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2021-01-31 21:01:58|
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起点商标网 专利名称：制备d1-生育酚的方法和所用中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备dl-生育酚的方法和用于该制备方法的中间体。由本发明获得的dl-生育酚是有用的化合物，可用作食品添加剂、饲料和药物。
人们知道，dl-生育酚，尤其是dl-α-生育酚可通过例如将异植醇与三甲基对苯二酚按以下的反应来合成 已知在该反应中用作原料的异植醇可按以下反应途径来合成
在上述方法中，用于制备dl-生育酚的重要原料异植醇从6，10-二甲基十一烷-2-酮(C13酮)开始经多步合成，收率低。
本发明的主要目的是提供用几步反应高收率且容易地制备dl-生育酚的方法。
本发明另一个目的是提供用于上述制备的中间体。
本发明的这些目的以及其它目的和优点，本领域技术人员会从下面的说明中明显看出来。
本发明提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅲ)化合物进行还原反应;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅲ)如下 式中R1、R2、R3和X的定义同上，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键。
本发明还提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅲ′)化合物，并将式(Ⅲ′)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅵ)和(Ⅲ′)如下 式中各符号的定义同上。
本发明还提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括对式(Ⅳ)化合物进行闭环反应得到式(Ⅲ″)化合物，和将式(Ⅲ″)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅳ)如下 式中R1、R2和R3的定义同上， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅲ″)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应;所述式(Ⅱ)化合物如下
式中 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键;所述式(Ⅰ)如下 式中 的定义同上。
本发明还提供式(Ⅲ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键。
本发明还提供式(Ⅲ′)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅲ″)化合物
式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅳ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
由R1、R2和R3代表的可任选地被取代的烃基中的烃基包括例如具有1至20个碳原子的烃基。所述烃基的实例包括烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基等。
上述烃基中的烷基是例如具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。优选的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。更优选的烷基的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等，尤其优选甲基。
上述烃基中的链烯基是例如具有2至20个碳原子的链烯基，优选具有2至6个碳原子的链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲代烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
上述烃基中的炔基是例如具有2至20个碳原子的炔基，优选具有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、1-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-2-基、3-己炔-1-基等。
上述烃基中的芳基是例如具有6至20个碳原子的芳基，优选具有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基等。
上述烃基中的芳烷基是例如具有7至20个碳原子的芳烷基，优选具有7至19个碳原子的芳烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。
所述烃基可具有至少一个取代基。取代基的数目优选1至3。取代基的实例包括烷氧基、酰氧基、烷氧羰基、氰基、桥氧基(oxo group)等。
所述取代基中的烷氧基包括例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
所述取代基中的酰氧基包括例如C1-10烷基羰基氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等;和C6-10芳基羰基氧基，例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
所述取代基的烷氧羰基包括例如C1-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。
这些取代基各自可具有1至3个合适的取代基例如卤素、氨基等。
由X代表的可任选地被保护的羟基包括例如羟基和带保护基的羟基。所述保护羟基的保护基团选自本身已知的保护基团。羟基的保护基团的实例包括C1-6烷基(例如甲基、叔丁基等)，C6-12芳基(例如苯基、萘基、联苯基等)，C7-20芳烷基(例如三苯甲基、苯乙基、苄基等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)，C6-12芳基羰基(例如苯甲酰基、萘基羰基等)，C7-20芳烷基羰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基等)，甲硅烷醚类保护基团(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，环状缩醛型保护基团(例如四氢吡喃-2-基等)，烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基等)，C6-12芳氧基羰基(例如对硝基苯氧基碳基等)等。
在式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅲ′)、(Ⅲ″)和(Ⅳ)中， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键，因此，上述各式的化合物均包括由此产生的两个异构体(顺式或反式异构体)的混合物。
在体现本发明的优选的方法中，dl-生育酚可如下制备。
首先，将化合物(Ⅱ)(即式(Ⅱ)化合物;下文中其它式的化合物有时也同样简写)与式(Ⅵ)化合物反应，得到化合物(Ⅲ′)。
式(Ⅱ)化合物的用量为每摩尔化合物(Ⅵ)约0.9至1.5mol，优选约1至1.2mol。
反应最好在催化剂存在下进行。催化剂的实例包括路易斯酸例如氯化锌，三氟化硼，氯化铝，氯化锡等;有机酸例如甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，苯磺酸等;无机酸例如硫酸等。优选路易斯酸。催化剂的用量为每摩尔化合物(Ⅵ)约0.5至2mol，优选约0.7至1mol。
反应最好是在适宜的溶剂中进行。溶剂的实例包括烃类(例如甲苯、正己烷、环己烷、苯、二甲苯、十氢萘等)，酮类(例如甲基·乙基酮等)，醚类(例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等)，酯类(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等)，羧酸类(例如乙酸、甲酸等)等。优选酮类。这些溶剂可单独使用或使用两种或多种所述溶剂的混合物。
反应温度为室温至约180℃，优选约60至120℃。反应时间为约0.5至18小时，优选约2至6小时。
在该反应中，除化合物(Ⅲ′)外，化合物(Ⅳ)通常作为副产物制得。这些产物可用在下步骤中，若有必要，可在将它们用常规方法例如减压蒸馏法、层析法等纯化后使用。
化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)是新化合物并具有抗炎活性、抗过敏活性等，可用作抗炎剂、抗过敏剂、降压药、心肌代谢增进剂等以及制备dl-生育酚的中间体。
然后，使作为副产物的化合物(Ⅳ)进行闭环反应，得到化合物(Ⅲ″)。化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)的混合物可进行闭环反应得到化合物(Ⅲ′)和(Ⅲ″)的混合物。闭环反应可按本身已知的方法(参见例如Helvetica Chimica Acta 46，2517(1963))来进行。例如，该反应可以通过使化合物(Ⅳ)或化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)的混合物与碱接触来进行。碱的实例包括芳族叔胺例如吡啶、二甲基吡啶、可力丁、二甲基苯胺等。吡啶是优选的。碱的用量为每摩尔化合物(Ⅳ)约10至50摩尔，优选约20至30摩尔。该反应可在溶剂中或在无溶剂条件下进行。溶剂的实例包括上述的烃类、醚类、亚砜类、酰胺类等。优先选用烃类、亚砜类和酰胺类。
反应温度为约100至200℃，优选约100至120℃。反应时间为约4至30小时，优选约15至25小时。
在闭环反应同时或在其后，可将羟基用本身已知的方法进行保护。例如，若将化合物(Ⅲ)即化合物(Ⅲ′)和(Ⅲ″)的羟基用酰基保护，则可将羟基用本身已知的方法酰化。用在该反应的酰化剂包括有机羧酸及其活性衍生物。羧酸的活性衍生物包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯、活化硫酯等，它们各自可用常规方法来制备。这样的活性衍生物如下。
1)酰卤包括酰基氯、酰基溴等。
2)酸酐包括对称酸酐，单C1-6烷基碳酸混合酐，由脂族羧酸(例如乙酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、三氯乙酸等)构成的混合酸酐，由芳族羧酸(例如苯甲酸等)构成的混合酸酐等。所述对称酸酐的实例包括C1-6烷基酸酐例如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等。
3)活化酰胺包括羧酸与吡唑、咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、苯并三唑等形成的酰胺。
4)活化酯包括甲氧基甲酯，1-羟基苯并三唑酯，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二酰亚胺酯，4-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，炔丙酯，五氯苯酯等，1-羟基-1H-2-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的羧酸酯。
5)活化硫酯包括杂环硫醇(即杂环基硫醇)例如2-吡啶硫醇、2-苯并噻唑硫醇等的硫酯。
上述活性衍生物可根据羧酸的种类适当地选择。
酰化剂可以是能产生磺酰基的磺酸的活性衍生物。这样的酰化剂的实例包括磺酰卤例如甲磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯等;对称的磺酸酐例如甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐等。
酰化剂例如羧酸、其衍生物、磺酸的活性衍生物等的用量为每摩尔起始化合物(Ⅲ)约1至10mol，优选约1至4mol。
在酰化反应中使用碱。碱的实例包括叔胺例如脂族叔胺(例如三乙胺等)，芳族叔胺(例如吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺，二乙基苯胺等)，有机酸盐(例如乙酸钠等)等。
碱的用量通常为每摩尔起始化合物(Ⅲ)约1至100mol，优选约1至5mol。
该反应在不影响反应的溶剂中或在无溶剂存在的条件下进行。不影响该反应的溶剂的实例包括酮类例如丙酮等;醚类例如乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环等;羧酸类例如乙酸，丙酸等;腈类例如乙腈等;烃类例如苯，甲苯，二甲苯等;卤代烃类例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等;酯类例如乙酸乙酯等;酰胺类例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等;叔胺类例如三乙胺，三丁胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二甲基苯胺等;吡啶及其衍生物例如甲基吡啶，二甲基吡啶，可力丁等，这些溶剂可单独使用，或者以两种或多种所述溶剂按适当混合比率的混合物来使用。
反应温度无特别限定，但通常为约-30-100℃，优选约10-50℃。反应时间为约几分钟至若干小时，例如约5分钟至30小时。
例如，羟基可以通过将化合物(Ⅲ)在碱(例如吡啶、三乙胺等)中与乙酸衍生物(例如乙酸酐、乙酰氯等)反应而用乙酰基来保护。乙酸衍生物的用量为每摩尔化合物(Ⅲ)约1至10mol，优选约2至5mol。羟基可通过将化合物(Ⅲ)在碱(例如三乙胺等)存在下与甲氧基乙氧基甲基氯反应而用甲氧基乙氧基甲基来保护。甲氧基乙氧基甲基氯的用量为每摩尔化合物(Ⅲ)约1至5mol，优选约1.2至2mol。所述溶剂的优选的实例包括上述的醚类，烃类，卤代烃类，酰胺类等。
如此获得的化合物(Ⅲ)可以反应混合物或粗产物的形式或用本身已知的方法(例如浓缩、提取、层析、蒸馏等)纯化后用在下一步骤中。
如此获得的化合物(Ⅲ)是新化合物并具有抗氧化活性，可用作食品、饲料、药物等中的抗氧剂以及制备dl-生育酚的中间体。
然后，将在上述反应中获得的化合物(Ⅲ)进行还原，得到目标化合物(Ⅴ)。还原可以用本身已知的方法例如催化氢化来实施。催化氢化通过在催化剂存在下将氢气引入在适宜溶剂中的反应混合物中来进行。
溶剂的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)。羧酸(包括乙酸等)、烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等)，醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等)等。优选醇类。这些溶剂可单独使用或以两种或多种所述溶剂的混合物形式来使用。
催化剂的实例包括铂(例如氧化铂、六氯铂(Ⅳ)酸等)，钯、铑、钌、镍(例如阮内镍等)及铜-铬催化剂。钯是优选的。所述催化剂可以吸附在载体上。所述载体的实例包括活性炭，氧化铝，硫酸钡，碳酸钙、碳酸锶等。催化剂的用量为每摩尔化合物(Ⅲ′)或(Ⅲ″)约0.01-0.1mol，优选约0.015-0.020mol。
反应温度为约10至100℃，优选约10至约60℃。反应时间为约0.5至5小时，优选约1至2小时。氢压力为约1至10atm，优选约1至3atm。
生成的化合物(Ⅴ)的保护基团可用本身已知的方法除去。例如烷基、芳基、芳烷基、酰基、甲硅烷基醚类保护基团或环状缩醛类保护基团可以通过将化合物(Ⅴ)用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)或酸(例如盐酸、硫酸等)在水或含水醇(例如甲醇、乙醇等)中水解去除。作为保护基团的甲氧基乙氧基甲基可通过将化合物(Ⅴ)在卤代烃(例如二氯甲烷等)中用无水溴化锌处理而除去。
用本发明方法获得的目标化合物(Ⅴ)可用本身已知的分离和纯化手段例如过滤、浓缩、溶剂提取、溶剂转换(solvent conver-sion)、再蒸馏、结晶、重结晶、层析、减压蒸馏等来分离或纯化。例如，化合物(Ⅴ)可如下纯化将反应混合物过滤，将滤液浓缩，对残留物进行层析分离。
如此制得的化合物(Ⅴ)具有例如抗氧化活性，可用作食品或饲料添加剂或用在药物中。
在本发明方法中用作起始化合物的化合物(Ⅱ)可通过将式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应来制备;所述式(Ⅰ)如下 式中 表示两个键中任一个为双键，另一个则为单键。
2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷的用量为每摩尔化合物(Ⅰ)约1至3mol，优选约1至1.2mol。
该反应通常在适当的溶剂中进行。溶剂的实例包括醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等)，亚砜类(例如二甲亚砜等)，酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)等。这些溶剂可单独使用或者以两种或多种所述溶剂的混合物的形式来使用。
反应温度为约-78℃至100℃，优选室温至约70℃。反应时间为约1至10小时，优选约1至4小时。
化合物(Ⅰ)可容易地用已知的合成方法来制备。
如此获得的化合物(Ⅱ)可以反应混合物或粗产物形式或用本身已知的方法(例如溶剂提取、浓缩、层析、蒸馏法等)分离或纯化后用作本发明方法的起始化合物。
如上所述，本发明提供制备dl-生育酚的方法。本发明方法能容易地由廉价的工业原料经几步反应以高收率制得dl-生育酚。
此外，本发明还提供可用作上述方法的中间体的新化合物。这些新化合物中的一些具有药理活性并可用作药物和上述方法的中间体。
下列实施例进一步详述本发明，但不应被认为是对其范围的限制。在实施例中，所有的百分数(%)，除另作说明外，均为重量百分数。
实施例1 将60%氢化钠(在油中)(0.2g)悬浮于异丙醚(4ml)中。将3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔(化合物(Ⅰ))(1g)(3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔和7，11-二甲基-3-亚甲基十二烷-1-炔(按JP-B 38-26657中所述方法制得)的混合物)在异丙醚(4ml)中的溶液滴加至悬浮液中。加入四氢呋喃(THF)(2ml)和二甲亚砜(DMSO)(1ml)，滴加2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷(0.42g)的异丙醚(2ml)溶液。将混合物由室温缓慢加热，并于60至70°搅拌4小时。将反应混合物冷却，加入饱和盐水以使混合物分层。水层用异丙醚提取。将异丙醚层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，V/V)，得到3，7，11，15-四甲基-1，7-十六碳二烯-5-炔-3-醇(化合物(Ⅱ))(580mg)。将未反应的化合物(Ⅰ)(510mg)回收。目标产物的结构用NMR分析来确定。
NMR(CDCl3)TMS δ0.90(s，3H)，0.97(s，3H)，1.10-2.40(m，16H)，1.43(s，3H)，2.60(m，2H)，5.10-5.50(m，3H)，5.90-6.30(m，H).
实施例2 将三甲基对苯二酚(0.87g)、甲苯(2ml)、甲基·乙基酮(0.5ml)、乙酸(0.03ml)和无水氯化锌(ZnCl2)(0.6g)的混合物加热至100℃。将化合物(Ⅱ)(2g)的甲苯(1ml)溶液用20分钟时间滴加至混合物中，并将得到的混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却，用甲苯提取，用水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析分离和纯化，得到2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-4′-十三碳烯-2′-炔)-6-羟基苯并二氢吡喃(化合物(Ⅲ′a))(0.77g)和3，5，6-三甲基-2-(3′，7′，11′，15′-四甲基-2′，7′-十六碳二烯-5′-炔)-1，4-苯醌(化合物(Ⅳa))(1.57g)。化合物的结构用NMR分析来确定。
化合物(Ⅳa)NMR(CDCl3)TMS δ0.80(s，3H)，0.90(s，6H)，0.90-1.70(m，14H)，1.70-1.85(m，6H)，2.00(s，9H)，2.85-3.03(宽，2H)，3.10-3.30(宽，2H)，4.90-5.70(m，3H).
化合物(Ⅲ′a)NMR(CDCl3)TMS δ0.80(s，3H)，0.90(s，6H)，1.20(s，3H)，1.95(s，6H)，2.10(s，3H)，1.00-3.00(m，20H)，4.20(s，H)，5.10-5.30(宽，2H).
实施例3 将化合物(Ⅳa)(1.57g)溶于吡啶(10ml)中，并将该混合物在氮气中回流24小时。加入乙酸酐(4ml)，并将混合物于约100℃搅拌3小时进行乙酰化。将反应混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，硫酸钠干燥。溶剂蒸发得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1)纯化，得到6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-4′-十三碳烯-2′-炔)-2H-苯并吡喃(化合物(Ⅲ″a))(1.26g)，为油状物。化合物的结构用NMR分析来确定。
NMR(CDCl3)TMS δ0.87(s，3H)，0.93(s，6H)，1.10-1.70(m，13H)，1.57(s，3H)，1.80(d，2H，J＝6Hz)，2.07(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.63-2.83(m，2H)，5.23(d，H，J＝6Hz)，5.80(d，H，J＝10.5Hz)，6.60(d，H，J＝10.5Hz).
实施例4
将化合物(Ⅲ″a)(1.2g)溶于乙醇(70ml)中。向该溶液中加入5%钯/炭(Pd/C)(0.1g)，并用氢气(3.0kg/cm2)于室温还原2小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩。粗产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1)纯化，得到6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)苯并二氢吡喃(化合物)(Ⅴa))(0.98g)。
NMR(CDCl3)TMS δ1.80-1.87(Mex4)，1.20(Me)，1.00-1.60(m，21H)，1.75(t，2H，J＝6Hz)，1.95(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(t，2H，J＝6Hz).
权利要求
1.式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅲ)化合物进行还原反应；所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基；所述式(Ⅲ)如下 式中R1、R2、R3和X的定义同上，Y是-CH2-CH2-或-CH=CH-， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键。
2.按照权利要求1的方法，其中由R1、R2或R3所代表的可任选地被取代的烃基中的烃基是具有1至20个碳原子的烃基。
3.按照权利要求1的方法，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或烷基、链烯基、炔基、芳基和芳烷基，各自可被任选地取代。
4.按照权利要求1的方法，其中R1、R2和R3各自为甲基。
5.按照权利要求1的方法，其中X是羟基或被以下基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基碳基。
6.按照权利要求1的方法，其中X是C1-6烷基羰基氧基。
7.按照权利要求1的方法，其中X是乙酰氧基。
8.按照权利要求1的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
9.制备式(Ⅴ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅲ′)化合物，和将得到的式(Ⅲ′)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅵ)和(Ⅲ′)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
10.按照权利要求9的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
11.制备式(Ⅴ)化合物的方法，它包括使式(Ⅳ)化合物进行闭环反应得到式(Ⅲ″)化合物，和将得到的式(Ⅲ″)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅳ)如下 式中R1、R2和R3的定义同上， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅲ″)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
12.按照权利要求11的方法，其中所述闭环反应通过使式(Ⅳ)化合物与碱接触来完成。
13.按照权利要求11的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
14.制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括将式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键;所述式(Ⅰ)如下 式中 的定义同上。
15.式(Ⅲ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键。
16.按照权利要求15的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
17.按照权利要求15的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
18.式(Ⅲ′)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键。
19.按照权利要求18的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
20.按照权利要求18的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
21.式(Ⅲ″)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键。
22.按照权利要求21的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
23.按照权利要求21的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
24.式(Ⅳ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，以及 表示两个键中任一个为双键，另一个则为单键。
25.按照权利要求24的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
26.式(Ⅱ)化合物 式中 表示两个键中任一个为双键，另一个为单键。
全文摘要
本发明涉及制备d1—生育酚的方法和用于该制备方法的中间体。用本发明获得的d1—生育酚为可用作食品添加剂、饲料和药物的有用的化合物。
文档编号C07C33/048GK1111628SQ9510068
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月9日 优先权日1994年3月9日
发明者金儿龙彦, 柏谦一 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及制备dl-生育酚的方法和用于该制备方法的中间体。由本发明获得的dl-生育酚是有用的化合物，可用作食品添加剂、饲料和药物。
人们知道，dl-生育酚，尤其是dl-α-生育酚可通过例如将异植醇与三甲基对苯二酚按以下的反应来合成 已知在该反应中用作原料的异植醇可按以下反应途径来合成
在上述方法中，用于制备dl-生育酚的重要原料异植醇从6，10-二甲基十一烷-2-酮(C13酮)开始经多步合成，收率低。
本发明的主要目的是提供用几步反应高收率且容易地制备dl-生育酚的方法。
本发明另一个目的是提供用于上述制备的中间体。
本发明的这些目的以及其它目的和优点，本领域技术人员会从下面的说明中明显看出来。
本发明提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅲ)化合物进行还原反应;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅲ)如下 式中R1、R2、R3和X的定义同上，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键。
本发明还提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅲ′)化合物，并将式(Ⅲ′)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅵ)和(Ⅲ′)如下 式中各符号的定义同上。
本发明还提供式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括对式(Ⅳ)化合物进行闭环反应得到式(Ⅲ″)化合物，和将式(Ⅲ″)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅳ)如下 式中R1、R2和R3的定义同上， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅲ″)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应;所述式(Ⅱ)化合物如下
式中 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键;所述式(Ⅰ)如下 式中 的定义同上。
本发明还提供式(Ⅲ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键。
本发明还提供式(Ⅲ′)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅲ″)化合物
式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅳ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
本发明还提供式(Ⅱ)化合物 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则是单键。
由R1、R2和R3代表的可任选地被取代的烃基中的烃基包括例如具有1至20个碳原子的烃基。所述烃基的实例包括烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基等。
上述烃基中的烷基是例如具有1至20个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。优选的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。更优选的烷基的实例包括具有1至3个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等，尤其优选甲基。
上述烃基中的链烯基是例如具有2至20个碳原子的链烯基，优选具有2至6个碳原子的链烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、甲代烯丙基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、5-己烯基等。
上述烃基中的炔基是例如具有2至20个碳原子的炔基，优选具有2至6个碳原子的炔基，例如乙炔基、炔丙基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、1-戊炔-3-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-2-基、3-己炔-1-基等。
上述烃基中的芳基是例如具有6至20个碳原子的芳基，优选具有6至14个碳原子的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基、蒽基等。
上述烃基中的芳烷基是例如具有7至20个碳原子的芳烷基，优选具有7至19个碳原子的芳烷基，例如苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。
所述烃基可具有至少一个取代基。取代基的数目优选1至3。取代基的实例包括烷氧基、酰氧基、烷氧羰基、氰基、桥氧基(oxo group)等。
所述取代基中的烷氧基包括例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
所述取代基中的酰氧基包括例如C1-10烷基羰基氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等;和C6-10芳基羰基氧基，例如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
所述取代基的烷氧羰基包括例如C1-5烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等。
这些取代基各自可具有1至3个合适的取代基例如卤素、氨基等。
由X代表的可任选地被保护的羟基包括例如羟基和带保护基的羟基。所述保护羟基的保护基团选自本身已知的保护基团。羟基的保护基团的实例包括C1-6烷基(例如甲基、叔丁基等)，C6-12芳基(例如苯基、萘基、联苯基等)，C7-20芳烷基(例如三苯甲基、苯乙基、苄基等)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)，C6-12芳基羰基(例如苯甲酰基、萘基羰基等)，C7-20芳烷基羰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基等)，甲硅烷醚类保护基团(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，环状缩醛型保护基团(例如四氢吡喃-2-基等)，烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基等)，C6-12芳氧基羰基(例如对硝基苯氧基碳基等)等。
在式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅲ′)、(Ⅲ″)和(Ⅳ)中， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键，因此，上述各式的化合物均包括由此产生的两个异构体(顺式或反式异构体)的混合物。
在体现本发明的优选的方法中，dl-生育酚可如下制备。
首先，将化合物(Ⅱ)(即式(Ⅱ)化合物;下文中其它式的化合物有时也同样简写)与式(Ⅵ)化合物反应，得到化合物(Ⅲ′)。
式(Ⅱ)化合物的用量为每摩尔化合物(Ⅵ)约0.9至1.5mol，优选约1至1.2mol。
反应最好在催化剂存在下进行。催化剂的实例包括路易斯酸例如氯化锌，三氟化硼，氯化铝，氯化锡等;有机酸例如甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，苯磺酸等;无机酸例如硫酸等。优选路易斯酸。催化剂的用量为每摩尔化合物(Ⅵ)约0.5至2mol，优选约0.7至1mol。
反应最好是在适宜的溶剂中进行。溶剂的实例包括烃类(例如甲苯、正己烷、环己烷、苯、二甲苯、十氢萘等)，酮类(例如甲基·乙基酮等)，醚类(例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等)，酯类(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等)，羧酸类(例如乙酸、甲酸等)等。优选酮类。这些溶剂可单独使用或使用两种或多种所述溶剂的混合物。
反应温度为室温至约180℃，优选约60至120℃。反应时间为约0.5至18小时，优选约2至6小时。
在该反应中，除化合物(Ⅲ′)外，化合物(Ⅳ)通常作为副产物制得。这些产物可用在下步骤中，若有必要，可在将它们用常规方法例如减压蒸馏法、层析法等纯化后使用。
化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)是新化合物并具有抗炎活性、抗过敏活性等，可用作抗炎剂、抗过敏剂、降压药、心肌代谢增进剂等以及制备dl-生育酚的中间体。
然后，使作为副产物的化合物(Ⅳ)进行闭环反应，得到化合物(Ⅲ″)。化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)的混合物可进行闭环反应得到化合物(Ⅲ′)和(Ⅲ″)的混合物。闭环反应可按本身已知的方法(参见例如Helvetica Chimica Acta 46，2517(1963))来进行。例如，该反应可以通过使化合物(Ⅳ)或化合物(Ⅲ′)和(Ⅳ)的混合物与碱接触来进行。碱的实例包括芳族叔胺例如吡啶、二甲基吡啶、可力丁、二甲基苯胺等。吡啶是优选的。碱的用量为每摩尔化合物(Ⅳ)约10至50摩尔，优选约20至30摩尔。该反应可在溶剂中或在无溶剂条件下进行。溶剂的实例包括上述的烃类、醚类、亚砜类、酰胺类等。优先选用烃类、亚砜类和酰胺类。
反应温度为约100至200℃，优选约100至120℃。反应时间为约4至30小时，优选约15至25小时。
在闭环反应同时或在其后，可将羟基用本身已知的方法进行保护。例如，若将化合物(Ⅲ)即化合物(Ⅲ′)和(Ⅲ″)的羟基用酰基保护，则可将羟基用本身已知的方法酰化。用在该反应的酰化剂包括有机羧酸及其活性衍生物。羧酸的活性衍生物包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯、活化硫酯等，它们各自可用常规方法来制备。这样的活性衍生物如下。
1)酰卤包括酰基氯、酰基溴等。
2)酸酐包括对称酸酐，单C1-6烷基碳酸混合酐，由脂族羧酸(例如乙酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、三氯乙酸等)构成的混合酸酐，由芳族羧酸(例如苯甲酸等)构成的混合酸酐等。所述对称酸酐的实例包括C1-6烷基酸酐例如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等。
3)活化酰胺包括羧酸与吡唑、咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、苯并三唑等形成的酰胺。
4)活化酯包括甲氧基甲酯，1-羟基苯并三唑酯，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二酰亚胺酯，4-硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，炔丙酯，五氯苯酯等，1-羟基-1H-2-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺的羧酸酯。
5)活化硫酯包括杂环硫醇(即杂环基硫醇)例如2-吡啶硫醇、2-苯并噻唑硫醇等的硫酯。
上述活性衍生物可根据羧酸的种类适当地选择。
酰化剂可以是能产生磺酰基的磺酸的活性衍生物。这样的酰化剂的实例包括磺酰卤例如甲磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯等;对称的磺酸酐例如甲磺酸酐，对甲苯磺酸酐等。
酰化剂例如羧酸、其衍生物、磺酸的活性衍生物等的用量为每摩尔起始化合物(Ⅲ)约1至10mol，优选约1至4mol。
在酰化反应中使用碱。碱的实例包括叔胺例如脂族叔胺(例如三乙胺等)，芳族叔胺(例如吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺，二乙基苯胺等)，有机酸盐(例如乙酸钠等)等。
碱的用量通常为每摩尔起始化合物(Ⅲ)约1至100mol，优选约1至5mol。
该反应在不影响反应的溶剂中或在无溶剂存在的条件下进行。不影响该反应的溶剂的实例包括酮类例如丙酮等;醚类例如乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二氧六环等;羧酸类例如乙酸，丙酸等;腈类例如乙腈等;烃类例如苯，甲苯，二甲苯等;卤代烃类例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等;酯类例如乙酸乙酯等;酰胺类例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等;叔胺类例如三乙胺，三丁胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二甲基苯胺等;吡啶及其衍生物例如甲基吡啶，二甲基吡啶，可力丁等，这些溶剂可单独使用，或者以两种或多种所述溶剂按适当混合比率的混合物来使用。
反应温度无特别限定，但通常为约-30-100℃，优选约10-50℃。反应时间为约几分钟至若干小时，例如约5分钟至30小时。
例如，羟基可以通过将化合物(Ⅲ)在碱(例如吡啶、三乙胺等)中与乙酸衍生物(例如乙酸酐、乙酰氯等)反应而用乙酰基来保护。乙酸衍生物的用量为每摩尔化合物(Ⅲ)约1至10mol，优选约2至5mol。羟基可通过将化合物(Ⅲ)在碱(例如三乙胺等)存在下与甲氧基乙氧基甲基氯反应而用甲氧基乙氧基甲基来保护。甲氧基乙氧基甲基氯的用量为每摩尔化合物(Ⅲ)约1至5mol，优选约1.2至2mol。所述溶剂的优选的实例包括上述的醚类，烃类，卤代烃类，酰胺类等。
如此获得的化合物(Ⅲ)可以反应混合物或粗产物的形式或用本身已知的方法(例如浓缩、提取、层析、蒸馏等)纯化后用在下一步骤中。
如此获得的化合物(Ⅲ)是新化合物并具有抗氧化活性，可用作食品、饲料、药物等中的抗氧剂以及制备dl-生育酚的中间体。
然后，将在上述反应中获得的化合物(Ⅲ)进行还原，得到目标化合物(Ⅴ)。还原可以用本身已知的方法例如催化氢化来实施。催化氢化通过在催化剂存在下将氢气引入在适宜溶剂中的反应混合物中来进行。
溶剂的实例包括醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)。羧酸(包括乙酸等)、烃类(例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等)，醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等)等。优选醇类。这些溶剂可单独使用或以两种或多种所述溶剂的混合物形式来使用。
催化剂的实例包括铂(例如氧化铂、六氯铂(Ⅳ)酸等)，钯、铑、钌、镍(例如阮内镍等)及铜-铬催化剂。钯是优选的。所述催化剂可以吸附在载体上。所述载体的实例包括活性炭，氧化铝，硫酸钡，碳酸钙、碳酸锶等。催化剂的用量为每摩尔化合物(Ⅲ′)或(Ⅲ″)约0.01-0.1mol，优选约0.015-0.020mol。
反应温度为约10至100℃，优选约10至约60℃。反应时间为约0.5至5小时，优选约1至2小时。氢压力为约1至10atm，优选约1至3atm。
生成的化合物(Ⅴ)的保护基团可用本身已知的方法除去。例如烷基、芳基、芳烷基、酰基、甲硅烷基醚类保护基团或环状缩醛类保护基团可以通过将化合物(Ⅴ)用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等)或酸(例如盐酸、硫酸等)在水或含水醇(例如甲醇、乙醇等)中水解去除。作为保护基团的甲氧基乙氧基甲基可通过将化合物(Ⅴ)在卤代烃(例如二氯甲烷等)中用无水溴化锌处理而除去。
用本发明方法获得的目标化合物(Ⅴ)可用本身已知的分离和纯化手段例如过滤、浓缩、溶剂提取、溶剂转换(solvent conver-sion)、再蒸馏、结晶、重结晶、层析、减压蒸馏等来分离或纯化。例如，化合物(Ⅴ)可如下纯化将反应混合物过滤，将滤液浓缩，对残留物进行层析分离。
如此制得的化合物(Ⅴ)具有例如抗氧化活性，可用作食品或饲料添加剂或用在药物中。
在本发明方法中用作起始化合物的化合物(Ⅱ)可通过将式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应来制备;所述式(Ⅰ)如下 式中 表示两个键中任一个为双键，另一个则为单键。
2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷的用量为每摩尔化合物(Ⅰ)约1至3mol，优选约1至1.2mol。
该反应通常在适当的溶剂中进行。溶剂的实例包括醚类(例如四氢呋喃、二氧六环、异丙醚等)，亚砜类(例如二甲亚砜等)，酰胺类(例如N，N-二甲基甲酰胺等)，烃类(例如苯、甲苯、二甲苯等)等。这些溶剂可单独使用或者以两种或多种所述溶剂的混合物的形式来使用。
反应温度为约-78℃至100℃，优选室温至约70℃。反应时间为约1至10小时，优选约1至4小时。
化合物(Ⅰ)可容易地用已知的合成方法来制备。
如此获得的化合物(Ⅱ)可以反应混合物或粗产物形式或用本身已知的方法(例如溶剂提取、浓缩、层析、蒸馏法等)分离或纯化后用作本发明方法的起始化合物。
如上所述，本发明提供制备dl-生育酚的方法。本发明方法能容易地由廉价的工业原料经几步反应以高收率制得dl-生育酚。
此外，本发明还提供可用作上述方法的中间体的新化合物。这些新化合物中的一些具有药理活性并可用作药物和上述方法的中间体。
下列实施例进一步详述本发明，但不应被认为是对其范围的限制。在实施例中，所有的百分数(%)，除另作说明外，均为重量百分数。
实施例1 将60%氢化钠(在油中)(0.2g)悬浮于异丙醚(4ml)中。将3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔(化合物(Ⅰ))(1g)(3，7，11-三甲基-3-十二碳烯-1-炔和7，11-二甲基-3-亚甲基十二烷-1-炔(按JP-B 38-26657中所述方法制得)的混合物)在异丙醚(4ml)中的溶液滴加至悬浮液中。加入四氢呋喃(THF)(2ml)和二甲亚砜(DMSO)(1ml)，滴加2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷(0.42g)的异丙醚(2ml)溶液。将混合物由室温缓慢加热，并于60至70°搅拌4小时。将反应混合物冷却，加入饱和盐水以使混合物分层。水层用异丙醚提取。将异丙醚层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，V/V)，得到3，7，11，15-四甲基-1，7-十六碳二烯-5-炔-3-醇(化合物(Ⅱ))(580mg)。将未反应的化合物(Ⅰ)(510mg)回收。目标产物的结构用NMR分析来确定。
NMR(CDCl3)TMS δ0.90(s，3H)，0.97(s，3H)，1.10-2.40(m，16H)，1.43(s，3H)，2.60(m，2H)，5.10-5.50(m，3H)，5.90-6.30(m，H).
实施例2 将三甲基对苯二酚(0.87g)、甲苯(2ml)、甲基·乙基酮(0.5ml)、乙酸(0.03ml)和无水氯化锌(ZnCl2)(0.6g)的混合物加热至100℃。将化合物(Ⅱ)(2g)的甲苯(1ml)溶液用20分钟时间滴加至混合物中，并将得到的混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却，用甲苯提取，用水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析分离和纯化，得到2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-4′-十三碳烯-2′-炔)-6-羟基苯并二氢吡喃(化合物(Ⅲ′a))(0.77g)和3，5，6-三甲基-2-(3′，7′，11′，15′-四甲基-2′，7′-十六碳二烯-5′-炔)-1，4-苯醌(化合物(Ⅳa))(1.57g)。化合物的结构用NMR分析来确定。
化合物(Ⅳa)NMR(CDCl3)TMS δ0.80(s，3H)，0.90(s，6H)，0.90-1.70(m，14H)，1.70-1.85(m，6H)，2.00(s，9H)，2.85-3.03(宽，2H)，3.10-3.30(宽，2H)，4.90-5.70(m，3H).
化合物(Ⅲ′a)NMR(CDCl3)TMS δ0.80(s，3H)，0.90(s，6H)，1.20(s，3H)，1.95(s，6H)，2.10(s，3H)，1.00-3.00(m，20H)，4.20(s，H)，5.10-5.30(宽，2H).
实施例3 将化合物(Ⅳa)(1.57g)溶于吡啶(10ml)中，并将该混合物在氮气中回流24小时。加入乙酸酐(4ml)，并将混合物于约100℃搅拌3小时进行乙酰化。将反应混合物浓缩。残留物用乙酸乙酯提取，用水洗涤，硫酸钠干燥。溶剂蒸发得到粗产物。将粗产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1)纯化，得到6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基-4′-十三碳烯-2′-炔)-2H-苯并吡喃(化合物(Ⅲ″a))(1.26g)，为油状物。化合物的结构用NMR分析来确定。
NMR(CDCl3)TMS δ0.87(s，3H)，0.93(s，6H)，1.10-1.70(m，13H)，1.57(s，3H)，1.80(d，2H，J＝6Hz)，2.07(s，6H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.63-2.83(m，2H)，5.23(d，H，J＝6Hz)，5.80(d，H，J＝10.5Hz)，6.60(d，H，J＝10.5Hz).
实施例4
将化合物(Ⅲ″a)(1.2g)溶于乙醇(70ml)中。向该溶液中加入5%钯/炭(Pd/C)(0.1g)，并用氢气(3.0kg/cm2)于室温还原2小时。将反应混合物过滤。将滤液浓缩。粗产物用硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1)纯化，得到6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基十三烷基)苯并二氢吡喃(化合物)(Ⅴa))(0.98g)。
NMR(CDCl3)TMS δ1.80-1.87(Mex4)，1.20(Me)，1.00-1.60(m，21H)，1.75(t，2H，J＝6Hz)，1.95(s，3H)，2.00(s，3H)，2.07(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(t，2H，J＝6Hz).
权利要求
1.式(Ⅴ)化合物的制备方法，它包括使式(Ⅲ)化合物进行还原反应；所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基；所述式(Ⅲ)如下 式中R1、R2、R3和X的定义同上，Y是-CH2-CH2-或-CH=CH-， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键。
2.按照权利要求1的方法，其中由R1、R2或R3所代表的可任选地被取代的烃基中的烃基是具有1至20个碳原子的烃基。
3.按照权利要求1的方法，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或烷基、链烯基、炔基、芳基和芳烷基，各自可被任选地取代。
4.按照权利要求1的方法，其中R1、R2和R3各自为甲基。
5.按照权利要求1的方法，其中X是羟基或被以下基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基碳基。
6.按照权利要求1的方法，其中X是C1-6烷基羰基氧基。
7.按照权利要求1的方法，其中X是乙酰氧基。
8.按照权利要求1的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
9.制备式(Ⅴ)化合物的方法，它包括使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应得到式(Ⅲ′)化合物，和将得到的式(Ⅲ′)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅵ)和(Ⅲ′)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
10.按照权利要求9的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
11.制备式(Ⅴ)化合物的方法，它包括使式(Ⅳ)化合物进行闭环反应得到式(Ⅲ″)化合物，和将得到的式(Ⅲ″)化合物还原;所述式(Ⅴ)如下 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基;所述式(Ⅳ)如下 式中R1、R2和R3的定义同上， 表示两个键中任一个是双键，另一个则为单键;所述式(Ⅲ″)如下 式中R1、R2、R3、X和 的定义同上。
12.按照权利要求11的方法，其中所述闭环反应通过使式(Ⅳ)化合物与碱接触来完成。
13.按照权利要求11的方法，其中所述还原反应为催化氢化。
14.制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括将式(Ⅰ)化合物与2-甲基-2-乙烯基环氧乙烷反应;所述式(Ⅱ)如下 式中 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键;所述式(Ⅰ)如下 式中 的定义同上。
15.式(Ⅲ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，Y是-CH2-CH2-或-CH＝CH-，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个为单键。
16.按照权利要求15的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
17.按照权利要求15的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
18.式(Ⅲ′)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键。
19.按照权利要求18的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
20.按照权利要求18的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
21.式(Ⅲ″)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，X是可任选地被保护的羟基，以及 表示两个键中任一个是双键，另一个是单键。
22.按照权利要求21的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
23.按照权利要求21的化合物，其中X是羟基或被下列基团保护的羟基C1-6烷基、C6-12芳基、C7-20芳烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C6-12芳基羰基、C7-20芳烷基羰基、甲硅烷醚类保护基团、环状缩醛类保护基团、烷氧基烷基或C6-12芳氧基羰基。
24.式(Ⅳ)化合物 式中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烃基，以及 表示两个键中任一个为双键，另一个则为单键。
25.按照权利要求24的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地为氢原子或可任选地被取代的烷基。
26.式(Ⅱ)化合物 式中 表示两个键中任一个为双键，另一个为单键。
全文摘要
本发明涉及制备d1—生育酚的方法和用于该制备方法的中间体。用本发明获得的d1—生育酚为可用作食品添加剂、饲料和药物的有用的化合物。
文档编号C07C33/048GK1111628SQ9510068
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月9日 优先权日1994年3月9日
发明者金儿龙彦, 柏谦一 申请人:武田药品工业株式会社
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