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2021-01-31 21:01:08|
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起点商标网 专利名称：双降醇至双降醛的转化的制作方法
技术领域：
本发明涉及双降醇(I)至合成黄体酮的中间体双降醛(II)的转化方法。
双降醇(I)经氧化形成双降醛(II)是熟知的方法。
4-羟基-TEMPO(4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基)是已知化合物，见Synthesis，190-202和401-414(1971)。
J.Org.Chem.52，2559(1987)公开了TEMPO和4-甲氧基-TEMPO催化的伯醇和仲醇分别形成醛和酮的两相氧化法，是用溴化钾和0.35M次氯酸钠以碳酸氢钠缓冲至pH 8.5。
J.Org.Chem.56，6110，(1991)公开了用化学计量的羟胺盐(用有机磺酸处理TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO得到)进行伯醇或仲醇的选择性氧化分别生成醛或酮的方法。
J.Am.Chem.Soe.，106，3374(1984)公开了以氧和铜(II)盐进行伯醇或仲醇的TEMPO或4-羟基TEMPO的催化氧化分别形成醛或酮的方法。
USP 5,36,102公开了使用硝酸和氧以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物和含溴化物盐进行仲醇至酮的催化氧化方法。
USP 5,155,278公开了使用硝酸和氧以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物催化伯醇的氧化以生成醛的方法。
USP 5,155,279公开了使用硝酸在无氧存在下以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物催化进行伯醇的选择性氧化形成醛的方法。
USP 5,155,280公开了在无硝酸存在下用氧并以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物和一碱金属亚硝基二磺酸盐催化伯醇形成醛的选择性氧化。
JP J5 6152498公开了用二甲硫和N-氯琥珀酰亚胺或氯进行的双降醇至双降醛的氧化。
本发明公开了双降醛(II)的生产方法，该方法包括 (I)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10℃至约15℃的温度范围形成(a)和(b)的混合物(a)双降醇(I)
(b)催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(2)将步骤(1)的混合物与化学计量的次氯酸盐接触。
已知双降醛(II)是用作黄体酮和氢化可的松合成的中间体，见J.Am.Chem.Soc.，74，5933(1952)。
本发明的实施是(1)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10℃至约15℃的温度范围将双降醇(1)和催化量的4-羟基TEMPO形成混合物；(2)将步骤(1)的混合物与化学计算量的次氯酸盐接触。反应最好是在溴化物的存在下进行，优选催化量的溴化物。在加入次氯酸盐以前可在任何时候将混合物冷却。
适合的4-羟基TEMPO用量为约0.025-约15摩尔％，优选约0.025-2.5摩尔％。适合的溴化物用量为约5-25摩尔％，优选10-15摩尔％。最好使用碳酸氢盐来调节pH，适合的碳酸氢盐用量为约5-30摩尔％，优选约10-20摩尔％。溴化物或碳酸氢盐的阳离子不很重要，只要它们能够溶解；优选的阳离子是钠、钾和锂离子，更优选钠或钾离子。适合的溶剂包括二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、邻二氯苯、氯苯和氯仿，优选二氯甲烷。如使用的是与水不相混溶的有机溶剂，有少量的水是可行的，甚至最好按本领域技术熟练者所知的水量。另外，次氯酸盐是以与水的混合物加入的。反应温度最好是在约-5℃至5℃的范围。加入次氯酸盐的经历时间最好是约1-6小时。次氯酸盐的用量最好是约95-120摩尔％。在步骤(2)之后最好是终止反应混合物；适合的终止剂包括亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、二甲硫、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯，优选硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
本发明的方法，如本领域技术熟练者所知，可用间歇式或连续式进行。
对反应混合物的操作是用本领域技术人员熟知的方法进行的。
双降醛(II)可用已知方法转变成黄体酮，见J.C.S.Chem.Comm.，314(1969)和Tet.Lett.，985(1969)。
下面是对本文(包括说明书和权利要求书)所用的术语的定义和其解释所有的温度均用摄氏度4-羟基TEMPO指4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基TEMPO指2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基实施例相信对于本领域技术熟练者来说，根据前面的叙述可以对本发明进行完全的实施而不需要进一步去花费精力。
下面的详细实施例叙述如何制备本发明的各种化合物和/或完成本发明的方法。实施例仅为对本发明进行说明，而不是对上述所公开内容进行任何限制。本领域技术熟练者将会迅速地认识到，在本发明的方法中，反应物和反应条件以及技术都可有适当的变化。
实施例1在1°下用4-羟基TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)将双降醇(I，4克)、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-羟基-TEMPO，10毫克)、溴化钾(133毫克)、碳酸氢钠(133毫克)、二氯甲烷(14ml)和水(2.2毫升)的混合物冷却至1°。保持此温度，再加入次氯酸钠水溶液(14％，6.3毫升)，历时5小时。反应完成后，加入硫代硫酸钠。分离二相。以庚烷置换二氯甲烷结晶双降醛产物，得到标题化合物，熔点＝153-154°；NMR(CDCl3)9.56，5.73，2.2-2.5，1.2-2.1，1.20，1.10，0.79δ；〔α〕D22＝+83.4°(二氯甲烷，C＝1)。
实施例2在10°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，在10°下重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例3在-10°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，在-10°下重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例4在1°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，使用500毫克4-羟基-TEMPO重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例5在1°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，使用5毫克4-羟基-TEMPO重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例6用4-氧代-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)将双降醇(I，6.6克)、4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(18毫克)、二氯甲烷(30毫升)、碳酸氢钠(180毫克)、溴化钾(238毫克)和水(5毫升)的混合物冷却至1°。再经过15分钟的时间加入次氯酸钠水溶液(14.6％，11.4毫升)。反应产生标题化合物，但双降醇转化率仅为7％，双降醛的选择性为58％。
流程路线
权利要求
1.一种生产双降醛(II)的方法，该方法包括 (1)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10°至约15°的温度范围下形成(a)和(b)的混合物(a)双降醇(I) (b)催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1氧基，(2)将步骤(1)的混合物与化学计量的次氯酸盐相接触。
2.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是在催化量的溴化物存在下进行的。
3.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基为约0.025-约15摩尔％。
4.权利要求3的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基为约0.025至约2.5摩尔％。
5.权利要求2的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的溴化物为约5至约25摩尔％。
6.权利要求5的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的溴化物为约10至约15摩尔％。
7.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中pH由碳酸氢盐的存在来调节。
8.权利要求7的生产双降醛(II)的方法，其中碳酸氢盐的用量为约5至约30摩尔％。
9.权利要求8的生产双降醛(II)的方法，其中碳酸氢盐的用量为约10至约20摩尔％。
10.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是在选自二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、邻二氯代苯、氯苯和氯仿的溶剂存在下进行的。
11.权利要求10的生产双降醛(II)的方法，其中的溶剂是二氯甲烷。
12.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法的温度范围为约-5°至约5°。
13.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中次氯酸盐的量为约95至120摩尔％。
14.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中的双降醇(I)、催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、催化量的溴化物和碳酸氢盐是混合在一起后，再冷却至约-10°至约15°。
15.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中步骤(2)的反应混合物被终止。
16.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中步骤(2)的反应混合物是用选自亚硫酸盐、硫代硫酸盐、二甲硫、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯的终止剂终止反应的。
17.权利要求16的生产双降醛(II)的方法，其中的终止剂为硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
18.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是以非连续或间歇方式进行的。
19.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是以连续方式进行的。
全文摘要
本发明是将双降醇(I)转变成双降醛(II)的方法，双降醛(II)是已知的黄体酮合成的中间体。
文档编号C07J9/00GK1137800SQ94194505
公开日1996年12月11日 申请日期1994年10月27日 优先权日1993年12月17日
发明者B·D·休伊特 申请人:厄普约翰公司
技术领域：
本发明涉及双降醇(I)至合成黄体酮的中间体双降醛(II)的转化方法。
双降醇(I)经氧化形成双降醛(II)是熟知的方法。
4-羟基-TEMPO(4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基)是已知化合物，见Synthesis，190-202和401-414(1971)。
J.Org.Chem.52，2559(1987)公开了TEMPO和4-甲氧基-TEMPO催化的伯醇和仲醇分别形成醛和酮的两相氧化法，是用溴化钾和0.35M次氯酸钠以碳酸氢钠缓冲至pH 8.5。
J.Org.Chem.56，6110，(1991)公开了用化学计量的羟胺盐(用有机磺酸处理TEMPO或4-乙酰氨基-TEMPO得到)进行伯醇或仲醇的选择性氧化分别生成醛或酮的方法。
J.Am.Chem.Soe.，106，3374(1984)公开了以氧和铜(II)盐进行伯醇或仲醇的TEMPO或4-羟基TEMPO的催化氧化分别形成醛或酮的方法。
USP 5,36,102公开了使用硝酸和氧以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物和含溴化物盐进行仲醇至酮的催化氧化方法。
USP 5,155,278公开了使用硝酸和氧以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物催化伯醇的氧化以生成醛的方法。
USP 5,155,279公开了使用硝酸在无氧存在下以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物催化进行伯醇的选择性氧化形成醛的方法。
USP 5,155,280公开了在无硝酸存在下用氧并以TEMPO或4-取代TEMPO衍生物和一碱金属亚硝基二磺酸盐催化伯醇形成醛的选择性氧化。
JP J5 6152498公开了用二甲硫和N-氯琥珀酰亚胺或氯进行的双降醇至双降醛的氧化。
本发明公开了双降醛(II)的生产方法，该方法包括 (I)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10℃至约15℃的温度范围形成(a)和(b)的混合物(a)双降醇(I)
(b)催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(2)将步骤(1)的混合物与化学计量的次氯酸盐接触。
已知双降醛(II)是用作黄体酮和氢化可的松合成的中间体，见J.Am.Chem.Soc.，74，5933(1952)。
本发明的实施是(1)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10℃至约15℃的温度范围将双降醇(1)和催化量的4-羟基TEMPO形成混合物；(2)将步骤(1)的混合物与化学计算量的次氯酸盐接触。反应最好是在溴化物的存在下进行，优选催化量的溴化物。在加入次氯酸盐以前可在任何时候将混合物冷却。
适合的4-羟基TEMPO用量为约0.025-约15摩尔％，优选约0.025-2.5摩尔％。适合的溴化物用量为约5-25摩尔％，优选10-15摩尔％。最好使用碳酸氢盐来调节pH，适合的碳酸氢盐用量为约5-30摩尔％，优选约10-20摩尔％。溴化物或碳酸氢盐的阳离子不很重要，只要它们能够溶解；优选的阳离子是钠、钾和锂离子，更优选钠或钾离子。适合的溶剂包括二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、邻二氯苯、氯苯和氯仿，优选二氯甲烷。如使用的是与水不相混溶的有机溶剂，有少量的水是可行的，甚至最好按本领域技术熟练者所知的水量。另外，次氯酸盐是以与水的混合物加入的。反应温度最好是在约-5℃至5℃的范围。加入次氯酸盐的经历时间最好是约1-6小时。次氯酸盐的用量最好是约95-120摩尔％。在步骤(2)之后最好是终止反应混合物；适合的终止剂包括亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、二甲硫、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯，优选硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
本发明的方法，如本领域技术熟练者所知，可用间歇式或连续式进行。
对反应混合物的操作是用本领域技术人员熟知的方法进行的。
双降醛(II)可用已知方法转变成黄体酮，见J.C.S.Chem.Comm.，314(1969)和Tet.Lett.，985(1969)。
下面是对本文(包括说明书和权利要求书)所用的术语的定义和其解释所有的温度均用摄氏度4-羟基TEMPO指4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基TEMPO指2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基实施例相信对于本领域技术熟练者来说，根据前面的叙述可以对本发明进行完全的实施而不需要进一步去花费精力。
下面的详细实施例叙述如何制备本发明的各种化合物和/或完成本发明的方法。实施例仅为对本发明进行说明，而不是对上述所公开内容进行任何限制。本领域技术熟练者将会迅速地认识到，在本发明的方法中，反应物和反应条件以及技术都可有适当的变化。
实施例1在1°下用4-羟基TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)将双降醇(I，4克)、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(4-羟基-TEMPO，10毫克)、溴化钾(133毫克)、碳酸氢钠(133毫克)、二氯甲烷(14ml)和水(2.2毫升)的混合物冷却至1°。保持此温度，再加入次氯酸钠水溶液(14％，6.3毫升)，历时5小时。反应完成后，加入硫代硫酸钠。分离二相。以庚烷置换二氯甲烷结晶双降醛产物，得到标题化合物，熔点＝153-154°；NMR(CDCl3)9.56，5.73，2.2-2.5，1.2-2.1，1.20，1.10，0.79δ；〔α〕D22＝+83.4°(二氯甲烷，C＝1)。
实施例2在10°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，在10°下重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例3在-10°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，在-10°下重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例4在1°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，使用500毫克4-羟基-TEMPO重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例5在1°下用4-羟基-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)按实施例1的一般步骤，不作关键性改变，使用5毫克4-羟基-TEMPO重复实施例1的方法，制得标题化合物。
实施例6用4-氧代-TEMPO使双降醇(I)形成双降醛(II)将双降醇(I，6.6克)、4-氧代-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(18毫克)、二氯甲烷(30毫升)、碳酸氢钠(180毫克)、溴化钾(238毫克)和水(5毫升)的混合物冷却至1°。再经过15分钟的时间加入次氯酸钠水溶液(14.6％，11.4毫升)。反应产生标题化合物，但双降醇转化率仅为7％，双降醛的选择性为58％。
流程路线
权利要求
1.一种生产双降醛(II)的方法，该方法包括 (1)在约8.5至约10.5的pH范围和约-10°至约15°的温度范围下形成(a)和(b)的混合物(a)双降醇(I) (b)催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1氧基，(2)将步骤(1)的混合物与化学计量的次氯酸盐相接触。
2.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是在催化量的溴化物存在下进行的。
3.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基为约0.025-约15摩尔％。
4.权利要求3的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基为约0.025至约2.5摩尔％。
5.权利要求2的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的溴化物为约5至约25摩尔％。
6.权利要求5的生产双降醛(II)的方法，其中催化量的溴化物为约10至约15摩尔％。
7.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中pH由碳酸氢盐的存在来调节。
8.权利要求7的生产双降醛(II)的方法，其中碳酸氢盐的用量为约5至约30摩尔％。
9.权利要求8的生产双降醛(II)的方法，其中碳酸氢盐的用量为约10至约20摩尔％。
10.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是在选自二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、邻二氯代苯、氯苯和氯仿的溶剂存在下进行的。
11.权利要求10的生产双降醛(II)的方法，其中的溶剂是二氯甲烷。
12.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法的温度范围为约-5°至约5°。
13.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中次氯酸盐的量为约95至120摩尔％。
14.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中的双降醇(I)、催化量的4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基、催化量的溴化物和碳酸氢盐是混合在一起后，再冷却至约-10°至约15°。
15.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中步骤(2)的反应混合物被终止。
16.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，其中步骤(2)的反应混合物是用选自亚硫酸盐、硫代硫酸盐、二甲硫、磷酸三甲酯和磷酸三乙酯的终止剂终止反应的。
17.权利要求16的生产双降醛(II)的方法，其中的终止剂为硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
18.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是以非连续或间歇方式进行的。
19.权利要求1的生产双降醛(II)的方法，该方法是以连续方式进行的。
全文摘要
本发明是将双降醇(I)转变成双降醛(II)的方法，双降醛(II)是已知的黄体酮合成的中间体。
文档编号C07J9/00GK1137800SQ94194505
公开日1996年12月11日 申请日期1994年10月27日 优先权日1993年12月17日
发明者B·D·休伊特 申请人:厄普约翰公司
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