糊精。
本发明组合物最好是单位剂量形式，例如片剂、胶囊或安瓿剂。
每个口服剂量单位最好含1至250mg(对于非肠道用药，最好含0.1至60mg)式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离碱计算)
成年患者的日剂量范围可以是口服剂量在1mg至500mg之间，优选1mg至250mg，例如5至200mg；或静脉，皮下或肌内注射剂量在0.1mg和100mg之间，优选0.1mg至60mg，例如1至40mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐(按游离碱计算)，该化合物每天用药1到4次。或者是，本发明化合物可以连续地静脉输注，最好是每天的剂量在400mg以下。例如，口服的每日总剂量在1至2000mg的范围内，非肠道用药的每日总剂量在0.1至400mg的范围内。本发明化合物宜服用一段连续的治疗期，例如一周或更长。
生物学数据Ca2+电流测定细胞制备从一天龄的幼鼠上分离出脊神经节的感觉神经元(Forda等，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。将细胞涂敷在玻璃盖片上，在3天内使用，以便能实现Ca2+电流的有效的电压箝制。
按照经过修改的Marrion等的方法(Neurosci，Lett.77，55-60，1987)分离和培养上颈神经节神经元。将细胞涂敷在有昆布氨酸涂层的塑料质组织培养皿中，在37℃下恒温，直到开始记录。在分离后的2至9天里进行电生理记录。溶液移液管(内溶液)含有以mM为单位的以下物质CsCl，130；HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸)，10；EGTA(乙二醇双乙胺醚-N，N-四乙酸)，10；MgCl2，4；ATP(腺苷三磷酸)，2；用CsOH缓冲至pH7.2。将细胞浸泡在通常的泰洛溶液中，直到进行全细胞记录，那时将浸泡溶液换成能分离Ca2+电流的溶液。记录Ca2+通道电流用的外溶液含有以mM为单位的以下物质BaCl2，10；TEA-Cl(氯化四乙基铵)，130葡萄糖10；HEPES，10MgCl2，1；用TEA-OH(氢氧化四乙基铵)缓冲至pH7.3。使用钡作为电荷载体，因为这有助于电流分离，并避免了与钙有关的电流失活。将化合物溶解在二甲基亚砜中制成20mM的贮备溶液。在所用的最高药物浓度，载体(0.1％)对Ca2+电流无明显影响。所有实验均在21至24℃进行。用List EPC-7放大器记录全细胞电流并且贮存和数学化，供后来根据类似于先前所述(Benham&Tsien，Journal of Physiology，1988，404,767-784)的软件用PC机进行分析。结果Ca2+电流用10mM的Ba2+作为电流载子记录最高到10nA的峰电压控制的Ca2+通道电流。每15秒钟将电流从-80mV的保持电势提高到0或+10mV的试验电势。此试验电势处在电流电压关系的峰值，在此点评定阻断作用减小了由于保持电势的漂移造成的任何误差。某些细胞显示出在记录Ca2+电流时常见的电流缓慢衰减。这一衰减速度在控制条件下测定并且沿用药时间外延以得到校正了衰减的对照值。脊神经节细胞在用药3分钟后评定20μm药物的阻断作用。在具体实施例中所述的本发明化合物对Ca2+电流平台的抑制百分数达到40-100％。上颈神经节细胞一旦有4个连续的脉冲(1分钟)记录到钙电流不变之后，向细胞中施加10μm尼莫地平(一种二氢化吡啶)以便阻断L型钙电流。3分钟后与10μm尼莫地平一起施加5μm药物3分钟。这样施用药物试验了对剩余的占支配地位的N型钙电流的阻断作用。
本发明的化合物对Ca2+电流平台的抑制百分数在5μm时为7-97％。药物制剂以下是根据本发明的典型的药物制剂，它可以用标准方法制备。
IV输注液式(I)化合物 1-40mg缓冲剂至pH约为7溶剂/络合剂 至100ml(Bolus)注液式(I)化合物 1-40mg缓冲剂至pH约为7共溶剂至5ml缓冲剂合适的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂通常是水，但也可以包含环糊精(1-100mg)和共溶剂，例如丙二醇、聚乙二醇和醇。
片剂化合物 1-40mg稀释剂/填料*50-250mg粘合剂 5-25mg崩解剂*5-50mg润滑剂 1-5mg环糊精 1-100mg*也可以包含环糊精稀释剂例如微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠。口服悬浮液化合物1-40mg悬浮剂0.1-10mg稀释剂20-60mg防腐剂0.01-1.0mg缓冲剂至pH约5-8共溶剂0-40mg香料 0.01-1.0mg着色剂0.001-0.1mg悬浮剂例如黄原胶、微晶纤维素稀释剂例如山梨醇溶液，一般为水防腐剂例如苯甲酸钠缓冲剂例如柠檬酸盐共溶剂例如醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精以下的非限制性制备例和实施例进一步说明了本发明。
制备例1(±)反-1-氯-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚在氮气下向茚(32.5g，0.28mol)在甲苯(350ml)中的溶液里逐滴加入N，N-二氯-氨基甲酸叔丁酯(60g，0.323mol)在甲苯(200ml)中的溶液。然后在50℃下搅拌该溶液5小时，接着在外加冰/水浴冷却下加入饱和的焦亚硫酸钠水溶液(500ml)。在室温下激烈搅拌此两相混合物3小时。随后将两相分开，水相用乙醚(3×100ml)萃取。有机相合并，依次用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗。在用Na2SO4干燥后，减压去除溶剂，得到白色固体状标题化合物71.60g。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.80(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.52(1H，dd，J＝7.15Hz)，4.47(1H，m)，4.78(1H，m)，5.19(1H，br.s)，7.27(3H，m)，7.42(1H，m).
制备例2(±)-N-叔丁氧基羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚向NaH(在油中的80％分散体，2.016g，67.2mmol)在干燥四氢呋喃(300ml)中的悬浮液里加入(±)反-1-氯-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(15g，56mmol)和15-冠-5(50μl)。该混合物在氮气下于50℃温热18小时，然后倒入700ml水中，用乙醚(3×150ml)萃取。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压除掉溶剂，得到褐色固体状标题化合物12.67g。1H Nmr(CDCl3)δ1.08(9H，s)，3.04(1H.dd，J＝5，18Hz).3.50(2H，m)，3.84(1H，m)，7.20(3H，d，J＝4Hz).7.46(1H，m).
制备例3(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚在-30℃和氮气下向(±)-N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(1.5g，6.5mmol)和溴化二甲硫合铜(I)(267mg，1.3mmol)在干燥甲苯(45ml)中的溶液里加入苄基溴化镁(Aldrich)(1M乙醚溶液，6.5ml，6.5mmol)溶液。在-30℃下搅拌40分钟后，用水使反应骤停。分出各层，水层用乙醚(3×25ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上进行柱状色谱分离。用15％的乙醚/己烷溶液洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物1.77g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.69(1H，dd，J＝5.17Hz)，2.91(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.03(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.24(2H，m)，4.18(1H，br.s)，4.58(1H，br.s)，6.88(1H，d，J＝6Hz)，7.04-7.32(8H，m).
制备例4(±)反-1-苄基-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氢基)-2，3-二氢化茚在氮气下向氢化钠(80％油分散体，135mg，4.5mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的悬浮液里逐滴加入(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.33g，4.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。在室温下搅拌此混合物30分钟后，逐滴加入碘代甲烷(280μl，4.5mmol)，再继续搅拌1小时。然后将反应混合物倒入大量过剩的饱和氯化铵溶液中，用乙醚(3×40ml)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物1.14g。1H Nmr(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.58(3H，br.s)，2.78-3.14(4H，m).3.53(1H，q，J＝7Hz)，4.614＋4.84(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.96-7.33(9H，m).
制备例5(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚将2-苄基苄基氯(2.15g，10mmol)溶解在干燥的乙醚(10ml)中，将少量的这一溶液加到干燥的镁屑(243mg，10mmol)中。用一块碘晶体引发反应，随后加入剩余的2-苄基苄基氯溶液，加入的速度应保持此放热反应缓和地回流。在室温下再搅拌45分钟后，将此溶液在-30℃和氮气下一次加入(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31g，10mmol)和溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)在甲苯(70ml)中的溶液里。在-30℃下搅拌40分钟后，用饱和氯化铵水溶液使反应骤停。分开各层，水层用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物自乙醚/戊烷中重结晶，得到浅褐色固体状标题化合物2.54g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.70，(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.90(2H，m)，3.16(1H，m)，3.32(1H，dd，J＝6，16Hz)，3.95(2H，s)，4.16(1H，br.s)，4.50(1H，br.s)，6.75(1H，d J＝8Hz)，6.99-7.30(12H，m).
制备例6(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(750mg，1.8mmol)、氢化钠(80％分散体，55mg，1.8mmol)、碘代甲烷(112μl，2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物706mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.51(3H，br.s)，2.74-3.21(4H，m)，3.49(1H，m)，3.98(2H，s)，4.58＋4.88(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.86(1H，d，J＝7Hz)，6.99-7.35(12H，m).
制备例7(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31g，10mmol)、溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)、甲苯(70ml)和3，4-二氯苄基溴(10mmol)格利雅衍生物的乙醚(10ml)溶液制备标题化合物。自乙醚/戊烷中重结晶，得到浅褐色固体状标题化合物2.54g。1H Nmr(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.93(2H，m).3.23(2H，m)，4.18(1H，m)，4.61(1H，m).6.89(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，dd，J＝1.7Hz)，7.19(4H，m)，7.34(1H，dJ＝7Hz).
制备例8(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(757mg，1.93mmol)、氢化钠(80％分散体，64mg，2.12mmol)、碘代甲烷(133μl，2.12mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7ml)制备标题化合物。在硅胶上用柱状色谱法分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物730mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.61(3H，br.s)，2.96(4H，m)，3.50(1H，q，J＝7Hz)，4.58＋4.82(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.98-7.40(7H，m).
制备例9(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.31 g，10mmol)、溴化二甲硫合铜(1)(411mg，2mmol)、甲苯(80ml)和4-苄基苄基氯(10mmol)的格利雅衍生物的乙醚(15ml)溶液制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用20％乙醚/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物1.36g，熔点101.5-103.5℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.70(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.87(1H，dd，7，15Hz)，2.99(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.12(2H，m)，3.95(2H，s)，4.16(1H，br.s)，4.58(1H，br.s)，5.90(1H，d，J＝7Hz)，7.02-7.33(12H，m).
制备例10(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(685mg，1.66mmol)、氢化钠(80％油分散体，60mg，2mmol)、碘代甲烷(125μl，2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(13ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物581mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.52＋2.62(3H，br.s＋br.s，旋转异构体，2.94(4H，m)，3.50(1H，q，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，4.58＋4.82(1H，br.s＋br.s，旋转异构体，6.96-7.32(13H，m).
制备例11(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-戊基-N-叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1g，2.4mmol)、氢化钠(80％油分散体，80mg，2.6mmol)、1-溴戊烷(277μl，2.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物651mg。1H Nmr(CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝6Hz)，0.98-1.50(15H，m)，2.67(1H，br.s)，2.80-3.19(5H，m)，3.64(1H，q，J＝7Hz)，3.96(2H，s)，4.17＋4.65(1H，br.s＋br.s，旋转异构体)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，6.99-7.32(12H，m).
制备例12(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例5相似的方式，由(±)N-叔丁氧羰基-1，2-亚氨基-2，3-二氢化茚(2.77g，12mmol)、溴化二甲硫合铜(I)(411mg，2mmol)、甲苯(80ml)和4-苄氧基苄基氯(10mmol)的不稳定的格利雅衍生物的四氢呋喃(15ml)溶液制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，随后自乙醚/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物1.97g，熔点107-108℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.68(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.84(1H，dd，J＝6，15Hz)，2.98(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.20(2H，m)，4.16(1H，m)，4.60(1H，m)，5.03(2H，s)，6.83-7.48(13H，m).
制备例13(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(717mg，1.7mmol)、氢化钠(80％分散体，61mg，2.04mmol)、碘代甲烷(127μl，2.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物549mg。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.82(4H，m)，3.31(3H，s).3.50(1H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，m)，5.04(2H，s)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.14(6H，m)，7.36(5H，m).
制备例14(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(620mg，1.4mmol)、氢化钠(80％分散体，51mg，1.7mmol)、溴乙烷(127μl，1.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物357mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝6Hz)，1.45(9H，s)，3.00(6H，m)，3.60(1H，q，J＝7Hz)4.32＋4.68(1H，br.s＋br.s，旋转异构体)，5.07(2H，s)，6.87-7.52(13H，m)制备例15(±)E，Z-1-(4-苄氧基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氮气和-78℃向二(三甲硅烷基)氨基化锂(7.44ml的1M四氢呋喃溶液，7.44mmol)在干燥的四氢呋喃(30ml)中的溶液里加入2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1g，6.2mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，形成绿色的溶液。10分钟后一次加入4-苄氧苄基氯(1.59g，8.82mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，撤除冷浴。当反应混合物接近室温时，再继续搅拌30分钟，然后倒入大量过剩的水中，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，减压去除挥发物。残余物在硅胶上经柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到黄色油状标题化合物1.94g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.14(3H，m)，3.46(1H，d，J＝20Hz)，3.96(3H，m)，4.41(1H，t，J＝6Hz)，4.97(2H，s)，6.70-7.47(13H，m).
制备例16(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚将(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(250mg，0.76mmol)溶解在二噁烷(10ml)中，冷却至0℃。加入3M NaOH水溶液(250μl)和二碳酸二叔丁酯(174μl，0.76mmol)，在室温下搅拌反应物3小时，然后倒入水中，用乙醚(3×40ml)萃取。在硫酸钠上干燥之后，减压去除溶剂，残余物自乙醇/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物(熔点146-147℃)。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.72(2H，m)，2.93(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.11(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.52(1H，m)，4.51(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9Hz)，5.05(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.07-7.498(8H，m).
制备例173-(4-苄氧基苯基)丙-1-醇向3-(4-羟苯基)丙-1-醇(5g，33mmol)和苄基溴(5.1ml，42.9mmol)在丙酮(100ml)中的溶液里加入碳酸钾(11.86g，85.8mmol)。然后将混合物在激烈搅拌下回流加热8小时。冷却后将混合物倒入水中，用乙醚(3×50ml)萃取。用硫酸钠干燥后，减压去除溶剂，固体残余物自乙醇/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物7.40g。1H Nmr(CDCl3)δ1.40(1H，br.s)，1.89(2H，m)，2.67(2H，t，J＝8 Hz)，3.68(2H，t，J＝6Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.42(5H，m).
制备例181-(4-苄氧苯基)-3-溴丙烷向3-(4-苄氧苯基)丙-1-醇(2.75g，11.36mmol)和三苯膦(3.27g，12.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液逐滴加入溴，直到轻微的橙色不再褪去。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入水中，用戊烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物2.49g，它在放置时固化。1H Nmr(CDCl3)δ2.15(2H，m)，2.73(2H，t，J＝8Hz)，3.38(2H，t，J＝6Hz)，5.05(2H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.42(5H，m).
制备例19(±)1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-Z-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(960mg，6mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，7.2ml，7.2mmol)、四氢呋喃(60ml)和1-(4-苄氧苯基)-3-溴丙烷(2g，6.6mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物821mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.48(2H，m)，1.85(1H，m)，2.02 1H，m)，2.50(2H，t，J＝8Hz)，3.62 1H，d，J＝22Hz)，3.76(1H，d，J＝22Hz)，3.86(3H，s，)，4.20 1H，t，J＝6 Hz)，5.03(2H，s)，6.85(2H，d，J＝10Hz)，7.03(2H，d，J＝10Hz)，7.19(4H，m)，7.37(5H，m).
制备例20(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚向(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(400mg，1.1mmol)和三乙胺(696μl，5mmol)在乙醚(30ml)中的溶液里逐滴加入氯甲酸乙酯(143μl，1.5mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到灰白色固体标题化合物451mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.75(4H，m)，2.62(2H，t，J＝7Hz)，2.80(1H，dd，J＝5，16Hz)，3.14(2H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，m)，4.73(1H，m)，5.05(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.05-7.50(11H，m).
制备例21(±)E，Z-1-(4-甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.02g，18.7mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，18.6ml，18.6mmol)、四氢呋喃(150ml)和4-甲氧苄基氯(3.22g，20.6mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用20％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物4.50g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.11-3.19(3H，m)，3.45(1H，d，J＝20Hz)，3.74(3H，s)，3.98(3H，s)，4.42(1H，t，J＝5Hz)，6.67(1H，d，J＝9Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.11-7.18(4H，m).
制备例22(±)-顺-1-(4-甲氧苄基)-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例20相似的方式，由(±)-顺-1-(4-甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(540mg，2.1mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)在干燥乙醚(60ml)中的溶液和氯甲酸乙酯(0.22ml，2.3mmol)制备标题化合物。粗产物在硅胶上柱状色谱分离，用20％的乙醚/60-80°汽油洗脱，得到标题化合物0.43g。1H Nmr(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.71-2.82(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.14(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.48-3.60(1H，m)，3.80(3H，s)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，4.52-4.62(1H，m)，4.89(1H，d，J＝9Hz)，5.82(3H，d，J＝9Hz)，7.04-7.23(5H，m).
制备例23(±)1-羟甲基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在-60℃和氩气下向二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，55ml，55mmol)在干燥四氢呋喃(200ml)的溶液中加入2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(8.05g，50mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。10分钟后，将冷浴的温度调节到-15℃。然后在快速的氩气流中向溶液鼓入气态甲醛(在150℃下加热干燥的多聚甲醛得到)。30分钟后，将反应混合物倒入500ml水中，用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物在硅胶上柱状色谱分离，用40％乙醚/汽油洗脱，得到褐色固体标题化合物5.1g。1H Nmr(CDCl3)δ2.70(1H，dd，J＝5，8Hz)，3.55-4.10(3H，m)，3.93(3H，s)，4.36(1H，m)，7.26(4H，m).
制备例24(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚按照与实施例13相似的方式，由(±)1-羟甲基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4.62g，24mmol)、氢化锂铝(2.74g，72mmol)和乙醚(500ml)制备标题化合物。粗产品(3.76g)不经纯化直接使用。1H Nmr(CDCl3)δ2.46(3H，br.s)，2.65(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.07(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz).3.59(1H，q，7Hz)，3.82(1H，dd，J＝9，10Hz).4.15(1H，dd，J＝5，10Hz)，7.19(4H，m).
制备例25(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基)]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基)]-2-氨基-2，3-二氢化茚(1g，3mmol)、3MNaOH水溶液(1ml，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(688μl，4.4mmol)和1，4-二噁烷(50ml)制备标题化合物。粗产物自乙醇-60/80汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物(1.17g)，熔点121.5-122.5℃。1H Nmr(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.80(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.40(2H，m)，3.91(2H，s)，4.17(2H，m)，4.30(1H，m)，4.88(1H，br.s)，6.84(2H，d，J＝gHz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.13-7.40(9H，m).
制备例26(±)E，Z-1-(4-苯氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.04g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，25ml，25mmol)、四氢呋喃(170ml)和4-苯氧苄基氯(5.12g，23mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物6.30g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.15-3.23(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.45(1H，t，J＝5Hz)，6.77-7.32(13H，m).
制备例27(±)顺-1-[(4-苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[(4-苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(648mg，2.06mmol)3MNaOH水溶液(687μl)、二碳酸二叔丁酯(474μl，2.06mmol)和1，4-二噁烷(40ml)制备标题化合物。粗产品自乙醇-60/80汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物483mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.70-2.81(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.12(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.52-3.60(1H，m)，4.52(1H，m)，4.76(1H，d，J＝9Hz)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，6.91-7.36(12H，m).
制备例28(±)E.Z-1-(3，4-二氯苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(5.05g，31mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，41ml，41mmol)、四氢呋喃(250ml)和3，4-二氯苄基氯(7.34g，38mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物8.04g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.14-3.18(2H，m)，3.51(2H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.43(1H，t，J＝5Hz)，6.60-7.23(7H，m).
制备例29(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.29g，4.4mmol)、3M Na0H水溶液(1.48ml)、二碳酸二叔丁酯(1.02ml，4.4mmol)和1，4-二噁烷(100ml)制备标题化合物。粗产物自乙醇/汽油中重结晶，得到白色固体标题化合物1.65g。1H Nmr(CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.68-2.81(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.14(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.44-3.59(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，4.73(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，d，J＝7Hz)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.08-7.26(4H，m)，7.45(1H，d，J＝9Hz).
制备例30(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.65g，4.2mmol)、氢化钠(80％油分散体，130mg，4.3mmol)、碘代甲烷(280μl，4.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(16ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物1.016g。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.65(3H，s)，2.70-2.91(2H，m)，3.04(1H，dd，J＝6，15Hz).3.18(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.64(1H，m)，4.98(1H，br.s)，6.78(1H，d，J＝7Hz)，7.02-7.29(5H，m)，7.37(1H，d，J＝9Hz).
制备例31(±)E，Z-1-(4-三氟甲基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(5.03g，31mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，41ml，41mol)、四氢呋喃(250ml)和α′-溴-α，α，α-三氟对二甲苯(9.32g，39mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物6.24g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.05-3.40(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.96(3H，s)，4.48(1H，t，J＝5Hz)，6.97-7.00(2H，m)，7.14-7.24(4H，m)，7.38-7.46(2H，m).
制备例32(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(500mg，1.1mmol)氢化钠(80％油分散体， 39mg，1.3mmol)、碘代甲烷(81μl，1.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用10％的乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(370mg)。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.68(4H，m)，2.90(1H，dd，J＝6，14Hz)，3.12(2H，m)，3.63(1H，br.s)，4.97(1H，br.s)，5.08(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝gHz)，7.01-7.52(10H，m).
制备例33(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向10％钯/炭(1g)在甲醇(150ml)中的悬浮液里加入(±)E，Z-1-(4-苄氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4 g，11.2mmol)和甲酸铵(4g)。将混合物加热回流1小时。冷却后滤出催化剂，减压除掉溶剂。残余物分配在乙醚和水中。将乙醚萃取液用MgSO4干燥，挥发物减压除掉。然后将残余物在硅胶上柱状色谱分离，用40％乙醚60-80汽油洗脱，得到白色固体标题化合物2.1g。1H Nmr(CDCl3)δ3.08(2H，m)，3.25(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.46(1H，d，J＝20Hz)，4.00(3H，s)，4.42(1H，m)，5.44(1H，m)，6.68(3H，m)，6.90(1H，t， J＝gHz)，7.13(4H，m).
制备例34(±)E，Z-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2g，7.5mol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液里加入碳酸钾(2.07g，15mol)和环丙基甲基溴(1.45ml，15mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在60℃1.5小时。将反应混合物分配在乙醚和水之中。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，残余物在硅胶柱上色谱分离，用25％乙醚60-80汽油洗脱，得到褐色油状标题化合物1.34g。1H Nmr(CDCl3)(一种异构体)δ0.35(2H，m)，0.61(2H，m)，1.25(1H，m)， 2.91(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.24(2H，m)，3.50(1H，d，J＝20Hz)，3.72(2H，t，J＝7Hz)，4.00(3H，s)，4.14(1H，m)，6.73(3H，m)，6.93(2H，m)，7.14(3H，m).
制备例35(±)E，Z-1-(4-正丁氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚在氩气下向(±)E，Z-1-(4-羟苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2 g，7.5mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液加入碳酸钾(2.07g，15mmol)和1-溴丁烷(1.61ml，15mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。然后将反应混合物分配在乙醚和水之中。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，残余物在硅胶柱上色谱分离，用25％乙醚60-80汽油洗脱，得到褐色油状标题化合物1.55g。1H Nmr(CDCl3)(一种异构体)δ0.95(3H，m)，1.48(2H，m)，1.76(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.21(2H，m)，3.70(1H，d，J＝22Hz)，3.91(5H，m)，4.14(1H，m)，6.72(3H，m)，6.96(2H，m)，7.15(3H，m).
制备例36(±)E，Z-1-(3，4-二甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.0g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，21ml，21mmol)、四氢呋喃(150ml)和3，4-二甲氧基苄基氯(5.04g，27mmol)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用50％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物2.59g。1H Nmr(主异构体)(CDCl3)δ3.05(1H，d，J＝20Hz)，3.12(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.44(1H，d，J＝20Hz)，3.59(3H，s)，3.84(3H，s)，3.98(3H，s)，4.45(1H，m)，6.20(1H，d，J＝1Hz)，6.51(1H，dd，J＝1，7Hz)，6.69(1H，d，J＝7Hz)，7.15(4H，m).
制备例37(±)E，Z-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(4.39g，27mmol)、二(三甲硅烷基)氨基化锂(1M四氢呋喃溶液，32.0ml，32mmol)、四氢呋喃(100ml)和2-氯-5-(氯甲基)噻吩(5.0g，30mmol)制备标题化合物。在室温下搅拌75分钟后，用过量的冰乙酸使反应骤停，减压浓缩。残余物分配在水和乙醚之中。用碳酸钾将水层的pH调节到8，用乙醚(3×200ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩得到油。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物4.50g。
制备例38(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚(1g，3.8mmol)、3M NaOH水溶液(1.3ml，3.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.8mmol)和1，4-二噁烷(50ml)制备标题化合物。粗产物在硅胶柱上色谱分离，用10-20％乙醚40-60汽油洗脱，得到1.2g标题化合物。1H Nmr(CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.71(1H，dd，J＝6.15Hz)，2.90-3.28(3H，m)，3.55(1H，m)，4.58(1H，br m)，4.71(1H，br m)，6.52(1H，br d，J＝3Hz)，6.70(1H，d，J＝3Hz)，7.02(1H，br d，J＝7Hz)，7.10-7.30(3H，m).
制备例39(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.2g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液用氢化钠(124mg 80％油分散体，4.125mmol)处理，在室温下搅拌1.75小时。加入碘代甲烷(0.25ml，3.96mmol)，在室温搅拌反应物。18小时后再加入氢化钠(50mg 80％油分散体，1.65mmol)和碘代甲烷(0.1ml，1.65mmol)，再搅拌反应物24小时。将反应混合物倒入冰水中，用盐水处理，萃取到氯仿(3×100ml)中。合并的萃取液用硫酸钠干燥，减压下与甲苯共馏浓缩以除掉微量的N，N-二甲基甲酰胺。在硅胶柱上色谱分离，用10-20％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色标题化合物0.72g。1H Nmr(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.60(3H，s).2.85-3.10(3H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.62(1H，m)，5.02(1H，br m)，6.58(1H，br d，J＝3Hz)，6.73(1H，d，J＝3Hz)，6.95(1H，d，J＝7Hz)，7.06-7.30(3H，m).
制备例40(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-环丙基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚按照与制备例4相似的方式，由(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.49g，3.8mmol)、氢化钠(80％油分散体，120mg，4.0mmol)、溴甲基环丙烷(407μl，4.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到无色油状标题化合物(686mg)。1H Nmr(CDCl3)δ0.21(2H，t，J＝7Hz)，0.46(2H，dd，J＝1，9Hz)，0.85(1H，m)，1.46(9H，s)，2.54(1H，dd，J＝10，13Hz)，2.84-3.00(2H，m)，3.143.25(3H，m)，3.65(1H，m)，4.80(1H，m)，6.59(1H，d，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.04(1H，L J＝7Hz)，7.13-7.25(3H，m)，7.34(1H，d，J＝9Hz)
制备例414-(4-氟苯氧基)苯甲醛将4-氟苯甲醛(1.24g，0.1mol)、4-氟苯酚(1.12g，0.1mol)在干燥的二甲基亚砜(5ml)中的溶液用碳酸钾(1.38g，0.1mol)和18-冠(醚)-6(5mg)处理，并在氩气氛下于100℃的油浴中加热过夜。将反应混合物倒入水(100ml)中，用乙醚(3×50ml)萃取。合并的醚层依次用水(50ml)和盐水(50ml)洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩，得到浅褐色固体标题化合物(2.0g)。不经纯化直接用于下一步骤。1H Nmr(CDCl3)δ7.05(6H，m)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，9.92(1H，s).
制备例424-(4-氟苯氧基)苄基醇在冰冷条件下向4-(4-氟苯氧基)苯甲醛(2.0g，9.25mmol)在甲醇(75ml)中的溶液里分批加入硼氢化钠(2.0g，53.65mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。残余物分配在水(100ml)和乙醚(100ml)中。水层用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(100ml)洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体标题产物2.0g，不经进一步纯化直接用于下-步骤。1H Nmr(CDCl3)δ1.78(1H，t，J＝6Hz)，4.63(2H，d，J＝6Hz)，6.98(6H，m)，7.32(2H，d，J＝7Hz).
制备例434-(4-氟苯氧基)苄基氯向亚硫酰氯(2.0ml，27.5mmol)在无水氯仿(15ml)中的溶液里加入4-(4-氟苯氧基)苄基醇(2.0g，9.17mmol)的氯仿(35ml)溶液。混合物回流加热0.5小时，然后减压浓缩。残余物溶在乙醚(50ml)中用碳酸氢钠饱和水溶液洗(50ml)，随后用盐水(50ml)洗。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余油在Kugelrohr装置中于190℃/0.3mmHg下蒸馏，得到无色油状标题化合物(1.96g)，它在放置时晶化。1H Nmr(CDCl3)δ4.58(2H，s)，6.98(6H，m)，7.32(2H，d，J＝7Hz).
制备例44(±)E，Z1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.2g，7.5mmol)、二(三甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，9.0ml，9.0mmol)、四氢呋喃(60ml)和4-(4-氟苯氧基)苄基氯(1.95g，8.25mmol)制备标题化合物。在室温搅拌2小时后，按实施例15中所述对反应混合物进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物1.79g。1H Nmr(CDCl3)(主异构体)δ3.18(3H，m)，3.48(1H，d，J＝20Hz)，3.98(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6Hz)，6.68-7.22(12H，m).
制备例45(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.19g，0.57mmol)、3M NaOH水溶液(0.19ml，0.57mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.12g，0.57mmol)和1，4-二噁烷(20ml)制备标题化合物。经后处理后，得到油状标题化合物0.26g，将它与甲苯共沸蒸馏干燥，然后用于下一步骤。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.75(2H，m)，2.95(1H，dd，J＝7，13Hz)，3.12(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.55(1H，m)，4.50(1H，m)，4.75(1H，br.d，J＝8Hz)，6.80-7.25(12H，m).
制备例46(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(0.25g，0.57mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液用氢化钠(21mg80％油分散体，0.71mmol)处理，在室温搅拌2小时。加入碘代甲烷(0.044ml，0.71mmol)，反应混合物在室温搅拌48小时。在此期间另加氢化钠40mg和碘代甲烷0.09ml。利用与甲苯共沸蒸馏将反应混合物浓缩。残余物分配在水(30ml)和乙醚(30ml)之中。醚层用盐水(20ml)洗，用硫酸钠干燥。减压浓缩后，残余物在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚40-60汽油洗脱，得到浅黄色油状标题化合物0.16g。1H Nmr(CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.65(3H，br.s)，2.68-3.25(4H，m)，3.65(1H，m)，4.98(1H，br.m)，6.70-7.25(12H，m).
制备例47(±)E，Z-1-苄基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚按照与制备例15相似的方式，由2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.05g，19mmol)、二(三甲硅烷基)氨基锂(25ml 1M四氢呋喃溶液，25mmol)和苄基溴(2.74ml，23mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液制备标题化合物。在室温搅拌2小时后，反应混合物按制备例15中所述进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到黄色油状标题化合物3.21g。1H Nmr(CDCl3)(主异构体)δ3.11-3.20(3H，m)，3.47(1H，d，J＝20Hz)，3.97(3H，s)，4.45(1H，t，J＝7Hz)，6.87-6.95(4H，m)，7.07-7.18(5H，m).
制备例48(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚按照与制备例16相似的方式，由(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(875mg，3.0mmol)、3M NaOH水溶液(1.0ml，3.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.69ml，3.0mmol)和1，4-二噁烷(60ml)制备标题化合物。粗产物在硅胶柱上色谱分离，用15％乙醚/己烷洗脱，得到白色固体标题化合物918mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.80(2H，m)，2.99-3.18(2H，m)，3.60(1H，m)，4.51(1H，t，J＝7Hz)，4.76(1H，d，J＝7Hz)，6.77(1H，d，J＝7Hz)，7.05-7.28(5H，m)，7.54(2H，d，J＝7Hz).
实施例1(±)反-1-苄基-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E1)在氮气下向LiAlH4(380mg，10mmol)在干燥的四氢呋喃(15ml)的溶液中逐滴加入(±)反-1-苄基-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(362mg，1.1mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液。加热回流该反应物4小时，然后用冰/水浴冷却，用最少量的水使反应骤停。将反应混合物过滤，用Na2SO4干燥。减压除掉溶剂，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(220mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点165-166℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，2.96(1H，dd，J＝7.14Hz)，3.09-3.39(3H，m)，3.78(1H，m)，3.91(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.18-7.46(8H，m)，9.47(2H，br.s).
实施例2(±)反-1-苄基-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E2)按照与实施例1相似的方法，由LiAlH4(1.02g，27mmol)、(±)反-1-苄基-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(911mg，2.7mmol)和四氢呋喃(55ml)制备标题化合物。在反应5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(495mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点194-196℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.45(3H，br.s)，2.55(3H，br.s)，2.96(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.33(2H，d，J＝6Hz)，3，95(2H，m)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，7.16-7.47(8H，m)，11.39(1H，br.s).
实施例3(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E3)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(912g，24mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1g，2.4mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2小时后，按前述对反应混合物作后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(741mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点128-131℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.1 6(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.23(1H，d，J＝18Hz)，3.58(1H，m)，3.77(2H，m)，4.02(2H，s)，6.83(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.50(12H，m)，9.37(2H，br.s).
实施例4(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E4)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(494mg，13mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(550mg.1.3mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应3小时后，按前述对反应混合物作后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(404mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点166-167℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.35＋2.50(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.90(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.48(2H，m)，3.88(2H，m)，3.99(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7Hz)，7.05-7.48(12H，m)，11.40(1H，br.s).
两种对映体在Chiralcel OJ柱(250×10mm)柱上用手性HPLC分离，以5％乙醇/己烷作为洗脱液。
实施例5(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E5)方法A按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(684g，18mmol)、(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(700mg，1.8mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述地对反应物作后处理，在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(455mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体的标题化合物(NMR纯度约90％)，熔点150-153℃(自丙酮/乙醚)。1H Nmr(CDCl3)2.42(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝8，14Hz)，3.23(3H，m)，3.60(1H，m)，3.90(1H，m)，6.88(1H，d，J＝7Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.08-7.36(5H，m)，9.87(2H，br.s).
方法B在0℃下向(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(550mg，1.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(2ml)。然后在室温搅拌该溶液3小时，倒入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％的乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状标题化合物(356mg)。
实施例6(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E6)向(±)反-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(340mg，1.1mmol)在乙腈(5ml)中的溶液里加入37％的甲醛水溶液(500μl)，接着加入氰基硼氢化钠(125mg，2mmol)。然后在室温搅拌反应混合物1.5小时。在此期间不时地加入冰乙酸使反应物的pH保持接近中性。用乙醚将反应混合物稀释，用5％NaOH水溶液洗。在用硫酸钠干燥之后，减压去除溶剂，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(291mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点187-189℃(自丙酮/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)2.41＋2.44(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.82(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.02(1H，dd，J＝6，13Hz)，3.20(2H，d，J＝6Hz)，3.80(1H，m)，3.91(1H，t，J＝7Hz)，6.89(1H，d，J＝7Hz)，7.14(4H，m)，7.49(2H，d，J＝7Hz)，11.30(1H，br.s).
实施例7(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E7)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(551g，14.5mmol)、(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(600mg，1.45mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述对反应混合物作后处理，在硅胶上进行柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(435mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点153.5-155℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(CDCl3)2.31(3H，br.s)，2.94(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.07(1H，dd，J＝7，14Hz)，3.18(2H，m)，3.57(1H，m)，3.83(1H，m)，3.90(2H，s)，6.94-7.31(13H，m)，9.59(1H，br.s)，9.71(1H，br.s).
实施例8(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E8)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(403mg，10.06mmol)、(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(454mg.1.06mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应4小时后，将反应混合物如前所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(330mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点141-142.5℃(自甲醇/乙醚)。1H Nmr(DMSO-d6)2.45(6H，br.s)，2.90(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.06(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.32(2H，d J＝7Hz)，3.94(2H，m)，4.00(2H，s)，7.03(1H.d，J＝7Hz)7.12-7.43(12H，m)，11.27(1H，br.s)
实施例9(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-甲基-N-戊氨基)-2，3-二氢化茚盐酸盐(E9)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(456mg，12mmol)、(±)反-1-(2-苄基苄基)-2-(N-戊基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(600mg，1.2mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应8小时后，将反应混合物如前所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(458mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点55-66℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr游离碱(CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.08-1.41(6H，m)，1.97(3H，s)，2.17(2H，m)，2.88(3H，m)，3.09(1H，dd，J＝7，16Hz)，3.42(2H，m)，3.93(2H，s)，6.79(1H，d，J＝7Hz)，7.01-7.29(12H，m).
实施例10(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E10)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(722mg，19mmol)、(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(600mg，1.2mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(581mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点172.5-173.5℃(自丙酮/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.13(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.67(1H，m)，3.78(1H，m)，5.16(2H，s)，6.90-7.60(13H，m)，9.40(2H，br.s).
实施例11(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E11)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(380mg，10mmol)、(±)反-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(470mg，1.06mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(307mg)，转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点179-181℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.50＋2.60(6H，br.s＋br.s，旋转异构体)，2.91(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.05(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.32(2H，d，J＝6Hz)，3.92(2H，m)，5.19(2H，s)，6.92-7.62(13H，m)，11.30(1H，br.s)实施例12(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E12)向(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-(N-乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(300mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(2ml)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中。用二氯甲烷萃取。在用硫酸钠干燥后，减压去除溶剂，得到无色油状物。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点188-191℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.13(3H，t，J＝7Hz)，2.86(3H，m)，3.08(2H，m)，3.26(1H，dd，J＝7.16Hz，3.67(2H，m)，5.09(2H，s)，6.85-7.60(13H，m)，9.20(2H，m).
实施例13(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E13)向氢化铝锂(106mg，2.8mmol)在干燥乙醚(10ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z 1-(4-苄氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(500mg，1.4mmol)在乙醚(10ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物18小时，然后小心地加入最少量的水以骤停反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含有较快流出的主组分的纯级分，得到油状标题化合物258mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.87(2H，br.s)，2.75(1H，dd，J＝5，16Hz)，2.96(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝6，15Hz)，3.61(1H，q，J＝7Hz)，3.78(1H，m)，5.07(2H，s)，6.81-7.50(13H，m).
实施例14(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E14)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(292mg，7.7mmol)、(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(330mg，0.77mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(581mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞220℃，分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.36(1H，t，J＝13Hz)，2.70(3H，s)，3.20(3H，m)，3.56(1H，m)，3.93(1H，m)，5.10(2H，s)，6.11(1H，d，J＝7Hz)，6.87-7.51(12H，m)，9.41(1H，br.s)，9.63(1H，br.s)
实施例15(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(E15)按照与实施例13相似的方式，由(±)1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(700mg，1.8mmol)、氢化铝锂(273mg，7.2mmol)和乙醚(40ml)制备标题化合物。在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醚/己烷洗脱，得到浅黄色油状标题化合物341mg。1H Nmr(CDCl3)δ1.41(2H，br.s)，1.74 94H，m)，2.71(3H，m)，3.07(2H，m)，3.76(1H，q，J＝5Hz)，5.05(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.07-7.49(11H，m).
实施例16(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E16)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(190mg，5mmol)、(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(440mg，1.0mmol)和四氢呋喃(35ml)制备标题化合物。在反应1.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用2％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(304mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点193-194℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ1.46(1H，m)，1.67(3H，m)，2.55(3H，m)，2.62(3H，s)，3.12(2H，m)，3.85(1H，q，J＝7Hz)，5.08(2H，s)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.06(2H，d，J＝8 Hz)，7.08-7.55(9H，m)，9.24(2H，br.s).
实施例17(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E17)在0℃向(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.10g，2.67mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(4ml)。在室温搅拌溶液2小时，倒入NaHCO3饱和水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(794mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点202-204℃(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.88(1H，dd，J＝7，15Hz)，2.99(1H，dd，J＝3，16Hz)，3.14(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.33(1H，dd，J＝7，16Hz)，3.69(2H，m)，4.01(2H，s)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.32(12H，m)，8.48(3H，br.s).
实施例18(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E18)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(277mg，7.30mmol)、(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-乙氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(430mg，1.32mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应1.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(307mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞252℃，分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.37(1H，t，J＝14Hz)，2.70(3H，s)，3.10-3.64(4H，m)，3.75(3H，s)，3.95(1H，m)，6.14(1H，d，J＝8Hz)，6.94(5H，m)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，9.50(2H，br.s)
实施例19(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E19)在0℃和氩气下向(±)顺-1-[(4-苄氧基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(2.83g，8.25mmol)在二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(75ml)中的溶液里于1小时内加入硼氢化钠小粒(1.89g，50mmol)。然后撤除冷却浴，在室温继续搅拌16小时。将反应混合物倒入水(1000ml)中，用固体碳酸钾碱化，然后用乙醚萃取(3×200ml)。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用7％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(2.1g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点143-145℃，分解(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ3.12(1H，dd.J＝5，15Hz)，3.43(1H，m)，3.79(1H，m)，3.98(3H，m)，4.37(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8Hz)，7.13-7.58(11H，m)，8.59(3H，br.s).
实施例20(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E20)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(490mg，13mmol)、(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(1.11g，2.6mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应3小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶上柱状色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(877mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点155-156℃(自甲醇/乙醚重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.36(1H，m)，3.86(4H，m)，4.30(2H，m)，6.90(2H，d，J＝7Hz)，7.22(10H，m)，7.39(1H，m)，9.45(2H，br.s).
实施例21(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E21)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(257mg，6.77mmol)、(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-叔丁氧基羰基氨基-2，3-二氢化茚(483mg，1.16mmol)和四氢呋喃(50ml)制备标题化合物。在反应2小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上进行色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点167-169℃，分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.45(1H，t，J＝12Hz)，2.72(3H，s)，3.19-3.40(3H，m)，3.60(1H，m)，3.97(1H，q，J＝7Hz)，6.19(1H，d，J＝7Hz)，6.95-7.20(9H，m)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，t，J＝7Hz)，9.58(2H，br.s)实施例22(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E22)向氢化铝锂(2.19g，58mmol)在干燥的乙醚(100ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z-1-(3，4-二氯苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(8.04g，25mmol)在乙醚(400ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时，然后小心地加入最低数量的水以骤停反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含流动较快的主组分的纯级分，得到油状物2.11g，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞198℃分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.61(1H，t，J＝14Hz)，3.13-3.25(3H，m)，3.63(1H，m)，4.02(1H，m)，6.42(1H，d，J＝7Hz)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.16(2H，m)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.45(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7Hz)，8.57(3H，br.s)实施例23(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E23)在0℃下向(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(1.016g，2.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里逐滴加入三氟乙酸(4ml)。然后在室温搅拌该溶液2小时。倒入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)中，用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。得到无色油状物(585mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞245℃分解(自乙醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.48(1H，t，J＝14Hz)，2.72(3H，s)，3.23(3H，m)，3.61(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7Hz)，6.21(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.09(1H，d.J＝7Hz)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.38(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7Hz)，9.66(2H，br.s)实施例24和25(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E24)(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E25)向S-(＋)-α-甲氧苯基乙酸(2.03g，12.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里加入亚硫酰氯(15ml)，将混合物回流加热90分钟。冷却后将混合物减压浓缩。然后将残余物溶在二氯甲烷(50ml)中，加到(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(4.2g，12.2mmol)、二氯甲烷(50ml)和1MNaOH水溶液(100ml)的混合物中。然后将此两相混合物激烈搅拌1小时。分离两层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到两种非对映体的50∶50混合物，利用在硅胶柱上色谱分离和用50％的乙醚60-80汽油洗脱，容易将其分离。
然后将极性较小的非对映体(2.7g)溶在干燥的四氢呋喃(150ml)中，用叔丁醇钾(27g)和水(450μl)处理。将混合物激烈搅拌90分钟。在滤出固体物质之后，将混合物倒入水(400ml)中，用乙醚萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体的(+)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E24)(1.58g)。熔点＞225℃分解(自甲醇/乙醚中结晶)。比旋光度＝+110°(氯仿，c＝1，20℃)。
按照类似的方式，由极性较强的非对映体(2.6g)得到白色固体的(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E25)(1.30g)。熔点＞225℃分解。比旋光度＝-117°(氯仿，c＝1，20℃)。
实施例26(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E26)向氢化铝锂(1.81g，48mmol)在干燥乙醚(100ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z1-(4-三氟甲基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(6.24g，20mmol)在乙醚(400ml)中的溶液。在室温搅拌混合物18小时，然后小心地加入最低量的水以骤停该反应。滤出沉淀出的铝盐，减压去除溶剂。残余物在硅胶上进行柱状色谱分析，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含主组分的流出较快的纯级分，得到油状物(1.74g)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体状标题化合物。熔点＞210℃分解(自乙酸乙酯/乙醚60-80汽油中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.70(1H，t，J＝14Hz).3.17(3H，m)，3.68(1H，m)，4.06(1H，q，J＝7Hz)，6.32(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.31(1H，d，J＝7Hz)，7.40(2H，d，J＝7Hz)，7.70(2H，d，J＝7Hz)，8.56(3H，br.s)实施例27(±)顺-1-(4-甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E27)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-甲氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2.48g，8.4mmol)、氢化铝锂(0.66g，17mmol)和乙醚(150ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到浅黄色油状标题化合物0.92g。1H Nrmr(CDCl3)δ1.50(2H，br.s)，2.70(1H，dd，J＝5.15Hz)，2.96(2H，d，J＝7Hz)，3.10(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.35-3.44(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，3.82(3H，s)，6.88(3H，t，J＝9Hz)，7.07-7.23(5H，m).
实施例28(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(E28)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-苯氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(6.30g，18mmol)、氢化铝锂(1.48g，40mmol)和乙醚(350ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到浅黄色油状标题化合物1.01g。1H Nmr(CDCl3)δ1.46(2H，br.s)，2.71(1H，dd，J＝5.15Hz)，2.95-3.15(3H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.74-3.80(1H，m)，6.89-7.38(13H，m).
实施例29(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(E29)将(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.5g，9.2mmol)在干燥的二甲基亚砜(30ml)中的溶液用氢化钠(330mg80％油分散体，11mmol)处理。在氩气和室温下搅拌1小时后，一次加入4-氟二苯酮(2.21g，11mmol)，在室温下继续搅拌过夜。然后将混合物倒入水(200ml)中，用乙醚萃取3次。用硫酸钠干燥后，减压除掉挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到褐色油状标题化合物2.45g。1H Nmr(CDCl3)δ1.68(2H，br.s)，2.76(1H，dd，J＝6，16Hz)，3.33(2H，m)，3.74(1H，q，J＝6Hz)，4.20(1H，t，J＝7Hz)，4.39(1H，dd，J＝5，7Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，7.25(4H，m)，7.52(3H，m)，7.75(2H，d，J＝7Hz)，7.82(2H，d，J＝7Hz).
实施例30(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E30)按照与实施例1相似的方式，由LiAlH4(159mg，4mmol)、(±)顺-1-(4-苄氧基苄基)-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(370mg，0.8mmol)和四氢呋喃(40ml)制备标题化合物。在反应2.5小时后，如前所述对反应混合物进行后处理，在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(270mg)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞210℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.37(1H，t，J＝8Hz).2.88(3H，br.s)，3.01(3H，br.s)，3.05(1H，m)，3.27(2H，m)，3.56(1H，m)，4.00(1H，m)，5.06(2H，s)，6.10(1H，d，J＝8Hz)，6.92(4H，m)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)，7.45(6H，m)，10.70(1H，br.s).
实施例31(±)顺-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基)]-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E31)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-[(4-环丙基甲氧基)苄基)]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.2g，3.7mmol)、氢化铝锂(426g，11mmol)和乙醚(70ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物594mg，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞240℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ0.34(2H，m)，0.57(2H，m)，1.22(1H，m)，2.50(1H，m)，3.12(3H，m)，3.58(1H，m)，3.80(2H，m)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，6.36(1H，d，J＝7Hz)，6.87(2H，d，J＝8Hz)，6.97(1H，t，J＝7Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)，8.49(3H，br.s).
实施例32(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E32)(±)顺-1-羟甲基-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.0g，6.1mmol)在干燥二甲基亚砜(25ml)中的溶液用氢化钠(221mg，80％油分散体，7.3mmol)处理。在氩气和室温下搅拌1小时后，一次加入1，2-二氯-4-氟苯(0.86g，7.3mmol)，在室温继续搅拌过夜。然后将混合物倒入水(200ml)中，用乙醚萃取3次。用硫酸钠干燥后，减压去除挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到褐色油状物(501mg)。将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点235-238℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ3.05(1H，dd，J＝6.15Hz)，3.40(1H，dd，J＝8.15Hz)，3.73(1H，m)，3.92(1H，m)，4.40(2H，d，J＝6Hz)，7.05(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.34(5H，m)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，8.62(3H，br.s).
实施例33(±)顺-1-(4-正丁氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E33)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(4-正丁氧苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.48g，4.6mmol)、氢化铝锂(522mg，13.7mmol)和乙醚(60ml)制备标题化合物。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(609mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞205℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7Hz)，1.45(2H，m)，1.70(2H，m)，2.51(1H，m)，3.11(3H，m)，3.59(1H，m)，3.97(3H，m)，6.37(1H，d，J＝7Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，t，J＝7Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝7Hz)，8.45(3H，br.s).
实施例34(±)顺-1-(3，4-二甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E34)按照与实施例13相似的方式，由(±)E，Z-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(2.5g，8mmol)、氢化铝锂(672mg，24mmol)和乙醚(85ml)制备标题化合物。在硅胶上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到无色油状物(742mg)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞205℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(CDCl3)δ2.50(1H，m).3.13(3H，m)，3.62(1H，m)，3.72(3H，s)，3.77(3H，s)，4.03(1H，q，J＝7Hz)，6.44(1H，d.J＝7Hz)，6.69(1H，dd，J＝1，7Hz)，6.75(1H，d，J＝1Hz)，6.90(1H，d，J＝7Hz)，7.00(1H，t，J＝7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，8.54(3H，br.s)实施例35(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚马来酸盐(E35a)和(±)反-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚盐酸盐(E35b)向氢化铝锂(1.40g，37mmol)在干燥乙醚(50ml)中的悬浮溶液里逐滴加入(±)E，Z1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.60g，12mmol)在乙醚(75ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物6小时，然后如实施例13所述进行后处理，得到黑色油状物3.2g，将其在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱。收集流出较快的含主组分的纯级分，得到油状物1.0g，将其转化成马来酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物(E35a)。熔点143-145℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.85-3.30(4H，m)，3.60(1H，m)，4.10(1H，q，J＝6Hz)，6.02(2H，s，maleate signal)6.73(2H，m)，7.00(1H，d，J＝4Hz)，7.10(1H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，t，J＝7Hz)，7.32(1H，d，J＝7Hz)，8.10(3H，br.s)分离出流出较慢的油状的次要组分(0.14g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物(E35b)。熔点200-201℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.92(1H，dd，J＝4，15Hz)，3.10-3.45(3H，m)，3.60(2H，m)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.20(4H，m)，8.55(3H，br.s)实施例36(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E36)将(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.70g，1.85mmol)在干燥的二氯甲烷(30ml)中的溶液在冰中冷却，用3ml三氟乙酸处理。在室温搅拌混合物2小时，然后倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。水层用二氯甲烷(3×75ml)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。在硅胶上纯化，用0-5％乙醇/氯仿洗脱，得到黄色油状物(0.5g)，将其萃取到己烷中。过滤除掉不溶的杂质。滤液用HCl的乙醚溶液处理得到盐酸盐。结晶得到白色固体标题化合物，熔点224-226℃(分解)(甲醇/乙醚)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.58-2.82(4H，m)，3.15-3.40(3H，m)，3.56(1H，m)，3.94(1H，q，J＝7Hz)，6.50(1H，d，J＝7Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.03(1H，t，J＝7Hz)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，d，J＝7Hz)实施例37(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚盐酸盐(E37)(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-(N-环丙基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.7g，2mmol)在干燥二氯甲烷(15ml)中的溶液在冰中冷却并用三氟乙酸(3ml)处理。将该混合物在室温搅拌3小时，然后倒入150ml饱和的碳酸氢钠水溶液中。水层用二氯甲烷(3×75ml)处理，合并的有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。在硅胶上纯化，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到黄色油状物(0.5g)。将该油用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐。结晶后得到熔点＞280℃(分解)的白色固体标题化合物(自甲醇/乙醚中)。1H Nmr(DMSO-d6)δ0.47(2H，m)，0.63(2H，m)，1.23(1H，m)，2.40(1H，m)，3.02(2H，m)，3.19-3.26(3H，m)，3.60(1H，m)，4.02(1H，m)，6.17(1H，d，J＝7Hz)，6.98(1H，t，J＝7Hz)，7.07(1H，dd，J＝1，7Hz)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，d，J＝1Hz)，7.56(1H，d，J＝7Hz)，9.46(2H，br.s).
实施例38(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E38)将(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(1.09g，3.7mmol)在乙腈(50ml)中的溶液用甲醛(2.5ml，的37％溶液，33mmol)和氰基硼氢化钠(0.47g.7.5mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节至5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入1M NaOH水溶液(100ml)中，萃取到乙醚(3×100ml)内。合并的萃取液用盐水洗，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到油状物(1g)，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞230℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)2.91 and 3.06(each 3H，d，J＝3Hz)(旋转异构体)，3.13-3.32(4H，m)，3.63(1H，m)，4.02(1H，m)，6.13(1H，d，J＝7Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.19(1H，t，J＝7Hz)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7Hz)，10.88(1H，br.s).
实施例39(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E39)将(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.49g，1.7mmol)在乙腈(25ml)中的溶液用丙酮(1.25ml，17mmol)和氰基硼氢化钠(0.22g，3.5mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节到5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将混合物倒入1MNaOH水溶液(100ml)中，萃取到乙醚(3×100ml)内。合并的有机相用盐水洗，在用硫酸钠干燥后，减压去除挥发物，残余物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到0.35g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞249℃分解(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)1.40(6H，m)，2.44-2.51(2H，m)，3.56(2H，m)，4.11(1H，br.s)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.97(1H，t，J＝7Hz)，7.06(1H，dd， J＝1，7Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz).7.29(1H，d，J＝7Hz)，7.40(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7Hz)，9.22(2H，br.s)，9.67(2H，br.s).
实施例40(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚马来酸盐(E40)在氩气下向氢化铝锂(0.55g，14.5mmol)在干燥乙醚(50ml)中的悬浮液里逐滴加入(±)E，Z1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(1.75g，4.85mmol)在乙醚(50ml)中的溶液。在室温搅拌该混合物9小时，然后如实施例13中所述进行后处理，得到1.65g油状物，在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱。收集流出较快的含主要组分的纯级分，得到0.83g油状物，将其转化成马来酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点168.5-169.5℃(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.60(1H，t，J＝12Hz)，3.06(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝7，15Hz)，3.62(1H，m)，4.09(1H，q，J＝7Hz)，6.02(2H，s，马来酸根)，6.45(1H，d，J＝7Hz)，6.92-7.32(12H，m).
实施例41(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E41)将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-(N-甲基叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二氢化茚(0.16g，0.35mmol)在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液在冰中冷却。用三氟乙酸(1ml)处理。在室温搅拌该混合物2小时，然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)中。水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的浅黄色油状物(0.1g)用己烷萃取，滤除不溶解的残余物。滤液用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐。结晶后得到白色固体标题化合物，熔点169-171℃(自甲醇/乙醚中结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.42(1H，t，J＝13Hz)，2.70(3H，s)，3.20(3H，m)，3.58(1H，m)，3.95(1H，m)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.90-7.32(12H，m)，9.40(1H，br.s)，9.70(1H，br.s).
实施例42(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E42)将(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚(0.45g，1.35mmol)在乙腈(15ml)中的溶液用丙酮(1.0ml，13.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.17g，2.7mmol)处理。加入冰乙酸将pH调节到5-7，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入100ml 1M NaOH水溶液中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并的萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到褐色泡沫状物。在硅胶柱上色谱分离，用0-4％乙醇/氯仿洗脱，得到66mg油状物。将它萃取到乙醚/己烷混合物中，滤除不溶性杂质。滤液用HCl乙醚溶液处理，得到盐酸盐，结晶后得到白色固体标题化合物，熔点236-238℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)1.37(6H，重叠的双峰)，2.43(1H，t，J＝13Hz)，3.20(3H，m)，3.50(2H，m)，4.12(1H，m)，6.15(1H，d，J＝7Hz)，6.88-7.35(12H，m)，9.02(1H，br.s)，9.28(1H，br.s).
实施例43(±)顺-1-苄基-2-氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(43)向氢化铝锂(1.12g，30mmol)在干燥乙醚(50ml)中的溶液里逐滴加入(±)E，Z1-苄基-2-二氢茚酮肟-O-甲基醚(3.15g，13mmol)在乙醚(200ml)中的溶液。在室温搅拌18小时后，如实施例13所述，对反应混合物进行后处理，粗产物在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱。收集含主要组分的流出较快的纯级分，得到0.88g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点＞230℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.57(1H，d，J＝12Hz)，3.15-3.22(3H，m)，3.63(1H，m)，4.04(1H，m)，6.28(1H，d，J＝7Hz)，6.95(1H，t，J＝7Hz)，7.12-7.19(3H，m)，7.21-7.37(4H，m)，8.55(3H，br.s).
实施例44(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚盐酸盐(E44)向氢化铝锂(524mg，13.81mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-叔丁氧羰基氨基-2，3-二氢化茚(918mg，2.35mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。在氩气下将反应混合物回流加热2小时，随后按实施例1中所述进行后处理。在硅胶柱上色谱分离，用5％乙醇/氯仿洗脱，得到0.5g油状物，将其转化成盐酸盐并结晶，得到白色固体标题化合物。熔点229-232℃(分解)(自甲醇/乙醚中重结晶)。1H Nmr(DMSO-d6)δ2.54(3H，t，J＝12Hz)，2.72(3H，s)，3.27(3H，m)，3.66(1H，m)，3.98(1H，q，J＝7Hz)，6.09(1H，d，J＝7Hz)，6.85-7.70(7H，m)，9.60(3H，br.s).
权利要求
1.式(I)化合物或其盐 其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p＋q至少为1；R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4烷基-C3-6环烷基；n是1、2或3；Ar代表任选地被以下1至3个取代基取代的苯基卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2亚烷二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、CN、NO2、氨基、单或二烷氨基、任选取代的苯甲酰和Ph(CH2)rY(CH2)s-，其中Ph是任选取代的苯基，Y是氧或一个键，r和s各自独立地代表0-4，条件是r＋s之和不大于4，或者Ar代表一个任选取代的不饱和的5或6元单环杂芳环体系，或是一个任选取代的、不饱和或部分饱和的含8-10个环原子的双环芳基或杂芳基环体系。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar代表被基团Ph(CH2)rY(CH2)s-取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中r和s各自独立地代表0或1，但是r和s的总和不超过1。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中X代表一个键。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R1是甲基或异丙基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R2是氢。
7.根据权利要求4的一种化合物，其中p和q之和是从1到3。
8.根据权利要求1到7中任何一项的一种化合物，其中n为1。
9.根据权利要求1到8中任何一项的一种化合物，其中任选取代的苯甲酰基或Ph(CH2)rY(CH2)s-基是在第4位。
10.根据权利要求1到9中任何一项的一种化合物，其中Ph(CH2)rY(CH2)s-是可任选取代的苄氧基、苄基或苯氧基，任选的取代基是卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基、三氟甲基或三氟甲氧基。
11.根据权利要求1到10中任何一项的一种化合物，其中在可任选取代的苯甲酰基、苄氧基、苄基或苯氧基上的取代基是4-氟、4-氯、3-氟、3-氯或3，4-二氯取代基。
12.权利要求1的一种化合物，选自以下化合物或其盐(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄基苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚(±)反-1-(4-苄氧苄基)-2-乙氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[3-(4-苄氧苯基)丙基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚(±)反-1-[(4-苄基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苄基)苯氧甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(+)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(-)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(4-苯甲酰)苯氧甲基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苄氧苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-环丙基甲氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苯氧基甲基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-正丁氧苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-氨基-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-2-环丙基甲氨基-1-(3，4-二氯苄基)-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-二甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(3，4-二氯苄基)-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-甲氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-I-[4-(4-氟苯氧基)苄基]-2-异丙基氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-苯甲酰苄基)-2-氨基-2，3-二氢化茚；(±)顺-1-(4-三氟甲基苄基)-2-甲氨基-2，3-二氢化茚。
13.制备权利要求1到12中任一项的一种化合物的方法，该方法包括(a)为制备其中R2是甲基的式(I)化合物，将式(II)化合物还原 其中n、p、q、R1、Ar和X的定义如上，Alk是C1-4烷基；(b)为制备其中的R1和R2至少有一个是氢的式(I)化合物，将式(II)化合物去保护；(c)为制备其中的R1和R2都是氢、p是1到4的式(I)化合物，将式(III)化合物还原 其中n、p、q、X和Ar的定义同上，R3是氢、C1-4烷基或苯基C1-4烷基(例如苄基)(d)为制备其中的X1是O、S或NH的化合物，使式(IV)化合物与式L(CH2)qAr化合物反应 其中R1、R2、p和n的定义同上，X1是O、S或NH，L是一个离去基团，q和Ar的定义同上；(e)为制备其中的X1是O、S或NH的化合物，使式(V)化合物与化合物HX(CH2)qAr反应 其中R1、R2、p和n的定义同上，L1是一个可被亲核体置换的基团，X、q和Ar的定义同上(f)将式(I)化合物经互变反应转化成不同的式(I)化合物，以及任选地在上述各方法之后形成式(I)的盐。
14.一种治疗与哺乳动物脑细胞内钙和积累有关的症状或疾病的方法，该方法包括使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐。
15.使用权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐制造用来治疗与哺乳动物脑细胞中钙的积累有关的症状或疾病的药物。
16.含有权利要求1至12中任一项的一种化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
全文摘要
式(I)化合物及其盐可用于治疗脑细胞中的钙的积累，其中X代表O、S、NH或一个键；p和q各自独立地代表0-4，但p+q之和至少为1；R
文档编号C07C323/62GK1131414SQ94193431
公开日1996年9月18日 申请日期1994年7月21日 优先权日1993年7月28日
发明者J·D·哈林, B·S·奥列克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
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