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2021-01-31 21:01:09|
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起点商标网 专利名称：0-酰基-4-苯基-环己醇、其盐、含这些化合物的药物和其用途以及其制备方法
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本发明涉及O-酰基-4-苯基-环已醇，其与有机和无机酸形成的生理可接受的盐，这些化合物的制备方法和含这些化合物的药物及其用途。
本发明的化合物是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶，一种胆甾醇生物合成的主要酶的抑制剂。本发明的化合物适用于治疗和预防高血脂。高胆甾醇血和动脉粥样硬化诸症。其它可应用领域包括治疗高增生的皮肤病、血管疾病、肿瘤，胆结石以及真菌病。
在胆甾醇生物合成中起干扰作用的化合物对于治疗许多综合症是重要的。其中首先是所谓高胆甾醇血和高血脂，它们是产生动脉粥样硬化的血管变化和其继发性疾病例如冠状心脏病、大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽的危险因子。
通常认为过高的血清胆甾醇含量的重要性在于它是产生动脉粥样硬化的血管变化的主要危险因子。大量的临床研究是通过降低血清胆甾醇含量以减少冠状心脏病的危险(Current Opinion in Lipido1ogy2(4)，234)。由于大部分的胆甾醇是在生物体内自身合成的，只有少部分是来自食物，因此抑制生物合成是一种降低过高胆甾醇含量的特别有效的方法。
此外，抑制胆甾醇生物合成的其它可能的应用领域包括治疗高增生的皮肤病、血管疾病以及肿瘤病症，治疗和预防胆结石以及用于真菌类病中。在后一种情况下，是干扰在真菌中所进行的麦角甾醇的生物合成，它基本上类似于人体细胞中的胆甾醇生物合成。
胆甾醇的生物合成或麦角甾醇的生物合成都是由乙酸开始通过大量的反应步骤而进行的。这种多过程具有一系列的干扰可能性，其中实例可以有对于抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)合酶可以是具有潜在的抗高胆甾醇血作用的β-内酯和β-内酰胺(参见J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667，US-A-4983597)。
酶HMG-CoA-还原酶的抑制剂是斯它停型(statintyp)的二羟基羧酸和其δ-內脂，其中用于治疗高胆甾醇血的有洛夫坦丁(lovastatin)；西瓦库(simvastatin)和哌伐它停(pravastatin)。
这种化合物的其它应用领域是真菌传染(US-A-4375475，EP-A-0113881，US-A-5106992)，皮肤病(EP-A-0369263)以及胆结石和肿瘤病(US-A-5106992；Lancet 339，1154-1156)。其它的治疗可能性是通过使用洛夫坦丁来抑制增生的平滑肌细胞(Cardiovasc.Drugs.Ther.5，Suppl.3，354)。
酶角鲨烯合成酶的抑制剂是例如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯，它在EP-A-0409181以及J.Med.Chemistry 34，1912中描述了它们适合于治疗高胆甾醇血，胆结石和肿瘤病，此外，角鲨烯它停(squalestatin)具有降低胆甾醇和抗霉菌作用(J.Antibiotics 45，639-647和J.Biol.Chemistry 267，11705-11708。
酶角鲨烯-环氧化酶的抑制剂是烯丙胺类，如萘替芬(Naftifin)和特平纳芬(Terbinafin)，它们已作为抗真菌病的药物而用于治疗中，以及具有抗高胆甾醇血作用的烯丙胺NB-598(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，)和具有血胆甾醇过少作用的氟角鲨烯衍生物(US-A-5011859)。其它已经公开的是具有潜在的血胆甾醇过少和/或抗真菌活性的哌啶和氮杂萘烷，其作用机理尚不十分清楚，并构成角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5084461和EP-A-0468457)。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂的实例是二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苄基衍生物(EP-A-0410359)以及哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803，)，它们具有抗真菌作用。此外，在哺乳动物细胞中这些酶是通过下列物质而抑制的萘烷(Decaline)、氮杂萘烷(azadecaline)和1，2二氢化茚衍生物(Wo89/08450，J.Biol.Chemistry 254，11258-11263，Biochem、Pharmacology 37，1955-1964和J64003144)，还有2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-环亚胺角鲨烯(Biochem、Pharmacology34，2765-2777)角鲨烯氧化物-环氧化物-烯醇醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans、I，1988，461)和29-亚甲基-2，3-氧化角鲨烯(J.Amer.Chem.Soc 113，9673-9674)。
最后，具有潜在抗高血脂活性的类甾醇衍生物，也可以作为酶羊毛甾醇-14α-脱甲基酶的抑制剂，同时它们影响酶HMG-COA-还原酶(US-A-5041452，J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，US-A-5034548)。此外，这些酶是通过吡咯型的抗霉菌而抑制的，它们构成N取代的咪唑和三唑。属于这类的实例包括可以从市场买到的抗霉药酮康唑(ketoeonazol)、氟康唑(Fluconazol)。
下面通式I的化合物是新的，令人惊奇地发现它们是酶2，3-环氧鲨烯-羊毛甾醇-环化酶(国际分类，EC5.4.99.7)的高效抑制剂。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶催化胆甾醇或麦角甾醇生物合成中的关键步骤，即将2，3-环氧角鲨烯转变成羊毛甾醇，在生物合成级联中第一个具有甾族化合物的结构。这种酶的抑制与早期的生物合成步骤如HMG-CoA合成和HMG-CoA还原中的抑制剂相比具有更高的选择性的优点。由于，抑制这些早期的生物合成步骤致使生物合成生成的甲瓦龙酸减少，从而使依赖于甲瓦龙酸的物质多萜醇，泛醌和异戊烯基-叔-RNA的生物合成受到负影响(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
在将2，3-环氧角鲨烯转变成羊毛甾醇后的生物合成的抑制步骤中，存在着具有甾族化合物结构的中间体在生物体內聚积的危险，从而引发与此相关的毒性作用。例如，已描述有三苯乙醇，一种2，4-去氧胆甾醇-还原酶-抑制剂。这种物质由于形成白内障、鳞癣和脱发而已从市场上去掉(引证J.Biol.Chemisry 265，18075-18078)。
正如开始已经描述的，2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂在文献中已有个别描述。但这种化合物的结构与本发明下文所述通式I的化合物的结构完全不同。
本发明提供了抗高胆甾醇血的物质，它们适合于治疗和预防动脉粥样硬化，与已知的活性物质相比，其特征在于具有更高的选择性的抗高胆甾醇血作用，从而提高了安全性。因此，本发明的化合物基于其高的有效性而被用作酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂，也可抑制真菌生物内的麦角甾醇的生物合成，因而也适合于治疗真菌病。
本发明的主题是提供一种通式I的新0-酰基-4-苯基-环已醇、其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的、与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐， 式中n为0或1，m为1或2，p为0或1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中双键和三键是与氮-碳键分开的，上述的烷基，链烯基和炔基也可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基和烷基羰基氨基不与不饱和的碳原子连接，也不与1位上的碳原子连接，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5节～7节饱和单环的杂环，而在如此形成的6节饱和的单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3和R4可相同或不同，代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链的烷基，R5代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，或含1～4个碳原子的烷氧基，R6代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地可被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基单或双取代的苯基，基中取代基可相同或不同，并且苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基，萘基或四氢萘基，被卤素原子或被一个或两个烷基取代的噻吩基，呋喃或吡啶基，和A代表一个键，含1～17个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2～17个碳原子的亚链烯基或亚炔基。
其中，除非另有给定，所有上述烷基和烷氧基部分都可含有1～3个碳原子，上述卤素原子可代表氟，氯或溴原子。
优选的是通式(Ia)的化合物，其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐， 式中n、m和p各自代表1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3-6个碳原子的直链或支链的链烯基或炔基，其中其双键和三键是与氮-碳键分开的，其中的上述烷基，链烯基和炔基可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羰基、烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中上述的氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不连接在不饱和的碳原子上并且不连接在1位的碳原子上，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5～7节的饱和的单环的杂环，其中在这样形成的6节饱和单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6可相同或不同，各自代表氢原子或甲基，R7代表氢原子，含3-7个碳原子的环烷基，任选地被氟，氯或溴原子或被羟基，烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基基团单或双取代的苯基，其中取代基可相同或不同，并且在苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基基团，萘基或四氢萘基基团，被一个氯原子或溴原子或被一个或两个烷基取代的噻吩、呋喃或吡啶基团，和A代表一个键，含1～10个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2-10个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中除非另有规定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
特别优选的是通式Ia的化合物，其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐。
式中n，m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被羟基或烷氧基取代，或代表2-亚丙烯基和R2代表氢原子，含1～4个碳原子的烷基或2-亚丙烯基，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5或6节饱和的单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和单环的杂环中在4位置上的亚甲基可被氧原子或任选地被烷基取代的亚氨基取代，R3和R6各自代表氢原子，R7代表氢原子，含3～6个碳原子的环烷基，必要时在4-位置被一个氟，氯或溴原子或被一个烷基、烷氧基、苯基、硝基或三氟甲基单取代的苯基，被两个氯原子，一个氯原子和一个烷基或氨基或被两个烷氧基双取代的苯基基团，被两个氯原子和一个氨基三取代的苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，萘基或四氢萘基，2-呋喃基或必要时在5-位置被一个氯原子取代的2-噻吩基或3-吡啶基，A代表一个键，含1～6个碳原子的直链或支链亚烷基或含2～5个碳原子的亚链烯基，其中除非另有规定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
最优选的是通式Ia的化合物，其对映体，非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐。
式中n，m和p各自为1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被一个羟基或烷氧基基团取代，或代表一个2-亚丙烯基，R2代表氢原子或含1～4个碳原子的烷基，R3～R6各自代表氢原子，R7代表必要时在4位被一个氟、氯或溴原子或被一个甲基、三氟甲基、甲氧基，苯基或硝基取代的苯基基团，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氨基-3-氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，4-氨基-3，5-二氯苯基或2-萘基基团，和A代表一个键，含1～5个碳原子的直链或支链亚烷基或含2个或3个碳原子的亚链烯基。
其中，除非另有规定，所有上述的烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
特别是下列化合物及其盐类，(1)顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(2)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(3)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(4)顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(5)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(6)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(7)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(8)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(9)反式-0-(对-甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环乙醇(10)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环乙醇(11)反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(12)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(14)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(15)反式-0-([4-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(16)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(17)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环已醇。
制备方法式I化合物可按下述方法制备a)将通式II的4-苯基环链烷醇与通式III的羧酸或其反应衍生物反应 n，m，p和R1-R6定义如上，R7-A-COX(III)式(III)中R7和A定义如上，X代表羟基或反应的离去基团，例如氯或溴原子的卤素原子，三甲基硅氧基，如对-甲苯磺酰氧基的磺酰氧基，如1-咪唑基或1-苯并三唑基的N-杂芳基，或如邻-(N，N′-二环己基)-异尿素基团邻-异尿素基团。
反应最好是在溶剂中，如苯，甲苯，二甲苯，二-异丙醚，二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或氯仿，必要时在有碱的存在下，如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶，或在有酸的存在下，尤其是当通式III中的X代表羟基时，例如在三氟化硼合乙醚或酸性阳离子交换剂的存在下进行，反应温度为-10～150℃，但优选-10～80℃。
如果R1和/或R2具有游离羟基，氨基或羧基基团，那么应在反应前按适当的方法对其进行保护，例如将羟基转变成醚基，如2-甲氧基乙氧基甲基醚，叔-丁基醚或苄基醚基；将氨基转变成氨基甲酸酯基团，如三氯乙基-，9-芴基甲基-或2，4-二氯苄基氨基甲酸酯基团和将羧基转变成酯基，例如2，2，2-三氯乙基-，叔-丁基-或苄基酯基团，并在反应结束后，按己知方法再除去保护基团。
b)将通式IV的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式V的胺反应 式(IV)中n，m，p，R3～R7和A定义如上，Y代表反应的离去基团如诸如氯或溴原子的或诸如甲基磺酰氧基的磺酰氧基。 式(V)中R1和R2定义如上。
反应最好是在合适的溶剂，如乙醇，叔丁醇，二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，必要时在有碱的存在下，例如碳酸钾，乙醇钠，叔丁醇钾或氢化钠，必要时在相转移条件下进行，反应温度为0-100℃。
c)为制备通式I的化合物，式中R1的定义如上，R2代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基，烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不连接在1位的碳原子上将通式VI的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式VII的化合物反应， 式(VI)中n，m，p，R3～R7和A的定义如上，R1具有上述含义，R2′-Z1(VIII)
式(VII)中R2’代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基，烷基羰基氧，烷基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不连接在1位的碳原子上，且Z1代表反应的离去基因，如诸如氯或溴原子的卤素原子，或诸如甲基磺酰氧基基团的磺酰氧基。
反应最好是在溶剂或溶剂混合物，例如乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，必要时在有酸结合剂的存在下，例如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢化钠， 甲醇钠，叔丁醇钾，三乙胺或吡啶，其中最后两种同时也可用作溶剂，必要时在相转移条件下进行，反应温度为0～100℃，优选20～50℃。
在上述反应中，存在的反应基团例如羟基，氨基，烷基氨基，亚氨基或羧基在反应时可被通常的保护基团保护，在反应结束后再被除去。
保护基团的实例包括对于羟基，保护基团是三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，甲基，乙基，叔丁基，2-甲氧基乙氧基甲基，苄基或四氢吡喃基，对于氨基，烷基氨基或亚氨基，保护基团是乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基或苄基，对于羧基，保护基团是2，2，2-三氯乙基酯，叔丁基酯或苄基酯基团。
所使用的保护基团的其后除去，最好是在水溶剂中，如在水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸的存在下如盐酸或硫酸，或在碱金属碱的存在下如氢氧化钠或氢氧化钾，在0-100℃的温度下，优选在反应混合物的沸点下通过水解而实施。但苄基最好是通过氢解而除去，它是在催化剂的存在下如钯/碳，在溶剂中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸，必要时添加酸如盐酸，于0～50℃的温度下，最好是在室温下氢压为1～7巴，优选3～5巴下进行。
将按上述方法制备的通式I的化合物按己知的方法例如结晶或色谱进行提纯和分离。
另外，如果需要可将获得的通式I的化合物转变成其酸加成盐，尤其是转变成用于药物的与无机或有机酸形成的其生理可接受的盐。酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。
在本发明的式I化合物中，根据环烷烃环上取代基的位置或取代基R1～R7的形式，可发生立体异构体，如非对映体，几何异构体或旋光异构体的形式。本发明既包括纯的立体异构体也包括其混合物。
起始化合物通式II的起始化合物可按下述方法制备1、还原通式VIII的4-苯基环链烷酮 式中n，m，p和R1～R6如上定义。
选择合适的还原剂，例如硼氢化钠或三-仲-丁基硼氢化锂(L-Selectride)可调节反应，以使之主要形成通式II化合物的e，e-异构体或e，a-异构体。
通式VIII的酮可按已知方法制备，例如通过将通式IX的单乙二醇缩酮与通式X的有机金属化合物反应，接着用水裂解、将所得的双键氢化并水解酮缩醇基团。
式中n和R1～R5定义如上，Me代表锂原子或-MgHal基，其中Hal代表卤素原子，优选氯原子。
此外，可改变方法，在上述的反应步骤完成后，例如通过烷基化酮-烯醇化物-离子将其中R6是氢原子的通式(VIII)的酮转变成R6是含1～4个碳原子烷基的通式VIII酮。
制备通式VIII化合物的其它方法是将通式XI的二羧酸酯进行迪克曼环化，然后按已知方法皂化并脱羧基化 式中n，m，p和R1～R6定义如上，R8和R9可相同或不同，代表烷基，芳烷基或芳基。
2、通式IV的起始化合物可通过用相应的醛和卤化氢，例如盐酸或氢溴酸，在弗瑞德-克耒福特催化剂如氯化锌的存在下卤素甲基化通式XII的0-酰基-4-苯基环链烷醇，必要时通过另外合适的反应离去基团取代卤素原子而制备， 式中m，p，R5～R7和A定义如上。
3、通式VI的起始化合物是由通式XIII的0-酰基-4-苯基-环链烷醇通过除去其保护基团而制备的， 式中n，m，p，R1，R3～R7和A定义如上，Z2代表合适的保护基团。保护基团的实例包括叔丁氧基羰基-、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基-或2-(4-吡啶基)乙氧基羰基-基团。通式XIII的化合物可按类似于方法1中所棕方法合成的。
通式III和V的起始化合物在现有技术中是已知的或按文献中已知的方法制备的。
通式I的化合物具有有用的生物特性。它们是胆甾醇生物合成的抑制剂，尤其是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂。根据其生物特性，它们特别适合于治疗和预防高血脂尤其是高胆甾醇血，高脂蛋血和高甘油三酸酯血和由此引发的动脉粥样硬化血管变化和其继发性疾病例如冠状心脏病，大脑缺血，间歇性跛行和坏疽等。
为了治疗这些疾病，可将通式I的化合物单独应用于单一疗法中或与其它的降低胆甾醇物质或降低脂质物质一起结合作用，其中最好将化合物以口服给药，必要时，以直肠给药，结合使用的物质包括-结合树脂的没食子酸，例如消胆胺(chlestramine)、消胆保、(cholestipol)等，
-抑制胆甾醇回吸作用的化合物，例如谷甾醇和新霉素，-干扰胆甾醇生物合成的化合物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂如洛夫坦丁(lovastatin)西瓦库(simvastatin)和哌伐它停(ptavastatin)等，-角鲨烯-环氧化酶抑制剂例如NB598和类似的化合物以及-角鲨烯-合成酶抑制剂例如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯和角鲨烯它停(squalestatin)。
其它可选择使用的结合物质是纤维酯类(fibrates)如祛脂乙酯，降脂苯酰，二甲苯氧庚酸等，烟酸，其衍生物和类似物质如氧甲吡嗪酸以及丙丁酚。
通式I的化合物适合于治疗与过高的细胞增生有关的疾病。由于胆甾醇是一种基本的细胞组成，所以对于细胞增生即细胞分裂来说必须以足够的量存在。如上所述，以用它停(statin)型洛夫坦丁的HMG-CoA-还原酶抑制剂抑制平滑肌细胞的实例描述了通过抑制胆甾醇生物合成来抑制细胞增生。
作为与过多细胞增生有关的疾病的实例首先是肿瘤疾病。在细胞培养和在活体內的实验表明通过HMG-CoA-还原酶抑制剂降低血清胆甾醇或干扰胆甾醇生物合成而降低肿瘤的生长(Lancet 339，1154-1156)。因而本发明通式I化合物基于其抑制胆甾醇生物合成的效果，有可能适用于治疗肿瘤疾病。发现它们可被单独使用或促进已知的治疗机理。
其它的实例是高增生的皮肤病，如牛皮癣，基底细胞癌，扁平上皮癌，角化病和角质化紊乱。本文所用的术语“牛皮癣”是指改变皮肤调节机理的高增生的皮肤病。尤其是产生病变、这些病变构成表皮增生，皮肤的炎症性反应和调节分子的表达，如淋巴激活素和炎症性因子的初次和二次变化。银屑病的皮肤形态学的特征是表皮细胞的增加更新，加厚的表皮，炎症皮肤的异常角质化透入真皮和多形核白细胞透入表皮，导致基底细胞的增加。另外存在的是角化过度和角化不全的细胞。术语“角化病”，“基底细胞癌”，“扁平上皮癌”和“角质化紊乱”是指高增生的皮肤疾病，其中用于增生和分化皮肤细胞的调节机理受到了干扰。
通式I的化合物作为皮肤高增生的拮抗剂是有效的，即用作抑制人角质化细胞高增生的药物。因此，它们适于治疗增生的皮肤疾病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化紊乱和角化病。为了治疗这些疾病，可将通式I的化合物以口服或局部方式用药，因此，可将它们以单一疗法形式使用或与已知的活性物质结合使用。
其它的实例是通过外科手术，如PTCA(经皮透腔冠状血管成形术)或分流术手术所引起的基于平滑肌细胞增生的高增生血管疾病，如血管狭窄和血管闭塞。如上所述，这类细胞增生，正如已知的可通过它停型(Statintyp)的HMG-CoA-还原酶抑制剂如洛夫坦丁而抑制的。按照其抑制胆甾醇生物合成的效果，通式I的化合物也适合于治疗和预防这些疾病。因此，可将它们单独使用或与已知的活性物质如静脉给药的肝素结合使用，最好以口服形式使用。
本发明式I化合物其它可能的应用是治疗和预防胆结石。胆结石的形成是由于胆汁中胆甾醇-胆汁酸的不适宜比例所引发的，因此，其中超过胆甾醇的溶解度，胆甾醇以结石的形式沉淀下来。HMG-CoA-还原酶抑制剂洛夫它停在溶解胆结石方面的作用(尤其是与熊去氧胆酸结合时)描述于Gastroenterology 102，No.4，Pt.2，A319中。根据其作用方式，通式I的化合物在用于治疗和预防胆结石疾病中也是重要的。因此，可将它们单独使用或与已知的疗法结合使用，例如与熊去氧胆酸或冲击波碎石术结合起来治疗，最好是口服给药。
通式I的化合物还适合于治疗由于致病真菌如白色念珠菌，黑曲霉，须疮毛癣菌，青霉属，分支孢子菌属等所引发的感染。如上所述，真菌生物体内胆甾醇生物合成的最终产物不是胆甾醇，而是对于真菌细胞膜的完整性和功能起主要作用的麦角甾醇。因此抑制麦角甾醇生物合成可导致破坏生长，还可能杀死真菌生物体。
为了治疗真菌病，可将通式I的化合物以口服或局部给药。它们可单独使用或与已知的抗真菌性物质结合起来使用，尤其是与干扰甾醇生物合成的其它步骤的制剂，如抑制角鲨烯-环氧化酶的特平萘芬(terbinafin)和桂萘甲胺(naftifin)或吡咯型的羊毛甾醇-醇-14α-脱甲基酶抑制剂例如酮康唑和氟康唑结合使用。
通式I化合物的其它应用范围是用于家禽饲养。通过向产蛋鸡给药HMG-CoA-还原酶抑制剂洛夫它停来降低鸡蛋胆甾醇含量的技术已有描述(FASEB Journal 4，A533，Abstracts 1543)生产低胆甾醇鸡蛋的技术是令人感兴趣的，这是因为在不改变饮食习惯的前提下通过食用低胆甾醇量的鸡蛋可减少人体內胆甾醇的负载。根据其对胆甾醇生物合成的抑制作用，本发明化合物也可用于家禽饲养以产生低胆甾醇鸡蛋最好将该物质用作饲料添加剂。
按下列方法测定通式I化合物的生物活性I测定结合到能用洋地黄皂甙沉淀的类甾醇中的14C-乙酸酯的抑制率。
方法将人的肝细胞瘤细胞(HEP-G2)培养3天后，再在无胆甾醇的介质中刺激16小时，在该刺激期间加入要测试的物质(己溶解在二甲亚砜中，最后浓度为0.1％)。在加入200μMol/l 2-14C-乙酸酯后，在37℃的保温箱中再温育2小时。
在细胞溶解和甾醇酯皂化后，萃取后加入洋地黄皂甙并分离沉淀的甾醇。通过闪烁计数测定已被洋地黄皂甙沉淀的甾醇中所结合的14C-乙酸酯。
检测测试浓度为10-7mol/l和10-8mol/l时的抑制效果。实验表明通式I的化合物A-Q在该测试浓度下具有良好的抑制效果，例如在浓度为10-8mol时的抑制效果至少为50％。
A＝顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇B＝顺式-0-(4-苯基-3-丁烯酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇C＝反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇D＝顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇E＝反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇F＝反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇G＝反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇H＝顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇
I＝反式-0-(对-甲苯乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇J＝反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇K＝反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇L＝反式-0-(4-硝基苯乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇M＝反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇N＝反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇O＝反式-0-([4-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇P＝反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基-环己醇Q＝反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环已醇。
下表中列出了上述化合物抑制14C-乙酸酯结合的百分数mol/l 10-710-8A-85-51B-87-58C-83-66D-88-53E-89-53F-86-66G-89-74H-86-51I-90-72J-89-87K-86-54
L-83-67M-84-64N-85-67O-79-51P-73-52Q-79-50如上所述，在文献中己描述了酶-2，3-环氧鲨烯-羊毛甾醇-环化醇的个别抑制剂，但是它们的结构与本发明通式I的化合物非常不同。有关结构方面，最接近本发明通式I化合物的化合物描述于EP 0468457。因此，为便于比较，按上述测定方法测定测试浓度为10-5mol和10-6mol/l时的该文献的实施例1。所得抑制值为41％或13％。这表明文献中的这些化合物明显不如本发明通式I的化合物。
II.测定口服给药后在大鼠体内的活性对酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制导致肝和血浆中的2，3-环氧角鲨烯量的增高。因此，可将所产生的2，3-环氧角鲨烯的量用作整个动物效能测量值。按下列方法进行测量对雄性Wistar大鼠(体重160-190g)通过食管给药悬浮在1.5％的甲基纤维素中的物质。给药5小时后，由静脉丛以后下眼窝方式采取血液。按Bligh和Dyer方法(Canad.J.Biochem.Physiol 37，912)处理血浆。在一个预备柱(Vor-saule)上纯化，然后进行HPLC分析。使用校正物质鉴定和定量所得的峰。用一个內标以检测结果的重复性。
用0.1和1.0mg/kg的浓度进行测试。下表列出了上述物质B、C、J、M、N和P在大鼠血浆中获得的2，3-环氧角鲨烯量的数据。在对照动物组中在实验条件下没有可测性的2，3-环氧角鲨烯量。
在血浆(大鼠)中的2，3-环氧角鲨烯的量2，3-环氧角鲨烯[μg/ml]物质 0.1mg/kg 1.0mg/kgB0.4 1.1C0.6 4.2J0.5 3.6M0.6 3.5
N0.12.2P0.30.9从文献中至今没有述及酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂以抑制全动物中的胆甾醇的生物合成。
治疗剂量的化合物是完全无毒性的。例如在大鼠口服100mg/kg，每天1次达5天后，服用化合物C没有副作用，鼠服用化合物J和M，也没有副作用。
为了用于制药，可将通式I的化合物按已知的方法本身加工成口服和局部用药的常规药物制剂。
口服给药的制剂包括例如片剂，糖衣丸和胶囊，用于直肠给药的制剂最好是栓剂。
局部制剂包括胶剂、乳膏剂，洗剂，软膏，粉剂，气雾剂和其它在皮肤上使用药物的惯用剂型。局部使用的活性物质的用量为每克制剂1～50mg，优选的为每克制剂5～20mg。除了在皮肤上使用外，本发明的局部制剂也可用于局部治疗的粘膜治疗中。例如局部制剂可用于口腔，下结肠等的粘膜上。
口服或直肠用药的日剂量对于60kg体重的人而言为1～1200mg，优选的日剂量为5～100mg。日剂量最好是分成1～3次施用。
在局部使用时，可将化合物配制成以每天含约1～1000mg，优选10～300mg的活性物质而给药。日剂量最好分1～3次服用。
为了在家禽饲养中使用以生产低胆甾醇的鸡蛋，可将通式I的活性物质按常规方法添加到动物的饲料中。全饲料中的活性物质的浓度一般为0.01～1％，优选地为0.05～0.5％。
活性物质可添加到饲料中。因此，本发明用于产蛋鸡的饲料中例如除了活性物质，和常用的维生素-矿物质混合物外还包含玉米，大豆粉，肉粉，食用脂肪和豆油。将上述的通式I的化合物作为活性物质混合到饲料中，其浓度为0.01～1％，优选地为0.05～5％。
下面的实施例详细地说明本发明在下面的实施例中，使用E.Merck.Darmstadt公司生产的DC预制板进行薄层色谱测定，板指定为a)硅胶60F254
b)氧化铝F254(E型)起始化合物的制备实施例14-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己酮a)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环已酮-乙二醇缩酮向36.4g(0.17mol)4-溴-N，N-二甲基苄基胺在250ml无水四氢呋喃的冷却到-70℃的溶液中，在氮气氛和搅拌下滴加112ml(0.179mol)正丁基锂在己烷中的1.6mol溶液，温度不能超过-65℃。将橙色溶液于-70℃下再搅拌15分钟，然后在10分钟内加入27.6g(0.172mol)1，4-环已烷二酮-单乙二醇缩酮在110ml四氢呋喃中的溶液，同时温度必须不超过-65℃。
先将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后在没有外部冷却下搅拌到+20℃温度，倒入600ml冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取。分离有机相用乙酸乙酯多次萃取水相。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩，用二异丙醚重结晶残留物。获得41.9g(85％的理论值)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环己酮-乙二酮缩酮，熔点为84～86℃。
b)1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯将22.4g(0.077mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，15.0g(0.079mol)对-甲苯磺酸一水合物，39ml乙二醇和240ml甲苯的混合物在搅拌下加热回流3.5小时，连续除去生成的反应水。经冷却的反应混合物倒入200ml水中，用2N NaOH调节至PH12-13。分离有机相，用甲苯多次萃取水相。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。获得21g(约100％)黄色油状的标题化合物。
c)1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷向粗制的1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷在200ml乙酸乙酯和100ml甲醇中的溶液中加入5g钯/硫酸钡催化剂，在5巴的氢压下氢化1.5小时。分离出催化剂后在真空中浓缩。获得20g(100％)的黄棕色油状的标题化合物。
d)4-(4-二甲基氨基甲基)苯基-环己酮将20g(0.077mol)粗制的1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷和110ml2N盐酸的混合物在室温下搅拌3.5小时。所产生的水相用乙酸乙酯多次萃取；除去有机萃取物。冷却下，用50％的氢氧化钠溶液调节水相至PH13-14，再用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。获得14g(79％的理论值)4-(4-二甲基氨基甲基)苯基-环已酮，熔点为64-67℃的淡黄色产品。用石油醚60/90重结晶分析试样。
熔点 65～67℃C15H21NO(231，34)计算值 C77.88H9.15 N6.05实测值 77.69 9.32 5.98实施例II反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向已冷却到-10℃的11.1g(0.048mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已酮在100ml无水甲醇的溶液中，在搅拌下，分批加入1.82g(0.048mol)硼氢化钠。使反应混合物在室温下反应1.5小时，随后进行真空浓缩。在残留物中加入水，用浓盐酸酸化，在室温下搅拌30分钟，用50％氢氧化钠溶液调节至碱性，并用氯仿萃取几次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将由反/顺式4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇混合物(顺式成分＜10％)所组成的残留物进行柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/甲基乙基酮＝5∶1)。
获得熔点为63～65℃的白色结晶。
收率8.8g(79％的理论值)。
C15H23NO(233.36)计算值C77.21 H9.93 N6.00实测值 77.3410.025.89实施例III顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇将50ml(0.05mol)的1mol三-仲丁基硼氢化锂的无水四氢呋喃溶液在氮气氛下用100ml无水四氢呋喃稀释，接着在-65～-70℃搅拌下并在100分钟內加入5.8g(0.025mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已酮在50ml无水四氢呋喃中的溶液。随后使反应混合物在-70℃下反应3小时，然后在1小时內加热至室温。之后用20ml 75％乙醇溶液水解，有机硼烷用碱性过氧化氢(10ml 6MNaOH/15ml 30％H2O2)氧化。分离有机相，水相用碳酸钾饱和并用50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将由顺式/反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇混合物(反式成分＜5％)的油脂状残留物进行柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/甲基乙基酮＝5∶1)。
产物为无色油状。
收率4.1g(71％的理论值)。
1H-NMR-光谱(200MHZ，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-2，0(2m，8H)；2，25(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；4，1-4，18(m，1H)；7，15-7，3(m，4H).
实施例IV反式-O-酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇a)4-苯基环己醇向冷却至-10℃的31.4g(0.18mol)4-苯基环己酮在500ml无水甲醇的溶液中，在搅拌下分批加入6.8g(0.18mol)硼氢化钠。使反应混合物在-10℃下反应0.5小时，在室温下反应3小时，然后进行真空浓缩。在残留物中加入水并用2N盐酸酸化。将产生的悬浮液搅拌1小时，吸滤结晶产物，干燥并用二异丙醚重结晶。获得21g(66％的理论值)4-苯基环已醇，熔点为112～114℃。
b)0-酰基-4-苯基环己醇向20.3g(0.115mol)4-苯基环已醇，14.2ml(0.15mol)乙酐和29ml三乙胺的混合物中，在室温，搅拌下加入2.3g(0.02mol)4-二甲基氨基吡啶，从而在放热反应下，形成清彻液体。在80℃下加热3小时，接着将反应混合物倒入冰水中，吸滤沉淀的结晶产物，溶解在乙醚中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并真空浓缩。获得23g(92％的理论值)0-酰基-4-苯基环已醇。首先得到油状产物，但放置时结晶。熔点43～45℃。
c)反式-0-酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇向24.3g(0.11mol)0-酰基-4-苯基环己醇在1300ml二氯甲烷中的溶液与26.0g(0.86mol)多聚甲醛和26.0g(0.19mol)氯化锌合并。在搅拌下；向该悬浮液中通入氯化氢2.5小时，而同时温度升至约30℃，并基本上形成均匀的溶液。随后使混合物在室温下再反应15小时，并将反应混合物在搅拌下在约1.5升水中进行水解。分离有机相，水相多次用二氯甲烷再萃取，将两个有机相合并。洗涤至中性，干燥并在真空中蒸发。用二异丙醚研制使残留的黄色油结晶，用二异丙醚重结晶固体产物。获得熔点为87～89℃的白色晶体。
收率12.7g(43％的理论值)C15H19ClO2(266.77)计算值C 67.53 H7.18 C113.29实测值67.68 7.29 13.11实施例V顺/反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]甲基氨基甲基)苯基-环己醇a)4-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮在氮气氛中，于-30～-25℃下，先向94g(0.47mol)4-溴-(N-甲基)-苄基胺在460ml无水四氢呋喃的溶液中加入300ml(0.48mol)1.6mol正丁基锂的己烷溶液，然后加入52.5g(0.48mol)三甲基氯硅烷。使反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在-75℃下冷却。接着再另外加入320ml(0.51mol)1.6mol的正丁基锂的己烷熔液，使温度不超过-70℃。再将混合物于-75℃下搅拌20分钟，然后在20分钟內加入76g(0.47mol)1，4-环己烷二酮-单乙二醇缩酮在200ml四氢呋喃中的溶液，同时使温度不超过-65℃。随后使反应混合物先在-70℃下搅拌30分钟，再在没有外部冷却情况下搅拌至温度升到+20℃。接着在冰冷却的氯化铵水溶液中分解并用二氯甲烷萃取几次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，分离出溶剂，残留物用二异丙醚重结晶。获得77g(59％的理论值)4-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，熔点为95～97℃。
b)1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯将68g(0.24mol)4-(4-甲基氨基甲基)-苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，51g(0.27mol)对甲苯磺酸一水合物，150ml乙二醇和900ml甲苯的混合物在搅拌下加热回流2.5小时，连续地除去生成的反应水。经冷却的反应混合物用1N氢氧化钠溶液调节到碱性(pH12～13)，分离有机层，水相多次用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。获得63g(约100的理论值)黄色油状的1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-1-亚乙二氧基-1-环己烯。
c)1-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯向63g(0.24mol)粗制1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯在350ml无水四氢呋喃中的溶液中加入58g(0.26mol)二-叔-丁基二碳酸酯在100ml无水四氢呋喃的溶液，在冷却下使温度保持在15～20℃。除去产生的CO2后，再在室温下将混合物放置10小时，真空蒸馏掉溶剂，残留物与水混合并用乙醚萃取几次。在用硫酸钠干燥和蒸发后，获得84g(约100％的理论值)黄色油状的1-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯。
d)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基环己酮向84g(0.24mol)粗制1-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯在甲醇/乙酸乙酯(250+250ml)中的溶液中加入10g钯/硫酸钡催化剂，并在室温，3巴氢压下氢化。分离掉催化剂，在真空中蒸馏掉溶剂，油状残留物溶解在丙酮/水(1400+140ml)中，在加入8.5g(0.034mol)甲苯磺酸吡啶后，加热回流15小时。随后在真空中蒸馏掉溶剂，残留物中加水，并用二氯甲烷萃取几次。有机相用硫酸钠干燥和蒸发后，获得61g(77％的理论值)的淡黄色油状4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己酮，长时间放置就固化。熔点55～57℃。
e)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)向在-10℃下冷却的11g(0.035mol)4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己酮在70ml无水甲醇中的溶液，在搅拌下分批加入1.31g(0.035mol)硼氢化钠。使反应混合物于-10℃下反应0.5小时，于室温下反应2小时，接着进行真空浓缩。残留物中加入水并在室温下搅拌1小时。吸滤由此形成的固体产物，将其溶解在乙酸乙酯中，该溶液在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩后，得到8.6g(77％的理论值)无色油状的顺-和反式4-(4-N-[叔-丁氧基羰基)-甲基氨基甲基)苯基-环己醇的混合物。通过柱色谱而分离成纯的异构体(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)。
Rf值(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)
0.21(反式)和0.31(顺式)。
f)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)将0.54g(0.0032mol)4-氯苯基乙酸，0.52g(0.0032mol)N，N′-羰基二咪唑和20ml二甲苯的混合物在搅拌下在60℃下加热1小时。接着加入0.85g(0.0027mol)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)-苯基-环己醇(顺/反式混合物)的10ml二甲苯的溶液，反应混合溶液再在160℃下加热8小时。冷却后在真空中浓缩，残留物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空中蒸发。得到1.3g(约100％的理论值)红棕色油状0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)。
Rf值(氧化铝；石油酮/乙酸乙酯＝3∶1)0.78(反式)和0.85(顺式)。
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制得。
白色晶体。
熔点94～96℃。
最终产物的制备实施例1反式-0-(4-氯苯酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向1.0g(0.0043mol)反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和0.6ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，在搅拌下滴加0.75g(0.0043mol)4-氯苯甲酰氯，并加热回流3小时。冷却后加入50ml水，用氢氧化钠溶液调节混合物至PH12～13，分离出二氯甲烷相，水相多次用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并进行真空浓缩。将固体残留物用柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝40∶1)。获得熔点为94～95℃的白色晶体。
收率1.1g(69％的理论值)
1H-NMR-谱(200MHz，CDCL3)；以ppm表示的信号1，55-1，8(m，4H)；1，9-2，1(m，2H)；2，15-2，3(s+m，6+2H)；2，5-2，7(m，1H)；3，4(s，2H)；4，9-5，1(m，1H)；7，15-7，3(m，4H)；7，4(d，2H)；8，0(d，2H).
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和乙酰氯/三乙胺制备。
无色浆状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，45-1，7(m，4H)；1，9-2，05(m，2H)；2，05-2，15(s+m，3+2H)；2，23(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，3(m，4H).
(2)反式-0-丁酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和丁酰氯/三乙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9-1，02(t，3H)；1，45-1，75(m，6H)；1，89-2，05(m，2H)；2，05-2，18(m，2H)；2，18-2，38(s+t，6+2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，4(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，3(m，4H).
(3)反式-0-环丙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环丙基酰氯/三乙胺制备。
无色蜡状。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCL3)；以ppm表示的信号
0，81-0，87(m，2H)；0，95-1，02(m，2H)；1，45-1，7(m，4H)；1，9-2，0(m，2H)；2，05-2，15(m，2H)，2，24(s，6H)；2，4-2，63(2m，2H)；3，4(s，2H)；4，73-4，83(m，1H)；7，12-7，25(m，4H)。
(4)反式-0-环己酰-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环己基酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点66～68℃。
(5)顺式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酰氯/三乙胺制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，88-2，05(m，2H)；2，25(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；3，65(s，2H)；5，05-5，15(m，1H)；7，08(d，2H)；7，2-7，4(m，6H)。
(6)反式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-苯基-3-丁酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点90～91℃。
(7)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-苯基-3-丁酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点71～73℃。
实施例2
反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向0.43g(0.0025mol)4-氯苯基乙酸和30ml二甲苯的混合物加入0.41g(0.0025mol)N，N′-羰基二咪唑，随着CO2的放出，生成白色产物。使反应混合物在搅拌下60℃加热1小时，然后加入0.5g(0.0021mol)反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇。将混合物在搅拌下160℃加热2小时，室温下冷却，加入水，并用2N氢氧化钠溶液调节到PH12～13。分离出二甲苯，水相用乙酸乙酯萃取几次，合并有机相，干燥并在真空中浓缩。将固态残留物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)。获得熔点为75～77℃的白色晶体。
收率0.7g(86％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)；1，8-2，15(m，4H)；2，25(s，6H)；2，4-2，6(m，1H)；3，38(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，35(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)反式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-甲基己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点35～36℃。
(2)顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-甲基己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号
0，9(d，6H)；1，15-1，32(m，2H)；1，5-1，88(m，9H)；1，95-2，1(m，2H)；2，25(s，6H)；2，3(d，2H)；2，48-2，69(m，1H)；3，4(s，2H)；5，08-5，18(m，1H)；7，12-7，3(m，4H)。
(3)反式-0-环己基乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环己基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点37～39℃(4)反式-0-(2-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和巴豆酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点69～71℃。
(5)反式-0-(2-己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点40～42℃。
(6)反式-0-(3-环己基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-环己基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点46～47℃。
(7)反式-0-苯甲酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和苯甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点68～70℃。
(8)反式-0-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯-3-甲基苯甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点100～102℃(9)反式-0-(2-萘甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点110～112℃(10)反式-0-苯基乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点38～40℃(11)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点68～70℃(12)顺式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，85-2，05(m，2H)；2，3(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，43(s，2H)；3，65(s，2H)；5，05-5，15(m，1H)；7，0-7，15(m，4H)；7，2-7，38(m，4H)。
(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-溴苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点72～74℃(14)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95～97℃(15)顺式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，9-2，05(m，2H)；2，28(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；3，62(s，2H)；5，8-5，17(m，1H)；7，05-7，3(m，5H)；7，35-7，49(m，2H)。
(16)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点78～80℃(17)反式-0-(对甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和对甲苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点40～42℃(18)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点73～75℃。
(19)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-甲氧基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
白色晶体。
熔点47～49℃。
(20)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-硝基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
黄色晶体。
熔点136～137℃。
(21)反式-0-(3-[4-氟苯基]-丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-(4-氟苯基)-丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点58～59℃。
(22)反式-0-(3-[4-氟苯基]-丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-(4-氯苯基)-丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点85～87℃。
(23)反式-0-(4-联苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-联苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点88～89℃。
(24)反式-0-(4-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-萘基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点85～87℃。
(25)反式-0-[2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95～96℃。
(26)顺式-0-[2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酰基]-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NM己-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，55-1，85(m，6H)；1，9-2，1(m，3H)；2，15-2，32(s+m，6+1H)；2，4-2，65(m，1H)；2，72-2，95(m，3H)；3，05(d，2H)；3，4(s，2H)；5，1-5，2(m，1H)；7，05-7，3(2m，8H)。
(27)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-苯基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色蜡状。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，25-1，7(d+m，3+3H)；1，8-2，15(m，5H)；2，3(s，6H)；2，38-2，6(m，1H)；3，4(s，2H)；3，7(q，1H)；4，68-4，9(m，1H)；7，15(d，2H)；7，18-7，38(d+m，2+5H)。
(28)顺式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-苯基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，3-1，7(d+m，3+6H)；1，8-2，05(m，2H)；2，25(s，6H)；2，35-2，58(m，1H)；3，4(s，2H)；3，78(q，1H)；5，0-5，1(m，1H)；7，0(d，2H)；7，2(d，2H)；7，25-7，4(m，5H)。
(29)反式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点118-120℃(30)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点66-68℃。
(31)反式-0-(4-氯肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点131-133℃。
(32)顺式-0-(4-氯肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点88-89℃(33)反式-0-(4-[三氟甲基]-肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点134-136℃。
(34)顺式-0-(4-[三氟甲基]-肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点61-63℃(35)反式-0-(5-氯-2-噻吩甲酰))-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-氯-2-噻吩羧酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95-97℃(36)反式-0-烟酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和烟酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点86-88℃。
(37)反式-0-(2-糠酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-呋喃羧酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点58-60℃。
(38)反式-0-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二甲氧基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点32-34℃(39)反式-0-(4-氨基-3-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氨基-3-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点83-85℃(40)反式-0-(4-氨基-3，5-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氨基-3，5-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点78-80℃。
(41)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，05(t，6H)；1，4-1，72(m，4H)；1，9-2，2(m，4H)；2，4-2，6(q+m，5H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，12(d，2H)；7，18-7，35(m，6H)。
(42)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，88(t，6H)；1，38-1，7(m，8H)；1，9-2，19(m，4H)；2，35(q，4H)；2，4-2，6(m，1H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，15-7，38(m，6H)。
(43)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9(t，3H)；1，2-1，7(m，8H)；1，8-2，15(m，4H)；2，18(s，3H)；2，35(t，2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，41(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，2-7，35(m，6H)。
(44)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，75(m，4H)；1，9-2，2(m，4H)；2，4-2，6(m，1H)；3，0-3，18(dd，4H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；5，1-5，3(m，4H)；5，75-6，0(m，2H)；7，12(d，2H)；7，15-7，38(m，6H)。
(45)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-吡咯烷酮]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-吡咯烷酮]-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
白色晶体。
熔点57-59℃。
(46)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-哌啶子基]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-哌啶子基)-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点87-89℃。
(47)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环已醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点114-116℃。
(48)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-甲基-N′-哌嗪基]甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-甲基-N′-哌嗪基]甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点97-99℃。
(49)反式-0-(3，4-[亚甲二氧基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-(亚甲二氧基)-苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)，1，8-2，0(m，2H)，2，0-2，15(m，2H)，2，25(s，6H)，2，4-2，6(m，1H)，3，38(s，2H)，3，5(s，2H)，4，7-4，9(m，1H)，5，94(s，2H)，6，7-6，85(m，3H)，7，1-7，3(m，4H)。
实施例3顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇将0.24g(0.001mol)顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇，0.34ml(0.0025mol)三乙胺和0.12g(0.001mol)二甲基氨基吡啶溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入0.175g(0.001mol)4-氯苯甲酰氯，并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，再用氢氧化钠溶液调节到PH12-13。分离出二氯甲烷，水相多次用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和的食盐溶液洗涤，干燥并进行真空浓缩。残留物用柱色谱进行提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝45∶1)白色晶体。
熔点96-97℃。
收率0.27g(73％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，7-2，0(m，6H)；2，1-2，25(m，2H)；2，28(s，6H)；2，55-2，75(m，1H)；3，4(s，2H)；5，33-5，4(m，1H)；7，15-7，3(m，4H)；7，45(d，2H)；8，2(d，2H)。
实施例4反式-0-乙酰基-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇向1g(3.75mol)反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇在10ml二甲基甲酰胺中的溶液加入0.52g(3.75mmol)碳酸钾和0.27g(3.75mmol)二乙胺。使该混合物在搅拌下在50℃温热6小时，接着加入水并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，真空浓缩，残留物进物柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)。
无色油状物。
收率0.79g(69％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，05(t，6H)；1，45-1，75(m，4H)；1，9-2，2(s+m，7H)；2，4-2，6(q+m，5H)；3，55(s，2H)；4，68-4，9(m，1H)；7，12(d，2H)；7，28(d，2H)。
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-乙酰基-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环已醇和二丙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9(t，6H)；1，35-1，75(m，8H)；1，9-2，2(s+m，7H)；2，3-2，6(q+m，5H)；3，5(s，2H)；4，65-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，25(d，2H)。
(2)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和N-甲基丁基胺制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；ppm信号0，9(t，3H)；1，2-1，75(m，10H)；1，9-2，2(2s+m，8H)；2，38(t，2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，45(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，15(d，2H)；7，25(d，2H)。
(3)反式-0-乙酰基-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和二烯丙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号
1，4-1，7(m，4H)，1，9-2，18(s+m，7H)；2，4-2，6(m，1H)；3，09(dd，4H)；3，52(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；5，01-5，3(m，4H)；5，75-6，0(m，2H)；7，12(d，2H)；7，35(d，2H)。
(4)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-吡咯烷基]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和吡咯烷制备。
无色晶体。
熔点43-45℃。
(5)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和吗啉制备。
无色晶体。
熔点53-55℃。
(6)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-哌啶子基]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和哌啶制备。
无色晶体。
熔点62-64℃。
(7)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-甲基-N′-哌啶子基)甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和N-甲基哌啶制备。
无色晶体。
熔点50-52℃。
实施例5反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇向8.9g(0.019mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇在200ml二氯甲烷中的溶液加入35ml三氟乙酸并在室温下搅拌2小时。将可挥发组分在真空中蒸馏掉，残留物溶入二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至中性。有机相用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将残留的黄色油状物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)。获得溶点为65-67℃的黄色晶体。
收率6.4g(91％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)，1，8-2，0(m，2H)，2，0-2，2(m，2H)，2，4-2，6(s+m，3+1H)，3，58(s，2H)，3，7(s，2H)，4，7-4，9(m，1H)，7，1-7，35(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇(顺/反式混合物)由0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)和三氟乙酸制备。
黄色油状物。
Rf值(氧化铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)0.28-0.53。
实施例6O-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[羧酰氨基甲基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)将1.0g(0.0027mol)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇(顺/反式混合物)，0.5g(0.0027mol)碘代乙酰胺(Iodacetamid)，0.37g(0.0027mol)碳酸钾和5ml二钾基甲酰胺的混合物在搅拌下于50℃温热2小时。冷至室温后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸钠干燥，在真空中蒸馏掉挥发性组分，并将残留物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝60∶40∶2.5)。
获得在110℃烧结，在128-132℃熔化的白色结晶产物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，75(m，5H)，1，8-2，2(m，3H)，2，32(dd，3H)；2，4-2，63(m，1H)，3，0(dd，2H)，3，5-3，7(dd+dd，2+2H)，4，7-4，9(m，0，5H)，5，08-5，15(m，0，5H)，7，0-7，4(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[乙酯基甲基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇；溴乙酸乙酯和碳酸钾/二甲基甲酰胺制备。
白色固体产物。
熔点40-42℃。
(2)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[3-羟基丙基]甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇，3-溴丙醇和碳酸钾/二甲基甲酰胺制备。
白色晶体。
熔点75-77℃。
实施例7反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇-盐酸盐在室温和搅拌下，向0.39g(0.001mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇在10ml二乙醚中的溶液中，滴加入1.5倍等摩尔的氯化氢的异丙醇溶液。将所生成的沉淀物在室温下保持1小时，吸滤，重复用二乙醚洗涤并干燥。获得熔点为231-233℃的白色晶体。
收率0.32g(76％的理论值)。
C23H29Cl2NO2(422.40)计算值C65.40 H6.92 N3.32 Cl16.79实测值 65.33 7.063.45 16.92实施例8反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇-酒石酸盐在7ml无水乙醇中先溶入0.15g(0.001mol)无水酒石酸，然后再溶解0.39g(0.001mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇。接着加入二乙醚使透明溶液成轻度混蚀，于+4℃下放置8小时。吸滤所沉淀的结晶产物，用二乙醚洗涤并干燥。
熔点169-171℃。
收率0.46g(86％的理论值)。
C27H34ClNO8(536.02)
计算值C60.50 H6.39 N2.61 Cl6.61实测值 60.376.38 2.65 6.73下面的实施例描述了药物施用形式的制备实施例I含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的片剂组成1片剂包含活性物质5.0mg乳糖148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁2.0mg220.0mg制备方法将马铃薯淀粉加热而制成10％浆料，将活性物质，乳糖和残余的马铃薯淀粉混合，并与上述浆料一起通过1.5mm筛孔的筛网而造粒。将颗粒在45℃下干燥，再用上述同样筛网研制，并与硬脂酸镁混合，压制成片。
片重220mg冲模9mm实施例II含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的糖衣丸按已知方法将按实施例1制成的片剂涂上由糖和滑石组成的涂层料，将制成的糖衣丸用蜂蜡磨光。
糖衣丸重300mg实施例III含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的栓剂组成一支栓剂包含
活性物质 5.0mg栓剂物质(例如Witepsol W45R) 1695.0mg1700.0mg制备方法将细粉末状的活性物质悬浮在经溶化并在40℃下冷却的栓剂物质中。在37℃下将该物质倒入稍冷却的栓剂模型。
栓剂重1.7g实施例IV含5mg反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-环己醇的胶囊组成1个胶囊包含活性物质5.0mg乳糖82.0mg淀粉82.0mg硬脂酸镁1.0mg170.0mg制备方法将粉末混合物完全混合，并以胶囊充填机装入3号硬明胶胶囊，连续检测其最终重量。
实施例V含5mg反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的片剂组成1片剂包含活性物质 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉65.0mg硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg制备方法将马铃薯加热制成10％浆料，将活性物质，乳糖和剩余的马铃薯混合，并与上述浆料一起通过1.5mm筛孔的筛网造粒。将颗粒在45℃下干燥，再通过同样筛网研制，并与硬脂酸镁混合而压制成片。
片重220mg冲模9mm实施例VI含1g反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的局部施用的膏剂通式I化合物局部施用的制剂具有如下组成1、活性物质 1.0g2、十八烷醇 4.0g3、十六烷醇 4.0g4、矿物油3.0g5、Polysorbat60 4.5g6脱水山梨醇硬脂酸酯 4.5g7、丙二醇10.0g8、对羟苯甲酸甲酯0.18g9、对羟苯甲酸丙酯0.02g10、水 加至100.00g将组分2-6在80℃加热直到它们全部熔化。然后将组分1溶解在油相中，将组分7和10在90℃加热，并将组分8和9溶解在由此获得的水相中。接着将水相加到油相中并快速搅拌，以获得悬浮液。随后将悬浮液在50℃下长时间冷却以使它们固化，在进-步搅拌并在室温下冷却制剂。
下面的实施例描述了产蛋鸡饲料的制备。
实施例VII含作为活性物质的反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的产蛋鸡饲料玉米633g/kg大豆粉 260g/kg肉粉 40g/kg食用脂肪 25g/kg豆油 17g/kg磷酸氢钙 12g/kg碳酸钙 6g/kg准生素-无机物质混合物 5g/kg活性物质 2g/kg将上述量的组分仔细地混合后得到1kg饲料。
权利要求
1.通式I的0-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体，非对映体和几何异构体及其盐， 式中n为0或1，m为1或2，p为0或1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中其双键和三键是与氮-碳键分开的，上述的烷基，链烯基和炔基也可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不与不饱和的碳原子连接，也不与1位上的碳原子连接，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5节～7节饱和单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和的单环的杂环中，在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3和R4可相同或不同，代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基或含1～4个碳原子的烷氧基，R6代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地可被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基单或双取代的苯基，其中取代基可相同或不同，并且苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基，萘基或四氢萘基，被卤素原子或被一个或两个烷基取代的噻吩基，呋喃或吡啶基，和A代表一个键，含1～17个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2～17个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中，除非另外规定，所有上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子，上述卤素原子代表氟，氯或溴原子。
2.通式Ia的O-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体，非对映体和几何异构体以及其与无机或有机酸所形成的生理上可用的盐 式中n，m和p各自代表1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链的链烯基或炔基，基中其双键和三键是与氮-碳键分开的，其中的上述烷基、链烯基和炔基可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述的氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不连接在不饱和的碳原子上并且不连接在1位中的碳原子上，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5～7节的饱和单环的杂环，其中在这样形成的6节饱和单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6可相同或不同，各自代表氢原子或甲基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基基团单或双取代的苯基，基中取代基可相同或不同，并且在苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基基团，萘基或四氢萘基基团，被一个氯原子或溴原子或被一个或两个烷基取代的噻吩，呋喃或吡啶基团，和A代表一个键，含1～10个碳原子直链或支链亚烷基或含2～10个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中，除非另外指定，所有的上述烷基和烷氧基部分可含1～3个碳原子。
3.根据权利要求2的通式Ia的O-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体、非对映体和其几何异构体以及其与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐，式中n，m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被羟基或烷氧基团取代，或代表2-亚丙烯基和R2代表氢原子，含1-4个碳原子的烷基或2-亚丙烯基，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5或6节饱和单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和单环的杂环中，在4位的亚甲基可被氧原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6各自代表氢原子，R7代表氢原子，含3-6个碳原子的环烷基，必要时，在4-位置被一个氟、氯或溴原子，或被一个烷基、烷氧基、苯基、硝基或三氟甲基单取代的苯基，被两个氯原子，一个氯原子和一个烷基或氨基或被两个烷氧基双取代的苯基基团，被两个氯原子和一个氨基三取代的苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，萘基或四氢萘基，2-呋喃基或必要时在5-位置被一个氯原子取代的2-噻吩基或3-吡啶基，A代表一个键，含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含2-5个碳原子的亚链烯基，其中，除非另有指定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1-3个碳原子。
4.根据权利2的通式Ia的O-酰基-4-苯基-环已醇，其对映体，非对映体和几何异构体以及其与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐，式中n、m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1-4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被一个羟基或烷氧基基团取代，或代表一个2-亚丙烯基，R2代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，R3-R6各自代表氢原子，R7代表必要时在4位置被一个氟，氯或溴原子，或被一甲基，三氟甲基，甲氧基，苯基，或硝基取代的苯基基团，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氨基-3-氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，4-氨基-3，5-二氯苯基或二-萘基基团，和A代表一个键，含1～5个碳原子的直链或支链亚烷基或含2个或3个碳原子的亚链烯基，其中，除非另有指定，所有上述的烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
5.0-酰基-4-苯基-环己醇的化合物，其与有机酸或无机酸形成的生理上可接受的盐包括(1)顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(2)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(3)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(4)顺式-0-(5-甲基已酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(5)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(6)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(7)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(8)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(9)反式-0-(对-甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(10)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(11)反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(12)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(14)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(15)反式-0-(14-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(16)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(17)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇
6.药物组合物，除了任选地含一种或多种惰性载体和/或稀释剂外，它包含权利要求1～5中至少一项的化合物。
7.药物组合物，除了任选地含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂外，它包含权利要求3～5中至少一项的化合物。
8.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备抑制胆甾醇生物合成的药物。
9.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗或预防高血脂的药物。
10.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗与过高的细胞增生有关的疾病的药物。
11.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备预防和治疗胆结石的药物。
12.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗真菌病的药物。
13.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备产低胆甾醇蛋的产蛋鸡的饲料。
14.制备权利要求6或7药物组合物的方法，其特征在于通过按非化学方法将权利要求1～5中至少一项的化合物加入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
15.制备权利要求1～5至少一项化合物的方法，其特征在于a)将通式II的4-苯基环己烷醇与通式III的羧酸或其反应衍生物反应，反应温度为-10～150℃。 式(II)中n，m，p和R1-R6按权利要求1-4所定义R7-A-COX(III)式(II)中R7和A按权利要求1-4中所定义，X代表羟基或反应的离去基团，b)将通式IV的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式V的胺反应，反应温度为0～100℃， 式(IV)中n，m，p，R3～R7和A按权利要求1～4中所定义，Y代表反应的离去基团， 式(V)中R1和R2具有权利要求1-4中确定的含义，c)为制备通式I的化合物，式中R1具有权利要求1～4的含义，R2代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代、其中羟基、烷氧基、烷基羰基氧或烷基羰基氨基不是被连接在1位置的碳原子上；将通式VI的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式VII的化合物反应，反应温度为0～100℃。 式(VI)中n，m，p，R3～R7和A如权利要求1-4中所定义，R1具有上述定义，R2′-Z1，(VII)式(VII)中R2’代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基，烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不是被连接在1位置的碳原子上，而Z1代表反应的离去基团，如果需要，将通式II-VII化合物中所存在的任何羟基、氨基、烷基氨基或羧基，在进行反应之前用保护基团保护，在发生反应后再除去保护基团，和/或将由此获得的通式I的化合物转化成其与无机酸或有机酸形成的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I的0-酰基-4-苯基-环己醇，以及其制备方法，含这些化合物的药物组合物，以及这些药物组合物在干扰胆甾醇生物合成中的用途。式中，n为0或1，m为1或2，p为0或1，R
文档编号C07D295/00GK1147809SQ94195092
公开日1997年4月16日 申请日期1994年4月25日 优先权日1994年4月25日
发明者艾伯哈德·沃依顿, 罗兰·梅尔, 彼得·穆乐, 鲁道夫·赫那沃斯, 迈克尔·马克, 伯恩哈德·艾西尔, 拉尔夫-迈克尔·巴金斯基, 格哈德·哈勒迈耶 申请人:卡尔·托马博士公司
技术领域：
本发明涉及O-酰基-4-苯基-环已醇，其与有机和无机酸形成的生理可接受的盐，这些化合物的制备方法和含这些化合物的药物及其用途。
本发明的化合物是胆甾醇生物合成的抑制剂，特别是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶，一种胆甾醇生物合成的主要酶的抑制剂。本发明的化合物适用于治疗和预防高血脂。高胆甾醇血和动脉粥样硬化诸症。其它可应用领域包括治疗高增生的皮肤病、血管疾病、肿瘤，胆结石以及真菌病。
在胆甾醇生物合成中起干扰作用的化合物对于治疗许多综合症是重要的。其中首先是所谓高胆甾醇血和高血脂，它们是产生动脉粥样硬化的血管变化和其继发性疾病例如冠状心脏病、大脑局部缺血，间歇性跛行和坏疽的危险因子。
通常认为过高的血清胆甾醇含量的重要性在于它是产生动脉粥样硬化的血管变化的主要危险因子。大量的临床研究是通过降低血清胆甾醇含量以减少冠状心脏病的危险(Current Opinion in Lipido1ogy2(4)，234)。由于大部分的胆甾醇是在生物体内自身合成的，只有少部分是来自食物，因此抑制生物合成是一种降低过高胆甾醇含量的特别有效的方法。
此外，抑制胆甾醇生物合成的其它可能的应用领域包括治疗高增生的皮肤病、血管疾病以及肿瘤病症，治疗和预防胆结石以及用于真菌类病中。在后一种情况下，是干扰在真菌中所进行的麦角甾醇的生物合成，它基本上类似于人体细胞中的胆甾醇生物合成。
胆甾醇的生物合成或麦角甾醇的生物合成都是由乙酸开始通过大量的反应步骤而进行的。这种多过程具有一系列的干扰可能性，其中实例可以有对于抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)合酶可以是具有潜在的抗高胆甾醇血作用的β-内酯和β-内酰胺(参见J.Antibiotics 40，1356，US-A-4751237，EP-A-0462667，US-A-4983597)。
酶HMG-CoA-还原酶的抑制剂是斯它停型(statintyp)的二羟基羧酸和其δ-內脂，其中用于治疗高胆甾醇血的有洛夫坦丁(lovastatin)；西瓦库(simvastatin)和哌伐它停(pravastatin)。
这种化合物的其它应用领域是真菌传染(US-A-4375475，EP-A-0113881，US-A-5106992)，皮肤病(EP-A-0369263)以及胆结石和肿瘤病(US-A-5106992；Lancet 339，1154-1156)。其它的治疗可能性是通过使用洛夫坦丁来抑制增生的平滑肌细胞(Cardiovasc.Drugs.Ther.5，Suppl.3，354)。
酶角鲨烯合成酶的抑制剂是例如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯，它在EP-A-0409181以及J.Med.Chemistry 34，1912中描述了它们适合于治疗高胆甾醇血，胆结石和肿瘤病，此外，角鲨烯它停(squalestatin)具有降低胆甾醇和抗霉菌作用(J.Antibiotics 45，639-647和J.Biol.Chemistry 267，11705-11708。
酶角鲨烯-环氧化酶的抑制剂是烯丙胺类，如萘替芬(Naftifin)和特平纳芬(Terbinafin)，它们已作为抗真菌病的药物而用于治疗中，以及具有抗高胆甾醇血作用的烯丙胺NB-598(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078，)和具有血胆甾醇过少作用的氟角鲨烯衍生物(US-A-5011859)。其它已经公开的是具有潜在的血胆甾醇过少和/或抗真菌活性的哌啶和氮杂萘烷，其作用机理尚不十分清楚，并构成角鲨烯环氧酶和/或2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂(EP-A-0420116，EP-A-0468434，US-A-5084461和EP-A-0468457)。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂的实例是二苯基衍生物(EP-A-0464465)，氨基烷氧基苄基衍生物(EP-A-0410359)以及哌啶衍生物(J.Org.Chem.57，2794-2803，)，它们具有抗真菌作用。此外，在哺乳动物细胞中这些酶是通过下列物质而抑制的萘烷(Decaline)、氮杂萘烷(azadecaline)和1，2二氢化茚衍生物(Wo89/08450，J.Biol.Chemistry 254，11258-11263，Biochem、Pharmacology 37，1955-1964和J64003144)，还有2-氮杂-2，3-二氢角鲨烯和2，3-环亚胺角鲨烯(Biochem、Pharmacology34，2765-2777)角鲨烯氧化物-环氧化物-烯醇醚(J.Chem.Soc.Perkin Trans、I，1988，461)和29-亚甲基-2，3-氧化角鲨烯(J.Amer.Chem.Soc 113，9673-9674)。
最后，具有潜在抗高血脂活性的类甾醇衍生物，也可以作为酶羊毛甾醇-14α-脱甲基酶的抑制剂，同时它们影响酶HMG-COA-还原酶(US-A-5041452，J.Biol.Chemistry 266，20070-20078，US-A-5034548)。此外，这些酶是通过吡咯型的抗霉菌而抑制的，它们构成N取代的咪唑和三唑。属于这类的实例包括可以从市场买到的抗霉药酮康唑(ketoeonazol)、氟康唑(Fluconazol)。
下面通式I的化合物是新的，令人惊奇地发现它们是酶2，3-环氧鲨烯-羊毛甾醇-环化酶(国际分类，EC5.4.99.7)的高效抑制剂。
酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶催化胆甾醇或麦角甾醇生物合成中的关键步骤，即将2，3-环氧角鲨烯转变成羊毛甾醇，在生物合成级联中第一个具有甾族化合物的结构。这种酶的抑制与早期的生物合成步骤如HMG-CoA合成和HMG-CoA还原中的抑制剂相比具有更高的选择性的优点。由于，抑制这些早期的生物合成步骤致使生物合成生成的甲瓦龙酸减少，从而使依赖于甲瓦龙酸的物质多萜醇，泛醌和异戊烯基-叔-RNA的生物合成受到负影响(J.Biol.Chemistry 265，18075-18078)。
在将2，3-环氧角鲨烯转变成羊毛甾醇后的生物合成的抑制步骤中，存在着具有甾族化合物结构的中间体在生物体內聚积的危险，从而引发与此相关的毒性作用。例如，已描述有三苯乙醇，一种2，4-去氧胆甾醇-还原酶-抑制剂。这种物质由于形成白内障、鳞癣和脱发而已从市场上去掉(引证J.Biol.Chemisry 265，18075-18078)。
正如开始已经描述的，2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂在文献中已有个别描述。但这种化合物的结构与本发明下文所述通式I的化合物的结构完全不同。
本发明提供了抗高胆甾醇血的物质，它们适合于治疗和预防动脉粥样硬化，与已知的活性物质相比，其特征在于具有更高的选择性的抗高胆甾醇血作用，从而提高了安全性。因此，本发明的化合物基于其高的有效性而被用作酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂，也可抑制真菌生物内的麦角甾醇的生物合成，因而也适合于治疗真菌病。
本发明的主题是提供一种通式I的新0-酰基-4-苯基-环已醇、其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的、与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐， 式中n为0或1，m为1或2，p为0或1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中双键和三键是与氮-碳键分开的，上述的烷基，链烯基和炔基也可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基和烷基羰基氨基不与不饱和的碳原子连接，也不与1位上的碳原子连接，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5节～7节饱和单环的杂环，而在如此形成的6节饱和的单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3和R4可相同或不同，代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链的烷基，R5代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，或含1～4个碳原子的烷氧基，R6代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地可被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基单或双取代的苯基，基中取代基可相同或不同，并且苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基，萘基或四氢萘基，被卤素原子或被一个或两个烷基取代的噻吩基，呋喃或吡啶基，和A代表一个键，含1～17个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2～17个碳原子的亚链烯基或亚炔基。
其中，除非另有给定，所有上述烷基和烷氧基部分都可含有1～3个碳原子，上述卤素原子可代表氟，氯或溴原子。
优选的是通式(Ia)的化合物，其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐， 式中n、m和p各自代表1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3-6个碳原子的直链或支链的链烯基或炔基，其中其双键和三键是与氮-碳键分开的，其中的上述烷基，链烯基和炔基可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羰基、烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中上述的氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不连接在不饱和的碳原子上并且不连接在1位的碳原子上，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5～7节的饱和的单环的杂环，其中在这样形成的6节饱和单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6可相同或不同，各自代表氢原子或甲基，R7代表氢原子，含3-7个碳原子的环烷基，任选地被氟，氯或溴原子或被羟基，烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基，三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基基团单或双取代的苯基，其中取代基可相同或不同，并且在苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基基团，萘基或四氢萘基基团，被一个氯原子或溴原子或被一个或两个烷基取代的噻吩、呋喃或吡啶基团，和A代表一个键，含1～10个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2-10个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中除非另有规定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
特别优选的是通式Ia的化合物，其对映体、非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐。
式中n，m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被羟基或烷氧基取代，或代表2-亚丙烯基和R2代表氢原子，含1～4个碳原子的烷基或2-亚丙烯基，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5或6节饱和的单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和单环的杂环中在4位置上的亚甲基可被氧原子或任选地被烷基取代的亚氨基取代，R3和R6各自代表氢原子，R7代表氢原子，含3～6个碳原子的环烷基，必要时在4-位置被一个氟，氯或溴原子或被一个烷基、烷氧基、苯基、硝基或三氟甲基单取代的苯基，被两个氯原子，一个氯原子和一个烷基或氨基或被两个烷氧基双取代的苯基基团，被两个氯原子和一个氨基三取代的苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，萘基或四氢萘基，2-呋喃基或必要时在5-位置被一个氯原子取代的2-噻吩基或3-吡啶基，A代表一个键，含1～6个碳原子的直链或支链亚烷基或含2～5个碳原子的亚链烯基，其中除非另有规定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
最优选的是通式Ia的化合物，其对映体，非对映体和几何异构体以及其盐，尤其是可药用的与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐。
式中n，m和p各自为1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被一个羟基或烷氧基基团取代，或代表一个2-亚丙烯基，R2代表氢原子或含1～4个碳原子的烷基，R3～R6各自代表氢原子，R7代表必要时在4位被一个氟、氯或溴原子或被一个甲基、三氟甲基、甲氧基，苯基或硝基取代的苯基基团，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氨基-3-氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，4-氨基-3，5-二氯苯基或2-萘基基团，和A代表一个键，含1～5个碳原子的直链或支链亚烷基或含2个或3个碳原子的亚链烯基。
其中，除非另有规定，所有上述的烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
特别是下列化合物及其盐类，(1)顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(2)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(3)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(4)顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(5)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(6)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(7)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(8)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(9)反式-0-(对-甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环乙醇(10)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环乙醇(11)反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(12)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(14)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(15)反式-0-([4-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(16)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(17)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环已醇。
制备方法式I化合物可按下述方法制备a)将通式II的4-苯基环链烷醇与通式III的羧酸或其反应衍生物反应 n，m，p和R1-R6定义如上，R7-A-COX(III)式(III)中R7和A定义如上，X代表羟基或反应的离去基团，例如氯或溴原子的卤素原子，三甲基硅氧基，如对-甲苯磺酰氧基的磺酰氧基，如1-咪唑基或1-苯并三唑基的N-杂芳基，或如邻-(N，N′-二环己基)-异尿素基团邻-异尿素基团。
反应最好是在溶剂中，如苯，甲苯，二甲苯，二-异丙醚，二噁烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或氯仿，必要时在有碱的存在下，如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶，或在有酸的存在下，尤其是当通式III中的X代表羟基时，例如在三氟化硼合乙醚或酸性阳离子交换剂的存在下进行，反应温度为-10～150℃，但优选-10～80℃。
如果R1和/或R2具有游离羟基，氨基或羧基基团，那么应在反应前按适当的方法对其进行保护，例如将羟基转变成醚基，如2-甲氧基乙氧基甲基醚，叔-丁基醚或苄基醚基；将氨基转变成氨基甲酸酯基团，如三氯乙基-，9-芴基甲基-或2，4-二氯苄基氨基甲酸酯基团和将羧基转变成酯基，例如2，2，2-三氯乙基-，叔-丁基-或苄基酯基团，并在反应结束后，按己知方法再除去保护基团。
b)将通式IV的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式V的胺反应 式(IV)中n，m，p，R3～R7和A定义如上，Y代表反应的离去基团如诸如氯或溴原子的或诸如甲基磺酰氧基的磺酰氧基。 式(V)中R1和R2定义如上。
反应最好是在合适的溶剂，如乙醇，叔丁醇，二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，必要时在有碱的存在下，例如碳酸钾，乙醇钠，叔丁醇钾或氢化钠，必要时在相转移条件下进行，反应温度为0-100℃。
c)为制备通式I的化合物，式中R1的定义如上，R2代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基，烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不连接在1位的碳原子上将通式VI的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式VII的化合物反应， 式(VI)中n，m，p，R3～R7和A的定义如上，R1具有上述含义，R2′-Z1(VIII)
式(VII)中R2’代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基，烷基羰基氧，烷基羰基氨基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不连接在1位的碳原子上，且Z1代表反应的离去基因，如诸如氯或溴原子的卤素原子，或诸如甲基磺酰氧基基团的磺酰氧基。
反应最好是在溶剂或溶剂混合物，例如乙醇，叔丁醇，四氢呋喃，二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，必要时在有酸结合剂的存在下，例如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢化钠， 甲醇钠，叔丁醇钾，三乙胺或吡啶，其中最后两种同时也可用作溶剂，必要时在相转移条件下进行，反应温度为0～100℃，优选20～50℃。
在上述反应中，存在的反应基团例如羟基，氨基，烷基氨基，亚氨基或羧基在反应时可被通常的保护基团保护，在反应结束后再被除去。
保护基团的实例包括对于羟基，保护基团是三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，甲基，乙基，叔丁基，2-甲氧基乙氧基甲基，苄基或四氢吡喃基，对于氨基，烷基氨基或亚氨基，保护基团是乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基或苄基，对于羧基，保护基团是2，2，2-三氯乙基酯，叔丁基酯或苄基酯基团。
所使用的保护基团的其后除去，最好是在水溶剂中，如在水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸的存在下如盐酸或硫酸，或在碱金属碱的存在下如氢氧化钠或氢氧化钾，在0-100℃的温度下，优选在反应混合物的沸点下通过水解而实施。但苄基最好是通过氢解而除去，它是在催化剂的存在下如钯/碳，在溶剂中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸，必要时添加酸如盐酸，于0～50℃的温度下，最好是在室温下氢压为1～7巴，优选3～5巴下进行。
将按上述方法制备的通式I的化合物按己知的方法例如结晶或色谱进行提纯和分离。
另外，如果需要可将获得的通式I的化合物转变成其酸加成盐，尤其是转变成用于药物的与无机或有机酸形成的其生理可接受的盐。酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。
在本发明的式I化合物中，根据环烷烃环上取代基的位置或取代基R1～R7的形式，可发生立体异构体，如非对映体，几何异构体或旋光异构体的形式。本发明既包括纯的立体异构体也包括其混合物。
起始化合物通式II的起始化合物可按下述方法制备1、还原通式VIII的4-苯基环链烷酮 式中n，m，p和R1～R6如上定义。
选择合适的还原剂，例如硼氢化钠或三-仲-丁基硼氢化锂(L-Selectride)可调节反应，以使之主要形成通式II化合物的e，e-异构体或e，a-异构体。
通式VIII的酮可按已知方法制备，例如通过将通式IX的单乙二醇缩酮与通式X的有机金属化合物反应，接着用水裂解、将所得的双键氢化并水解酮缩醇基团。
式中n和R1～R5定义如上，Me代表锂原子或-MgHal基，其中Hal代表卤素原子，优选氯原子。
此外，可改变方法，在上述的反应步骤完成后，例如通过烷基化酮-烯醇化物-离子将其中R6是氢原子的通式(VIII)的酮转变成R6是含1～4个碳原子烷基的通式VIII酮。
制备通式VIII化合物的其它方法是将通式XI的二羧酸酯进行迪克曼环化，然后按已知方法皂化并脱羧基化 式中n，m，p和R1～R6定义如上，R8和R9可相同或不同，代表烷基，芳烷基或芳基。
2、通式IV的起始化合物可通过用相应的醛和卤化氢，例如盐酸或氢溴酸，在弗瑞德-克耒福特催化剂如氯化锌的存在下卤素甲基化通式XII的0-酰基-4-苯基环链烷醇，必要时通过另外合适的反应离去基团取代卤素原子而制备， 式中m，p，R5～R7和A定义如上。
3、通式VI的起始化合物是由通式XIII的0-酰基-4-苯基-环链烷醇通过除去其保护基团而制备的， 式中n，m，p，R1，R3～R7和A定义如上，Z2代表合适的保护基团。保护基团的实例包括叔丁氧基羰基-、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙氧基羰基-或2-(4-吡啶基)乙氧基羰基-基团。通式XIII的化合物可按类似于方法1中所棕方法合成的。
通式III和V的起始化合物在现有技术中是已知的或按文献中已知的方法制备的。
通式I的化合物具有有用的生物特性。它们是胆甾醇生物合成的抑制剂，尤其是酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂。根据其生物特性，它们特别适合于治疗和预防高血脂尤其是高胆甾醇血，高脂蛋血和高甘油三酸酯血和由此引发的动脉粥样硬化血管变化和其继发性疾病例如冠状心脏病，大脑缺血，间歇性跛行和坏疽等。
为了治疗这些疾病，可将通式I的化合物单独应用于单一疗法中或与其它的降低胆甾醇物质或降低脂质物质一起结合作用，其中最好将化合物以口服给药，必要时，以直肠给药，结合使用的物质包括-结合树脂的没食子酸，例如消胆胺(chlestramine)、消胆保、(cholestipol)等，
-抑制胆甾醇回吸作用的化合物，例如谷甾醇和新霉素，-干扰胆甾醇生物合成的化合物，例如HMG-CoA还原酶抑制剂如洛夫坦丁(lovastatin)西瓦库(simvastatin)和哌伐它停(ptavastatin)等，-角鲨烯-环氧化酶抑制剂例如NB598和类似的化合物以及-角鲨烯-合成酶抑制剂例如类异戊二烯-(氧膦基甲基)膦酸酯和角鲨烯它停(squalestatin)。
其它可选择使用的结合物质是纤维酯类(fibrates)如祛脂乙酯，降脂苯酰，二甲苯氧庚酸等，烟酸，其衍生物和类似物质如氧甲吡嗪酸以及丙丁酚。
通式I的化合物适合于治疗与过高的细胞增生有关的疾病。由于胆甾醇是一种基本的细胞组成，所以对于细胞增生即细胞分裂来说必须以足够的量存在。如上所述，以用它停(statin)型洛夫坦丁的HMG-CoA-还原酶抑制剂抑制平滑肌细胞的实例描述了通过抑制胆甾醇生物合成来抑制细胞增生。
作为与过多细胞增生有关的疾病的实例首先是肿瘤疾病。在细胞培养和在活体內的实验表明通过HMG-CoA-还原酶抑制剂降低血清胆甾醇或干扰胆甾醇生物合成而降低肿瘤的生长(Lancet 339，1154-1156)。因而本发明通式I化合物基于其抑制胆甾醇生物合成的效果，有可能适用于治疗肿瘤疾病。发现它们可被单独使用或促进已知的治疗机理。
其它的实例是高增生的皮肤病，如牛皮癣，基底细胞癌，扁平上皮癌，角化病和角质化紊乱。本文所用的术语“牛皮癣”是指改变皮肤调节机理的高增生的皮肤病。尤其是产生病变、这些病变构成表皮增生，皮肤的炎症性反应和调节分子的表达，如淋巴激活素和炎症性因子的初次和二次变化。银屑病的皮肤形态学的特征是表皮细胞的增加更新，加厚的表皮，炎症皮肤的异常角质化透入真皮和多形核白细胞透入表皮，导致基底细胞的增加。另外存在的是角化过度和角化不全的细胞。术语“角化病”，“基底细胞癌”，“扁平上皮癌”和“角质化紊乱”是指高增生的皮肤疾病，其中用于增生和分化皮肤细胞的调节机理受到了干扰。
通式I的化合物作为皮肤高增生的拮抗剂是有效的，即用作抑制人角质化细胞高增生的药物。因此，它们适于治疗增生的皮肤疾病如牛皮癣，基底细胞癌，角质化紊乱和角化病。为了治疗这些疾病，可将通式I的化合物以口服或局部方式用药，因此，可将它们以单一疗法形式使用或与已知的活性物质结合使用。
其它的实例是通过外科手术，如PTCA(经皮透腔冠状血管成形术)或分流术手术所引起的基于平滑肌细胞增生的高增生血管疾病，如血管狭窄和血管闭塞。如上所述，这类细胞增生，正如已知的可通过它停型(Statintyp)的HMG-CoA-还原酶抑制剂如洛夫坦丁而抑制的。按照其抑制胆甾醇生物合成的效果，通式I的化合物也适合于治疗和预防这些疾病。因此，可将它们单独使用或与已知的活性物质如静脉给药的肝素结合使用，最好以口服形式使用。
本发明式I化合物其它可能的应用是治疗和预防胆结石。胆结石的形成是由于胆汁中胆甾醇-胆汁酸的不适宜比例所引发的，因此，其中超过胆甾醇的溶解度，胆甾醇以结石的形式沉淀下来。HMG-CoA-还原酶抑制剂洛夫它停在溶解胆结石方面的作用(尤其是与熊去氧胆酸结合时)描述于Gastroenterology 102，No.4，Pt.2，A319中。根据其作用方式，通式I的化合物在用于治疗和预防胆结石疾病中也是重要的。因此，可将它们单独使用或与已知的疗法结合使用，例如与熊去氧胆酸或冲击波碎石术结合起来治疗，最好是口服给药。
通式I的化合物还适合于治疗由于致病真菌如白色念珠菌，黑曲霉，须疮毛癣菌，青霉属，分支孢子菌属等所引发的感染。如上所述，真菌生物体内胆甾醇生物合成的最终产物不是胆甾醇，而是对于真菌细胞膜的完整性和功能起主要作用的麦角甾醇。因此抑制麦角甾醇生物合成可导致破坏生长，还可能杀死真菌生物体。
为了治疗真菌病，可将通式I的化合物以口服或局部给药。它们可单独使用或与已知的抗真菌性物质结合起来使用，尤其是与干扰甾醇生物合成的其它步骤的制剂，如抑制角鲨烯-环氧化酶的特平萘芬(terbinafin)和桂萘甲胺(naftifin)或吡咯型的羊毛甾醇-醇-14α-脱甲基酶抑制剂例如酮康唑和氟康唑结合使用。
通式I化合物的其它应用范围是用于家禽饲养。通过向产蛋鸡给药HMG-CoA-还原酶抑制剂洛夫它停来降低鸡蛋胆甾醇含量的技术已有描述(FASEB Journal 4，A533，Abstracts 1543)生产低胆甾醇鸡蛋的技术是令人感兴趣的，这是因为在不改变饮食习惯的前提下通过食用低胆甾醇量的鸡蛋可减少人体內胆甾醇的负载。根据其对胆甾醇生物合成的抑制作用，本发明化合物也可用于家禽饲养以产生低胆甾醇鸡蛋最好将该物质用作饲料添加剂。
按下列方法测定通式I化合物的生物活性I测定结合到能用洋地黄皂甙沉淀的类甾醇中的14C-乙酸酯的抑制率。
方法将人的肝细胞瘤细胞(HEP-G2)培养3天后，再在无胆甾醇的介质中刺激16小时，在该刺激期间加入要测试的物质(己溶解在二甲亚砜中，最后浓度为0.1％)。在加入200μMol/l 2-14C-乙酸酯后，在37℃的保温箱中再温育2小时。
在细胞溶解和甾醇酯皂化后，萃取后加入洋地黄皂甙并分离沉淀的甾醇。通过闪烁计数测定已被洋地黄皂甙沉淀的甾醇中所结合的14C-乙酸酯。
检测测试浓度为10-7mol/l和10-8mol/l时的抑制效果。实验表明通式I的化合物A-Q在该测试浓度下具有良好的抑制效果，例如在浓度为10-8mol时的抑制效果至少为50％。
A＝顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇B＝顺式-0-(4-苯基-3-丁烯酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇C＝反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇D＝顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇E＝反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇F＝反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇G＝反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇H＝顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇
I＝反式-0-(对-甲苯乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇J＝反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇K＝反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇L＝反式-0-(4-硝基苯乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇M＝反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇N＝反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇O＝反式-0-([4-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇P＝反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基-环己醇Q＝反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环已醇。
下表中列出了上述化合物抑制14C-乙酸酯结合的百分数mol/l 10-710-8A-85-51B-87-58C-83-66D-88-53E-89-53F-86-66G-89-74H-86-51I-90-72J-89-87K-86-54
L-83-67M-84-64N-85-67O-79-51P-73-52Q-79-50如上所述，在文献中己描述了酶-2，3-环氧鲨烯-羊毛甾醇-环化醇的个别抑制剂，但是它们的结构与本发明通式I的化合物非常不同。有关结构方面，最接近本发明通式I化合物的化合物描述于EP 0468457。因此，为便于比较，按上述测定方法测定测试浓度为10-5mol和10-6mol/l时的该文献的实施例1。所得抑制值为41％或13％。这表明文献中的这些化合物明显不如本发明通式I的化合物。
II.测定口服给药后在大鼠体内的活性对酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制导致肝和血浆中的2，3-环氧角鲨烯量的增高。因此，可将所产生的2，3-环氧角鲨烯的量用作整个动物效能测量值。按下列方法进行测量对雄性Wistar大鼠(体重160-190g)通过食管给药悬浮在1.5％的甲基纤维素中的物质。给药5小时后，由静脉丛以后下眼窝方式采取血液。按Bligh和Dyer方法(Canad.J.Biochem.Physiol 37，912)处理血浆。在一个预备柱(Vor-saule)上纯化，然后进行HPLC分析。使用校正物质鉴定和定量所得的峰。用一个內标以检测结果的重复性。
用0.1和1.0mg/kg的浓度进行测试。下表列出了上述物质B、C、J、M、N和P在大鼠血浆中获得的2，3-环氧角鲨烯量的数据。在对照动物组中在实验条件下没有可测性的2，3-环氧角鲨烯量。
在血浆(大鼠)中的2，3-环氧角鲨烯的量2，3-环氧角鲨烯[μg/ml]物质 0.1mg/kg 1.0mg/kgB0.4 1.1C0.6 4.2J0.5 3.6M0.6 3.5
N0.12.2P0.30.9从文献中至今没有述及酶2，3-环氧角鲨烯-羊毛甾醇-环化酶的抑制剂以抑制全动物中的胆甾醇的生物合成。
治疗剂量的化合物是完全无毒性的。例如在大鼠口服100mg/kg，每天1次达5天后，服用化合物C没有副作用，鼠服用化合物J和M，也没有副作用。
为了用于制药，可将通式I的化合物按已知的方法本身加工成口服和局部用药的常规药物制剂。
口服给药的制剂包括例如片剂，糖衣丸和胶囊，用于直肠给药的制剂最好是栓剂。
局部制剂包括胶剂、乳膏剂，洗剂，软膏，粉剂，气雾剂和其它在皮肤上使用药物的惯用剂型。局部使用的活性物质的用量为每克制剂1～50mg，优选的为每克制剂5～20mg。除了在皮肤上使用外，本发明的局部制剂也可用于局部治疗的粘膜治疗中。例如局部制剂可用于口腔，下结肠等的粘膜上。
口服或直肠用药的日剂量对于60kg体重的人而言为1～1200mg，优选的日剂量为5～100mg。日剂量最好是分成1～3次施用。
在局部使用时，可将化合物配制成以每天含约1～1000mg，优选10～300mg的活性物质而给药。日剂量最好分1～3次服用。
为了在家禽饲养中使用以生产低胆甾醇的鸡蛋，可将通式I的活性物质按常规方法添加到动物的饲料中。全饲料中的活性物质的浓度一般为0.01～1％，优选地为0.05～0.5％。
活性物质可添加到饲料中。因此，本发明用于产蛋鸡的饲料中例如除了活性物质，和常用的维生素-矿物质混合物外还包含玉米，大豆粉，肉粉，食用脂肪和豆油。将上述的通式I的化合物作为活性物质混合到饲料中，其浓度为0.01～1％，优选地为0.05～5％。
下面的实施例详细地说明本发明在下面的实施例中，使用E.Merck.Darmstadt公司生产的DC预制板进行薄层色谱测定，板指定为a)硅胶60F254
b)氧化铝F254(E型)起始化合物的制备实施例14-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己酮a)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环已酮-乙二醇缩酮向36.4g(0.17mol)4-溴-N，N-二甲基苄基胺在250ml无水四氢呋喃的冷却到-70℃的溶液中，在氮气氛和搅拌下滴加112ml(0.179mol)正丁基锂在己烷中的1.6mol溶液，温度不能超过-65℃。将橙色溶液于-70℃下再搅拌15分钟，然后在10分钟内加入27.6g(0.172mol)1，4-环已烷二酮-单乙二醇缩酮在110ml四氢呋喃中的溶液，同时温度必须不超过-65℃。
先将反应混合物在-70℃下搅拌30分钟，然后在没有外部冷却下搅拌到+20℃温度，倒入600ml冰水中并用200ml乙酸乙酯萃取。分离有机相用乙酸乙酯多次萃取水相。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩，用二异丙醚重结晶残留物。获得41.9g(85％的理论值)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环己酮-乙二酮缩酮，熔点为84～86℃。
b)1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯将22.4g(0.077mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，15.0g(0.079mol)对-甲苯磺酸一水合物，39ml乙二醇和240ml甲苯的混合物在搅拌下加热回流3.5小时，连续除去生成的反应水。经冷却的反应混合物倒入200ml水中，用2N NaOH调节至PH12-13。分离有机相，用甲苯多次萃取水相。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。获得21g(约100％)黄色油状的标题化合物。
c)1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷向粗制的1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷在200ml乙酸乙酯和100ml甲醇中的溶液中加入5g钯/硫酸钡催化剂，在5巴的氢压下氢化1.5小时。分离出催化剂后在真空中浓缩。获得20g(100％)的黄棕色油状的标题化合物。
d)4-(4-二甲基氨基甲基)苯基-环己酮将20g(0.077mol)粗制的1-(4-二甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烷和110ml2N盐酸的混合物在室温下搅拌3.5小时。所产生的水相用乙酸乙酯多次萃取；除去有机萃取物。冷却下，用50％的氢氧化钠溶液调节水相至PH13-14，再用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。获得14g(79％的理论值)4-(4-二甲基氨基甲基)苯基-环已酮，熔点为64-67℃的淡黄色产品。用石油醚60/90重结晶分析试样。
熔点 65～67℃C15H21NO(231，34)计算值 C77.88H9.15 N6.05实测值 77.69 9.32 5.98实施例II反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向已冷却到-10℃的11.1g(0.048mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已酮在100ml无水甲醇的溶液中，在搅拌下，分批加入1.82g(0.048mol)硼氢化钠。使反应混合物在室温下反应1.5小时，随后进行真空浓缩。在残留物中加入水，用浓盐酸酸化，在室温下搅拌30分钟，用50％氢氧化钠溶液调节至碱性，并用氯仿萃取几次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将由反/顺式4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇混合物(顺式成分＜10％)所组成的残留物进行柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/甲基乙基酮＝5∶1)。
获得熔点为63～65℃的白色结晶。
收率8.8g(79％的理论值)。
C15H23NO(233.36)计算值C77.21 H9.93 N6.00实测值 77.3410.025.89实施例III顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇将50ml(0.05mol)的1mol三-仲丁基硼氢化锂的无水四氢呋喃溶液在氮气氛下用100ml无水四氢呋喃稀释，接着在-65～-70℃搅拌下并在100分钟內加入5.8g(0.025mol)4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已酮在50ml无水四氢呋喃中的溶液。随后使反应混合物在-70℃下反应3小时，然后在1小时內加热至室温。之后用20ml 75％乙醇溶液水解，有机硼烷用碱性过氧化氢(10ml 6MNaOH/15ml 30％H2O2)氧化。分离有机相，水相用碳酸钾饱和并用50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将由顺式/反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇混合物(反式成分＜5％)的油脂状残留物进行柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/甲基乙基酮＝5∶1)。
产物为无色油状。
收率4.1g(71％的理论值)。
1H-NMR-光谱(200MHZ，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-2，0(2m，8H)；2，25(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；4，1-4，18(m，1H)；7，15-7，3(m，4H).
实施例IV反式-O-酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇a)4-苯基环己醇向冷却至-10℃的31.4g(0.18mol)4-苯基环己酮在500ml无水甲醇的溶液中，在搅拌下分批加入6.8g(0.18mol)硼氢化钠。使反应混合物在-10℃下反应0.5小时，在室温下反应3小时，然后进行真空浓缩。在残留物中加入水并用2N盐酸酸化。将产生的悬浮液搅拌1小时，吸滤结晶产物，干燥并用二异丙醚重结晶。获得21g(66％的理论值)4-苯基环已醇，熔点为112～114℃。
b)0-酰基-4-苯基环己醇向20.3g(0.115mol)4-苯基环已醇，14.2ml(0.15mol)乙酐和29ml三乙胺的混合物中，在室温，搅拌下加入2.3g(0.02mol)4-二甲基氨基吡啶，从而在放热反应下，形成清彻液体。在80℃下加热3小时，接着将反应混合物倒入冰水中，吸滤沉淀的结晶产物，溶解在乙醚中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并真空浓缩。获得23g(92％的理论值)0-酰基-4-苯基环已醇。首先得到油状产物，但放置时结晶。熔点43～45℃。
c)反式-0-酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇向24.3g(0.11mol)0-酰基-4-苯基环己醇在1300ml二氯甲烷中的溶液与26.0g(0.86mol)多聚甲醛和26.0g(0.19mol)氯化锌合并。在搅拌下；向该悬浮液中通入氯化氢2.5小时，而同时温度升至约30℃，并基本上形成均匀的溶液。随后使混合物在室温下再反应15小时，并将反应混合物在搅拌下在约1.5升水中进行水解。分离有机相，水相多次用二氯甲烷再萃取，将两个有机相合并。洗涤至中性，干燥并在真空中蒸发。用二异丙醚研制使残留的黄色油结晶，用二异丙醚重结晶固体产物。获得熔点为87～89℃的白色晶体。
收率12.7g(43％的理论值)C15H19ClO2(266.77)计算值C 67.53 H7.18 C113.29实测值67.68 7.29 13.11实施例V顺/反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]甲基氨基甲基)苯基-环己醇a)4-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮在氮气氛中，于-30～-25℃下，先向94g(0.47mol)4-溴-(N-甲基)-苄基胺在460ml无水四氢呋喃的溶液中加入300ml(0.48mol)1.6mol正丁基锂的己烷溶液，然后加入52.5g(0.48mol)三甲基氯硅烷。使反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在-75℃下冷却。接着再另外加入320ml(0.51mol)1.6mol的正丁基锂的己烷熔液，使温度不超过-70℃。再将混合物于-75℃下搅拌20分钟，然后在20分钟內加入76g(0.47mol)1，4-环己烷二酮-单乙二醇缩酮在200ml四氢呋喃中的溶液，同时使温度不超过-65℃。随后使反应混合物先在-70℃下搅拌30分钟，再在没有外部冷却情况下搅拌至温度升到+20℃。接着在冰冷却的氯化铵水溶液中分解并用二氯甲烷萃取几次。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，分离出溶剂，残留物用二异丙醚重结晶。获得77g(59％的理论值)4-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，熔点为95～97℃。
b)1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯将68g(0.24mol)4-(4-甲基氨基甲基)-苯基-4-羟基环己酮-乙二醇缩酮，51g(0.27mol)对甲苯磺酸一水合物，150ml乙二醇和900ml甲苯的混合物在搅拌下加热回流2.5小时，连续地除去生成的反应水。经冷却的反应混合物用1N氢氧化钠溶液调节到碱性(pH12～13)，分离有机层，水相多次用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。获得63g(约100的理论值)黄色油状的1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-1-亚乙二氧基-1-环己烯。
c)1-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯向63g(0.24mol)粗制1-(4-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯在350ml无水四氢呋喃中的溶液中加入58g(0.26mol)二-叔-丁基二碳酸酯在100ml无水四氢呋喃的溶液，在冷却下使温度保持在15～20℃。除去产生的CO2后，再在室温下将混合物放置10小时，真空蒸馏掉溶剂，残留物与水混合并用乙醚萃取几次。在用硫酸钠干燥和蒸发后，获得84g(约100％的理论值)黄色油状的1-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯。
d)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基环己酮向84g(0.24mol)粗制1-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-4-亚乙二氧基-1-环己烯在甲醇/乙酸乙酯(250+250ml)中的溶液中加入10g钯/硫酸钡催化剂，并在室温，3巴氢压下氢化。分离掉催化剂，在真空中蒸馏掉溶剂，油状残留物溶解在丙酮/水(1400+140ml)中，在加入8.5g(0.034mol)甲苯磺酸吡啶后，加热回流15小时。随后在真空中蒸馏掉溶剂，残留物中加水，并用二氯甲烷萃取几次。有机相用硫酸钠干燥和蒸发后，获得61g(77％的理论值)的淡黄色油状4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己酮，长时间放置就固化。熔点55～57℃。
e)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)向在-10℃下冷却的11g(0.035mol)4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己酮在70ml无水甲醇中的溶液，在搅拌下分批加入1.31g(0.035mol)硼氢化钠。使反应混合物于-10℃下反应0.5小时，于室温下反应2小时，接着进行真空浓缩。残留物中加入水并在室温下搅拌1小时。吸滤由此形成的固体产物，将其溶解在乙酸乙酯中，该溶液在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩后，得到8.6g(77％的理论值)无色油状的顺-和反式4-(4-N-[叔-丁氧基羰基)-甲基氨基甲基)苯基-环己醇的混合物。通过柱色谱而分离成纯的异构体(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)。
Rf值(氧化铝，石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)
0.21(反式)和0.31(顺式)。
f)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)将0.54g(0.0032mol)4-氯苯基乙酸，0.52g(0.0032mol)N，N′-羰基二咪唑和20ml二甲苯的混合物在搅拌下在60℃下加热1小时。接着加入0.85g(0.0027mol)4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)-苯基-环己醇(顺/反式混合物)的10ml二甲苯的溶液，反应混合溶液再在160℃下加热8小时。冷却后在真空中浓缩，残留物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空中蒸发。得到1.3g(约100％的理论值)红棕色油状0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)。
Rf值(氧化铝；石油酮/乙酸乙酯＝3∶1)0.78(反式)和0.85(顺式)。
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-4-(4-N-[叔-丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制得。
白色晶体。
熔点94～96℃。
最终产物的制备实施例1反式-0-(4-氯苯酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向1.0g(0.0043mol)反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和0.6ml三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液，在搅拌下滴加0.75g(0.0043mol)4-氯苯甲酰氯，并加热回流3小时。冷却后加入50ml水，用氢氧化钠溶液调节混合物至PH12～13，分离出二氯甲烷相，水相多次用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并进行真空浓缩。将固体残留物用柱色谱提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝40∶1)。获得熔点为94～95℃的白色晶体。
收率1.1g(69％的理论值)
1H-NMR-谱(200MHz，CDCL3)；以ppm表示的信号1，55-1，8(m，4H)；1，9-2，1(m，2H)；2，15-2，3(s+m，6+2H)；2，5-2，7(m，1H)；3，4(s，2H)；4，9-5，1(m，1H)；7，15-7，3(m，4H)；7，4(d，2H)；8，0(d，2H).
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和乙酰氯/三乙胺制备。
无色浆状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，45-1，7(m，4H)；1，9-2，05(m，2H)；2，05-2，15(s+m，3+2H)；2，23(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，3(m，4H).
(2)反式-0-丁酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和丁酰氯/三乙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9-1，02(t，3H)；1，45-1，75(m，6H)；1，89-2，05(m，2H)；2，05-2，18(m，2H)；2，18-2，38(s+t，6+2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，4(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，3(m，4H).
(3)反式-0-环丙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环丙基酰氯/三乙胺制备。
无色蜡状。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCL3)；以ppm表示的信号
0，81-0，87(m，2H)；0，95-1，02(m，2H)；1，45-1，7(m，4H)；1，9-2，0(m，2H)；2，05-2，15(m，2H)，2，24(s，6H)；2，4-2，63(2m，2H)；3，4(s，2H)；4，73-4，83(m，1H)；7，12-7，25(m，4H)。
(4)反式-0-环己酰-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环己基酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点66～68℃。
(5)顺式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酰氯/三乙胺制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，88-2，05(m，2H)；2，25(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；3，65(s，2H)；5，05-5，15(m，1H)；7，08(d，2H)；7，2-7，4(m，6H)。
(6)反式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-苯基-3-丁酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点90～91℃。
(7)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-苯基-3-丁酰氯/三乙胺制备。
白色晶体。
熔点71～73℃。
实施例2
反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇向0.43g(0.0025mol)4-氯苯基乙酸和30ml二甲苯的混合物加入0.41g(0.0025mol)N，N′-羰基二咪唑，随着CO2的放出，生成白色产物。使反应混合物在搅拌下60℃加热1小时，然后加入0.5g(0.0021mol)反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇。将混合物在搅拌下160℃加热2小时，室温下冷却，加入水，并用2N氢氧化钠溶液调节到PH12～13。分离出二甲苯，水相用乙酸乙酯萃取几次，合并有机相，干燥并在真空中浓缩。将固态残留物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)。获得熔点为75～77℃的白色晶体。
收率0.7g(86％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)；1，8-2，15(m，4H)；2，25(s，6H)；2，4-2，6(m，1H)；3，38(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1-7，35(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)反式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-甲基己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点35～36℃。
(2)顺式-0-(5-甲基己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-甲基己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号
0，9(d，6H)；1，15-1，32(m，2H)；1，5-1，88(m，9H)；1，95-2，1(m，2H)；2，25(s，6H)；2，3(d，2H)；2，48-2，69(m，1H)；3，4(s，2H)；5，08-5，18(m，1H)；7，12-7，3(m，4H)。
(3)反式-0-环己基乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和环己基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点37～39℃(4)反式-0-(2-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和巴豆酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点69～71℃。
(5)反式-0-(2-己酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-己酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点40～42℃。
(6)反式-0-(3-环己基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-环己基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点46～47℃。
(7)反式-0-苯甲酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和苯甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点68～70℃。
(8)反式-0-(4-氯-3-甲基苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯-3-甲基苯甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点100～102℃(9)反式-0-(2-萘甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点110～112℃(10)反式-0-苯基乙酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点38～40℃(11)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点68～70℃(12)顺式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，85-2，05(m，2H)；2，3(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，43(s，2H)；3，65(s，2H)；5，05-5，15(m，1H)；7，0-7，15(m，4H)；7，2-7，38(m，4H)。
(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-溴苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点72～74℃(14)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95～97℃(15)顺式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，5-1，75(m，6H)；1，9-2，05(m，2H)；2，28(s，6H)；2，4-2，65(m，1H)；3，4(s，2H)；3，62(s，2H)；5，8-5，17(m，1H)；7，05-7，3(m，5H)；7，35-7，49(m，2H)。
(16)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2，4-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点78～80℃(17)反式-0-(对甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和对甲苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点40～42℃(18)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点73～75℃。
(19)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-甲氧基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
白色晶体。
熔点47～49℃。
(20)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-硝基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
黄色晶体。
熔点136～137℃。
(21)反式-0-(3-[4-氟苯基]-丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-(4-氟苯基)-丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点58～59℃。
(22)反式-0-(3-[4-氟苯基]-丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3-(4-氯苯基)-丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点85～87℃。
(23)反式-0-(4-联苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-联苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点88～89℃。
(24)反式-0-(4-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-萘基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点85～87℃。
(25)反式-0-[2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95～96℃。
(26)顺式-0-[2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酰基]-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-(1，2，3，4-四氢)萘甲酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NM己-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，55-1，85(m，6H)；1，9-2，1(m，3H)；2，15-2，32(s+m，6+1H)；2，4-2，65(m，1H)；2，72-2，95(m，3H)；3，05(d，2H)；3，4(s，2H)；5，1-5，2(m，1H)；7，05-7，3(2m，8H)。
(27)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-苯基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色蜡状。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，25-1，7(d+m，3+3H)；1，8-2，15(m，5H)；2，3(s，6H)；2，38-2，6(m，1H)；3，4(s，2H)；3，7(q，1H)；4，68-4，9(m，1H)；7，15(d，2H)；7，18-7，38(d+m，2+5H)。
(28)顺式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-苯基丙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，3-1，7(d+m，3+6H)；1，8-2，05(m，2H)；2，25(s，6H)；2，35-2，58(m，1H)；3，4(s，2H)；3，78(q，1H)；5，0-5，1(m，1H)；7，0(d，2H)；7，2(d，2H)；7，25-7，4(m，5H)。
(29)反式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点118-120℃(30)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氟肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点66-68℃。
(31)反式-0-(4-氯肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点131-133℃。
(32)顺式-0-(4-氯肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点88-89℃(33)反式-0-(4-[三氟甲基]-肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点134-136℃。
(34)顺式-0-(4-[三氟甲基]-肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-(三氟甲基)-肉桂酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点61-63℃(35)反式-0-(5-氯-2-噻吩甲酰))-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和5-氯-2-噻吩羧酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点95-97℃(36)反式-0-烟酰基-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和烟酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点86-88℃。
(37)反式-0-(2-糠酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和2-呋喃羧酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点58-60℃。
(38)反式-0-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-二甲氧基苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点32-34℃(39)反式-0-(4-氨基-3-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氨基-3-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点83-85℃(40)反式-0-(4-氨基-3，5-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氨基-3，5-二氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点78-80℃。
(41)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，05(t，6H)；1，4-1，72(m，4H)；1，9-2，2(m，4H)；2，4-2，6(q+m，5H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，12(d，2H)；7，18-7，35(m，6H)。
(42)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，88(t，6H)；1，38-1，7(m，8H)；1，9-2，19(m，4H)；2，35(q，4H)；2，4-2，6(m，1H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，15-7，38(m，6H)。
(43)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9(t，3H)；1，2-1，7(m，8H)；1，8-2，15(m，4H)；2，18(s，3H)；2，35(t，2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，41(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，2-7，35(m，6H)。
(44)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，75(m，4H)；1，9-2，2(m，4H)；2，4-2，6(m，1H)；3，0-3，18(dd，4H)；3，5(s，2H)；3，6(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；5，1-5，3(m，4H)；5，75-6，0(m，2H)；7，12(d，2H)；7，15-7，38(m，6H)。
(45)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-吡咯烷酮]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-吡咯烷酮]-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备式。
白色晶体。
熔点57-59℃。
(46)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-哌啶子基]-甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-哌啶子基)-甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点87-89℃。
(47)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环已醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点114-116℃。
(48)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-[N-甲基-N′-哌嗪基]甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-[N-甲基-N′-哌嗪基]甲基苯基)-环己醇和4-氯苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
白色晶体。
熔点97-99℃。
(49)反式-0-(3，4-[亚甲二氧基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇和3，4-(亚甲二氧基)-苯基乙酸/N，N′-羰基二咪唑制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)，1，8-2，0(m，2H)，2，0-2，15(m，2H)，2，25(s，6H)，2，4-2，6(m，1H)，3，38(s，2H)，3，5(s，2H)，4，7-4，9(m，1H)，5，94(s，2H)，6，7-6，85(m，3H)，7，1-7，3(m，4H)。
实施例3顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇将0.24g(0.001mol)顺式-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇，0.34ml(0.0025mol)三乙胺和0.12g(0.001mol)二甲基氨基吡啶溶解在20ml二氯甲烷中，然后加入0.175g(0.001mol)4-氯苯甲酰氯，并在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，再用氢氧化钠溶液调节到PH12-13。分离出二氯甲烷，水相多次用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和的食盐溶液洗涤，干燥并进行真空浓缩。残留物用柱色谱进行提纯(中性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝45∶1)白色晶体。
熔点96-97℃。
收率0.27g(73％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，7-2，0(m，6H)；2，1-2，25(m，2H)；2，28(s，6H)；2，55-2，75(m，1H)；3，4(s，2H)；5，33-5，4(m，1H)；7，15-7，3(m，4H)；7，45(d，2H)；8，2(d，2H)。
实施例4反式-0-乙酰基-4-(4-二乙基氨基甲基苯基)-环己醇向1g(3.75mol)反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇在10ml二甲基甲酰胺中的溶液加入0.52g(3.75mmol)碳酸钾和0.27g(3.75mmol)二乙胺。使该混合物在搅拌下在50℃温热6小时，接着加入水并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，真空浓缩，残留物进物柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯＝15∶1)。
无色油状物。
收率0.79g(69％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，05(t，6H)；1，45-1，75(m，4H)；1，9-2，2(s+m，7H)；2，4-2，6(q+m，5H)；3，55(s，2H)；4，68-4，9(m，1H)；7，12(d，2H)；7，28(d，2H)。
按类似的方法合成下列物质(1)反式-0-乙酰基-4-(4-二丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环已醇和二丙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号0，9(t，6H)；1，35-1，75(m，8H)；1，9-2，2(s+m，7H)；2，3-2，6(q+m，5H)；3，5(s，2H)；4，65-4，9(m，1H)；7，1(d，2H)；7，25(d，2H)。
(2)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-甲基丁基氨基]-甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和N-甲基丁基胺制备无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；ppm信号0，9(t，3H)；1，2-1，75(m，10H)；1，9-2，2(2s+m，8H)；2，38(t，2H)；2，4-2，6(m，1H)；3，45(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；7，15(d，2H)；7，25(d，2H)。
(3)反式-0-乙酰基-4-(4-二烯丙基氨基甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和二烯丙胺制备。
无色油状物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号
1，4-1，7(m，4H)，1，9-2，18(s+m，7H)；2，4-2，6(m，1H)；3，09(dd，4H)；3，52(s，2H)；4，7-4，9(m，1H)；5，01-5，3(m，4H)；5，75-6，0(m，2H)；7，12(d，2H)；7，35(d，2H)。
(4)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-吡咯烷基]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和吡咯烷制备。
无色晶体。
熔点43-45℃。
(5)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-吗啉代]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和吗啉制备。
无色晶体。
熔点53-55℃。
(6)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-哌啶子基]甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和哌啶制备。
无色晶体。
熔点62-64℃。
(7)反式-0-乙酰基-4-(4-[N-甲基-N′-哌啶子基)甲基苯基)-环己醇由反式-0-乙酰基-4-(4-氯甲基苯基)-环己醇和N-甲基哌啶制备。
无色晶体。
熔点50-52℃。
实施例5反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇向8.9g(0.019mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇在200ml二氯甲烷中的溶液加入35ml三氟乙酸并在室温下搅拌2小时。将可挥发组分在真空中蒸馏掉，残留物溶入二氯甲烷中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤至中性。有机相用硫酸钠干燥并进行真空浓缩。将残留的黄色油状物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)。获得溶点为65-67℃的黄色晶体。
收率6.4g(91％的理论值)。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，7(m，4H)，1，8-2，0(m，2H)，2，0-2，2(m，2H)，2，4-2，6(s+m，3+1H)，3，58(s，2H)，3，7(s，2H)，4，7-4，9(m，1H)，7，1-7，35(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇(顺/反式混合物)由0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[叔丁氧基羰基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)和三氟乙酸制备。
黄色油状物。
Rf值(氧化铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10∶10∶1)0.28-0.53。
实施例6O-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[羧酰氨基甲基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇(顺/反式混合物)将1.0g(0.0027mol)0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇(顺/反式混合物)，0.5g(0.0027mol)碘代乙酰胺(Iodacetamid)，0.37g(0.0027mol)碳酸钾和5ml二钾基甲酰胺的混合物在搅拌下于50℃温热2小时。冷至室温后加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸钠干燥，在真空中蒸馏掉挥发性组分，并将残留物用柱色谱提纯(碱性氧化铝，活度级III，ICN；石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝60∶40∶2.5)。
获得在110℃烧结，在128-132℃熔化的白色结晶产物。
1H-NMR-谱(200MHz，CDCl3)；以ppm表示的信号1，4-1，75(m，5H)，1，8-2，2(m，3H)，2，32(dd，3H)；2，4-2，63(m，1H)，3，0(dd，2H)，3，5-3，7(dd+dd，2+2H)，4，7-4，9(m，0，5H)，5，08-5，15(m，0，5H)，7，0-7，4(m，8H)。
按类似方法合成下列物质(1)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[乙酯基甲基]-甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇；溴乙酸乙酯和碳酸钾/二甲基甲酰胺制备。
白色固体产物。
熔点40-42℃。
(2)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-N-[3-羟基丙基]甲基氨基甲基)苯基-环己醇由反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇，3-溴丙醇和碳酸钾/二甲基甲酰胺制备。
白色晶体。
熔点75-77℃。
实施例7反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇-盐酸盐在室温和搅拌下，向0.39g(0.001mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇在10ml二乙醚中的溶液中，滴加入1.5倍等摩尔的氯化氢的异丙醇溶液。将所生成的沉淀物在室温下保持1小时，吸滤，重复用二乙醚洗涤并干燥。获得熔点为231-233℃的白色晶体。
收率0.32g(76％的理论值)。
C23H29Cl2NO2(422.40)计算值C65.40 H6.92 N3.32 Cl16.79实测值 65.33 7.063.45 16.92实施例8反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇-酒石酸盐在7ml无水乙醇中先溶入0.15g(0.001mol)无水酒石酸，然后再溶解0.39g(0.001mol)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇。接着加入二乙醚使透明溶液成轻度混蚀，于+4℃下放置8小时。吸滤所沉淀的结晶产物，用二乙醚洗涤并干燥。
熔点169-171℃。
收率0.46g(86％的理论值)。
C27H34ClNO8(536.02)
计算值C60.50 H6.39 N2.61 Cl6.61实测值 60.376.38 2.65 6.73下面的实施例描述了药物施用形式的制备实施例I含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的片剂组成1片剂包含活性物质5.0mg乳糖148.0mg马铃薯淀粉 65.0mg硬脂酸镁2.0mg220.0mg制备方法将马铃薯淀粉加热而制成10％浆料，将活性物质，乳糖和残余的马铃薯淀粉混合，并与上述浆料一起通过1.5mm筛孔的筛网而造粒。将颗粒在45℃下干燥，再用上述同样筛网研制，并与硬脂酸镁混合，压制成片。
片重220mg冲模9mm实施例II含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的糖衣丸按已知方法将按实施例1制成的片剂涂上由糖和滑石组成的涂层料，将制成的糖衣丸用蜂蜡磨光。
糖衣丸重300mg实施例III含5mg反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的栓剂组成一支栓剂包含
活性物质 5.0mg栓剂物质(例如Witepsol W45R) 1695.0mg1700.0mg制备方法将细粉末状的活性物质悬浮在经溶化并在40℃下冷却的栓剂物质中。在37℃下将该物质倒入稍冷却的栓剂模型。
栓剂重1.7g实施例IV含5mg反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-环己醇的胶囊组成1个胶囊包含活性物质5.0mg乳糖82.0mg淀粉82.0mg硬脂酸镁1.0mg170.0mg制备方法将粉末混合物完全混合，并以胶囊充填机装入3号硬明胶胶囊，连续检测其最终重量。
实施例V含5mg反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的片剂组成1片剂包含活性物质 5.0mg乳糖 148.0mg马铃薯淀粉65.0mg硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg制备方法将马铃薯加热制成10％浆料，将活性物质，乳糖和剩余的马铃薯混合，并与上述浆料一起通过1.5mm筛孔的筛网造粒。将颗粒在45℃下干燥，再通过同样筛网研制，并与硬脂酸镁混合而压制成片。
片重220mg冲模9mm实施例VI含1g反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的局部施用的膏剂通式I化合物局部施用的制剂具有如下组成1、活性物质 1.0g2、十八烷醇 4.0g3、十六烷醇 4.0g4、矿物油3.0g5、Polysorbat60 4.5g6脱水山梨醇硬脂酸酯 4.5g7、丙二醇10.0g8、对羟苯甲酸甲酯0.18g9、对羟苯甲酸丙酯0.02g10、水 加至100.00g将组分2-6在80℃加热直到它们全部熔化。然后将组分1溶解在油相中，将组分7和10在90℃加热，并将组分8和9溶解在由此获得的水相中。接着将水相加到油相中并快速搅拌，以获得悬浮液。随后将悬浮液在50℃下长时间冷却以使它们固化，在进-步搅拌并在室温下冷却制剂。
下面的实施例描述了产蛋鸡饲料的制备。
实施例VII含作为活性物质的反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇的产蛋鸡饲料玉米633g/kg大豆粉 260g/kg肉粉 40g/kg食用脂肪 25g/kg豆油 17g/kg磷酸氢钙 12g/kg碳酸钙 6g/kg准生素-无机物质混合物 5g/kg活性物质 2g/kg将上述量的组分仔细地混合后得到1kg饲料。
权利要求
1.通式I的0-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体，非对映体和几何异构体及其盐， 式中n为0或1，m为1或2，p为0或1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链链烯基或炔基，其中其双键和三键是与氮-碳键分开的，上述的烷基，链烯基和炔基也可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不与不饱和的碳原子连接，也不与1位上的碳原子连接，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5节～7节饱和单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和的单环的杂环中，在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3和R4可相同或不同，代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R5代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基或含1～4个碳原子的烷氧基，R6代表氢原子或含1～4个碳原子的直链或支链烷基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地可被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基单或双取代的苯基，其中取代基可相同或不同，并且苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙基二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基，萘基或四氢萘基，被卤素原子或被一个或两个烷基取代的噻吩基，呋喃或吡啶基，和A代表一个键，含1～17个碳原子的直链或支链的亚烷基或含2～17个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中，除非另外规定，所有上述烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子，上述卤素原子代表氟，氯或溴原子。
2.通式Ia的O-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体，非对映体和几何异构体以及其与无机或有机酸所形成的生理上可用的盐 式中n，m和p各自代表1，R1和R2可相同或不同，代表氢原子，含1～6个碳原子的直链或支链烷基，含3～6个碳原子的直链或支链的链烯基或炔基，基中其双键和三键是与氮-碳键分开的，其中的上述烷基、链烯基和炔基可被氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代，其中上述的氨基、羟基、烷氧基、烷基羰基氧和烷基羰基氨基不连接在不饱和的碳原子上并且不连接在1位中的碳原子上，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5～7节的饱和单环的杂环，其中在这样形成的6节饱和单环的杂环中在4位上的亚甲基可被氧原子或硫原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6可相同或不同，各自代表氢原子或甲基，R7代表氢原子，含3～7个碳原子的环烷基，任选地被氟、氯或溴原子、或被羟基、烷基、烷氧基、苯基烷氧基、苯基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、三氟甲基、烷基羰基氧、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基基团单或双取代的苯基，基中取代基可相同或不同，并且在苯基上两个相邻的氢原子可被亚甲基二氧基或1，2-亚乙二氧基基团取代，被两个氯原子或溴原子和一个氨基取代的苯基基团，萘基或四氢萘基基团，被一个氯原子或溴原子或被一个或两个烷基取代的噻吩，呋喃或吡啶基团，和A代表一个键，含1～10个碳原子直链或支链亚烷基或含2～10个碳原子的亚链烯基或亚炔基，其中，除非另外指定，所有的上述烷基和烷氧基部分可含1～3个碳原子。
3.根据权利要求2的通式Ia的O-酰基-4-苯基-环己醇，其对映体、非对映体和其几何异构体以及其与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐，式中n，m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1～4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被羟基或烷氧基团取代，或代表2-亚丙烯基和R2代表氢原子，含1-4个碳原子的烷基或2-亚丙烯基，或R1和R2与其中间的氮原子一起形成5或6节饱和单环的杂环，其中在如此形成的6节饱和单环的杂环中，在4位的亚甲基可被氧原子或必要时被烷基取代的亚氨基取代，R3-R6各自代表氢原子，R7代表氢原子，含3-6个碳原子的环烷基，必要时，在4-位置被一个氟、氯或溴原子，或被一个烷基、烷氧基、苯基、硝基或三氟甲基单取代的苯基，被两个氯原子，一个氯原子和一个烷基或氨基或被两个烷氧基双取代的苯基基团，被两个氯原子和一个氨基三取代的苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，萘基或四氢萘基，2-呋喃基或必要时在5-位置被一个氯原子取代的2-噻吩基或3-吡啶基，A代表一个键，含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基或含2-5个碳原子的亚链烯基，其中，除非另有指定，所有的上述烷基和烷氧基部分都可含1-3个碳原子。
4.根据权利2的通式Ia的O-酰基-4-苯基-环已醇，其对映体，非对映体和几何异构体以及其与有机酸或无机酸形成的生理可接受的盐，式中n、m和p各自代表1，R1代表氢原子，含1-4个碳原子的直链或支链烷基，它可被氨基羰基基团或在2-，3-或4-位置被一个羟基或烷氧基基团取代，或代表一个2-亚丙烯基，R2代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基，R3-R6各自代表氢原子，R7代表必要时在4位置被一个氟，氯或溴原子，或被一甲基，三氟甲基，甲氧基，苯基，或硝基取代的苯基基团，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氨基-3-氯苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，4-氨基-3，5-二氯苯基或二-萘基基团，和A代表一个键，含1～5个碳原子的直链或支链亚烷基或含2个或3个碳原子的亚链烯基，其中，除非另有指定，所有上述的烷基和烷氧基部分都可含1～3个碳原子。
5.0-酰基-4-苯基-环己醇的化合物，其与有机酸或无机酸形成的生理上可接受的盐包括(1)顺式-0-(4-氯苯甲酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(2)顺式-0-(4-苯基-3-丁酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(3)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(4)顺式-0-(5-甲基已酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(5)反式-0-(2-苯基丙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(6)反式-0-(4-氟苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(7)反式-0-(3，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(8)顺式-0-(4-氟肉桂酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环已醇(9)反式-0-(对-甲苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(10)反式-0-(4-[三氟甲基]-苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(11)反式-0-(2-萘基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(12)反式-0-(4-硝基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(13)反式-0-(4-溴苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(14)反式-0-(2，4-二氯苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(15)反式-0-(14-氨基-3-氯苯基]乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(16)反式-0-(4-甲氧基苯基乙酰基)-4-(4-二甲基氨基甲基苯基)-环己醇(17)反式-0-(4-氯苯基乙酰基)-4-(4-甲基氨基甲基苯基)-环己醇
6.药物组合物，除了任选地含一种或多种惰性载体和/或稀释剂外，它包含权利要求1～5中至少一项的化合物。
7.药物组合物，除了任选地含有一种或多种惰性载体和/或稀释剂外，它包含权利要求3～5中至少一项的化合物。
8.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备抑制胆甾醇生物合成的药物。
9.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗或预防高血脂的药物。
10.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗与过高的细胞增生有关的疾病的药物。
11.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备预防和治疗胆结石的药物。
12.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备治疗真菌病的药物。
13.权利要求1～5至少一项的化合物的用途，用于制备产低胆甾醇蛋的产蛋鸡的饲料。
14.制备权利要求6或7药物组合物的方法，其特征在于通过按非化学方法将权利要求1～5中至少一项的化合物加入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
15.制备权利要求1～5至少一项化合物的方法，其特征在于a)将通式II的4-苯基环己烷醇与通式III的羧酸或其反应衍生物反应，反应温度为-10～150℃。 式(II)中n，m，p和R1-R6按权利要求1-4所定义R7-A-COX(III)式(II)中R7和A按权利要求1-4中所定义，X代表羟基或反应的离去基团，b)将通式IV的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式V的胺反应，反应温度为0～100℃， 式(IV)中n，m，p，R3～R7和A按权利要求1～4中所定义，Y代表反应的离去基团， 式(V)中R1和R2具有权利要求1-4中确定的含义，c)为制备通式I的化合物，式中R1具有权利要求1～4的含义，R2代表含1～6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基、烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基或氰基取代、其中羟基、烷氧基、烷基羰基氧或烷基羰基氨基不是被连接在1位置的碳原子上；将通式VI的0-酰基-4-苯基环链烷醇与通式VII的化合物反应，反应温度为0～100℃。 式(VI)中n，m，p，R3～R7和A如权利要求1-4中所定义，R1具有上述定义，R2′-Z1，(VII)式(VII)中R2’代表含1-6个碳原子的直链或支链烷基，它可被羟基，烷氧基、烷基羰基氧、烷基羰基氨基、羧基，烷氧基羰基，氨基羰基或氰基取代，其中羟基，烷氧基，烷基羰基氧或烷基羰基氨基不是被连接在1位置的碳原子上，而Z1代表反应的离去基团，如果需要，将通式II-VII化合物中所存在的任何羟基、氨基、烷基氨基或羧基，在进行反应之前用保护基团保护，在发生反应后再除去保护基团，和/或将由此获得的通式I的化合物转化成其与无机酸或有机酸形成的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I的0-酰基-4-苯基-环己醇，以及其制备方法，含这些化合物的药物组合物，以及这些药物组合物在干扰胆甾醇生物合成中的用途。式中，n为0或1，m为1或2，p为0或1，R
文档编号C07D295/00GK1147809SQ94195092
公开日1997年4月16日 申请日期1994年4月25日 优先权日1994年4月25日
发明者艾伯哈德·沃依顿, 罗兰·梅尔, 彼得·穆乐, 鲁道夫·赫那沃斯, 迈克尔·马克, 伯恩哈德·艾西尔, 拉尔夫-迈克尔·巴金斯基, 格哈德·哈勒迈耶 申请人:卡尔·托马博士公司
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