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起点商标网 专利名称：神经保护的苯并二氢吡喃化合物的制作方法
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本发明涉及神经保护的(neuroprotective)(抑制缺血性和兴奋性氨基酸受体阻滞)3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇；其对映体，其药物可接受的盐；本发明还涉及使用这些化合物治疗头部创伤、中风或CNS退化疾病如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病以及由于阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体可减轻的其它病症的方法。
兴奋性氨基酸是重要的一组神经递质，它调节中枢神经系统中的兴奋神经传递。谷氨酸和天冬氨酸是两种活化兴奋性氨基酸(EAA)受体的内源配位体。EAA受体有两种类型，离子的和代谢的(metabtropic)，差异在于其信号转导模式上。至少存在三种不同的离子EEA受体，其特征在于活化各种类型NMDA、(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸)、以及红藻氨酸受体的选择性兴奋剂。离子性EAA受体与可渗透钠离子通路结合，而且在NMDA受体的情况下，还可渗透钙。代谢性受体，与磷酸肌醇连接-通过与G-蛋白有关的膜水解，由quisqualic酸、鹅膏 氨酸、和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸活化。
NMDA受体是由许多不同的结合位点组成的大分子配合物，位点控制可渗透钠和钙的离子通路。Hansen和Krogsgaard-Larsen，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。谷氨酸、甘氨酸、和多胺有结合位点和离子通路内部的位点，在那里化合物如phencyclidine(PCP)具有对抗物的作用。
竞争NMDA对抗物是能通过与谷氨酸结合位点相互作用阻滞NMDA受体的化合物。与NMDA谷氨酸受体竞争结合的特定化合物的能力可用放射配体分析法加以测定。参见Murphy等人，British J.Pharmaco1.95，932-938(1988)。对抗物不同于使用鼠皮Wedge测定法的促效剂。见Harrison和Simmonds，British J.Pharmacol.，84，381-391(1984)。竞争NMDA对抗物的实例包括D-2氨基5-膦酰基戊酸(D-AP5)。和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，Schoepp等人，J.Neur.Transm.，85，131-143(1991)。
神经递质在NMDA受体上的对抗物是治疗神经障碍有效的治疗剂。US4,902,695就是针对一系列用于治疗神经障碍的竞争NMDA对抗物的，包括癫痫、中风、焦虑、大脑局部缺血、肌肉痉挛、和神经退化疾病，如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。U.S 4,968,878针对另外系列用于治疗类似的神经障碍和神经退化疾病的竞争NMDA受体对抗物。U.S 5,192,751提供了一种治疗哺乳动物膀胱失禁的方法，包括施用有效量竞争NMDA对抗物。
NMDA对抗物也是具有抗惊撅剂、消除焦虑(anxiolytic)、肌肉松弛药以及抗精神病活性作用的有效治疗剂。J.Lehmann，The NMDA Receptor，Drugs of the Future14，No 11，P.1059(1989)。还报道过NMDA对抗物对治疗偏头痛(Can.J.Neurol.Sci.19(4)，P.487，1992)；药物瘾(Science，251，P.85，1991)；以及与AIDS有关的神经-精神障碍(PIPS 11，P.1，1990)有效。
共同未决的、共同所有的U.S专利申请号07/916,130(欧洲专利申请0,441,506A3，1991年1月24日公开)公开了通式 的神经保护化合物及其药物可接受的盐。
式中A和B联接并为-CH2CH2-或A和B分立并各为H；X是CH2或0；X1是H或OH；Z是H、F、Cl、Br或OH；Z1是H、F、Cl、Br或(C1-C3)烷基；n是0或1；和m是0是1-6的整数；Ifenprodil是一种外消旋的、所谓dl-erythro化合物，它具有相关立体化学式 这种化合物作为低血压剂销售，许多类似物都有这样的功用；Carron等人，U.S3,509,164；Carton等人，Drug Res.，V.21，pp 1992-1999(1971)。最近，已经证明ifenprodil具有抑制局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞活性；Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp 1211-21(1988)；Carter等人，loc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可参见公开的欧洲专利申请322,361和法国专利2546166。由本发明实现的目的已发现了具有良好测量值的神经保护效应的化合物，同时表现低或无显著低血压效应。
还报道了某些结构相关的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇作为镇痛药是有效的，U.S 3,294,804；和1-[4-(氨基-和羟基-烷基)-苯基]-2-(4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-链烷醇和链烷酮已经报道具有镇痛、抗高血压、精神治疗或抗炎活性，日本公开53-02,474(CA8943498y；Derwent摘要14858A)以及53-59，675(CA89146938w；Derwent摘要。48671A)。
本发明涉及式(I)的神经保护的苯并二氢吡喃醇化合物， 它具有优越的口服活性。化合物(I)的光学异构体以及药物可接受的盐也是本发明的主题。
本发明进一步涉及包括式(I)化合物及其药物可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明提供一种哺乳动物体内阻滞需要所述阻滞的NMDA受体位点的方法，该法包括向哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。
此外还有另一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法。所述疾病或病症易于用NMDA受体位点的阻滞治疗，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。
可由式(I)化合物治疗的疾病或病症包括头部创伤、脊髓创伤、中风和多梗塞痴呆。
可由式(I)化合物治疗的其它疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、癫痫、以及amytropic侧硬化。
易于用式(I)化合物治疗的另外疾病或病症包括疼痛、AIDS痴呆、精神病病态、药物瘾、偏头痛、低血糖和焦虑病态。
易于用式(I)化合物治疗的还有另外的疾病或病症是膀胱失禁。
易于用式(I)化合物治疗的还有另外的疾病或病症是由于CNS手术、开胸心脏手术或任何涉及心血管系统的机能手术过程操作所引起的缺血性病例。
式(I)的神经保护的苯并二氢吡喃醇，按U.S申请号07/916,130所描述的方法很容易制备，该专利申请因此被本文引证作为参考。
本发明化合物是用常规方法通过适当保护的7-羟基苯并二氢吡喃-4-酮，例如7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮，与溴在反应惰性溶剂中反应产生7-苄氧基3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮来制备的。
然后再使二溴化合物与两摩尔当量的4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶反应以产生7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-酮。通常反应是在碱，一般为叔胺存在的情况下在反应惰性溶剂如乙醇或乙腈中进行的。如有需要，反应可在最高一个摩尔当量的碘化物盐条件下催化。温度不严格，但不能高到导致过度分解。在室温至100℃的范围内的温度一般令人满意。
如上述所获得的苯并二氢吡喃-4-酮用惯用的氢化物还原剂如NaBH4在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中于室温或稍微高些的温度下还原形成苯并二氢吡喃醇。
在最终步骤中，用常规方法如催化加氢除去保护基，例如苄氧基，形成化合物(I)。
如有要求，可把化合物(I)转化成药物可接受的盐。
上述有关“药物可接受的盐”指常规酸加成盐和阳离子盐。这样通式(I)的化合物可含有碱性的胺基，而如此能生成所述盐。所述盐包括但不限于用HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸的盐。通常它们都用常规方法制备，例如通过式(I)化合物与至少一摩尔当量的酸在合适的溶剂中化合。式(I)的化合物含酚羟基同样也能形成阳离子盐(例如Na、K等等)；短语“药物可接受的盐”也可扩大到包含这种盐。这些盐也可通过常规方法制备，例如式(I)的酚化合物与一个摩尔当量的NaOH或KOH在合适的溶剂中化合。
式(I)化合物含有两个相应于两种外消旋体和四种光学活性化合物的不对称碳原子。这些外消旋体中的一种是上文指出的顺式-异构体，和另外的反式-异构体。在本发明中顺式异构体占优势而且是优选的形式。这些外消旋体中的每一种都能通过与光学活性酸形成的非对映体酸加成盐而解析成为一对对映体。用另一种方法，外消旋醇可转化成相应的非对映酯或与光学活性酸或异氰酸酯形成氨基甲酸乙酯。这种共价键结合的衍生物可使用各种分离方法(例如色谱法、重结晶法等)。这种非对映酯是通过标准方法由醇和光学活性酸形成的，通常这些方法包括酸的活化，例如酰基氯，如与烷基氯甲酸酯的混合酐，或与脱水偶合剂如二环己基碳化亚胺的混合酐。一旦所得到的非对映酯被分离，例如通过色谱法，即可用常规方法进行水解，例如含水酸或含水碱，可获得对映体的、式(I)的光学活性醇化合物。本发明优选化合物是(±)顺式和(+)顺式异构体。特别好的化合物是(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物(ethanolate hydrate)。
为合成本发明化合物所需原料和试剂很容易获得，或按文献方法从市场买到，或用下文在制备中举例说明的方法。
上面式(I)的本发明化合物具有选择性神经保护活性，基于其抑制局部缺血活性和阻滞兴奋氨基酸受体的能力，同时还具有低或无显著低血压活性。本发明化合物抑制局部缺血活性是按上述引证的由Gotti等人和Garter等人详细说明的一种或多种方法，或依据类似方法测定的。本发明化合物阻滞兴奋氨基酸受体的能力可被证实，依据是所述化合物按下列程序阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-诱导新生鼠小脑中cGMP提高的能力。取10只8-14天的Wistar鼠的小脑，迅速切片后放入4℃的krebs/碳酸氢盐缓冲液中，PH 7.4，然后用Mcllvain组织切碎机(The Nickle Laboratory Engineering Col，Gomshall，Surrey，England)切碎至0.5mm×0.5mm切片。把得到的小脑片移至37℃下100ml的krebs/碳酸氢盐缓冲液并连续用95∶5 O2/CO2平衡。以同样的方式用三种不同的缓冲溶液使小脑片培养90分钟。再滗析缓冲液，离心(1分钟，3200r.p.m)组织然后将组织悬浮于20ml的krebs/碳酸氢盐的缓冲液中。取出250μl等份样品(约2mg)放入1.5ml的微型离心(microfuge)管中。从储存液中取出10μl研究的化合物加到各离心管中，10分钟培养后，接着用10μl的2.5mM NMDA溶液启动反应。最终的NMDA浓度是100μM。对照物不加NMDA。各管置于振荡水浴中37℃下培养一分钟然后加750μl的50mM的Tris-Cl，5mM EDTA溶液以中止反应。立即把管放入沸水中持续5分钟。用定于能级三的探针式近程声波电定位器声处理各管内含物15秒钟。取出10μ1然后用Lowry，Anal，Biochem 100201-220(1979)的方法测定蛋白。使管离心(5分钟，10,000xg)，移出100μl的上清液再按供应厂商的方法采用NewEngland Nuclear(Boston，Massachusetts)cGMP RIA检验法检验环状GMP(cGMP)的含量。数据以每mg蛋白产生的pmol的cGMP记录。通过引证已知方法，例如按照Carron等人的方法，还可测定不要求的低血压活性。
作为评价神经保护活性的替换和优选程序是Ismail A.Shalaby等人，J.Pham.和Experimental Therapeutics，260，925(1992)的程序，该文已被本文引证作为参考并在下文予以说明。
细胞培养物。使17天龄胎鼠(CD，Charles River Breeding Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)海马细胞在PRIMARIA培养板上(Falcon Co.，Lincoln Park，NJ)培养2-3周，使用含血清培养基(最低必需培养基，具有非主要氨基酸，含2mM谷氨酰胺，21mM葡萄糖，青霉素/链霉素(各为5000U)，10％胎牛血清(1-7天)和10％马血清(1-21天)(Choi等人，1987))。细胞或在96-孔微量滴定板上平板培养，密度为每孔80,000个细胞或在24-孔培养板上培养，密度为每孔250,000个细胞。培养物在37℃下在含5％CO2-95％空气的潮湿CO2组织培养物恒温箱中生长。通过加入20μM尿核苷和20μM 5-氟-2-脱氧尿核苷(sigmaChemical公司，St.Louis，MO)控制非神经细胞的增殖，培养6-8天(Martin等人，1990)。培养基每2-3天换一次新鲜的储存液。
谷氨酸盐的毒性。培养物从开始平板培养2-3个周检验谷氨酸盐毒性。除去培养基后用CSS(Choi等人，1987)洗培养物两遍，CSS(以毫摩尔计)含NaCl，120；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，25mM(PH 7.4)。将培养物暴露于各种浓度的谷氨酸盐下15分钟(37℃)。经这次培养以后，培养物用没有谷氨酸盐的CSS洗3次再用新鲜的无血清的组织培养基洗两次。然后把培养物置于无血清的培养基培育20-24小时。在暴露谷氨酸盐前2分钟或在暴露15分钟谷氨酸盐过程中加药物。在某些实验中，药物在谷氨酸盐暴露后和暴露20-24小时之后的不同时间上加入。
常规通过测量胞液(cytosolic)酶LDH活性，检验兴奋毒素(excitotoxin)暴露后的20-24小时的细胞生存性(koh和choi，1987；Wroblewski和LaDue，1995)。LDH活性是由96孔微量滴定板的各孔的培养基测量的。把50μl的培养基样品加到等体积含1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的磷酸钠缓冲液中(0.1M，PH 7.4)。用自动分光光度微量滴定板测量仪(Molecular DevicesMenlo Park，CA)监测96孔中的每孔总反应混合物2分钟内每隔5秒种的340nm吸收值。使用IBM SOFT max程序(版本1.01；Molecular Devices)自动计算吸收率并用作LDH活性的指数。
神经元生存性的形态学检验是用相对比显微镜检查法测量的。96-孔培养物平板培养的相对比成象不好，所以把24-孔平板培养的细胞用于此目的。两种平板培养物对谷氨酸盐毒性的灵敏性从数量上看是相同的，暴露于0.1-1.0mM谷氨酸盐之后24小时LDH活性均显示提高2-3倍。
试剂。DTG是从Aldrict化学公司(Milwaukee，WI)购得的，卤哌啶醇(haloperiol)是从Research Biochemicals公司(Natick，MA)购得的。精素是由Sigma化学公司(St.Louis，MO)购得。马和胎牛血清是从Hyclone(Logan，UT)购得。培养基、谷氨酰胺和青霉素/链霉素是由Gibco公司(Grand Island，NY)购得的。
数据分析。神经毒性的定量通过测量谷氨酸盐暴露后20-24小时培养基中所存在的LDH活性。我们的原始实验证实了公开报告表明的培养基中提高的LDH活性与神经元的破坏和变性有关(Koh和Choi，1987)。由于LDH的实际水平依不同的培养基变化，所以数据表达通常与相同培养板缓冲液处理的同型孔有关。为了从谷氨酸盐和药物处理的培养物中获得LDH活性的指数，把对照培养物的LDH值从处理组中减去。药物处理过的数据表达成每次实验用1mM谷氨酸盐(或NMDA)诱导的LDH提高的百分比。兴奋毒素诱导的回复LDH提高50％(IC50)所需要的NMDA对抗物的浓度，是采用三次独立实验的汇集(pooled)结果的log-probit分析进行计算的。不同的处理组是用两尾t试验进行比较。
如此选择性神经保护的抑制局部缺血和兴奋氨基酸的阻滞活性反映了本发明化合物在治疗退化CNS(中枢神经系统)机能失调如中风和阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病中有效的利用性；没有并发血压过度降低的显著可能。在用神经保护量的式(I)化合物系统治疗这类疾病时，有代表性的剂量约0.02-10mg/kg/天(按典型的人体重50kg计为1-500mg/天)，可单剂也可分剂量，而不管给药的途径。当然，依据具体的化合物和个体疾病的具体性质，由护理医生也可能开出超出这种范围的剂量。口服给药通常是优选的。然而，当病人不能吞咽时，或口腔吸收有损时，优选的给药途径是肠胃外的(i.m.，i.v)或局部的。
本发明化合物通常是以药物组合物的形式给药，该组合物包含至少一种式(I)化合物，以及药物可接受的载体或稀释剂。这种组合物通常是以常规方式使用适合于要求给药方式的固体或液体载体或稀释剂配制而成对于口服来说，采用片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮剂、颗粒剂、粉剂等形式；对肠胃外给药，采用注射溶液或悬浮液等形式；对于局部给药，采用溶液、洗液、软膏、油膏等形式。
口服给药是优选的而且口服生物利用率是选择尤其作为NMDA对抗物有效的化合物的一种重要参数。评价口服生物利用率可采用Schmidt和Bubser设计的方法(Pharmacol.Biochem.Behavior，1989，32，621)，该法测量口服剂量的试验化合物回复由卤哌啶醇诱发的僵住症的能力。
雄性Sprague-Dawley鼠(Interfauna，Tutlingen，F.R.G.)接受0.5mg/kg卤哌啶醇(安瓿瓶注射液，Jansen，Neuss，(F.R.G.))的腹膜内(IP)注射，为了诱发中等程度的僵住症。同时，既可以是在惰性载体中的式(I)化合物也可以是惰性载体进行口服。口服的溶液是化合物溶解在0.3％酒石酸水溶液中制备的。加入固体酒石酸调PH至3.5。处理30分钟后测量各鼠的僵住症程序。三种既定的试验按下列连续的顺序进行1)把两个前肢放在离表面9cm的水平条上。
2)把一个前肢放在台上(3cm高)。
3)悬挂在垂直金属网上。
测量放置爪子到这些爪子中的一个首先移动(向下隐伏)的时间间隔(最多180秒)。
使用两尾的Mann-Whitney U-试验分析组间的差别。规定P-值＜0.05时表明组间有明显差别。
我们意外地发现式(I)化合物比U.S系列号07/916,130所述的其它化合物口服剂量时效果显著得多。
通过下列实施例对本发明进行说明，但不限于其细节。
制备和实施例所有非水反应为了方便均在氮气下操作，通常可达到最高产率。按标准公布的方法所有的溶剂/稀释剂均进行干燥或购买预干燥的形式。所有的反应或磁力搅拌或机械搅拌。在250或300MHz下记录NMR光谱并以ppm表示。除另有规定外NMR溶剂是CDCl3。IR光谱以CM-1记录，通常只精确测定强信号。使用下列缩写符号DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，HRMS为高分辨率质谱。
制备17-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮使7-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(10.0g，61mmol)、苄基溴(7.6ml，64mmol)、和碳酸钾(16.5g，120mmol)在丙酮(250ml)中的混合物温和地回流24小时。冷却混合物后经硅藻土过滤。把滤液浓缩并使残渣溶解在乙酸乙酯中。用水和盐水洗有机溶液，于硫酸钙上干燥，再浓缩成棕黄的固体。用乙醇重结晶可得棕黄色晶体12.63g(81％)的7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮，熔点99-102℃；NMRδ7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，6.66(dd，J＝2.4，9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.76(t，J＝6.5Hz，2H)。分析理论值C16H14O3C，75.58；H，5.55。实施值C，75.44；H，5.58。
制备27-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮往7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮(12.63g，49.7mmol)在四氯化碳(200ml)和乙酸乙酯(100ml)的浆料中在20分钟内加完溴(5.38ml，104.4mmol)在四氯化碳(100ml)中的溶液。搅拌清亮红色溶液10分钟以上，然后用氮气流排出反应物中的溴化氢(15分钟)。有机溶液用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤；然后在硫酸钙上干燥再浓缩至缓慢固化的油。乙醇重结晶后可得到15.73g(76％)的粉红色晶体7-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮，其mp为89-90℃；NMRδ7.96(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.36(m，5H)，6.79(dd，J＝2.4，9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.71(s，2H)。分析理论值C16H12Br2O3C，46.64；H，2.94。实验值C，46.62；H，2.96。
实施例13R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇在室温下把7-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮(54.7g，133mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(52.0g，266mmol)和三乙胺(38ml，270mmol)在乙腈(2.5L)中的混合物搅拌16小时。形成并收集黄色沉淀，用水和醚充分洗涤，再用空气干燥。7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-酮的产率是55.4g(93％)，适合使用而无需进一步提纯。由乙醇/四氢呋喃重结晶的样品mp为220-210℃，NMR DMSOd6δ7.99(d，J＝9Hz，2H)，7.56-7.40(m，8H)，7.18-7.08(m，4H)，5.25(s，2H)，5.06(s，1H)，3.60(brs，1H)，3.55-3.35(m，1H由于NMR溶剂中的水部分变模糊)，3.10-2.95(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.71(br t，J-13.7 Hz，2H)。分析理论值C27H24FNO4C，72.80；H，5.43；N，3.14。实验值C，72.83；H，5.82；N，2.82。
往7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-酮(8.24g，18.5mmol)在乙醇(400ml)和四氢呋喃(600ml)中的浆料加硼氢化钠(7.0g，185mmol)。搅拌该混合物过夜。加另外的硼氢化钠(7.0g)再使反应搅拌3天。加水并于45℃下减压除去溶剂。收集形成的固体用水然后用醚洗涤。使固体在真空下进一步干燥过夜可得到5.01g，60％的3R*4S*7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡哺-4-醇，它适合使用无需进一步纯化。由乙酸乙酯/氯仿重结晶的样品mp为194-195℃；NMRδ7.56-7.30(m，8H)，7.06(大范围偶合t，J＝8.7Hz，2H)，6.63(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，5.04(S，2H)，4.77(d，J＝4.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝3.5，10.4Hz，1H)，4.13(t，J＝10.4Hz，1H)，3.82(brs，1H)，3.11(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.92-2.71(m，4H)，2.21-2.06(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.54(s，1H)。分析理论值C27H28FNO4C，72.14；H，6.28；N，3.12。实验值C，72.15；H，6.21；N，3.12。
使3R*4S*7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇(0.80g，1.78mmol)，10％负载碳上的钯(0.16g)，甲醇(40ml)，以及乙酸(0.8ml)的混合物在起始压力48.5psi下加氢8小时。反应物经硅藻土过滤再将滤液压缩。使残渣与醚和饱和的碳酸氢钠水溶液一起强烈搅拌1小时。使固体产品过滤，用水和醚洗涤，再真空干燥。用乙醇重结晶后可得到0.35g(54％)的3R*3S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇白色固体，它的mp为159-160℃；NMR DMSOd6δ7.55-7.47(m，2H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，6.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10-4.50(在4.03下br m和s在一起，3H)，4.23(dd，J＝2.8，10.3Hz，1H)，4.04(t，J＝10.5Hz，1H)，2.99(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.86(brd，J＝10.7Hz，1H)，2.73-2.50(m，3H)，2.08-1.90(m，2H)，1.58(br d，J＝13Hz，2H)。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2O；C，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值c，66.22；H，6.58；N，3.46。
实施例23R 4S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇的(+)对映体使3R*4S*7-苄氧基3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇(15.22g，33.86mmol)，N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸(14.65g，68.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.18g，34.21mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(13.10g，68.3mmol)在二氯甲烷中的混合物温和地回流3小时。减压下使该混合物浓缩再使残渣在乙酸乙酯和水之间分配。相分离后用水和盐水洗有机层；再使它在硫酸钙上干燥并浓缩成黄色泡沫体。加异丙醚(200ml)后快速加热该混合物至沸点。使该混合物冷到室温再搅拌过夜。收集不溶物用异丙醚漂洗称重为9.62g。把这种物质用乙酸乙酯重结晶得到3R 4S7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇的N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸酯(+)对映体6.43g(29％)，它的mp为200-200.5℃；[α]D＝+100.0°，c＝0.345(甲醇)。分析理论值C37H43FN2O7C，68.71；H，6.70；N，4.33。实验值C，68.36；H，6.78；N，4.57。注意异丙醚滤液含有能制备相应(-)标题产物的非对映的N-叔-丁氧基羰基-L-腈氨酸酯产物。
把上述反应的产物(0.262g，0.405mmol)加到0℃的氢化铝锂(0.020g，0.527mmol)的四氢呋哺(10ml)的浆料中。使该混合物加热至室温并搅拌10分钟。反应物用十水硫酸钠聚冷，用硫酸钠干燥再用硅藻土过滤。滤液浓缩后留下白色固体，该固体用醚/己烷研制可产生0.154g(85％)的(+)对映体3R 4S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇，其mp 178-178.5℃；[α]D＝+75.4°C＝0.305(甲醇)；NMRδ7.51-7.30(m，8H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.63(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.77(d，J＝3Hz，1H)，4.36(dd，J＝3.3，10.5Hz，1H)，4.13(t，J＝10.4Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.11(br d，J＝11.1Hz，1H)，2.91-2.72(m，4H)，2.20-2.05(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.56(s，1H)；13C NMRδ163.59，160.05，154，95，143.73，136.84，131.84，128.58，127.96，127.42，126.33，126.22，115.33，115.26，115.05，108.91，101.97，77.22，70.68、70.03，62.46，61.76，60.71，47.05，45.09，38.63。分析理论值C27H28FNO4C，72.14；H，6.28；N，3.12。实验值C，71.75；H，6.45；N，3.12。
使上述反应的产物(1.29g，2.87mmol)和10％负载在碳上的钯(0.27g)在甲醇(65ml)和乙酸(1.3ml)中的混合物在50psi下(起始压力)加氢7.25小时。混合物经硅藻土过滤后浓缩成油。饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)和醚(50ml)加到所述油中，强烈搅拌该混合物15分钟。形成白色固体后收集并用空气干燥可得到0.83g(81％)的(+)对映体3R 4S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，其熔点165-166℃；[α]D＝+85.6℃＝0.430(甲醇)；NMR DMSOd6δ9.38(br s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.16(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.77(s，1H)，4.65(s，1H)，4.23(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，4.05(t，J＝10.6Hz，1H)，3.00(br d，J＝10.3Hz，1H)，2.87(br d，J＝10.3Hz，1H)，2.67(q，J＝11.2Hz，2H)，2.54-2.49(m，1H)，1.94(br t，J＝11.0Hz，2H)，1.59(br d，J＝13Hz，2H)；13CNMR DMSOd6δ162.41，159.21，158.17，154.58，146.42，131，79，126.88，126.78，115.92，114.52，114.24，108.12，101.83，69.47，62.74，61.95，61.45，46.21，45.82，38.37，38.28。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2OC，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值C，66.05；H，6.39；N，3.84。
实施例34R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇的(-)对映体采用N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸作拆解试剂按实施例2的程序制备标题产物。如此获得的中间体和标题产物具有下列物理特性4R 3S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇的N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸酯的(-)对映体mp 199-199.5℃；[α]D＝-92.5°C＝0.320(甲醇)。分析理论值C37H43N2O7C，68.71；H，6.70；N，4.33。实验值C，68.37；H，6.84；N，4.34。
(-)对映体4R 3S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇mp 177-178℃；[α]D＝-73.0°C＝0.330(甲醇)。分析理论值C27H28FNO4·1.25H2OC，68.70；H，6.51；N，2.96。实验值C，68.76；H，6.42；N，3.01。
(-)对映体4R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇mp 166.5-167℃；[α]D＝-84.1°C＝0.290(甲醇)。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2OC，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值C，66.22；H，6.27；N，3.96。
用另一方法，可使实施例2的可溶解的L-脯氨酸酯在基本与上述相同条件下用氢化铝锂进行水解，回收(-)对映体含量高的实施例2的原料，该原料按实施例2的方法用N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸处理可产生本实施例的标题产物。
实施例4(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物将(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，-二醇(2.11g，5.87mmol)和酒石酸(0.885g，5.90mmol，Mallinckrodt，右旋，有左旋构型)在乙醇(20ml，保温)中的混合物浓缩至无定形淡黄色固体，真空下干燥过夜可得2.995g(100％)的(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物，它具有mp 85-95℃；[α]D＝55.6°，C＝1.140(甲醇)；1HNMR DMSOd6δ7.53(dd，J＝5.6，8.7Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(br s，7H)，6.40(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.22(d，J＝2.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.45(d，J＝-8.4Hz，1H)，4.21-4.13(m，3H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.34-3.08(m，5H)，2.19(br q，J＝12.9Hz，2H)，1.72(br t，J＝11.8Hz，2H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMRDMSOd6δ174.02，162.62，159.41，158.56，154.24，145.10，131.80，126.87，126.77，114.72，114.45.108.80，101.94，72.11，68.55，61.50，61.08，60.35，56.08，46.57，46.09，36.39，36.24，18.57。分析理论值C20H22FNO4C4H6O6·C2H6O·H2O；C，54.45；H，6.33；N，2.44。实验值C，54.51，H，6.33；N，2.49。
注在本说明书和权利要求书中，CNS指中枢神经系统。
权利要求
1.一种化合物3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，其光学异构体以及其药物可接受盐。
2.权利要求1的化合物，它是外消旋的3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
3.权利要求1的化合物，它是(+)3R，4S3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
4.权利要求1的化合物，它是(-)4R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
5.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求2化合物和药物可接受的载体。
7.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求3的化合物和药物可接受的载体。
8.权利要求5的药物组合物，其用于口服。
9.阻滞需要所述阻滞的哺乳动物的NMDA受体位点的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
10.冶疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症易由NMDA受体位点阻滞冶疗，该法包括向所述哺乳动物施用有效量权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自头部创伤、脊髓创伤、中风和多梗塞痴呆。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、癫痫、和amytropic侧硬化。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自疼痛、AIDS痴呆、精神病病态、药物瘾、偏头痛、低血糖和焦虑病态。
14.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是膀胱失禁。
15.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是由CNS手术、开胸心脏手术或任何涉及心血管系统功能手术过程中的操作所产生的局部缺血病例。
16.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症是偏头痛。
17.权利要求1的化合物，它是(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物。
全文摘要
3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，它的对映体以及药物可接受盐对于易于用NMDA阻滞药物治疗的治疗疾病和病症是有效的口服剂。
文档编号C07D405/04GK1142825SQ94194940
公开日1997年2月12日 申请日期1994年11月21日 优先权日1994年1月31日
发明者托德·W·巴特勒, 贝特伦德·L·切纳德 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及神经保护的(neuroprotective)(抑制缺血性和兴奋性氨基酸受体阻滞)3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇；其对映体，其药物可接受的盐；本发明还涉及使用这些化合物治疗头部创伤、中风或CNS退化疾病如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病以及由于阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体可减轻的其它病症的方法。
兴奋性氨基酸是重要的一组神经递质，它调节中枢神经系统中的兴奋神经传递。谷氨酸和天冬氨酸是两种活化兴奋性氨基酸(EAA)受体的内源配位体。EAA受体有两种类型，离子的和代谢的(metabtropic)，差异在于其信号转导模式上。至少存在三种不同的离子EEA受体，其特征在于活化各种类型NMDA、(N-甲基-D-天冬氨酸)、AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸)、以及红藻氨酸受体的选择性兴奋剂。离子性EAA受体与可渗透钠离子通路结合，而且在NMDA受体的情况下，还可渗透钙。代谢性受体，与磷酸肌醇连接-通过与G-蛋白有关的膜水解，由quisqualic酸、鹅膏 氨酸、和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸活化。
NMDA受体是由许多不同的结合位点组成的大分子配合物，位点控制可渗透钠和钙的离子通路。Hansen和Krogsgaard-Larsen，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。谷氨酸、甘氨酸、和多胺有结合位点和离子通路内部的位点，在那里化合物如phencyclidine(PCP)具有对抗物的作用。
竞争NMDA对抗物是能通过与谷氨酸结合位点相互作用阻滞NMDA受体的化合物。与NMDA谷氨酸受体竞争结合的特定化合物的能力可用放射配体分析法加以测定。参见Murphy等人，British J.Pharmaco1.95，932-938(1988)。对抗物不同于使用鼠皮Wedge测定法的促效剂。见Harrison和Simmonds，British J.Pharmacol.，84，381-391(1984)。竞争NMDA对抗物的实例包括D-2氨基5-膦酰基戊酸(D-AP5)。和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，Schoepp等人，J.Neur.Transm.，85，131-143(1991)。
神经递质在NMDA受体上的对抗物是治疗神经障碍有效的治疗剂。US4,902,695就是针对一系列用于治疗神经障碍的竞争NMDA对抗物的，包括癫痫、中风、焦虑、大脑局部缺血、肌肉痉挛、和神经退化疾病，如阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。U.S 4,968,878针对另外系列用于治疗类似的神经障碍和神经退化疾病的竞争NMDA受体对抗物。U.S 5,192,751提供了一种治疗哺乳动物膀胱失禁的方法，包括施用有效量竞争NMDA对抗物。
NMDA对抗物也是具有抗惊撅剂、消除焦虑(anxiolytic)、肌肉松弛药以及抗精神病活性作用的有效治疗剂。J.Lehmann，The NMDA Receptor，Drugs of the Future14，No 11，P.1059(1989)。还报道过NMDA对抗物对治疗偏头痛(Can.J.Neurol.Sci.19(4)，P.487，1992)；药物瘾(Science，251，P.85，1991)；以及与AIDS有关的神经-精神障碍(PIPS 11，P.1，1990)有效。
共同未决的、共同所有的U.S专利申请号07/916,130(欧洲专利申请0,441,506A3，1991年1月24日公开)公开了通式 的神经保护化合物及其药物可接受的盐。
式中A和B联接并为-CH2CH2-或A和B分立并各为H；X是CH2或0；X1是H或OH；Z是H、F、Cl、Br或OH；Z1是H、F、Cl、Br或(C1-C3)烷基；n是0或1；和m是0是1-6的整数；Ifenprodil是一种外消旋的、所谓dl-erythro化合物，它具有相关立体化学式 这种化合物作为低血压剂销售，许多类似物都有这样的功用；Carron等人，U.S3,509,164；Carton等人，Drug Res.，V.21，pp 1992-1999(1971)。最近，已经证明ifenprodil具有抑制局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞活性；Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp 1211-21(1988)；Carter等人，loc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可参见公开的欧洲专利申请322,361和法国专利2546166。由本发明实现的目的已发现了具有良好测量值的神经保护效应的化合物，同时表现低或无显著低血压效应。
还报道了某些结构相关的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇作为镇痛药是有效的，U.S 3,294,804；和1-[4-(氨基-和羟基-烷基)-苯基]-2-(4-羟基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-链烷醇和链烷酮已经报道具有镇痛、抗高血压、精神治疗或抗炎活性，日本公开53-02,474(CA8943498y；Derwent摘要14858A)以及53-59，675(CA89146938w；Derwent摘要。48671A)。
本发明涉及式(I)的神经保护的苯并二氢吡喃醇化合物， 它具有优越的口服活性。化合物(I)的光学异构体以及药物可接受的盐也是本发明的主题。
本发明进一步涉及包括式(I)化合物及其药物可接受的载体的药物组合物。
另一方面，本发明提供一种哺乳动物体内阻滞需要所述阻滞的NMDA受体位点的方法，该法包括向哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。
此外还有另一方面，本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法。所述疾病或病症易于用NMDA受体位点的阻滞治疗，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。
可由式(I)化合物治疗的疾病或病症包括头部创伤、脊髓创伤、中风和多梗塞痴呆。
可由式(I)化合物治疗的其它疾病或病症包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、癫痫、以及amytropic侧硬化。
易于用式(I)化合物治疗的另外疾病或病症包括疼痛、AIDS痴呆、精神病病态、药物瘾、偏头痛、低血糖和焦虑病态。
易于用式(I)化合物治疗的还有另外的疾病或病症是膀胱失禁。
易于用式(I)化合物治疗的还有另外的疾病或病症是由于CNS手术、开胸心脏手术或任何涉及心血管系统的机能手术过程操作所引起的缺血性病例。
式(I)的神经保护的苯并二氢吡喃醇，按U.S申请号07/916,130所描述的方法很容易制备，该专利申请因此被本文引证作为参考。
本发明化合物是用常规方法通过适当保护的7-羟基苯并二氢吡喃-4-酮，例如7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮，与溴在反应惰性溶剂中反应产生7-苄氧基3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮来制备的。
然后再使二溴化合物与两摩尔当量的4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶反应以产生7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-酮。通常反应是在碱，一般为叔胺存在的情况下在反应惰性溶剂如乙醇或乙腈中进行的。如有需要，反应可在最高一个摩尔当量的碘化物盐条件下催化。温度不严格，但不能高到导致过度分解。在室温至100℃的范围内的温度一般令人满意。
如上述所获得的苯并二氢吡喃-4-酮用惯用的氢化物还原剂如NaBH4在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中于室温或稍微高些的温度下还原形成苯并二氢吡喃醇。
在最终步骤中，用常规方法如催化加氢除去保护基，例如苄氧基，形成化合物(I)。
如有要求，可把化合物(I)转化成药物可接受的盐。
上述有关“药物可接受的盐”指常规酸加成盐和阳离子盐。这样通式(I)的化合物可含有碱性的胺基，而如此能生成所述盐。所述盐包括但不限于用HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸的盐。通常它们都用常规方法制备，例如通过式(I)化合物与至少一摩尔当量的酸在合适的溶剂中化合。式(I)的化合物含酚羟基同样也能形成阳离子盐(例如Na、K等等)；短语“药物可接受的盐”也可扩大到包含这种盐。这些盐也可通过常规方法制备，例如式(I)的酚化合物与一个摩尔当量的NaOH或KOH在合适的溶剂中化合。
式(I)化合物含有两个相应于两种外消旋体和四种光学活性化合物的不对称碳原子。这些外消旋体中的一种是上文指出的顺式-异构体，和另外的反式-异构体。在本发明中顺式异构体占优势而且是优选的形式。这些外消旋体中的每一种都能通过与光学活性酸形成的非对映体酸加成盐而解析成为一对对映体。用另一种方法，外消旋醇可转化成相应的非对映酯或与光学活性酸或异氰酸酯形成氨基甲酸乙酯。这种共价键结合的衍生物可使用各种分离方法(例如色谱法、重结晶法等)。这种非对映酯是通过标准方法由醇和光学活性酸形成的，通常这些方法包括酸的活化，例如酰基氯，如与烷基氯甲酸酯的混合酐，或与脱水偶合剂如二环己基碳化亚胺的混合酐。一旦所得到的非对映酯被分离，例如通过色谱法，即可用常规方法进行水解，例如含水酸或含水碱，可获得对映体的、式(I)的光学活性醇化合物。本发明优选化合物是(±)顺式和(+)顺式异构体。特别好的化合物是(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物(ethanolate hydrate)。
为合成本发明化合物所需原料和试剂很容易获得，或按文献方法从市场买到，或用下文在制备中举例说明的方法。
上面式(I)的本发明化合物具有选择性神经保护活性，基于其抑制局部缺血活性和阻滞兴奋氨基酸受体的能力，同时还具有低或无显著低血压活性。本发明化合物抑制局部缺血活性是按上述引证的由Gotti等人和Garter等人详细说明的一种或多种方法，或依据类似方法测定的。本发明化合物阻滞兴奋氨基酸受体的能力可被证实，依据是所述化合物按下列程序阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-诱导新生鼠小脑中cGMP提高的能力。取10只8-14天的Wistar鼠的小脑，迅速切片后放入4℃的krebs/碳酸氢盐缓冲液中，PH 7.4，然后用Mcllvain组织切碎机(The Nickle Laboratory Engineering Col，Gomshall，Surrey，England)切碎至0.5mm×0.5mm切片。把得到的小脑片移至37℃下100ml的krebs/碳酸氢盐缓冲液并连续用95∶5 O2/CO2平衡。以同样的方式用三种不同的缓冲溶液使小脑片培养90分钟。再滗析缓冲液，离心(1分钟，3200r.p.m)组织然后将组织悬浮于20ml的krebs/碳酸氢盐的缓冲液中。取出250μl等份样品(约2mg)放入1.5ml的微型离心(microfuge)管中。从储存液中取出10μl研究的化合物加到各离心管中，10分钟培养后，接着用10μl的2.5mM NMDA溶液启动反应。最终的NMDA浓度是100μM。对照物不加NMDA。各管置于振荡水浴中37℃下培养一分钟然后加750μl的50mM的Tris-Cl，5mM EDTA溶液以中止反应。立即把管放入沸水中持续5分钟。用定于能级三的探针式近程声波电定位器声处理各管内含物15秒钟。取出10μ1然后用Lowry，Anal，Biochem 100201-220(1979)的方法测定蛋白。使管离心(5分钟，10,000xg)，移出100μl的上清液再按供应厂商的方法采用NewEngland Nuclear(Boston，Massachusetts)cGMP RIA检验法检验环状GMP(cGMP)的含量。数据以每mg蛋白产生的pmol的cGMP记录。通过引证已知方法，例如按照Carron等人的方法，还可测定不要求的低血压活性。
作为评价神经保护活性的替换和优选程序是Ismail A.Shalaby等人，J.Pham.和Experimental Therapeutics，260，925(1992)的程序，该文已被本文引证作为参考并在下文予以说明。
细胞培养物。使17天龄胎鼠(CD，Charles River Breeding Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)海马细胞在PRIMARIA培养板上(Falcon Co.，Lincoln Park，NJ)培养2-3周，使用含血清培养基(最低必需培养基，具有非主要氨基酸，含2mM谷氨酰胺，21mM葡萄糖，青霉素/链霉素(各为5000U)，10％胎牛血清(1-7天)和10％马血清(1-21天)(Choi等人，1987))。细胞或在96-孔微量滴定板上平板培养，密度为每孔80,000个细胞或在24-孔培养板上培养，密度为每孔250,000个细胞。培养物在37℃下在含5％CO2-95％空气的潮湿CO2组织培养物恒温箱中生长。通过加入20μM尿核苷和20μM 5-氟-2-脱氧尿核苷(sigmaChemical公司，St.Louis，MO)控制非神经细胞的增殖，培养6-8天(Martin等人，1990)。培养基每2-3天换一次新鲜的储存液。
谷氨酸盐的毒性。培养物从开始平板培养2-3个周检验谷氨酸盐毒性。除去培养基后用CSS(Choi等人，1987)洗培养物两遍，CSS(以毫摩尔计)含NaCl，120；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，25mM(PH 7.4)。将培养物暴露于各种浓度的谷氨酸盐下15分钟(37℃)。经这次培养以后，培养物用没有谷氨酸盐的CSS洗3次再用新鲜的无血清的组织培养基洗两次。然后把培养物置于无血清的培养基培育20-24小时。在暴露谷氨酸盐前2分钟或在暴露15分钟谷氨酸盐过程中加药物。在某些实验中，药物在谷氨酸盐暴露后和暴露20-24小时之后的不同时间上加入。
常规通过测量胞液(cytosolic)酶LDH活性，检验兴奋毒素(excitotoxin)暴露后的20-24小时的细胞生存性(koh和choi，1987；Wroblewski和LaDue，1995)。LDH活性是由96孔微量滴定板的各孔的培养基测量的。把50μl的培养基样品加到等体积含1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的磷酸钠缓冲液中(0.1M，PH 7.4)。用自动分光光度微量滴定板测量仪(Molecular DevicesMenlo Park，CA)监测96孔中的每孔总反应混合物2分钟内每隔5秒种的340nm吸收值。使用IBM SOFT max程序(版本1.01；Molecular Devices)自动计算吸收率并用作LDH活性的指数。
神经元生存性的形态学检验是用相对比显微镜检查法测量的。96-孔培养物平板培养的相对比成象不好，所以把24-孔平板培养的细胞用于此目的。两种平板培养物对谷氨酸盐毒性的灵敏性从数量上看是相同的，暴露于0.1-1.0mM谷氨酸盐之后24小时LDH活性均显示提高2-3倍。
试剂。DTG是从Aldrict化学公司(Milwaukee，WI)购得的，卤哌啶醇(haloperiol)是从Research Biochemicals公司(Natick，MA)购得的。精素是由Sigma化学公司(St.Louis，MO)购得。马和胎牛血清是从Hyclone(Logan，UT)购得。培养基、谷氨酰胺和青霉素/链霉素是由Gibco公司(Grand Island，NY)购得的。
数据分析。神经毒性的定量通过测量谷氨酸盐暴露后20-24小时培养基中所存在的LDH活性。我们的原始实验证实了公开报告表明的培养基中提高的LDH活性与神经元的破坏和变性有关(Koh和Choi，1987)。由于LDH的实际水平依不同的培养基变化，所以数据表达通常与相同培养板缓冲液处理的同型孔有关。为了从谷氨酸盐和药物处理的培养物中获得LDH活性的指数，把对照培养物的LDH值从处理组中减去。药物处理过的数据表达成每次实验用1mM谷氨酸盐(或NMDA)诱导的LDH提高的百分比。兴奋毒素诱导的回复LDH提高50％(IC50)所需要的NMDA对抗物的浓度，是采用三次独立实验的汇集(pooled)结果的log-probit分析进行计算的。不同的处理组是用两尾t试验进行比较。
如此选择性神经保护的抑制局部缺血和兴奋氨基酸的阻滞活性反映了本发明化合物在治疗退化CNS(中枢神经系统)机能失调如中风和阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病中有效的利用性；没有并发血压过度降低的显著可能。在用神经保护量的式(I)化合物系统治疗这类疾病时，有代表性的剂量约0.02-10mg/kg/天(按典型的人体重50kg计为1-500mg/天)，可单剂也可分剂量，而不管给药的途径。当然，依据具体的化合物和个体疾病的具体性质，由护理医生也可能开出超出这种范围的剂量。口服给药通常是优选的。然而，当病人不能吞咽时，或口腔吸收有损时，优选的给药途径是肠胃外的(i.m.，i.v)或局部的。
本发明化合物通常是以药物组合物的形式给药，该组合物包含至少一种式(I)化合物，以及药物可接受的载体或稀释剂。这种组合物通常是以常规方式使用适合于要求给药方式的固体或液体载体或稀释剂配制而成对于口服来说，采用片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮剂、颗粒剂、粉剂等形式；对肠胃外给药，采用注射溶液或悬浮液等形式；对于局部给药，采用溶液、洗液、软膏、油膏等形式。
口服给药是优选的而且口服生物利用率是选择尤其作为NMDA对抗物有效的化合物的一种重要参数。评价口服生物利用率可采用Schmidt和Bubser设计的方法(Pharmacol.Biochem.Behavior，1989，32，621)，该法测量口服剂量的试验化合物回复由卤哌啶醇诱发的僵住症的能力。
雄性Sprague-Dawley鼠(Interfauna，Tutlingen，F.R.G.)接受0.5mg/kg卤哌啶醇(安瓿瓶注射液，Jansen，Neuss，(F.R.G.))的腹膜内(IP)注射，为了诱发中等程度的僵住症。同时，既可以是在惰性载体中的式(I)化合物也可以是惰性载体进行口服。口服的溶液是化合物溶解在0.3％酒石酸水溶液中制备的。加入固体酒石酸调PH至3.5。处理30分钟后测量各鼠的僵住症程序。三种既定的试验按下列连续的顺序进行1)把两个前肢放在离表面9cm的水平条上。
2)把一个前肢放在台上(3cm高)。
3)悬挂在垂直金属网上。
测量放置爪子到这些爪子中的一个首先移动(向下隐伏)的时间间隔(最多180秒)。
使用两尾的Mann-Whitney U-试验分析组间的差别。规定P-值＜0.05时表明组间有明显差别。
我们意外地发现式(I)化合物比U.S系列号07/916,130所述的其它化合物口服剂量时效果显著得多。
通过下列实施例对本发明进行说明，但不限于其细节。
制备和实施例所有非水反应为了方便均在氮气下操作，通常可达到最高产率。按标准公布的方法所有的溶剂/稀释剂均进行干燥或购买预干燥的形式。所有的反应或磁力搅拌或机械搅拌。在250或300MHz下记录NMR光谱并以ppm表示。除另有规定外NMR溶剂是CDCl3。IR光谱以CM-1记录，通常只精确测定强信号。使用下列缩写符号DMF为二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，HRMS为高分辨率质谱。
制备17-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮使7-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(10.0g，61mmol)、苄基溴(7.6ml，64mmol)、和碳酸钾(16.5g，120mmol)在丙酮(250ml)中的混合物温和地回流24小时。冷却混合物后经硅藻土过滤。把滤液浓缩并使残渣溶解在乙酸乙酯中。用水和盐水洗有机溶液，于硫酸钙上干燥，再浓缩成棕黄的固体。用乙醇重结晶可得棕黄色晶体12.63g(81％)的7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮，熔点99-102℃；NMRδ7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.44-7.32(m，5H)，6.66(dd，J＝2.4，9Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.76(t，J＝6.5Hz，2H)。分析理论值C16H14O3C，75.58；H，5.55。实施值C，75.44；H，5.58。
制备27-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮往7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮(12.63g，49.7mmol)在四氯化碳(200ml)和乙酸乙酯(100ml)的浆料中在20分钟内加完溴(5.38ml，104.4mmol)在四氯化碳(100ml)中的溶液。搅拌清亮红色溶液10分钟以上，然后用氮气流排出反应物中的溴化氢(15分钟)。有机溶液用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤；然后在硫酸钙上干燥再浓缩至缓慢固化的油。乙醇重结晶后可得到15.73g(76％)的粉红色晶体7-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮，其mp为89-90℃；NMRδ7.96(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.36(m，5H)，6.79(dd，J＝2.4，9Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.71(s，2H)。分析理论值C16H12Br2O3C，46.64；H，2.94。实验值C，46.62；H，2.96。
实施例13R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇在室温下把7-苄氧基-3，3-二溴苯并二氢吡喃-4-酮(54.7g，133mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(52.0g，266mmol)和三乙胺(38ml，270mmol)在乙腈(2.5L)中的混合物搅拌16小时。形成并收集黄色沉淀，用水和醚充分洗涤，再用空气干燥。7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-酮的产率是55.4g(93％)，适合使用而无需进一步提纯。由乙醇/四氢呋喃重结晶的样品mp为220-210℃，NMR DMSOd6δ7.99(d，J＝9Hz，2H)，7.56-7.40(m，8H)，7.18-7.08(m，4H)，5.25(s，2H)，5.06(s，1H)，3.60(brs，1H)，3.55-3.35(m，1H由于NMR溶剂中的水部分变模糊)，3.10-2.95(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.71(br t，J-13.7 Hz，2H)。分析理论值C27H24FNO4C，72.80；H，5.43；N，3.14。实验值C，72.83；H，5.82；N，2.82。
往7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-酮(8.24g，18.5mmol)在乙醇(400ml)和四氢呋喃(600ml)中的浆料加硼氢化钠(7.0g，185mmol)。搅拌该混合物过夜。加另外的硼氢化钠(7.0g)再使反应搅拌3天。加水并于45℃下减压除去溶剂。收集形成的固体用水然后用醚洗涤。使固体在真空下进一步干燥过夜可得到5.01g，60％的3R*4S*7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡哺-4-醇，它适合使用无需进一步纯化。由乙酸乙酯/氯仿重结晶的样品mp为194-195℃；NMRδ7.56-7.30(m，8H)，7.06(大范围偶合t，J＝8.7Hz，2H)，6.63(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，5.04(S，2H)，4.77(d，J＝4.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝3.5，10.4Hz，1H)，4.13(t，J＝10.4Hz，1H)，3.82(brs，1H)，3.11(br d，J＝11.2Hz，1H)，2.92-2.71(m，4H)，2.21-2.06(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.54(s，1H)。分析理论值C27H28FNO4C，72.14；H，6.28；N，3.12。实验值C，72.15；H，6.21；N，3.12。
使3R*4S*7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇(0.80g，1.78mmol)，10％负载碳上的钯(0.16g)，甲醇(40ml)，以及乙酸(0.8ml)的混合物在起始压力48.5psi下加氢8小时。反应物经硅藻土过滤再将滤液压缩。使残渣与醚和饱和的碳酸氢钠水溶液一起强烈搅拌1小时。使固体产品过滤，用水和醚洗涤，再真空干燥。用乙醇重结晶后可得到0.35g(54％)的3R*3S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇白色固体，它的mp为159-160℃；NMR DMSOd6δ7.55-7.47(m，2H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，6.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.10-4.50(在4.03下br m和s在一起，3H)，4.23(dd，J＝2.8，10.3Hz，1H)，4.04(t，J＝10.5Hz，1H)，2.99(br d，J＝10.8Hz，1H)，2.86(brd，J＝10.7Hz，1H)，2.73-2.50(m，3H)，2.08-1.90(m，2H)，1.58(br d，J＝13Hz，2H)。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2O；C，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值c，66.22；H，6.58；N，3.46。
实施例23R 4S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇的(+)对映体使3R*4S*7-苄氧基3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇(15.22g，33.86mmol)，N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸(14.65g，68.06mmol)，4-二甲氨基吡啶(4.18g，34.21mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(13.10g，68.3mmol)在二氯甲烷中的混合物温和地回流3小时。减压下使该混合物浓缩再使残渣在乙酸乙酯和水之间分配。相分离后用水和盐水洗有机层；再使它在硫酸钙上干燥并浓缩成黄色泡沫体。加异丙醚(200ml)后快速加热该混合物至沸点。使该混合物冷到室温再搅拌过夜。收集不溶物用异丙醚漂洗称重为9.62g。把这种物质用乙酸乙酯重结晶得到3R 4S7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇的N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸酯(+)对映体6.43g(29％)，它的mp为200-200.5℃；[α]D＝+100.0°，c＝0.345(甲醇)。分析理论值C37H43FN2O7C，68.71；H，6.70；N，4.33。实验值C，68.36；H，6.78；N，4.57。注意异丙醚滤液含有能制备相应(-)标题产物的非对映的N-叔-丁氧基羰基-L-腈氨酸酯产物。
把上述反应的产物(0.262g，0.405mmol)加到0℃的氢化铝锂(0.020g，0.527mmol)的四氢呋哺(10ml)的浆料中。使该混合物加热至室温并搅拌10分钟。反应物用十水硫酸钠聚冷，用硫酸钠干燥再用硅藻土过滤。滤液浓缩后留下白色固体，该固体用醚/己烷研制可产生0.154g(85％)的(+)对映体3R 4S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇，其mp 178-178.5℃；[α]D＝+75.4°C＝0.305(甲醇)；NMRδ7.51-7.30(m，8H)，7.06(t，J＝8.7Hz，2H)，6.63(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.77(d，J＝3Hz，1H)，4.36(dd，J＝3.3，10.5Hz，1H)，4.13(t，J＝10.4Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.11(br d，J＝11.1Hz，1H)，2.91-2.72(m，4H)，2.20-2.05(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.56(s，1H)；13C NMRδ163.59，160.05，154，95，143.73，136.84，131.84，128.58，127.96，127.42，126.33，126.22，115.33，115.26，115.05，108.91，101.97，77.22，70.68、70.03，62.46，61.76，60.71，47.05，45.09，38.63。分析理论值C27H28FNO4C，72.14；H，6.28；N，3.12。实验值C，71.75；H，6.45；N，3.12。
使上述反应的产物(1.29g，2.87mmol)和10％负载在碳上的钯(0.27g)在甲醇(65ml)和乙酸(1.3ml)中的混合物在50psi下(起始压力)加氢7.25小时。混合物经硅藻土过滤后浓缩成油。饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)和醚(50ml)加到所述油中，强烈搅拌该混合物15分钟。形成白色固体后收集并用空气干燥可得到0.83g(81％)的(+)对映体3R 4S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，其熔点165-166℃；[α]D＝+85.6℃＝0.430(甲醇)；NMR DMSOd6δ9.38(br s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.16(d，J＝2.3Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.77(s，1H)，4.65(s，1H)，4.23(dd，J＝2.5，10.1Hz，1H)，4.05(t，J＝10.6Hz，1H)，3.00(br d，J＝10.3Hz，1H)，2.87(br d，J＝10.3Hz，1H)，2.67(q，J＝11.2Hz，2H)，2.54-2.49(m，1H)，1.94(br t，J＝11.0Hz，2H)，1.59(br d，J＝13Hz，2H)；13CNMR DMSOd6δ162.41，159.21，158.17，154.58，146.42，131，79，126.88，126.78，115.92，114.52，114.24，108.12，101.83，69.47，62.74，61.95，61.45，46.21，45.82，38.37，38.28。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2OC，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值C，66.05；H，6.39；N，3.84。
实施例34R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇的(-)对映体采用N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸作拆解试剂按实施例2的程序制备标题产物。如此获得的中间体和标题产物具有下列物理特性4R 3S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇的N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸酯的(-)对映体mp 199-199.5℃；[α]D＝-92.5°C＝0.320(甲醇)。分析理论值C37H43N2O7C，68.71；H，6.70；N，4.33。实验值C，68.37；H，6.84；N，4.34。
(-)对映体4R 3S 7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4-醇mp 177-178℃；[α]D＝-73.0°C＝0.330(甲醇)。分析理论值C27H28FNO4·1.25H2OC，68.70；H，6.51；N，2.96。实验值C，68.76；H，6.42；N，3.01。
(-)对映体4R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇mp 166.5-167℃；[α]D＝-84.1°C＝0.290(甲醇)。分析理论值C20H22FNO4·0.25H2OC，66.01；H，6.23；N，3.85。实验值C，66.22；H，6.27；N，3.96。
用另一方法，可使实施例2的可溶解的L-脯氨酸酯在基本与上述相同条件下用氢化铝锂进行水解，回收(-)对映体含量高的实施例2的原料，该原料按实施例2的方法用N-叔-丁氧基羰基-D-脯氨酸处理可产生本实施例的标题产物。
实施例4(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物将(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，-二醇(2.11g，5.87mmol)和酒石酸(0.885g，5.90mmol，Mallinckrodt，右旋，有左旋构型)在乙醇(20ml，保温)中的混合物浓缩至无定形淡黄色固体，真空下干燥过夜可得2.995g(100％)的(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物，它具有mp 85-95℃；[α]D＝55.6°，C＝1.140(甲醇)；1HNMR DMSOd6δ7.53(dd，J＝5.6，8.7Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(br s，7H)，6.40(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，6.22(d，J＝2.2Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.45(d，J＝-8.4Hz，1H)，4.21-4.13(m，3H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.34-3.08(m，5H)，2.19(br q，J＝12.9Hz，2H)，1.72(br t，J＝11.8Hz，2H)，1.06(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMRDMSOd6δ174.02，162.62，159.41，158.56，154.24，145.10，131.80，126.87，126.77，114.72，114.45.108.80，101.94，72.11，68.55，61.50，61.08，60.35，56.08，46.57，46.09，36.39，36.24，18.57。分析理论值C20H22FNO4C4H6O6·C2H6O·H2O；C，54.45；H，6.33；N，2.44。实验值C，54.51，H，6.33；N，2.49。
注在本说明书和权利要求书中，CNS指中枢神经系统。
权利要求
1.一种化合物3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，其光学异构体以及其药物可接受盐。
2.权利要求1的化合物，它是外消旋的3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
3.权利要求1的化合物，它是(+)3R，4S3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
4.权利要求1的化合物，它是(-)4R 3S 3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇。
5.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求1的化合物和药物可接受的载体。
6.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求2化合物和药物可接受的载体。
7.一种药物组合物，它含有神经保护量的权利要求3的化合物和药物可接受的载体。
8.权利要求5的药物组合物，其用于口服。
9.阻滞需要所述阻滞的哺乳动物的NMDA受体位点的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物。
10.冶疗哺乳动物的疾病或病症的方法，所述疾病或病症易由NMDA受体位点阻滞冶疗，该法包括向所述哺乳动物施用有效量权利要求1的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自头部创伤、脊髓创伤、中风和多梗塞痴呆。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、癫痫、和amytropic侧硬化。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症选自疼痛、AIDS痴呆、精神病病态、药物瘾、偏头痛、低血糖和焦虑病态。
14.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是膀胱失禁。
15.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症是由CNS手术、开胸心脏手术或任何涉及心血管系统功能手术过程中的操作所产生的局部缺血病例。
16.权利要求13的方法，其中所述疾病或病症是偏头痛。
17.权利要求1的化合物，它是(+)(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇酒石酸酯乙醇化物水合物。
全文摘要
3R*4S*3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-苯并二氢吡喃-4，7-二醇，它的对映体以及药物可接受盐对于易于用NMDA阻滞药物治疗的治疗疾病和病症是有效的口服剂。
文档编号C07D405/04GK1142825SQ94194940
公开日1997年2月12日 申请日期1994年11月21日 优先权日1994年1月31日
发明者托德·W·巴特勒, 贝特伦德·L·切纳德 申请人:美国辉瑞有限公司
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