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2021-01-31 21:01:17|
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起点商标网 专利名称：合成γ-吡喃酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种生产某些γ-吡喃酮如2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮的方法，该方法的特征在于使用无水非质子传递溶剂作反应介质。
背景技术：
2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮是一种在幼小落叶松树的树皮、松针和菊苣中发现的天然存在的物质，其结构如下 2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮是一族叫作γ-吡喃酮的化合物中的一种，这些化合物能增强许多食品的风味和香味且通常具有如下分子式 式中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基。式中R为甲基(2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮)或乙基(2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮)的化合物适于在食品中用作香味增强剂。此外，这些物质用作香料和香精中的组分。3-羟基对吡喃酮(式II，R＝H)衍生物如美国专利号3,365,469中报道的链烯基3-羟基对吡喃酮能抑制细菌和真菌的生长且可在食品和饮料中用作风味和香味增强剂以及在香料中用作香味增强剂。
业已报道了许多生产2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮的方法。早期的工业生产来自木材干馏。 Spielman和Freifelder在Am.Chem.Soc.，69，2908(1947)中报道了由3-羟基-2-(1-哌啶基甲基)-1，4-吡喃酮合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。Schenck和Spielman由链霉素盐的碱解获得了2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(J.Am.Chem.Soc.，67，2276(1945))。 Chawla和McGonigal(J.Org.Chem.，39，3281(1974))以及Lichtenthaler和Heidel(Angew.Chem.，81，998(1969))报道了由受保护的碳水化合物衍生物合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。 Shono和Matsumura(TetrahedronLetters No.17，1363(1976))描述了由甲基糠醇开始五步合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。
γ-吡喃酮如3-羟基对吡喃酮、2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮、2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮和其他的2-取代的-3-羟基-γ-吡喃酮的合成在美国专利号3,130,204；3,133,089；3,140,239；3,159,652；3,365,469；3,376,317；3,468,915；3,440,183；3,446,629；4,082,717；4,147,705；4,323,506；4,342,697；4,387,235；4,390,709；4,435,584；和4,451,661中有描述。 Brennan等人的美国专利4,435,584描述了一种制备γ-吡喃酮的典型方法。该专利特别描述了一种基于糠醇的一釜合成法，该方法一般在含水/质子介质中进行。本发明以能使用糠醇前体的化学原理为基础，但相反的是该原理使用无水的非质子传递溶剂作反应介质，以使一种卤代烯酮(haloenone)转化为期望的γ-吡喃酮产品。
发明概述本发明一方面提供一种合成下式化合物方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，该方法包括在约40℃以上、优选约60℃以上的温度下且在作反应介质的无水非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理下式的化合物(卤代烯酮) 式中R如上所定义，R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基，和X为氯或溴，从而使所述化合物III转化为所述化合物II。尽管可使用高达200℃或更高的温度，但最优选在约80℃至约120℃范围内的温度下进行反应。
上述讨论说明了卤代烯酮III转化为γ-吡喃酮II的反应。为方便起见，这里使用字首组合词“H-T-GP”作为短语“卤代烯酮到γ-吡喃酮”的缩写。
式III的卤代烯酮可通过相应的式IV糠醇与一种卤素氧化剂在醇R1OH的水溶液中按如下方案I反应而产生，该方案还表示出上面讨论的倒数第二个H-T-GP转化步骤，因而说明了制备本发明化合物的整个过程。
方案I 应注意卤代烯酮III的烷氧基形式尤其可与羟基形式IIIa呈平衡，该平衡在以下称作“烷氧基-羟基平衡”。
可在式IV的糠醇制备中用作起始物料的前体化合物以及制造该醇的方法在本技术领域是众所周知的。例如式IV化合物可通过使糠醛与一种合适的相应的式RMgX格利雅试剂反应而制备，其中R和X均如前面所定义。许多在本发明中有用的糠醇也可在市场上购得。
传统上方案I的第一步和第二H-T-GP转化步骤均在一种溶剂中进行，在第一步中糠醇IV转化为卤代烯酮III(本文中该第一步缩写为“ATH转化”，“ATH”为“醇到卤代烯酮”的字首组合词)，在第二H-T-GP转化步骤中卤代烯酮III转化为γ-吡喃酮II(本文中该第二步缩写为“H-T-GP转化”)，溶剂为水与(C1-C6)醇，一般是甲醇或乙醇，或(C2-C4)二醇如乙二醇、丙二醇或丁二醇的混合物。对于第一步ATH转化，理想的是使用水/醇溶液以使转化完全和产率适当。然而，尽管不希望受理论的束缚，但据信在接下来的第二H-T-GP转化步骤中使用水/醇溶液导致形成难于洗净的焦油状残渣，这显著影响该方法的总成本。据信焦油可能因消耗有用的卤代烯酮反应物而至少部分地形成，该卤代烯酮主要为羟基形式，从而使γ-吡喃酮的产率相对于可避免或至少降低焦油形成时可得到的产率来说降低了。因此据信通过在下文进一步定义的无水的非质子传递溶剂中进行H-T-GP转化，方案I中所述烷氧基-羟基平衡明显向着烷氧基形式III偏移，这种形式很少或根本不以焦油形式沉淀。因此可降低焦油形成且提高产率。
应注意卤代烯酮III通常以顺式和反式异构体形式生产，尽管异构体混合物的存在并不会特别影响本发明，因为两个异构体均导致形成γ-吡喃酮产品。其中R和R1为甲基的式III反式异构体可根据溶剂而按实施例所示自动从溶液中结晶出来。
用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂反应介质是“无水的”，指的是质子溶剂组分如水和醇(即，包括下述的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇)在反应介质中的含量应低于总共约1当量/1当量卤代烯酮。因此本文所用的术语“无水的”指所有质子溶剂组分的含量都相当低，而不仅仅是水的含量降低。优选H-T-GP质子惰性反应介质基本不含质子溶剂组分，“基本不含”指每当量卤代烯酮存在的质子溶剂组分(水+醇和/或二醇)总共低于0.1当量。
用于本发明的卤代烯酮III无需直接从ATH水/醇反应介质中萃取。相反，卤代烯酮III可首先从水/醇介质中分离，或由任一种其他的本领域已知的化学方法衍生出来，然后进行H-T-GP转化。通常卤代烯酮III的分离可通过蒸发溶剂、然后真空蒸馏以得到基本纯净的卤代烯酮来进行。应注意其中R和R1为甲基的特定反式卤代烯酮异构体自动从水/醇溶液中结晶。这一特殊化合物可由简单过滤来收集，从而得到晶体，任选地可随后在己烷中重结晶来提纯。
如果使用水/醇ATH反应介质的直接萃取，优选在至少部分除去水和其他质子组分(如醇)之后进行H-T-GP转化，水和其他质子组分可从ATH水/醇反应介质中转移到用作H-T-GP转化的反应介质的非质子传递溶剂中。最优选在如上所述基本不含水和醇的非质子传递溶剂中进行H-T-GP转化。将从ATH转化转移的水和醇从包含H-T-GP反应介质的非质子传递溶剂中除去，从而可降低焦油形成并可改进产率。因此，在经使用水和(C1-C6)醇和/或(C2-C4)二醇的混合物作反应溶剂的ATH转化法制造卤代烯酮III时，本发明进一步提供了一种合成下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，该方法包含如下步骤(A)使下式化合物 式中R如上所定义，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的卤素氧化剂处理，从而产生下式化合物的水溶液 式中R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基和X为氯或溴；(B)用有机溶剂(这里指萃取溶剂)萃取在步骤(A)中产生的水溶液，从而产生包含所述化合物III和所述有机溶剂的溶液；和
(C)在约40℃以上的温度下和在无水的非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理在步骤(B)中萃取的所述化合物III，从而使所述化合物III转化为所述化合物II。
在一个优选实施方案中，步骤(C)中的质子惰性反应介质基本不含水和醇。
详细描述本发明一般通过首先进行本技术领域已知的ATH转化而进行，例如参见美国专利4,435,484；4,323,506；4,368,331和4,387,235中任一个。通常，用在低级醇或二醇的水溶液中的卤素氧化剂处理糠醇IV，从而制造卤代烯酮III。水醇比并不重要，只要有足够的醇来满足反应的化学计量。水/醇比一般为约20∶1-约1∶20(V/V)，通常为1∶1 。
优选甲醇作为醇，因基易得、成本低且在进行下面将进一步说明的H-T-GP转化之前易于反萃取。也优选乙醇和丙醇的异构体，因它们可以各种比例与水混溶。若使用二醇，优选使用诸如乙二醇、丙二醇或丁二醇之类的二元醇。
与水形成两相体系的醇也是可行的，该ATH转化用两相体系进行。然而在两相情形中，卤代烯酮产品更多地溶解在醇层中。因此可有利地在分离醇层和蒸发醇之后以残余物形式得到用于H-T-GP步骤的卤代烯酮，然后将残余物加到用作H-T-GP反应介质的非质子传递溶剂中。然后按本文所述进行H-T-GP转化。无需立即萃取ATH反应介质。这种实施本发明的方式与在ATH转化中所用醇为水溶性时相比不太可取。
在ATH转化中通常使用至少2当量的卤素氧化剂。卤素氧化剂可以是氯、溴、一氯化溴、次氯酸、次溴酸或其混合物。一氯化溴是一种可从市场上购得的气体。可通过简单地使其鼓泡通过水/醇反应介质来加入卤素氧化剂。也可以通过将氯加到溴化钠或钾的溶液中或通过将溴加到氯化钠或钾的溶液中而就地制备卤素氧化剂。次氯酸和次溴酸可通过将含水酸(HCl、H2SO4、HBr等)加到碱金属或碱土金属次卤酸盐如NaOCl、KOCl或Ca(OCl)2的溶液中而方便地就地产生。从费用因素考虑，优选的卤素氧化剂是氯和就地制备的一氯化溴。
ATH转化可按本技术领域中已知的在一般约-50℃至约50℃、优选-10℃至10℃的温度和环境压力下在反应容器中进行，若使用卤素气体作卤素氧化剂，则该反应容器具有适当的换气能力。反应时间一般约为半小时或更短，尽管反应可设定为运行几分钟至几小时或若需要则更长。
在水/醇反应介质中进行ATH转化之后，可用与反应介质形成两相液-液萃取体系且相对于水/醇反应介质来说对卤代烯酮具有明显不同溶解性的任何有机溶剂萃取反应介质，从而有效分离卤代烯酮。萃取可用任何常规装置如分液漏斗进行。用新鲜的萃取溶剂进行多次萃取是有利的。尽管并非绝对必要，萃取溶剂可有利且方便地与H-T-GP转化所用非质子传递溶剂相同，只要它能与水/醇形成两相萃取体系。合适的萃取溶剂包括任一种与水形成两相体系的下述非质子传递溶剂，例如甲苯，苯，邻、间或对二甲苯中的任一个，异构的饱和(C5-C10)链烷烃如脂族己烷或庚烷中的任一个，环己烷，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，(C3-C10)酮类如甲基异丁基酮，以及二(C1-C6)烷基醚中的任一个，该醚的代表性例子包括二乙醚、二异丙醚或二异丁醚。不与水形成两相体系的非质子传递溶剂(即因其是水溶性的)不适用。有利的是可以加热水/醇反应介质和萃取溶剂，以促进两相间的分配平衡。
完成萃取后，从ATH水/醇反应介质中取出或分离出萃取溶剂(含卤代烯酮)，以进行下一步骤。下一步骤根据适于在其中进行H-T-GP转化的特定非质子传递溶剂而改变。可能出现的第一种情况是适用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂能大量溶于水/醇ATP转化反应介质中，例如THF、DMSO或甘醇二甲醚，这意味着它不适于用在萃取步骤中且将使用适于萃取的不同溶剂。在这种情况下，在将期望的(水溶性)非质子传递溶剂加到含卤代烯酮的残余物中且进行H-T-GP转化之前例如通过简单蒸馏首先除去萃取溶剂。应注意对第一种情形来说优选低沸点萃取溶剂(如异构的脂族己烷中的任一种)，部分原因是因为它们易于通过蒸馏，例如通过使用普通真空(house vacuum)由简单的旋转蒸发而除去。
可能出现的第二种情形是适用于H-T-GP转化中的非质子传递溶剂也与水/醇ATP反应介质形成两相体系，且也可用作萃取溶剂。在本发明中优选此类溶剂，部分地是因为不要求上面所述的立即蒸馏步骤。理想的是这一情形中的优选溶剂对ATH反应介质中所用的水和醇具有低溶解性，且因此几乎不携带水和醇。在该类中优选的溶剂是甲苯。
出现的第三种情形是希望使用不同于萃取溶剂的H-T-GP非质子传递溶剂，即使H-T-GP溶剂本身也可用作萃取溶剂。因此，例如可能希望使用己烷作萃取溶剂，而使用甲苯或乙酸烷基酯作H-T-GP溶剂。此种情况下将首先通过蒸发除去萃取溶剂(如己烷)，然后将非质子传递溶剂(如甲苯)加入残余物中。
如前所述，若不使用萃取步骤则可能出现另一情况。更确切地说，例如可通过蒸发溶剂、然后真空蒸馏而在ATH转化之后分离卤代烯酮，从而产生含卤代烯酮的溶剂残余物，或基本纯净的卤代烯酮，这取决于蒸发程度和/或完全度。该残余物可直接加入到非质子传递溶剂中并进行H-T-GP转化。与其中进行ATH水/醇反应介质的直接萃取的情形相比这一情形不太可取。
适用作在其中进行H-T-GP转化的反应介质的非质子传递溶剂包括本领域已知的、呈液体、对热稳定且对与所用酸的反应呈惰性的任一种溶剂，包括甲苯，二噁烷，苯，卤代苯如氯苯，异构的饱和脂族(C5-C10)链烷烃如己烷和庚烷中的任一种，邻、对或间二甲苯中的任一种，环己烷，二甲亚砜(DMSO)，硝基甲烷，四氢呋喃(THF)，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，其代表性实例包括二乙醚、二异丙醚或二丁醚，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，对称或不对称(C3-C10)酮如甲基异丁基酮，以及下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基和n为1-3，其代表性实例包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。上述非质子传递溶剂的一种或多种的混合物也是有用的。
一种非质子传递溶剂或非质子传递溶剂的混合物因几个原因而优选用于H-T-GP转化反应介质中。一组优选的溶剂包括沸点超过100℃的那些，或者若其沸点较低的话，沸点高于H-T-GP转化所用温度的那些。在该类中特别优选的溶剂是甲苯。第二组优选的溶剂包括那些能用来萃取卤代烯酮且对ATH转化反应介质的水和/或醇组分具有较低溶解性的那些非质子传递溶剂。这些溶剂可同时用于卤代烯酮的萃取和H-T-GP转化，且仅产生少量来自ATH转化的水和/或醇的携带。第三组非质子传递溶剂优选能与水形成共沸混合物，其实例包括甲苯和苯。甲苯和甲苯/非质子传递共溶剂混合物，例如甲苯/THF、甲苯/二异丙醚、甲苯/乙酸乙酯和甲苯/乙酸丁酯的溶液尤其优选作为非质子传递溶剂。乙酸(C2-C4)烷基酯也是十分优选的。
可用作进行H-T-GP转化的催化剂的酸包括不氧化的强酸，它们对起动或完成H-T-GP转化是催化有效的。通常，可使用任何在H-T-GP转化所用条件下为非反应性且在水中pKa低于约3的酸。合适的酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸，氟化氢，氯化氢，溴化氢，三氟乙酸，五氟丙酸，三氯乙酸，磷酸，草酸和硫酸。路易斯酸如SnCl4、ZnCl2和TiCl4在本发明中也是有用的。可能的话以纯净形式使用这些酸。通常要求水作溶剂的那些酸如硫酸可以浓缩形式使用。
非质子传递溶剂对所用特定酸具有相当大的溶解性是有用的。在期望将HCl或HBr作为酸与一种不会将酸溶解到足以诱发H-T-GP转化以使之按期望速率进行的程度的特定溶剂组合使用时，可能必须通过用气态HCl或HBr加压来按如下详述进行反应。
如前所述，H-T-GP转化应在前面所定义的无水非质子传递溶剂中进行。该无水非质子传递溶剂含有降低含量的质子溶剂组分，此类其他的(质子)溶剂组分通常包含可能夹带在来自ATH转化的萃取溶剂中的水和醇(和/或二醇)。若需要，残余的(或夹带的)水和醇可用许多本领域众知的传统方法中的任一种测量和/或监测。水可用众所周知的费歇尔滴定法测定。也可用气相色谱法测定水和单个的醇或二醇。
若需要，有许多方法可用来在进行H-T-GP转化之前除去过量残余的醇和水，或至少将其降低到它们在构成H-T-GP反应介质的所有溶剂组分中的含量为低于1当量/1当量卤代烯酮。应理解“醇”的除去是指任一种或多种可在ATH转化反应介质中用作反应剂/共溶剂的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的除去。应注意在进行H-T-GP转化之前除去水和/或醇的过程在本文中有时称为“反萃取”过程。
质子溶剂组分如水和醇可在加酸到非质子传递溶剂反应介质中且进行H-T-GP转化之前通过将非质子传递溶剂加热至其沸点或加热至低于其沸点但高于水和/或醇蒸除温度的温度而除去。为通过在大气压力下加热而有效地除去水和醇，有利的是非质子传递溶剂的沸点应超过100℃。温度低于100℃也是可行的，特别是在真空下进行反萃取过程时。也可以使用在大气压力下低于100℃的温度，但水和酸的除去可能不完全。
水和醇也可以通过首先用干燥剂处理非质子传递溶剂而除去，干燥剂例如是广为已知且市场有售的分子筛中的任一种，或广为已知的无水盐中的任一种，如无水硫酸钠，这些无水盐通过转化为其水合形式而干燥液体。在用干燥剂除去水后，再将非质子传递溶剂加热到残余醇蒸除的温度，当使用甲酸和/或乙醇时该温度可低于100℃。
当使用某些能与水形成共沸混合物的非质子传递溶剂如甲苯和苯时，可在大气压力下将该溶剂加热至水以水/溶剂共沸混合物而除去的温度(低于100℃)，然后若需要，通过加热蒸除残余的醇。
上述有关水/醇反萃取过程的讨论设想用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂也用作ATH转化后ATH反应介质的萃取溶剂。本领域熟练技术人员将理解若萃取溶剂与H-T-GP转化非质子传递溶剂不同，那么合适的话可对ATH萃取溶剂、H-T-GP转化溶剂或二者进行任一上述反萃取过程。
如前所述，对于ATH转化，优选甲醇作醇共溶剂，部分地是因为其易得且价格便宜，还因为它易于随后从萃取溶剂中反萃取。乙醇也易于反萃取，因此也是优选的。
现在已是无水且优选基本不含水和醇的质子惰性反应介质可用催化量的酸处理，以足以进行H-T-GP转化。有利的是可以过量使用该酸，例如以每当量卤代烯酮2-5当量酸的量。尽管较高的酸/卤代烯酮比也是可行的，但这并不可取。理想的是使用诸如三氟乙酸和三氯乙酸之类的酸，因为它们在本发明所用类型的有机非质子传递溶剂中具有良好的溶解性。若使用气态无机酸如HCl或HBr，则不需在加压下进行H-T-GP转化，只要所用的非质子传递溶剂对酸具有足够的溶解性，例如诸如甘醇二甲醚类中的任一种(甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚)之类的非质子传递溶剂。当希望使用HCl或HBr作该酸且还希望使用对这些特定酸具有低溶解性的非质子传递溶剂时，可以在高温，例如80-120℃下进行H-T-GP转化，同时使HCl或HBr鼓泡通过质子惰性反应介质。在HCl和/或HBr的压力下进行H-T-GP转化也可能有用。此种情形中加压的使用通常导致期望的γ-吡喃酮的产率相对于不用加压可得到的产率增加且代表一个优选实施方案。起始压力可通过简单地将气态HBr或HCl导入封闭或密封反应容器中而设定在环境压力之上的10-15磅/平方英寸(psi)[69-103.5毫帕，mPa]。然后可通过关闭气体入口并加热来增加压力。这代表产生压力的最佳方式-用HCl或HBr气体产生一个期望的阈值压力，然后关闭该体系并加热直到达到期望的压力。通常，所用压力越高，γ-吡喃酮的产率将越好。因此，若需要，可将压力增加至符合所用的特定反应容器和设备的安全规格的所期望的水平。通常，为了避免必须使用高压安全限制的设备，优选使用的压力为约50至约500psi[345-3450mPa]的范围，优选50-150psi[345-1035mPa]。
H-T-GP转化一般基本进行到完全，当在80-120℃的优选温度范围内操作时，典型的反应时间为0.5-6小时。最终的γ-吡喃酮产品通常可用溶剂蒸发法分离，若需要，随后可用水、甲醇或其组合进行重结晶。反应进程通常可用例如高效液相色谱法监测，例如使用反向模式的C-18柱，使用含磷酸盐缓冲液的乙腈作无梯度洗脱液，调节各比例以得到最佳分辨。通常，洗脱液的pH在约2.2-7.4的范围内。若希望在反应完全前停止反应，则通常可例如通过硅胶上的柱色谱法将最终的γ-吡喃酮产品与残余的卤代烯酮分离。
下面将由如下实施例进一步解释和说明本发明，而不应认为是对本发明的限制。
实施例1本实施例说明使用一种市售糠醇作起始物料的本发明方法。实施例1a-卤代烯酮III的形成(ATH转化)往搪瓷反应器中装入32.7kg水和49.4kg甲醇并在搅拌下冷却至-5℃。以将温度维持在-5-0℃的速率将乙基糠醇(IV，R＝乙基，17.8kg，纯度97.2％，由Quaker Oats购得)和氯(19.9kg)共同加入反应器中。由使用反相C-18柱(Waters，Division of Milli-pore)的高效液相色谱(HPLC)进行监测，直到乙基糠醇起始物料基本完全消耗掉，HPLC所用无梯度流动相为400ml甲醇、600ml蒸馏水和20ml乙腈，最终pH值用85％磷酸(J.T.Baker)调节至2.2。产品(式III，R1＝甲基，R＝乙基)的含水醇溶液用作实施例1b的起始物料反应混合物。实施例1b-将卤代烯酮III萃取到非质子传递溶剂中将来自实施例1a的共1199g反应混合物加到一个2升的三颈烧瓶中，然后加入400g甲苯，从而形成两相萃取混合物。将混合物在60-65℃下搅拌加热4小时，以萃取卤代烯酮III(R1＝甲基，R＝乙基)。分离甲苯层并用200g新鲜甲苯将水层再加热1小时，从而完成萃取。合并甲苯层并用500ml 5％NaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。甲苯萃取液含有的卤代烯酮III为顺式和反式异构体的混合物。实施例1c-γ-吡喃酮的形成(H-T-GP转化)往100ml圆底烧瓶中加入34.8g来自实施例1b的甲苯萃取液。在真空(～100mmHg)下于＜40℃的浴温将甲醇和甲苯从萃取液中蒸除，直到剩余约15g物质。然后将剩余的浓甲苯溶液转移到能加压进行反应的反应器中。将新鲜的无水甲苯加到反应器中直到总重量为55g。然后将无水HCl气体(5.0g)计量加入加压反应器中。在搅拌下将反应混合物在～100℃下加热2小时，在此期间压力增加至～110psi。反应完全后，冷却反应器，排除过量HCl并用HPLC测定反应混合物中2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的量(与已知浓度的2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮标准溶液相比)。II(R＝乙基)的产率基于实施例1a所述的乙基糠醇(IV，R＝乙基)的量为72％。最终的2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮溶液为黑色；然而形成的焦油量并不足以从溶液中分出。实施例2-常规方法本实施例说明通过使用常规方法形成γ-吡喃酮，该方法使用含水的醇反应介质，而没有将卤代烯酮中间体萃取到包含本发明的非质子传递溶剂的介质中。
将一部分实施例1a产生的含有卤代烯酮的含水醇混合物通过在85-100℃下加热该含水混合物3小时而转化为2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)。用来将卤代烯酮转化为2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮的酸是以糠醇氯化的副产物就地产生的HCl。没有加入额外的HCl或其他酸。尤其在与实施例1相比时，形成了显著量的焦油，并且在反应容器中可见到其存在。 HPLC测得2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的产率基于乙基糠醇(IV，R＝乙基)为69％。
实施例3实施例3a-卤代烯酮的形成(ATH转化)使用与实施例1a相同的程序，使甲基糠醇(IV，R＝甲基，由Quaker Oats购得)与氯在水/甲醇溶液中反应。该混合物在下文称作“氯化混合物”。实施例3b-将反式异构体萃取到包含非质子传递溶剂的介质中使用与实施例1b相同的程序，由在实施例3a中产生的含卤代烯酮的含水混合物生产出卤代烯酮III(R1＝R＝甲基)的甲苯萃取液。若需要，可通过使该溶液在0℃至-10℃放置几小时从氯化混合物中以白色针状晶体分离出III(R1＝R＝甲基)的反式异构体，为方便起见，反式异构体以此方式分离。实施例3c将无水HCl气体(4.0g，109.5mmol)计量加入反应器中的纯反式甲基甲氧基氯代烯酮(III，R1＝R＝甲基，5.0g，28.5mmol)(反式MMCE)在50g无水甲苯中的溶液中。在搅拌下使混合物在100℃加热2小时。通过HPLC测得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率基于反式异构体为83％。实施例4-对比实施例作为与说明使用无水非质子传递溶剂作H-T-GP反应介质的益处的实施例3的比较，使在实施例3b中产生的纯反式甲基甲氧基氯代烯酮在含50％甲醇和50％浓盐酸的混合物中于100℃下反应2小时。按HPLC测得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为73％。实施例5使用反式MMCE来进行与实施例3c相同的程序，不同的是使用含80％甲苯和20％四氢呋喃的溶剂混合物。2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率基于反式MMCE起始物料的量为88％。实施例6使用反式MMCE来进行与实施例3c相同的程序，但使用二甘醇二甲醚作溶剂。2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为89.3％。实施例7-25使用在实施例3c中分离出的反式MMCE异构体作起始物料来进行许多H-T-GP转化并记载于表1中。标题栏“压力”指在所示温度下所使用的酸的压力，当酸在使用时为液态(TiCl4、三氯乙酸或浓硫酸)或大量溶于作反应介质的所示溶剂中时，压力为大气压。当所示的是溶剂混合物时，各溶剂的比分别为4/1(重量)。反应由HPLC监测并在反式MMCE异构体峰基本退回到基线时且相应地在产品γ-吡喃酮峰稳定时可认为反应完全。通常，反应时间在约2至约5小时内变动。
表1
实施例26实施例26a-卤代烯酮III的形成(ATH转化)仿照实施例1a，用12.54kg纯甲基糠醇(IV，R＝甲基)代替乙基糠醇，总共加入15.90kg氯。实施例26b-将卤代烯酮III萃取到非质子传递溶剂中将来自实施例26a、保持在-20℃至-10℃的新鲜部分的氯化混合物(400.0g)在2小时内加到400.0g甲苯、58.0g浓HCl、22.0g水和60.0g甲醇的充分搅拌的60℃两相混合物中。在60℃下搅拌混合物1小时。分离各层，将底部水层萃取2次，每次用100ml二氯甲烷。合并有机层并在旋转蒸发器上浓缩至约50ml。加入无水甲苯(250ml)并将该物质浓缩至约50ml。重复该程序3次以除去任何残余水。用无水甲苯稀释所得无水萃取液至200.0g。 HPLC分析显示由甲基糠醇IV得到甲基甲氧基氯代烯酮(III，R，R1＝甲基，X＝Cl)的产率为86.9％。实施例26c-γ-吡喃酮的形成(HTGP转化)往100ml特氟隆反应罐中加入50.0g实施例26b的甲苯萃取液，12.5g无水乙酸乙酯和5g无水气态HCl。密封该罐并在100℃加热反应混合物2小时。然后冷却反应器，将内容物溶于甲醇中。HPLC分析显示由甲基甲氧基氯代烯酮III得到2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为92.8％，而由甲基糠醇IV得到的总产率为80.7％。实施例27-根据现有技术方法水解实施例26a本实施例说明通过使用常规方法形成γ-吡喃酮，该方法使用与实施例26相同的起始物料。往装备有短程蒸馏头和接收器的三颈圆底烧瓶中加入20.0g实施例26a的氯化混合物。在85℃加热该烧瓶2小时，在95℃加热10分钟，在100℃加热10分钟。所得淤浆溶于甲醇中。HPLC分析显示由甲基糠醇IV得到2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮的产率为55.7％。实施例28
将来自实施例1a的1升反应混合物在4小时内加到55℃的1升己烷、50ml浓HCl和50ml甲醇的溶液中。分离各层，然后再用己烷连续萃取水相二小时。减压蒸发合并的己烷层至黄色油状物。加入无水乙酸丁酯(1升)，再加入127g无水HCl气体。搅拌下经2小时将反应混合物加热至80℃，在此期间压力增加至约40psi。反应完全后，冷却反应器，排除过量HCl，用约350g50％氢氧化钾水溶液使反应混合物骤灭，得到pH约为10.0。分离各层，减压蒸发有机层，得到粗2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II)。实施例29按实施例28所述进行反应，不同的是在卤代烯酮的形成(ATH转化)中使用异丙醇代替甲醇，而在γ-比喃酮的形成(HTGP转化)中使用乙酸异丙酯代替乙酸丁酯。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，它包括在高于约40℃的温度下和在无水非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理下式化合物 式中R如上所定义，R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基，而X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述温度至少约60℃。
3.根据权利要求2所述的一种方法，其中所述温度在约80℃至约120℃范围内。
4.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂基本不含质子溶剂组分。
5.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂选自甲苯，二噁烷，苯，卤代苯，邻、间或对二甲苯中的任一种，异构的脂族(C5-C10)链烷烃中的任一种，环己烷，二甲亚砜，硝基甲烷，四氢呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基，而n为1-3。
6.根据权利要求5所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为甲苯或甲苯和非质子传递共溶剂的溶液。
7.根据权利要求5所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为乙酸(C2-C4)烷基酯。
8.一种合成下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，苯基或苄基，它包括(A)使下式化合物 式中R如上所定义，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的卤素氧化剂处理，从而产生下式化合物的水溶液 式中R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基和X为氯或溴；(B)萃取在步骤(A)中产生的水溶液，从而产生在萃取溶剂中包含所述化合物III的溶液；和(C)在约40℃以上的温度和在无水的非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理在步骤(B)中萃取的所述化合物III。
9.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述温度至少为约60℃。
10.根据权利要求9所述的一种方法，其中所述温度在约80℃至约120℃的范围内。
11.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂基本不含质子溶剂组分。
12.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂选自甲苯，二噁烷，苯，邻、间或对二甲苯中的任一种，异构的脂族(C5-C10)链烷烃中的任一种，环己烷，二甲亚砜，硝基甲烷，四氢呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基，而n为1-3。
13.根据权利要求12所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为甲苯或甲苯和非质子传递共溶剂的溶液。
14.根据权利要求12所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为乙酸(C2-C4)烷基酯。
15.根据权利要求8所述的一种方法，其中在所述步骤(B)中所用的萃取溶剂与在所述步骤(C)中所用的非质子传递溶剂相同。
16.根据权利要求8所述的一种方法，其中在所述步骤(B)中所用的萃取溶剂与在所述步骤(C)中所用的非质子传递溶剂不同。
17.根据权利要求16所述的一种方法，其中萃取溶剂为己烷，而非质子传递溶剂是乙酸(C2-C4)烷基酯。
18.根据权利要求15所述的一种方法，其中所述萃取和非质子传递溶剂均为甲苯。
全文摘要
通过使卤代烯酮中间体与酸在作反应介质的无水非质子传递溶剂中反应可由该中间体制得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮。
文档编号C07D309/40GK1142821SQ94194904
公开日1997年2月12日 申请日期1994年12月16日 优先权日1994年1月31日
发明者F·N·方, B·A·海, J·E·斯温尔顿 申请人:辉瑞大药厂
技术领域：
本发明涉及一种生产某些γ-吡喃酮如2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮的方法，该方法的特征在于使用无水非质子传递溶剂作反应介质。
背景技术：
2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮是一种在幼小落叶松树的树皮、松针和菊苣中发现的天然存在的物质，其结构如下 2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮是一族叫作γ-吡喃酮的化合物中的一种，这些化合物能增强许多食品的风味和香味且通常具有如下分子式 式中R是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基。式中R为甲基(2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮)或乙基(2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮)的化合物适于在食品中用作香味增强剂。此外，这些物质用作香料和香精中的组分。3-羟基对吡喃酮(式II，R＝H)衍生物如美国专利号3,365,469中报道的链烯基3-羟基对吡喃酮能抑制细菌和真菌的生长且可在食品和饮料中用作风味和香味增强剂以及在香料中用作香味增强剂。
业已报道了许多生产2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮的方法。早期的工业生产来自木材干馏。 Spielman和Freifelder在Am.Chem.Soc.，69，2908(1947)中报道了由3-羟基-2-(1-哌啶基甲基)-1，4-吡喃酮合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。Schenck和Spielman由链霉素盐的碱解获得了2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(J.Am.Chem.Soc.，67，2276(1945))。 Chawla和McGonigal(J.Org.Chem.，39，3281(1974))以及Lichtenthaler和Heidel(Angew.Chem.，81，998(1969))报道了由受保护的碳水化合物衍生物合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。 Shono和Matsumura(TetrahedronLetters No.17，1363(1976))描述了由甲基糠醇开始五步合成2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮。
γ-吡喃酮如3-羟基对吡喃酮、2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮、2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮和其他的2-取代的-3-羟基-γ-吡喃酮的合成在美国专利号3,130,204；3,133,089；3,140,239；3,159,652；3,365,469；3,376,317；3,468,915；3,440,183；3,446,629；4,082,717；4,147,705；4,323,506；4,342,697；4,387,235；4,390,709；4,435,584；和4,451,661中有描述。 Brennan等人的美国专利4,435,584描述了一种制备γ-吡喃酮的典型方法。该专利特别描述了一种基于糠醇的一釜合成法，该方法一般在含水/质子介质中进行。本发明以能使用糠醇前体的化学原理为基础，但相反的是该原理使用无水的非质子传递溶剂作反应介质，以使一种卤代烯酮(haloenone)转化为期望的γ-吡喃酮产品。
发明概述本发明一方面提供一种合成下式化合物方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，该方法包括在约40℃以上、优选约60℃以上的温度下且在作反应介质的无水非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理下式的化合物(卤代烯酮) 式中R如上所定义，R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基，和X为氯或溴，从而使所述化合物III转化为所述化合物II。尽管可使用高达200℃或更高的温度，但最优选在约80℃至约120℃范围内的温度下进行反应。
上述讨论说明了卤代烯酮III转化为γ-吡喃酮II的反应。为方便起见，这里使用字首组合词“H-T-GP”作为短语“卤代烯酮到γ-吡喃酮”的缩写。
式III的卤代烯酮可通过相应的式IV糠醇与一种卤素氧化剂在醇R1OH的水溶液中按如下方案I反应而产生，该方案还表示出上面讨论的倒数第二个H-T-GP转化步骤，因而说明了制备本发明化合物的整个过程。
方案I 应注意卤代烯酮III的烷氧基形式尤其可与羟基形式IIIa呈平衡，该平衡在以下称作“烷氧基-羟基平衡”。
可在式IV的糠醇制备中用作起始物料的前体化合物以及制造该醇的方法在本技术领域是众所周知的。例如式IV化合物可通过使糠醛与一种合适的相应的式RMgX格利雅试剂反应而制备，其中R和X均如前面所定义。许多在本发明中有用的糠醇也可在市场上购得。
传统上方案I的第一步和第二H-T-GP转化步骤均在一种溶剂中进行，在第一步中糠醇IV转化为卤代烯酮III(本文中该第一步缩写为“ATH转化”，“ATH”为“醇到卤代烯酮”的字首组合词)，在第二H-T-GP转化步骤中卤代烯酮III转化为γ-吡喃酮II(本文中该第二步缩写为“H-T-GP转化”)，溶剂为水与(C1-C6)醇，一般是甲醇或乙醇，或(C2-C4)二醇如乙二醇、丙二醇或丁二醇的混合物。对于第一步ATH转化，理想的是使用水/醇溶液以使转化完全和产率适当。然而，尽管不希望受理论的束缚，但据信在接下来的第二H-T-GP转化步骤中使用水/醇溶液导致形成难于洗净的焦油状残渣，这显著影响该方法的总成本。据信焦油可能因消耗有用的卤代烯酮反应物而至少部分地形成，该卤代烯酮主要为羟基形式，从而使γ-吡喃酮的产率相对于可避免或至少降低焦油形成时可得到的产率来说降低了。因此据信通过在下文进一步定义的无水的非质子传递溶剂中进行H-T-GP转化，方案I中所述烷氧基-羟基平衡明显向着烷氧基形式III偏移，这种形式很少或根本不以焦油形式沉淀。因此可降低焦油形成且提高产率。
应注意卤代烯酮III通常以顺式和反式异构体形式生产，尽管异构体混合物的存在并不会特别影响本发明，因为两个异构体均导致形成γ-吡喃酮产品。其中R和R1为甲基的式III反式异构体可根据溶剂而按实施例所示自动从溶液中结晶出来。
用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂反应介质是“无水的”，指的是质子溶剂组分如水和醇(即，包括下述的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇)在反应介质中的含量应低于总共约1当量/1当量卤代烯酮。因此本文所用的术语“无水的”指所有质子溶剂组分的含量都相当低，而不仅仅是水的含量降低。优选H-T-GP质子惰性反应介质基本不含质子溶剂组分，“基本不含”指每当量卤代烯酮存在的质子溶剂组分(水+醇和/或二醇)总共低于0.1当量。
用于本发明的卤代烯酮III无需直接从ATH水/醇反应介质中萃取。相反，卤代烯酮III可首先从水/醇介质中分离，或由任一种其他的本领域已知的化学方法衍生出来，然后进行H-T-GP转化。通常卤代烯酮III的分离可通过蒸发溶剂、然后真空蒸馏以得到基本纯净的卤代烯酮来进行。应注意其中R和R1为甲基的特定反式卤代烯酮异构体自动从水/醇溶液中结晶。这一特殊化合物可由简单过滤来收集，从而得到晶体，任选地可随后在己烷中重结晶来提纯。
如果使用水/醇ATH反应介质的直接萃取，优选在至少部分除去水和其他质子组分(如醇)之后进行H-T-GP转化，水和其他质子组分可从ATH水/醇反应介质中转移到用作H-T-GP转化的反应介质的非质子传递溶剂中。最优选在如上所述基本不含水和醇的非质子传递溶剂中进行H-T-GP转化。将从ATH转化转移的水和醇从包含H-T-GP反应介质的非质子传递溶剂中除去，从而可降低焦油形成并可改进产率。因此，在经使用水和(C1-C6)醇和/或(C2-C4)二醇的混合物作反应溶剂的ATH转化法制造卤代烯酮III时，本发明进一步提供了一种合成下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，该方法包含如下步骤(A)使下式化合物 式中R如上所定义，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的卤素氧化剂处理，从而产生下式化合物的水溶液 式中R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基和X为氯或溴；(B)用有机溶剂(这里指萃取溶剂)萃取在步骤(A)中产生的水溶液，从而产生包含所述化合物III和所述有机溶剂的溶液；和
(C)在约40℃以上的温度下和在无水的非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理在步骤(B)中萃取的所述化合物III，从而使所述化合物III转化为所述化合物II。
在一个优选实施方案中，步骤(C)中的质子惰性反应介质基本不含水和醇。
详细描述本发明一般通过首先进行本技术领域已知的ATH转化而进行，例如参见美国专利4,435,484；4,323,506；4,368,331和4,387,235中任一个。通常，用在低级醇或二醇的水溶液中的卤素氧化剂处理糠醇IV，从而制造卤代烯酮III。水醇比并不重要，只要有足够的醇来满足反应的化学计量。水/醇比一般为约20∶1-约1∶20(V/V)，通常为1∶1 。
优选甲醇作为醇，因基易得、成本低且在进行下面将进一步说明的H-T-GP转化之前易于反萃取。也优选乙醇和丙醇的异构体，因它们可以各种比例与水混溶。若使用二醇，优选使用诸如乙二醇、丙二醇或丁二醇之类的二元醇。
与水形成两相体系的醇也是可行的，该ATH转化用两相体系进行。然而在两相情形中，卤代烯酮产品更多地溶解在醇层中。因此可有利地在分离醇层和蒸发醇之后以残余物形式得到用于H-T-GP步骤的卤代烯酮，然后将残余物加到用作H-T-GP反应介质的非质子传递溶剂中。然后按本文所述进行H-T-GP转化。无需立即萃取ATH反应介质。这种实施本发明的方式与在ATH转化中所用醇为水溶性时相比不太可取。
在ATH转化中通常使用至少2当量的卤素氧化剂。卤素氧化剂可以是氯、溴、一氯化溴、次氯酸、次溴酸或其混合物。一氯化溴是一种可从市场上购得的气体。可通过简单地使其鼓泡通过水/醇反应介质来加入卤素氧化剂。也可以通过将氯加到溴化钠或钾的溶液中或通过将溴加到氯化钠或钾的溶液中而就地制备卤素氧化剂。次氯酸和次溴酸可通过将含水酸(HCl、H2SO4、HBr等)加到碱金属或碱土金属次卤酸盐如NaOCl、KOCl或Ca(OCl)2的溶液中而方便地就地产生。从费用因素考虑，优选的卤素氧化剂是氯和就地制备的一氯化溴。
ATH转化可按本技术领域中已知的在一般约-50℃至约50℃、优选-10℃至10℃的温度和环境压力下在反应容器中进行，若使用卤素气体作卤素氧化剂，则该反应容器具有适当的换气能力。反应时间一般约为半小时或更短，尽管反应可设定为运行几分钟至几小时或若需要则更长。
在水/醇反应介质中进行ATH转化之后，可用与反应介质形成两相液-液萃取体系且相对于水/醇反应介质来说对卤代烯酮具有明显不同溶解性的任何有机溶剂萃取反应介质，从而有效分离卤代烯酮。萃取可用任何常规装置如分液漏斗进行。用新鲜的萃取溶剂进行多次萃取是有利的。尽管并非绝对必要，萃取溶剂可有利且方便地与H-T-GP转化所用非质子传递溶剂相同，只要它能与水/醇形成两相萃取体系。合适的萃取溶剂包括任一种与水形成两相体系的下述非质子传递溶剂，例如甲苯，苯，邻、间或对二甲苯中的任一个，异构的饱和(C5-C10)链烷烃如脂族己烷或庚烷中的任一个，环己烷，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，(C3-C10)酮类如甲基异丁基酮，以及二(C1-C6)烷基醚中的任一个，该醚的代表性例子包括二乙醚、二异丙醚或二异丁醚。不与水形成两相体系的非质子传递溶剂(即因其是水溶性的)不适用。有利的是可以加热水/醇反应介质和萃取溶剂，以促进两相间的分配平衡。
完成萃取后，从ATH水/醇反应介质中取出或分离出萃取溶剂(含卤代烯酮)，以进行下一步骤。下一步骤根据适于在其中进行H-T-GP转化的特定非质子传递溶剂而改变。可能出现的第一种情况是适用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂能大量溶于水/醇ATP转化反应介质中，例如THF、DMSO或甘醇二甲醚，这意味着它不适于用在萃取步骤中且将使用适于萃取的不同溶剂。在这种情况下，在将期望的(水溶性)非质子传递溶剂加到含卤代烯酮的残余物中且进行H-T-GP转化之前例如通过简单蒸馏首先除去萃取溶剂。应注意对第一种情形来说优选低沸点萃取溶剂(如异构的脂族己烷中的任一种)，部分原因是因为它们易于通过蒸馏，例如通过使用普通真空(house vacuum)由简单的旋转蒸发而除去。
可能出现的第二种情形是适用于H-T-GP转化中的非质子传递溶剂也与水/醇ATP反应介质形成两相体系，且也可用作萃取溶剂。在本发明中优选此类溶剂，部分地是因为不要求上面所述的立即蒸馏步骤。理想的是这一情形中的优选溶剂对ATH反应介质中所用的水和醇具有低溶解性，且因此几乎不携带水和醇。在该类中优选的溶剂是甲苯。
出现的第三种情形是希望使用不同于萃取溶剂的H-T-GP非质子传递溶剂，即使H-T-GP溶剂本身也可用作萃取溶剂。因此，例如可能希望使用己烷作萃取溶剂，而使用甲苯或乙酸烷基酯作H-T-GP溶剂。此种情况下将首先通过蒸发除去萃取溶剂(如己烷)，然后将非质子传递溶剂(如甲苯)加入残余物中。
如前所述，若不使用萃取步骤则可能出现另一情况。更确切地说，例如可通过蒸发溶剂、然后真空蒸馏而在ATH转化之后分离卤代烯酮，从而产生含卤代烯酮的溶剂残余物，或基本纯净的卤代烯酮，这取决于蒸发程度和/或完全度。该残余物可直接加入到非质子传递溶剂中并进行H-T-GP转化。与其中进行ATH水/醇反应介质的直接萃取的情形相比这一情形不太可取。
适用作在其中进行H-T-GP转化的反应介质的非质子传递溶剂包括本领域已知的、呈液体、对热稳定且对与所用酸的反应呈惰性的任一种溶剂，包括甲苯，二噁烷，苯，卤代苯如氯苯，异构的饱和脂族(C5-C10)链烷烃如己烷和庚烷中的任一种，邻、对或间二甲苯中的任一种，环己烷，二甲亚砜(DMSO)，硝基甲烷，四氢呋喃(THF)，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，其代表性实例包括二乙醚、二异丙醚或二丁醚，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯，对称或不对称(C3-C10)酮如甲基异丁基酮，以及下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基和n为1-3，其代表性实例包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚。上述非质子传递溶剂的一种或多种的混合物也是有用的。
一种非质子传递溶剂或非质子传递溶剂的混合物因几个原因而优选用于H-T-GP转化反应介质中。一组优选的溶剂包括沸点超过100℃的那些，或者若其沸点较低的话，沸点高于H-T-GP转化所用温度的那些。在该类中特别优选的溶剂是甲苯。第二组优选的溶剂包括那些能用来萃取卤代烯酮且对ATH转化反应介质的水和/或醇组分具有较低溶解性的那些非质子传递溶剂。这些溶剂可同时用于卤代烯酮的萃取和H-T-GP转化，且仅产生少量来自ATH转化的水和/或醇的携带。第三组非质子传递溶剂优选能与水形成共沸混合物，其实例包括甲苯和苯。甲苯和甲苯/非质子传递共溶剂混合物，例如甲苯/THF、甲苯/二异丙醚、甲苯/乙酸乙酯和甲苯/乙酸丁酯的溶液尤其优选作为非质子传递溶剂。乙酸(C2-C4)烷基酯也是十分优选的。
可用作进行H-T-GP转化的催化剂的酸包括不氧化的强酸，它们对起动或完成H-T-GP转化是催化有效的。通常，可使用任何在H-T-GP转化所用条件下为非反应性且在水中pKa低于约3的酸。合适的酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸，氟化氢，氯化氢，溴化氢，三氟乙酸，五氟丙酸，三氯乙酸，磷酸，草酸和硫酸。路易斯酸如SnCl4、ZnCl2和TiCl4在本发明中也是有用的。可能的话以纯净形式使用这些酸。通常要求水作溶剂的那些酸如硫酸可以浓缩形式使用。
非质子传递溶剂对所用特定酸具有相当大的溶解性是有用的。在期望将HCl或HBr作为酸与一种不会将酸溶解到足以诱发H-T-GP转化以使之按期望速率进行的程度的特定溶剂组合使用时，可能必须通过用气态HCl或HBr加压来按如下详述进行反应。
如前所述，H-T-GP转化应在前面所定义的无水非质子传递溶剂中进行。该无水非质子传递溶剂含有降低含量的质子溶剂组分，此类其他的(质子)溶剂组分通常包含可能夹带在来自ATH转化的萃取溶剂中的水和醇(和/或二醇)。若需要，残余的(或夹带的)水和醇可用许多本领域众知的传统方法中的任一种测量和/或监测。水可用众所周知的费歇尔滴定法测定。也可用气相色谱法测定水和单个的醇或二醇。
若需要，有许多方法可用来在进行H-T-GP转化之前除去过量残余的醇和水，或至少将其降低到它们在构成H-T-GP反应介质的所有溶剂组分中的含量为低于1当量/1当量卤代烯酮。应理解“醇”的除去是指任一种或多种可在ATH转化反应介质中用作反应剂/共溶剂的(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的除去。应注意在进行H-T-GP转化之前除去水和/或醇的过程在本文中有时称为“反萃取”过程。
质子溶剂组分如水和醇可在加酸到非质子传递溶剂反应介质中且进行H-T-GP转化之前通过将非质子传递溶剂加热至其沸点或加热至低于其沸点但高于水和/或醇蒸除温度的温度而除去。为通过在大气压力下加热而有效地除去水和醇，有利的是非质子传递溶剂的沸点应超过100℃。温度低于100℃也是可行的，特别是在真空下进行反萃取过程时。也可以使用在大气压力下低于100℃的温度，但水和酸的除去可能不完全。
水和醇也可以通过首先用干燥剂处理非质子传递溶剂而除去，干燥剂例如是广为已知且市场有售的分子筛中的任一种，或广为已知的无水盐中的任一种，如无水硫酸钠，这些无水盐通过转化为其水合形式而干燥液体。在用干燥剂除去水后，再将非质子传递溶剂加热到残余醇蒸除的温度，当使用甲酸和/或乙醇时该温度可低于100℃。
当使用某些能与水形成共沸混合物的非质子传递溶剂如甲苯和苯时，可在大气压力下将该溶剂加热至水以水/溶剂共沸混合物而除去的温度(低于100℃)，然后若需要，通过加热蒸除残余的醇。
上述有关水/醇反萃取过程的讨论设想用于H-T-GP转化的非质子传递溶剂也用作ATH转化后ATH反应介质的萃取溶剂。本领域熟练技术人员将理解若萃取溶剂与H-T-GP转化非质子传递溶剂不同，那么合适的话可对ATH萃取溶剂、H-T-GP转化溶剂或二者进行任一上述反萃取过程。
如前所述，对于ATH转化，优选甲醇作醇共溶剂，部分地是因为其易得且价格便宜，还因为它易于随后从萃取溶剂中反萃取。乙醇也易于反萃取，因此也是优选的。
现在已是无水且优选基本不含水和醇的质子惰性反应介质可用催化量的酸处理，以足以进行H-T-GP转化。有利的是可以过量使用该酸，例如以每当量卤代烯酮2-5当量酸的量。尽管较高的酸/卤代烯酮比也是可行的，但这并不可取。理想的是使用诸如三氟乙酸和三氯乙酸之类的酸，因为它们在本发明所用类型的有机非质子传递溶剂中具有良好的溶解性。若使用气态无机酸如HCl或HBr，则不需在加压下进行H-T-GP转化，只要所用的非质子传递溶剂对酸具有足够的溶解性，例如诸如甘醇二甲醚类中的任一种(甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚)之类的非质子传递溶剂。当希望使用HCl或HBr作该酸且还希望使用对这些特定酸具有低溶解性的非质子传递溶剂时，可以在高温，例如80-120℃下进行H-T-GP转化，同时使HCl或HBr鼓泡通过质子惰性反应介质。在HCl和/或HBr的压力下进行H-T-GP转化也可能有用。此种情形中加压的使用通常导致期望的γ-吡喃酮的产率相对于不用加压可得到的产率增加且代表一个优选实施方案。起始压力可通过简单地将气态HBr或HCl导入封闭或密封反应容器中而设定在环境压力之上的10-15磅/平方英寸(psi)[69-103.5毫帕，mPa]。然后可通过关闭气体入口并加热来增加压力。这代表产生压力的最佳方式-用HCl或HBr气体产生一个期望的阈值压力，然后关闭该体系并加热直到达到期望的压力。通常，所用压力越高，γ-吡喃酮的产率将越好。因此，若需要，可将压力增加至符合所用的特定反应容器和设备的安全规格的所期望的水平。通常，为了避免必须使用高压安全限制的设备，优选使用的压力为约50至约500psi[345-3450mPa]的范围，优选50-150psi[345-1035mPa]。
H-T-GP转化一般基本进行到完全，当在80-120℃的优选温度范围内操作时，典型的反应时间为0.5-6小时。最终的γ-吡喃酮产品通常可用溶剂蒸发法分离，若需要，随后可用水、甲醇或其组合进行重结晶。反应进程通常可用例如高效液相色谱法监测，例如使用反向模式的C-18柱，使用含磷酸盐缓冲液的乙腈作无梯度洗脱液，调节各比例以得到最佳分辨。通常，洗脱液的pH在约2.2-7.4的范围内。若希望在反应完全前停止反应，则通常可例如通过硅胶上的柱色谱法将最终的γ-吡喃酮产品与残余的卤代烯酮分离。
下面将由如下实施例进一步解释和说明本发明，而不应认为是对本发明的限制。
实施例1本实施例说明使用一种市售糠醇作起始物料的本发明方法。实施例1a-卤代烯酮III的形成(ATH转化)往搪瓷反应器中装入32.7kg水和49.4kg甲醇并在搅拌下冷却至-5℃。以将温度维持在-5-0℃的速率将乙基糠醇(IV，R＝乙基，17.8kg，纯度97.2％，由Quaker Oats购得)和氯(19.9kg)共同加入反应器中。由使用反相C-18柱(Waters，Division of Milli-pore)的高效液相色谱(HPLC)进行监测，直到乙基糠醇起始物料基本完全消耗掉，HPLC所用无梯度流动相为400ml甲醇、600ml蒸馏水和20ml乙腈，最终pH值用85％磷酸(J.T.Baker)调节至2.2。产品(式III，R1＝甲基，R＝乙基)的含水醇溶液用作实施例1b的起始物料反应混合物。实施例1b-将卤代烯酮III萃取到非质子传递溶剂中将来自实施例1a的共1199g反应混合物加到一个2升的三颈烧瓶中，然后加入400g甲苯，从而形成两相萃取混合物。将混合物在60-65℃下搅拌加热4小时，以萃取卤代烯酮III(R1＝甲基，R＝乙基)。分离甲苯层并用200g新鲜甲苯将水层再加热1小时，从而完成萃取。合并甲苯层并用500ml 5％NaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。甲苯萃取液含有的卤代烯酮III为顺式和反式异构体的混合物。实施例1c-γ-吡喃酮的形成(H-T-GP转化)往100ml圆底烧瓶中加入34.8g来自实施例1b的甲苯萃取液。在真空(～100mmHg)下于＜40℃的浴温将甲醇和甲苯从萃取液中蒸除，直到剩余约15g物质。然后将剩余的浓甲苯溶液转移到能加压进行反应的反应器中。将新鲜的无水甲苯加到反应器中直到总重量为55g。然后将无水HCl气体(5.0g)计量加入加压反应器中。在搅拌下将反应混合物在～100℃下加热2小时，在此期间压力增加至～110psi。反应完全后，冷却反应器，排除过量HCl并用HPLC测定反应混合物中2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的量(与已知浓度的2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮标准溶液相比)。II(R＝乙基)的产率基于实施例1a所述的乙基糠醇(IV，R＝乙基)的量为72％。最终的2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮溶液为黑色；然而形成的焦油量并不足以从溶液中分出。实施例2-常规方法本实施例说明通过使用常规方法形成γ-吡喃酮，该方法使用含水的醇反应介质，而没有将卤代烯酮中间体萃取到包含本发明的非质子传递溶剂的介质中。
将一部分实施例1a产生的含有卤代烯酮的含水醇混合物通过在85-100℃下加热该含水混合物3小时而转化为2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)。用来将卤代烯酮转化为2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮的酸是以糠醇氯化的副产物就地产生的HCl。没有加入额外的HCl或其他酸。尤其在与实施例1相比时，形成了显著量的焦油，并且在反应容器中可见到其存在。 HPLC测得2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II，R＝乙基)的产率基于乙基糠醇(IV，R＝乙基)为69％。
实施例3实施例3a-卤代烯酮的形成(ATH转化)使用与实施例1a相同的程序，使甲基糠醇(IV，R＝甲基，由Quaker Oats购得)与氯在水/甲醇溶液中反应。该混合物在下文称作“氯化混合物”。实施例3b-将反式异构体萃取到包含非质子传递溶剂的介质中使用与实施例1b相同的程序，由在实施例3a中产生的含卤代烯酮的含水混合物生产出卤代烯酮III(R1＝R＝甲基)的甲苯萃取液。若需要，可通过使该溶液在0℃至-10℃放置几小时从氯化混合物中以白色针状晶体分离出III(R1＝R＝甲基)的反式异构体，为方便起见，反式异构体以此方式分离。实施例3c将无水HCl气体(4.0g，109.5mmol)计量加入反应器中的纯反式甲基甲氧基氯代烯酮(III，R1＝R＝甲基，5.0g，28.5mmol)(反式MMCE)在50g无水甲苯中的溶液中。在搅拌下使混合物在100℃加热2小时。通过HPLC测得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率基于反式异构体为83％。实施例4-对比实施例作为与说明使用无水非质子传递溶剂作H-T-GP反应介质的益处的实施例3的比较，使在实施例3b中产生的纯反式甲基甲氧基氯代烯酮在含50％甲醇和50％浓盐酸的混合物中于100℃下反应2小时。按HPLC测得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为73％。实施例5使用反式MMCE来进行与实施例3c相同的程序，不同的是使用含80％甲苯和20％四氢呋喃的溶剂混合物。2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率基于反式MMCE起始物料的量为88％。实施例6使用反式MMCE来进行与实施例3c相同的程序，但使用二甘醇二甲醚作溶剂。2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为89.3％。实施例7-25使用在实施例3c中分离出的反式MMCE异构体作起始物料来进行许多H-T-GP转化并记载于表1中。标题栏“压力”指在所示温度下所使用的酸的压力，当酸在使用时为液态(TiCl4、三氯乙酸或浓硫酸)或大量溶于作反应介质的所示溶剂中时，压力为大气压。当所示的是溶剂混合物时，各溶剂的比分别为4/1(重量)。反应由HPLC监测并在反式MMCE异构体峰基本退回到基线时且相应地在产品γ-吡喃酮峰稳定时可认为反应完全。通常，反应时间在约2至约5小时内变动。
表1
实施例26实施例26a-卤代烯酮III的形成(ATH转化)仿照实施例1a，用12.54kg纯甲基糠醇(IV，R＝甲基)代替乙基糠醇，总共加入15.90kg氯。实施例26b-将卤代烯酮III萃取到非质子传递溶剂中将来自实施例26a、保持在-20℃至-10℃的新鲜部分的氯化混合物(400.0g)在2小时内加到400.0g甲苯、58.0g浓HCl、22.0g水和60.0g甲醇的充分搅拌的60℃两相混合物中。在60℃下搅拌混合物1小时。分离各层，将底部水层萃取2次，每次用100ml二氯甲烷。合并有机层并在旋转蒸发器上浓缩至约50ml。加入无水甲苯(250ml)并将该物质浓缩至约50ml。重复该程序3次以除去任何残余水。用无水甲苯稀释所得无水萃取液至200.0g。 HPLC分析显示由甲基糠醇IV得到甲基甲氧基氯代烯酮(III，R，R1＝甲基，X＝Cl)的产率为86.9％。实施例26c-γ-吡喃酮的形成(HTGP转化)往100ml特氟隆反应罐中加入50.0g实施例26b的甲苯萃取液，12.5g无水乙酸乙酯和5g无水气态HCl。密封该罐并在100℃加热反应混合物2小时。然后冷却反应器，将内容物溶于甲醇中。HPLC分析显示由甲基甲氧基氯代烯酮III得到2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮(I)的产率为92.8％，而由甲基糠醇IV得到的总产率为80.7％。实施例27-根据现有技术方法水解实施例26a本实施例说明通过使用常规方法形成γ-吡喃酮，该方法使用与实施例26相同的起始物料。往装备有短程蒸馏头和接收器的三颈圆底烧瓶中加入20.0g实施例26a的氯化混合物。在85℃加热该烧瓶2小时，在95℃加热10分钟，在100℃加热10分钟。所得淤浆溶于甲醇中。HPLC分析显示由甲基糠醇IV得到2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮的产率为55.7％。实施例28
将来自实施例1a的1升反应混合物在4小时内加到55℃的1升己烷、50ml浓HCl和50ml甲醇的溶液中。分离各层，然后再用己烷连续萃取水相二小时。减压蒸发合并的己烷层至黄色油状物。加入无水乙酸丁酯(1升)，再加入127g无水HCl气体。搅拌下经2小时将反应混合物加热至80℃，在此期间压力增加至约40psi。反应完全后，冷却反应器，排除过量HCl，用约350g50％氢氧化钾水溶液使反应混合物骤灭，得到pH约为10.0。分离各层，减压蒸发有机层，得到粗2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮(II)。实施例29按实施例28所述进行反应，不同的是在卤代烯酮的形成(ATH转化)中使用异丙醇代替甲醇，而在γ-比喃酮的形成(HTGP转化)中使用乙酸异丙酯代替乙酸丁酯。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、苯基或苄基，它包括在高于约40℃的温度下和在无水非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理下式化合物 式中R如上所定义，R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基，而X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述温度至少约60℃。
3.根据权利要求2所述的一种方法，其中所述温度在约80℃至约120℃范围内。
4.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂基本不含质子溶剂组分。
5.根据权利要求1所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂选自甲苯，二噁烷，苯，卤代苯，邻、间或对二甲苯中的任一种，异构的脂族(C5-C10)链烷烃中的任一种，环己烷，二甲亚砜，硝基甲烷，四氢呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基，而n为1-3。
6.根据权利要求5所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为甲苯或甲苯和非质子传递共溶剂的溶液。
7.根据权利要求5所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为乙酸(C2-C4)烷基酯。
8.一种合成下式化合物的方法 式中R为(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，苯基或苄基，它包括(A)使下式化合物 式中R如上所定义，在含(C1-C6)醇或(C2-C4)二醇的水溶液中用含活性溴或氯的卤素氧化剂处理，从而产生下式化合物的水溶液 式中R1为(C1-C6)烷基或羟基(C2-C4)烷基和X为氯或溴；(B)萃取在步骤(A)中产生的水溶液，从而产生在萃取溶剂中包含所述化合物III的溶液；和(C)在约40℃以上的温度和在无水的非质子传递溶剂中用催化有效量的酸处理在步骤(B)中萃取的所述化合物III。
9.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述温度至少为约60℃。
10.根据权利要求9所述的一种方法，其中所述温度在约80℃至约120℃的范围内。
11.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂基本不含质子溶剂组分。
12.根据权利要求8所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂选自甲苯，二噁烷，苯，邻、间或对二甲苯中的任一种，异构的脂族(C5-C10)链烷烃中的任一种，环己烷，二甲亚砜，硝基甲烷，四氢呋喃，二(C1-C6)烷基醚中的任一种，(C2-C4)烷基的乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，(C3-C10)酮，以及具有下式的甲氧基封端的环氧乙烷醚中的任一种R”O-(R’O)n-R”式中R”为甲基，R’为乙基，而n为1-3。
13.根据权利要求12所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为甲苯或甲苯和非质子传递共溶剂的溶液。
14.根据权利要求12所述的一种方法，其中所述非质子传递溶剂为乙酸(C2-C4)烷基酯。
15.根据权利要求8所述的一种方法，其中在所述步骤(B)中所用的萃取溶剂与在所述步骤(C)中所用的非质子传递溶剂相同。
16.根据权利要求8所述的一种方法，其中在所述步骤(B)中所用的萃取溶剂与在所述步骤(C)中所用的非质子传递溶剂不同。
17.根据权利要求16所述的一种方法，其中萃取溶剂为己烷，而非质子传递溶剂是乙酸(C2-C4)烷基酯。
18.根据权利要求15所述的一种方法，其中所述萃取和非质子传递溶剂均为甲苯。
全文摘要
通过使卤代烯酮中间体与酸在作反应介质的无水非质子传递溶剂中反应可由该中间体制得2-甲基-3-羟基-γ-吡喃酮和2-乙基-3-羟基-γ-吡喃酮。
文档编号C07D309/40GK1142821SQ94194904
公开日1997年2月12日 申请日期1994年12月16日 优先权日1994年1月31日
发明者F·N·方, B·A·海, J·E·斯温尔顿 申请人:辉瑞大药厂
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