含氮的螺环的制作方法

专利名称：含氮的螺环的制作方法
本申请是1989年12月8日递交的待审批的申请号No447,950的部分继续申请。
本发明是关于结构通式如下的新的螺环化合物 或 它们是III类抗心律不齐剂和增强收缩力剂或强心剂。
其中A1r是碳环基或杂环基，M是碳环基或杂环基或官能基团，R是桥基，X，Y和Z分别是碳原子或杂原子。
本发明还和药物制剂有关，该制剂是由一种或多种新化合物作活性成份，或者单独或者结合一种或多种I类、II类或IV类抗心律不齐剂组成。
本发明也和用上述新化合物及其制剂治疗心律不齐和心泵官能障碍的方法有关。
本发明进一步述及关于制备新化合物的方法。
心律不齐经常出现心病并发症，如心肌梗塞和心衰竭。在严重情况下，心律不齐产生心室纤维性颤动，并引起突然死亡。
现在尽管市场上可以买到各种抗心律不齐剂，但得不到具有满意效果和很高安全性的抗心律不齐剂。例如根据Vaughan-Williams的分类，I类抗心律不齐剂会引起对动作电位向上运动最大速度(Vmax)的选择性抑制，对于防止心室纤维性颤动是不适宜的。另外，这些药物也有安全问题，即这些药物引起心肌收缩阻抑，并由于抑制博动传导趋向诱发心律不齐。分别属于II类和IV类的β-肾上腺素能受体阻滞剂和钙拮抗剂也有缺陷，这些药的效果或者限于某种类型的心律不齐，或者对心血管疾病的某些患者来说，由于它们的心抑郁性质而被禁忌。但是，它们的安全问题比I类抗心律不齐剂好。
III类抗心律不齐剂是一类引起动作电位持续时间选择延长，而没有Vmax显著阻抑的药物。这种类型的药是有限制的，例如甲磺胺心啶和乙胺碘呋酮表明具有III类性质。甲磺胺心啶也具有II类效果，它在某些敏感患者身上引起心抑郁并被禁忌。严格说乙胺碘呋酮也受付作用限制，这个类型的药物被期望能有效予防心室纤维颤动。按照定义，纯III类药剂正如在I类抗心律不齐剂所见到的那样，由于抑制动作电位传导认为不会引起心肌抑郁或诱导心律不齐。
在文献中报导了大量抗心律不齐剂，如在下列文献中公开的(1)EP 397,121-A，(2)EP 300,908-A，(3)EP 30/,121，(4)US 4,629,739，(5)US 4,544,654，(6)US 4,789,196，(7)EP application 88302597.5，(8)EP application 88302598.3，(9)EP application 88302270.9，(10)EP application 88302600.7，
(11)EP application 88302599.1，(12)EP application 88300962.3，(13)EP application 235,752，(14)DE 3633977-Ai，(15)US 4,804,662，(16)US 4,797,401，(17)US 4,806,555，(18)US 4,806,536，在Japanese patent publication 88-63533-B(Daiichi pharmaceutical Co)；J.Med.Chem.19，1315(1976)(Bauer等人)；Iorio等人的I1.Farmaco-Ed Sci.，32，212-219(1977)；Houlihan等人的U.S.Patent3,686,186；Davis等人的U.S.Patent4,420,485；Kealey的U.S.Patent4,810,792；Parham等人的J.Org.Chem.，41，2629(1976)中发现了类似结构的化合物，但上述文献中公开的化合物没有任何一个被证明有抗心律不齐活性。
本发明提供了很多已知化合物和一组类似结构的具有更高活性的新化合物作为抗心律不齐剂的新应用。
本发明的新化合物或其药学上可接受的盐有如下结构式 或 其中A1r是选自下面的芳环1)苯并，2)噻吩并，3)呋喃并，和4)吡啶并，由X、Y和Z组成的环系是5-、6-或7元环系，其中X、Y和Z分别是-O-、C＝O、CHOR5、-NR6-、CHNR7R8、-S(O)n-、C＝NOR9、-(CR4R5)n-、＝CH-、＝N-、或一个键，其中R4和R5分别是a)氢，或b)C1-6烷基；R6是a)氢，
b)C1-6烷基，c)(CH2)n-C6H4-R10，其中R10是i)-NO2ii)C1-3烷基，iii)-O-C1-3烷基，iv)卤素，v)-CF3，或vi)氢，d)-CO-C1-6烷基，或e)-CO-C6H4-R10；R7和R8分别是a)氢，b)未取代或用-(CR4R5)n-(CR4R5)g-R11取代的C1-6烷基，其中g是1-5，R11是i)氢，ii)-OH，或iii)-OC1-6烷基c)未取代或或用下述基团取代的-CO-C1-6烷基i)-OH，ii)-N(R4R5)，iii)-OC1-6烷基，或iv)-CO2R5
d)-CO-C6H4-R10，或e)R7和R8与它们连接的氮原子一起代表未取代或用氧，羟基取代的5或6元饱和杂环，它们还可以含选自N，S(O)n或O的另一个杂原子。如吡咯烷、吗啉、哌啶、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪或N-甲基哌嗪；R9是a)氢，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基n是0、1或2；条件是，在结构式1中，如果X或Y是杂原子，则两个中的另一个是碳原子；在结构式II中，如果Y是杂原子，则X和Z都是碳原子；如果X是杂原子，则Y不是杂原子；和如果Z是杂原子，则Y不是杂原子；即X、Y和Z必须选择以使不存在二个相邻的杂原子；M是1)-H，2)-OH，3)-O(C1-6烷基)，4)-CN，5)-NHSO2C1-6烷基，6)-COOH，7)-COOC1-6烷基，8)-CONR12R13，其中R12和R13各为a)氢，b)C1-6烷基，或c)R12和R13与和它们相连的氮原子一起，代表5或6元饱和杂环。该杂环含选自N，S(O)n或O的另一个杂原子，如吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，9)-NR12R13，10)卤素，12)C5-8环链烷烃，13)C5-8环链烯烃，或 其中S是1-3和R3基可以相同或不同；R是-(CR4R5)m-Q-(CR4R5)q-，其中R4和R5定义如上，m和q各为0-5，或Q是一个键，-O-、C＝O、CHOH、N-R5或-S(O)n-，条件是如果Q是-O-、N-R5或-S(O)n-，则m不是0或1，和另一个条件是如果Q是-O-、N-R5或-S(O)n-且M是通过杂原子相连的任何官能基团，则q不是0或1；R1、R2和R3各自选自1)氢，2)未取代或者用下述基团取代的C1-6烷基，a)-NR4R5，其中R4和R5定义如上，b)-N(R5)COC1-6烷基，c)-NHSO2(C1-6烷基)，
d)-CONR12R13，其中R12和R13如上定义，e)-CO(C1-6烷基)，f)-OHg)-O(C1-6烷基)，h)-O(C1-6烷基)-O-(C1-3烷基)，i)-S(O)n(C1-6烷基)，j)咪唑，k)2-咪唑啉酮，l)2-吡咯烷酮，m)-NH-C(NHR5)＝N-CN，或n)-NH-C(SR5)＝N-CN，3)-OH4)未取代或者用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，5)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，6)-N(R5)SO2(CH2)gCO2H，7)-N(R5)SO2(CH2)gCO2C1-6烷基，8)-NO29)-N(R5)COC1-6烷基，10)-N(R5)SO2-C6H4-R4，11)-N(R5)CO-C6H4-R4，12)-NR4R5，13)卤素，14)-CO-C1-6烷基，15)-CONR12R13，
16)-CN，17)-CO2R55，18)-C(R5)＝N-OR9，19)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基、卤素、或羟基取代的苯甲酰基，20)-N(R5)COO(C1-6烷基)，21)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基、羟基或卤素取代的-N(R5)COO-苯基，22)-N(R5)CONR4R5，23)-S(O)nC1-5烷基，24)-S(O)n-C6H4-R4，25)-CF3，26)未取代或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤素或羟基取代的苯基，27)咪唑基28)-SO2NR12R1329)-N〔S(O)2C1-6烷基〕〔(CH2)pCN〕，其中P是2-5，30)-N(R5)-C(NR4R5)＝N-CN，31)-N(R5)-C(SR5)＝N-CN，或相邻的碳原子上的R1和R2和它们连接的Ar1一起表示 或 B是5至8元环；和Ar2是单环或稠合碳环或含最多4个杂原子的杂环体系，如选自如下的单环或双环系1)苯，2)吡啶3)苯并呋喃，4)喹啉，5)苯并呋咱，6)苯并呋咱-N-氧化物，7)苯并咪唑，8)吲哚，9)二氢吲哚，
10)苯并硫杂呋咱，11)苯并硫杂呋咱-N-氧化物，12)1，3-二氢-2，1，3-苯并硫杂二唑13)1，3-二氢-2，1，3-苯并硫杂二唑-2，2-二氧化物，14)1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，15)2，1-苯并异噁唑，16)喹喔啉，17)1，2-苯并异噁唑，18)1，2-二氢化茚，19)1，2，3，4-四氢化萘，20)苯并环庚烷，21)笨并二噁烷，22)1，3-苯并二噁烷，23)咪唑，24)萘25)苯并环丁烷，26)噻吩，27)噻唑，28)苯邻二甲酰亚胺，29)嘧啶，30)咪唑啉-2-酮，31)呋喃，32)吡啶-N-氧化物，
33)吡啶酮，34)二氢吲哚-2-酮，35)四唑并吡啶，36)2，3-二氢苯并呋喃，37)苯并吗啉，38)异喹啉，39)嘧啶二酮，40)N，N-二(C1-6烷基)嘧啶二酮，40)苯并噻吩，41)吡嗪，和42)哒嗪；条件是如果Ar1是苯并，R1和R2是氢、羟基烷基或烷氧基，则M不是未取代的苯基或氢。
在新化合物优选最佳实施方案中，Ar1是苯并或噻吩并，特别是吸电子基团取代的苯并，如硝基或甲磺酰氨基。
特别优选R1和R2分别选自如下基团a)-NO2，b)-NHSO2(C1-6烷基)，c)-SO2(C1-6烷基)，d)-NHSO2C6H4-R4，e)-SO2C6H4-R4，f)氢，或R1和R2与它们连接的Ar1在一起表示 或 优选的螺环B是螺-哌啶，特别是其中氮原子在3′或4′位置，尤其是在4′-位置。
也优选R是一个键，或是未取代或用羟基取代的C1-8烷基。M是a)-OH，b)-CN，或c)-(Ar2)-(R3)s，其中Ar2是i)苯，ii)吡啶，iii)苯并呋咱；iv)1，2，3，4-四氢化萘，v)噻吩，vi)呋喃，或
vii)2，3-二氢苯并呋喃，和其中S是1或2，和R3是i)氢，ii)未取代或用下述基团取代的C1-6烷基，A)-OH，或B)-NR4R5，其中R4和R5是氢或C1-6烷基，iii)-OH，iv)未取代或用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，v)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，vi)-NO2，vii)-N(R5)COC1-6烷基，viii)-N(R5)COO(C1-6烷基)，ix)卤素，x)-CO-C1-6烷基，xi)-CONR4R5xii)-CH＝N-OR4，xiii)-CN，或xiv)-S(O)nC1-6烷基，其中n是0-2。
较优选-R-M是未取代或用羟基或氰基取代的n-己基；或M是Ar2R3其中Ar2R3是苯基、4-氟苯基、4-氰苯基、苯并呋咱基、2-或4-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-亚甲二氧苯基、4-氨基磺酰苯基、4-甲磺酰氨基苯基、氰基1，2，3，4-四氢化萘或2-甲基-6-吡啶基，特别是苯并呋咱基、苯基、4-氟苯基、1，2，3，4-四氢化萘-2-基、6-氰基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基或4-氰基苯基。
在X、Y和Z组成的环的部分中，优选结构如下 或 这里W是C＝O、CH2、CHOH、C＝NOR9、或CHNR7R8和R4、R5、R6、R7、R8、R9和n定义如上。
更优选由X、Y和Z组成的环部分是 烷基 或 进一步优选，由X、Y和Z组成的环部分是 烷基 或 最优选由X、Y和Z组成的环部分是 或 烷基优选化合物包括3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；
3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；6-甲磺酰氨基-1′-己基-4-羟基-3，4-二氢-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；N-〔1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺；顺或反-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；4-乙酰氨基-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕；1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃〔2，3-f〕-苯并咪唑；3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-己基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氢-1′-己基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；1-己基-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代螺-〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑；3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；
7′，8′-二氢-1-己基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′-(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；3，4-二氢-1′-(7-羟基庚基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-(6-羟基己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；或3，4-二氢-1′-庚基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-〔2-(4-乙酰基苯基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-己基-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氢-8′-羟基-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8-四氢-8′-羟基-2′-氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3 -f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氢-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；4-乙酰基氨基-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；顺或反-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；顺或反-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；及它们的药学上可接受的盐。
如果碳的数目未加指定术语“烷基”是指C1-6烷基，并且三个或更多碳原子的“烷基”包括直链，支链烷基和环烷基。
该新化合物的无毒的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。用化合物溶液与药学上可接受的无毒酸的溶液混合形成酸的加成盐，无毒酸如盐酸，富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸及其它。N-氧化物和C1-6烷基季铵盐也包括在本发明范围之内。
新化合物及其混合物的非对映体和对映体也包括在本发明的范围内。特别是如果连接螺碳与B上的氮的二个桥基团不相同时(如螺-3-哌啶)，产生手性，外消旋物和其二个对映体也包括在本发明范围内。
这里所用的命名法可明显地识别特定的化学主体。然而，可能有一种以上的方法定义特定化合物。如化合物 命名是3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮盐酸化物，命名也可是N-〔1′-〔2-(5-苯并呋咱基)乙基〕-3，4-二氢-4-氧代-螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺，单盐酸化物。
二种命名方法这里都可以使用。
用下面反应图举例说明本发明的新方法 图I的方法包括通过乙烯基加成哌啶，该方法为加热一份哌啶化合物和大约1-2份乙烯基化合物的混合物，反应于如甲醇或乙醇的低级链烷醇水溶液中，并在1-2份乙酸钠或乙酸钾存在下大约迴流温度下进行大约2-20小时。
反应图II包括用稍过量的苯烷基烷基化剂使哌啶N-烷基化。尽管所例举的离去基团是溴，等同的离去基团可以是氯，甲磺酰基，甲苯磺酰基或其它。二个试剂在约15℃到大约迴流温度下，在合适溶剂，酸吸收剂存在下搅拌大约10到40小时。合适的溶剂如乙腈、甲醇、乙醇或丙醇，优选的溶剂是对试剂可溶的，如低级链烷醇，酸吸收剂如碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾，有机胺或适合的离子交换树脂。 反应图III叙述通过标准方法，如用链烷烃磺酰氯进行磺酰化的取代基交换反应。
反应图IV是用络合金属氢化物如甲醇中的硼氢化钠，THF中的的氢化铝锂和THF中的氢化二异丁基铝，于大约室温下将二氢硫代吡喃酮羰基进行还原反应
反应图V说明脱水作用以便得到在3，4-位不饱和的化合物，该反应在大约室温下，在醚溶剂中(如THF)，在稀的强酸影响下进行大约10到20小时。
反应图VI表示亚砜的制备，该反应用偏过碘酸钠在水溶液中于大约室温下，在大约2-10小时期间能容易地进行。 反应图VII叙述在过硫酸氢钾影响下氧化成砜的反应，该反应在水溶液中，在大约5至30℃下进行约2到8小时。 反应图VIII说明在苯并吡喃酮上带有取代基的化合物的制备。该反应通过邻-羟基苯乙酮与1-乙酰基-4-哌啶酮的缩合来完成，反应在吡咯烷存在下，在甲醇中，在或在接近溶剂迴流温度下进行大约1-14天。反应图VIII进一步说明在芳环上的取代基的结合。用硝酸进行硝化，将硝基用氢和阮内镍催化剂在乙酸中进行催化还原(或用标准方法)生成胺，这个胺通过标准方法用链烷烃磺酰氯可被磺酰化。用甲醇中的盐酸在或在接近溶剂迴流温度下处理大约2～10小时，可以分裂乙酰胺。所得到的4-哌啶基化合物可以用于反应图I或II的方法。 如反应图IX所示，2-氧代二氢吲哚可以用(2-溴乙基)-N-乙酯基乙胺在N，N-二甲基甲酰胺溶液中于氢化钠存在下继续进行烷基化反应。按照图VIII并接着按照反应图I或II的方法，将产物1-乙氧基羰基-哌啶基化合物进行反应。 如反应图X所示，在四氢呋喃中，2-氧代二氢吲哚的羰基可以通过氢化物还原剂(如氢化铝锂)处理进行还原。然后按反应图I或II的方法将得到的哌啶基化合物进行反应。 反应图XI说明苯并吡喃酮环上酮肟的制备。
用盐酸胲或盐酸甲胺于N，N-二甲基甲酰胺中在吡啶存在下处理该酮，分别得相应的羟基亚胺或甲氧基亚胺。 反应图XII叙述用适当的N-取代的3-哌啶甲酸乙酯为起始原料制备N-取代的二氢螺苯并吡喃-3，3′-哌啶。通过强非亲核碱(如二异丙基酰胺锂或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)处理生成的烯醇盐，接着用2-氟苄基卤进行烷基化。该酯被氢化物还原剂(如氢化铝锂)所还原，所得的醇通过氢化钠处理环化。得二氢螺苯并吡喃-3，3′-哌啶。
本发明的新化合物具有III类抗心律不齐剂所要求的药学性质，即在体外延长心肌动作电位，没有Vmax的明显阻抑，并延长被麻醉的狗的QTc-间隔(QTc-interval)。
另外，其中R3代表氢的那些化合物，当M是Ar2和Ar2是苯基，Ar1是苯并，并且R1和R2各代表氢、羟基烷基或烷氧基时，也具有III类抗心律不齐剂所要求的药理性质。然而总的来说，二组化合物中的各化合物比对照药甲磺胺心啶更为有效。
这些化合物在治疗和予防包括心室和心房的(室上的)心律不齐在内的所有类型心律不齐是有数的。本发明化合物特别用于控制由于心室纤维性颤动引起的再发性心律不齐和予防突然死亡。这些化合物对治疗和予防心泵功能障碍也有效。
在本发明治疗心律不齐的新方法中，一种化合物或其药学上可接受的盐的给药量为每天每Kg体重大约0.0001到大约20mg范围，优选每天每Kg体重大约0.001到大约10mg，以一次或分为2至4次分批剂量给药。
这些化合物可以单一活性成分或与其它抗心律不齐剂或其它心血管剂结合起来进行给药。
这些化合物或其药学上可接受的盐在所述剂量上可以口服，或经腹内膜、皮下、肌内、经皮、舌下的或静脉给药。优选静脉或口服给药，如以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、囊剂、口香糖或其它用技术上公认方法制得的形式给药。在治疗上有用的组合物或制剂中的活性化合物的数量应是适于获得的剂量。
下面的实施例说明本发明的目的，而不解释为对本发明范围和精神的限制。
实施例12′-硝基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺(哌啶-4，6′-(6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮步骤A制备N-苯甲酰基-4-羧基甲基-4-(2(噻吩并硫代)哌啶。
21.2g(182毫摩尔)巯基噻吩和40g(163毫摩尔)N-苯甲酰基-4-(羧基次甲基(methylidine)哌啶在THF(400ml)中的溶液，用8.4g(11.6ml，83毫摩尔)三乙胺处理，加热迴流5小时。浓缩反应混合物至干，在乙酸乙酯和0.5N HCl中分开。然后用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯结晶，得55g(93％)产品，mp＝185-187℃。1H NMR(CDCl3)δ7.4(d，1H)，7.38(s，5H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45(m，1H)，3.6(m，3H)，2.6(s，2H)，1.8(m，4H).
元素分析C18H19NO3S2N C H计算值 3.8759.805.29实测值 3.8460.075.17步骤B制备1-(苯甲酰基)-螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10℃，将42g(110毫摩尔)N-苯甲酰基-4-(乙酸)-4-(2-巯基噻吩)在800ml CH2Cl2中的搅拌悬浮液，先用2ml二甲基甲酰胺处理再用16.6g(127毫摩尔)的草酰氯处理。然后，所得的溶液用52.2g(348毫摩尔)的三氟甲磺酸处理，缓慢加热至室温。反应变成多相，用700ml CH2Cl2稀释以便于搅拌。在室温搅拌反应3小时，倒入2升水中。分层，用乙酸乙酯提取水相。合并的有机相于MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩。残余物用乙酸乙酯结晶，得38.4g产品。mp＝145-147℃1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.40(s，5H)，7.05(d，1H)，4.6-4.4(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.5-3.25(m，2H)，2.9-2.8(m，2H)，2.3-1.6(m，4H).
步骤C制备2′-硝基-1-(苯甲酰基)螺-(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在0℃，1g(3毫摩尔)1-苯甲酰基螺-(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液，用612mg乙酐处理，再用380mg硝酸(SPg＝1.5)处理。在室温搅拌反应9小时，然后倒入150ml水中。相分离，用乙酸乙酯提取水相。合并的有机相于MgSO4上干燥，过滤真空下浓缩。残余物于硅胶上进行色谱(乙酸乙酯/己烷)，得760mg产品。1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，lH)，7.5-7.38(m，5H)，4.3-4.15(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.38-3.15(m，3H)，3.09(s，2H)，2.2-1.8(m，4H).
步骤D制备2′-硝基螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮盐酸化物1.1g(2.9毫摩尔)2′-硝基-1-(苯甲酰基)螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在25ml甲醇中的悬浮液，用25ml 6NHCl处理加热迴流3天。冷却反应至室温，收集固体，真空干燥，得680mg(73％)产品，mp＝262℃。1H NMR(CDCl3)δ9.29-9.0(m，2H)，8.05(s，1H)，3.20-3.00(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-1.91(m，4H).
元素分析C11H12N2O3S2·HCl·0.5H2ON C H计算值 8.49 40.054.27实测值 8.40 39.803.92步骤E制备2′-硝基-1-(2-(2-吡啶基)-乙基)-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并-〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮660mg(2.05毫摩尔)2′-硝基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4 ′(5′H)-酮二氢吡喃、430mg(4.1毫摩尔)2-乙烯基吡啶和557mg(4.1毫摩尔)三水(合)乙酸钠在10ml 1∶1甲醇/水中的溶液，加热迴流4小时。冷却反应至室温，分离固相。收集固体，并溶于甲醇中，用过量乙醇HCl处理。分离二盐酸化物，收集，真空干燥过夜，得482mg产品。mp＝189-192℃。1H NMR(DMSO)δ11.6(宽s，1H)，8.78(d，1H)，8.36(t，1H)，8.10(s，1H)，7.83(d，1H)，7.75(appt，1H)，3.7-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.19(brs，2H)，2.4-2.3(m，4x).
元素分析C18H19N3O3S2·2HCl·1％ H2ON C H计算值8.66 44.58 4.88实测值8.68 44.63 4.65实施例21-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)酮二盐酸化物，步骤A制备螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮盐酸化物14g(40.99毫摩尔)1-苯甲酰基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′-(5′H)-酮在150ml乙醇中的溶液，用50ml 6N HCl处理，加热迴流2天。反应冷却至室温，过滤收集固体。固体于真空干燥过夜，得9.03g产品。mp＝280℃。1H NMR(DMSO)δ9.4-9.0(m，2H)，7.47(d，J＝5Hz，1H)，7.38(d，J＝5Hz，1H)，3.27-3.17(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.96(s，2H)，2.17-2.00(m，4H).元素分析C11H13NOS2·HCl·H2O
N CH计算值4.76 44.96 5.48实测值4.77 45.17 5.45步骤B制备1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃]-4′(5′H)-酮二盐酸化物基本上用实施例1步骤E所述的方法，但从实施例2，步骤A的产品起始，得m.p213-215℃的标题化合物。1H NMR(DMSO)δ11.5(宽s，1H)，8.77(d，J＝5Hz，1H)，8.30(appt，J＝8Hz.1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.75(appt，J＝6Hz，1H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，3.6-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(宽s，2M)，2.44-2.2(m，4H).
元素分析C18H20N2OS2·2HCl·1 H2ON C H计算值6.64 51.23 5.37实测值6.61 51.37 5.22实施例31-(2-(2-吡啶)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮-7′，7′-二氧化物步骤A制备1-苯甲酰基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5H)-酮-7′，7′-二氧化物在10℃，4g(11.7毫摩尔)1-苯甲酰基-螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′-(5H)-酮在50ml THF中的溶液，用过硫酸氢钾(OXONE_)的水溶液(10.82g，17.6毫摩尔，50ml水)处理，缓慢地升至室温。在室温四小时后，反应混合物倒入200ml饱和的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯提取。合并的有机相于无水MgSO4上干燥、过滤，真空浓缩。残余物于硅胶上进行色谱(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得2.2g产品，mp＝170-172℃。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝5Hz，1H)，7.50(d，J＝5Hz，1H)，7.41(m，5H)，4.45-4.2(m，1H)，4.10-3.80(m，1H)，3.6-3.35(m，2H)，3.34(s，2H)，2.50-2.20(m，2H)，2.0-1.65(m，2H).步骤B制备螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)4-(5′H)-酮-7，7-二氧化物基本上用实施例1步骤D所述的方法，但从本实施例步骤A的产品起始，制得标题化合物，mp110℃1H NMR(DMSO)δ9.4(m，1H)，9.0(m，1H)，8.18(d，J＝5Hz，1H)，7.55(d，J＝5Hz，1H)，3.70-3.6(m，2H)，3.55(s，2H)，3.4-3.0(m，4H)，2.4-2.25(m，2H)，2.09-1.95(m，2H).步骤C制备1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′)-酮-7′，7′-二氧化物基本上用实施例1步骤E所述的方法，但从本实施例步骤B的产品起始制得标题化合物，m.p 148-150℃1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，7.6(m，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.48(d，J＝5Hz，1H)，7.1(m，2H)，3.35(s，2H)，3.05-2.80(m，6H)，2.50-2.30(m，4H)，1.90-1.78(m，2H).
元素分析C18H20N2O3S2N C H计算值7.4457.42 5.35实测值7.4657.70 5.44实施例42′-硝基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)-螺-哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮-二盐酸化物基本上用实施例1步骤E所述的方法，但起始用2-甲基-6-乙烯基吡啶代替2-乙烯基吡啶制得标题化合物，m.p115-117℃。1H NMR(DMSO)δ11.9(宽s，1H)，8.30(m，1H)，8.20(s，1H)，7.70(m，1H)，3.7-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.18(s，2H)，2.4-2.3(m，4H).
元素分析C19H21N3O3S·2HCl·3/4H2O
N C H计算值8.57 46.57 5.03实测值8.22 46.57 5.05实施例51-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮二盐酸化物基本上用实施例2步骤B所述的方法，但用2-甲基-6-乙烯基吡啶代替2-乙烯基吡啶制得标题化合物，m.p.219-222℃。1H NMR(DMSO)δ11.6(宽s，1H)，8.3(m，1H)，7.7(m，2H)，7.5(d，J＝3Hz，1H)，7.38(d，J＝3Hz，1H)，3.6-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(宽s，2H)2.70(s，3H)，2.38-2.2(m，4H).
元素分析C19H22N2OS2·2HClN C H计算值6.49 52.89 5.60实测值6.43 52.84 5.51实施例62′-甲磺酰氨基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮1.02g(2.14毫摩尔)2′-硝基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′-酮在20ml浓HCl中的悬浮液，用760mg(6.4毫摩尔)的锡粉处理，于蒸汽浴上加热15分钟。用水稀释反应混合物，用2N NaOH和饱和碳酸氢钠溶液调节pH接近9。用乙酸乙酯提取水相。有机相于MgSO4上干燥、过滤、真空浓缩。粗制品溶于CH2Cl2，加入过量三乙胺和甲磺酰氯。大约1小时后，将反应物倒入饱和的碳酸氢盐中，用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯层，在MgSO4上干燥、过滤、真空浓缩，经色谱(5％CH3OH/CHCl3)后得380mg双磺酰胺。该物溶于甲醇，用1m1 1N NaOH处理，真空浓缩，该物在饱和的碳酸氢钠和二氯甲烷中分开。分层，用二氯甲烷重复提取水相，合并有机相，于MgSO4上干燥、过滤、真空下浓缩。残余物于硅胶(5％CH3OH/CHCl3)上进行色谱，得220mg产品，用HCl/乙醇/甲醇结晶，得二盐酸化物165mg，m.p.204-2O6℃。1H NMR(DMSO)δ11.4(宽s，1H)，10.58(br s，1H)，8.25(m，1H)，7.65(m，2H)，6.95(s，1H)，3.85-3.60(m，6H)，3.6-3.4(m，2H)，3.03(s，3H)3.02-2.9(m，2H)，2.7(s，3H)，2.35-2.19(m，4H).
元素分析C20H25N3O3S3·2HCl H2ON C H计算值7.87 45.02 5.28实测值7.85 45.08 5.11
实施例74′-羟基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)在室温，用过量硼氢化钠处理1.6g(4，6毫摩尔)1-(2(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮在25ml乙醇中的溶液。搅拌1小时后，反应混合物倒入100ml饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。合并的有机相于MgSO4上干燥、过滤、真空浓缩。该物用乙酸乙酯结晶，得745mg产品，m.p.154-155℃。1H NMR(CDCl3)δ8.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.25-7.00(m，4H)，4.9(m，1H)，3.04-2.95(m，2H)，2.85-2.70(m，4H)，2.6-1.75(m，8H).
元素分析C18H22N2OS2N C H计算值8.0862.38 6.46实测值8.0162.16 6.39实施例84′-羟基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-(5′H)-7′，7′-二氧化物盐酸化物。
基本上用实施例7所述的方法，但从实施例3步骤C的4′-氧代-7′，7′-二氧化物起始，制得标题化合物，m.p.275℃。1H NMR(DMSO)δ11.4-11.2(m，1H)，8.78(m，1H)，8.35(m，1H)，8.0(d，J＝5Hz，1H)，7.85(d，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.79(m，1H)，4.88(m，1H)，3.70-3.2(m，8H)，2.85-2.7(m，1H)，2.60-2.35(m，3H)，2.25-2.00(m，2H).
元素分析C18H22N2O3S2·HClNC H计算值6.20 47.88 5.35实测值6.12 47.52 5.41实施例91-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)用1ml 2N HCl处理600mg(1.73毫摩尔)4′(5′H)-羟基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃在5mlTHF中的溶液，在室温搅拌15小时，然后慢慢地加热过夜。在室温冷却反应物，并倒入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯提取。有机相在MgSO4上干燥、过滤、真空浓缩。用3％CH3OH/CHCl3洗脱液于硅胶上进行色谱，得88mg游离碱的产品。1H NMR(CDCl3)δ8.5(appd，J＝5Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.0(d，J＝5Hz，1H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，6.47(d，J＝10Hz，1H)，5.56(d，J＝10Hz，1H)，3.0(m，2H)，2.8(m，2H)，2.7-2.55(m，4H)，2.10-1.80(m，4H).用乙醇结晶该物成二HCl盐，m.p.198-200℃。
元素分析C18H20N2S2·2HClN C H计算值6.9853.855.52实测值7.0254.075.59实施例101-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(5′H，6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)二盐酸化物在室温用1ml 10M BH3·DMS(100毫摩尔)处理800mg(3.27毫摩尔)1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10ml THF中的溶液，加热迴流12小时。该反应物冷却至室温，小心地用2ml 6N HCl处理，再加热迴流2小时。反应物冷却至室温，倒入100ml水中。用1NNaOH和饱和的碳酸氢钠调节pH为9。用乙酸乙酯提取该物。合并有机物于无水MgSO4上干燥、过滤和真空浓缩。在乙醇中产生盐酸化物，用乙醇/乙醚重结晶，得241mg产品，m.p.200-202℃。1H NMR(d6DMSO)δ11.6-11.45(m，1H)，8.79(m，1H)，8.35(m，1H)，7.9(appd，J＝9Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.35(d，J＝5Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，3.7-3.4(m，8H)，3.4-3.1(m，2H)，2.8(m，2H)，2.4-2.0(m，4H).
元素分析C13H22N2S2·2HCl
N CH计算值6.94 53.58 5.99实测值6.94 53.41 6.02实施例111-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(5′H)-(6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-7′-氧化物用在35ml水中的700mg(3.27毫摩尔)偏过碘酸钠，处理700mg(2.11毫摩尔)1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(5′H)(6′H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃在甲醇(35ml)中的溶液。反应搅拌5小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯和二氯乙烷提取。合并有机相、于无水硫酸镁(MgSO4)上干燥、过滤、真空浓缩。于硅胶上进行色谱，洗脱剂为3％CH3OH/CHCl3得495mg的游离碱产品。在乙醇中生成二盐酸化物，用异丙醇/乙酸乙酯重结晶，得175mg产品，m.p.150℃(分解)。1H NMR(d6DMSO)δ11.4(m，1A)，8.78(appd，J＝6Hz，lH)，8.35(m，1H)；7.98(d，J＝5Hz，1H)，7.85(appd，J＝9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.15(d，J＝5Hz，1H)，3.8-3.2(m，10Hz)，3.05-2.70(m，2H)，2.50-2.20(m，2H)，2.20-1.80(m，2H).
元素分析C18H22N2OS2·2HCl·1 H2ONCH计算值6.34 48.91 6.04实测值6.28 48.96 6.10
实施例121-(p-硝基苄基)螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并-〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮盐酸化物在室温，将1g(3.62毫摩尔)螺(哌啶-4，6′-6H-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮、780mg(3.62毫摩尔)P-硝基苄基溴和0.5g碳酸氢钠在甲醇(20ml)中悬浮液搅拌24小时。反应混合物倒入100ml水中，用二氯甲烷提取。有机相在MgSO4上干燥、过滤、真空浓缩。在乙醇中生成盐酸盐，用C2H5OH/CH3OH结晶得产品，m.p.238℃。
元素分析C18H18N2O3S2·HClN C H计算值6.81 52.60 4.66实测值6.83 52.49 4.59基本上用实施例12所述的方法，但用适合的烷基溴或芳基溴代替其中所用的P-硝基苄基溴，制得表1中所述的N-取代螺-哌啶化合物。
续
实施例251(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮二盐酸化物半水合物用15ml 15％TiCl3的20％HCl溶液，处理1.1g(2.8毫摩尔)1-(2-(p-硝基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在15ml乙酸和20ml水中的溶液。室温搅拌暗紫色反应混合物45分钟，并倒入200ml水中。用2N NaOH和饱和碳酸氢钠调节pH为9。用乙酸乙酯提取水相混合物几次。合并有机相，在无水MgSO4上干燥，过滤、真空浓缩得955mg。用过量乙醇HCl处理少量该物，用乙醇结晶盐酸化物，得55mg产品，m.p.240℃。元素分析C19H22N2OS2·2HCl·1/2H2ON C H计算值6.3651.815.72实测值6.3551.955.43用实施例25方法和合适原料，制得实施例26和27化合物。
实施例261-(m-氨基苄基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.128-129℃元素分析C18H20N2OS2·0.1H2ON C H计算值8.0962.425.85实测值8.0462.415.83实施例271-(4-氨基苯基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]-硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.163-164℃元素分析C17H18N2OS2N C H计算值8.4761.785.49实测值8.3961.605.49实施例281-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在室温，用500μl哌啶和220ml(2.85毫摩尔)甲磺酰氯处理850mg(2.37毫摩尔)1-(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′5(H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液。室温搅拌反应物1/2小时，倒入200ml饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯提取该水相混合物几次。有机相在MgSO4上干燥，过滤，真空浓缩。用3％CH3OH/CHCl3作洗脱液，将残余物于硅胶上进行色谱得690mg.游离碱的产品，从CH3OH中结晶，得605mg产品，m.p.173-174℃。元素分析C20H24N2O3S3·CH3OHNCH计算值5.97 53.81 6.02实测值5.95 54.03 6.08接着用实施例28所述的方法，用适合的原料制得实施例29和30产品。
实施例291-(4-甲磺酰氨基苯基)甲基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮盐酸化物m.p.270℃元素分析C19H22N2O3S3·HClN CH计算值6.10 49.71 5.05实测值6.18 49.95 5.04实施例301-(4-甲磺酰氨基苯基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.158-159℃元素分析C18H20N2O3S3·1/4H2O
N CH计算值6.78 52.33 5.00实测值6.92 52.52 4.90实施例311，3-二氢-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]步骤A制备1-苯甲酰基-4-(苯基-甲基)-4-哌啶羧酸乙酯在氩气氛及-78℃下于10分钟，将四氢呋喃中的33.0ml(33.0毫摩尔)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，滴入7.84g(30.0毫摩尔)1-苯甲酰基-4-哌啶羧酸乙酯(G.R.Clemo和E.Hoggarth，J.Chem.Soc.，41，(1941)在60ml干燥过的四氢呋喃中的溶液中。生成的溶液搅拌30分钟。将10ml干燥过的四氢呋喃中的5.64g(33.0毫摩尔)苄基溴在2分钟滴入上述溶液中，所得溶液搅拌过夜，同时将温度从-78℃缓慢升至室温。用20ml饱和氯化铵溶液骤冷上述反应，用2×100ml乙酸乙酯提取。合并提取物用20ml水和盐水洗涤、干燥，真空除去溶剂得油状物。在-15℃于25ml己烷中搅拌该油状物，倾析己烷，真空干燥油状物，得12.5g粘性油状粗产品；1H NMR(氘氯仿)δ1.20(t，3H)，1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，2.85(d，2H)，3.08(m，1H)，3.65(m，1H)，4.12(q，2H)，4.65(m，1H)，7.04(m，2H)，7.24(m，3H)，7.38(m，5H).步骤B制备1-苯甲酰基-4-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸将130ml二甲亚矾中的14.6g(130毫摩尔)叔-丁醇钾溶液加到10.7g(26毫摩尔)粗1-苯甲酰基-4(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯中。将生成的紫色溶液搅拌2小时，得暗澄色溶液。将该溶液倒入500ml快速搅拌冰水中，用12ml浓盐酸酸化。过滤所生成的白色沉淀。用3×20ml冷水洗，然后溶于200ml乙醚中。用3×20ml水和盐水洗该乙醚溶液，干燥，真空除溶剂，得淡黄色泡沫状物。用乙醚重结晶产品，得6.63g(75％)产品。m.p.183-189℃。1H NMR(氘氯仿)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，2.03(m，1H)，2.22(m，1H)，2.89(d，2H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.67(m，1H)，4.57(m，1H)，7.09(m，2H)，7.24(m，3H)，7.38(m，5H).步骤C1′-苯甲酰基-1，3-二氢-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在室温，将6.14g(19.0毫摩尔)1-苯甲酰基-4-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸在61ml浓硫酸中的溶液搅拌18小时，得深红色溶液。用冰浴冷却的300ml水小心稀释上述溶液，用3×300ml乙酸乙酯提取。用25ml水和盐水洗涤提取物、干燥，真空除去溶剂得白色泡沫状物。将泡沫状物于乙醚中搅拌，过滤，得3.61g(62％)产品。m.p.149-154℃1H NMR(氘氯仿)δ1.50(m，2H)，2.00(m，2H)，3.12(m，2H)，3.25(ddd，2H)，3.90(d，1H)，4.62(m，1H)，7.43(m，7H)，7.63(dd 1H)，7.79(d.1H).步骤D制备1，3-二氢-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]3.66g(12.0毫摩尔)1′-苯甲酰基-1，3-二氢-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在90ml乙醇和30ml 6N盐酸中的溶液加热回流42小时。再加入另外10ml6N盐酸，该溶液再加热回流6小时。真空下浓缩冷却的溶液以除去乙醇，用2×20ml乙酸乙酯洗涤生成的水溶液。用10N氢氧化钠使水相呈碱性，用3×75ml乙酸乙酯提取。用20ml水和盐水洗提取物、干燥，真空除去溶剂，得1.87g(77％)油状产品1H NMR(氘氯仿)δ1.35(dd，2H)，1.62(宽s，1H)，1.88(ddd，2H)，2.81(ddd，2H)，3.10(s，2H)，3.17(m，2H)，7.38(t，1H)，7.46(d，1H)，7.60(t，1H)，7.77(d，1H).步骤E制备1，3-二氢-1-氧代-1-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]将1.01g(5毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]和1.58g(15毫摩尔)2-乙烯基吡啶在10ml甲醇中的溶液加热回流18小时。真空除去溶剂，在硅胶上进行快速色谱纯化残余物用5∶95甲醇/氯仿洗脱。所得物质用5∶1乙醚/己烷结晶，得0.80g(52％)产品，m.p.71-72.5℃。元素分析C20H22N2O计算值 C，78.40；H，7.24；N，9.14实测值 C，78.58；H，7.37；N，9.14
实施例321，3-二氢-1-羟基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′哌啶]0.035g(1.0毫摩尔)硼氢化钠加到0.306g(1.0毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在2ml乙醇中的溶液中。在氩气氛中搅拌混合物30分钟，加入另外0.035g(1.0毫摩尔)硼氢化钠，搅拌混合物1小时。用10ml饱和氯化铵溶液骤冷该反应，用3ml水稀释，用3×20ml二氯甲烷提取。用5m1水和盐水洗涤合并的提取物、干燥；真空除去溶剂，得0.32g粗胶状产品。于硅胶上进行快速色谱纯化该物用5∶95甲醇∶氯仿洗脱。所得物质用乙醚结晶，得0.215g.(69％)产品，m.p.108-113℃。元素分析C20H24N2O·0.35H2O计算值C，76.32；H，7.91；N，8.90实测值C，76.42；H，7.94；N，8.81实施例331，3-二氢-1-氧代-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.60g(3.0毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.71g(3.1毫摩尔)4-硝基苯基乙基溴和0.28g(3.3毫摩尔)碳酸氢钠在3ml乙醇中的混合物加热回流6小时。真空除去溶剂。残余物在20ml乙酸乙酯和5ml稀碳酸氢盐溶液中分开。相分离，用20ml乙酸乙酯提取水层。用5ml水和盐水洗涤合并的提取物、干燥，真空除溶剂，得1.08g胶状粗产品。在硅胶上对产品进行快速色谱法纯化，用甲醇∶氯仿(2∶98)洗脱。所得物质用1∶10二氯甲烷∶乙醚结晶，得0.61g(58％)产品，m.p.187-188℃。元素分析C21H22N2O3·0.30H2O计算值C，70.89； H，6.40； N，7.87，实测值C，70.90； H，6.25； N，7.82。
实施例341，3-二氢-1-羟基-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在氩氯氛下，以30分钟间隔将0.080g(2.4毫摩尔)硼氢化钠按四等分加到0.21g(0.60毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml乙醇中的悬浮液中。加完后，加入3ml二甲基甲酰胺，搅拌混合物30分钟。用5ml饱和氯化铵溶液骤冷上述反应，用3ml水稀释。真空除去乙醇，用2×15ml二氯甲烷提取水相混合物。用盐水洗涤合并的提取物，干燥，真空下除去溶剂得粗产品。该产品于硅胶柱上进行快速色谱纯化，洗脱液是甲醇∶氯仿(10∶90)。所得产品用二氯甲烷∶乙醚(1∶10)结晶，得0.053g(25％)产品，m.p.134-137℃元素分析C21H24N2O3·0.10(C2H5)2O·0.10CH2Cl2计算值C，70.10；H，6.90； N，7.61实测值C，70.16；H，6.72； N，7.76。
实施例351，3-二氢-1′-{2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.60g(3.0毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.28g(3.3毫摩尔)碳酸氢钠，和0.91g(3.1毫摩尔)2-[4-甲磺酰氨基)苯基]乙基-甲磺酸酯在4ml乙醇中的混合物加热回流2.5小时。真空除去溶剂，残余物于25ml乙酸乙酯和10ml稀碳酸氢钠溶液中分开。相分离，用2×25ml氯仿提取水层。用5ml水和盐水洗涤合并的提取物、干燥，真空除去溶剂，得1.00g(83％)胶状粗产品。该产品于硅胶上进行快速色谱纯化，洗脱液为甲醇∶氯仿(5∶95)，得0.39g(28％)胶状产品。
将乙醇中的0.07ml(0.42毫摩尔)6N HCl加到0.17g(0.42毫摩尔)产品在1ml乙醇中的溶液中。过滤所得白色沉淀，得0.12g(66％)盐酸盐，m.p.246-249℃元素分析C22H26N2O3S·HCl计算值C，60.75；H，6.26；N，6.44实测值C，60.42；H，6.45；N，6.37。
实施例361，3-二氢-6-硝基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步骤A制备1′-乙酰基-1，3-二氢-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步骤11.23g(12.0毫摩尔)乙酐加到1.13g(5.6毫摩尔)1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]的冷到0℃的15ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃搅拌上述溶液1小时，真空除去溶剂，得粗1′-乙酰基螺[2H-茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮。
步骤20.60g 90％硝酸加到粗乙酰基衍生物在17ml浓硫酸中冷到0℃的溶液中，在0℃搅拌上述溶液1小时，室温2小时，然后倒入100ml冰水中。用3×75ml二氯甲烷提取混合物。用20ml H2O和盐水洗涤合并的提取物、干燥，真空除去溶剂，得1.54g(96％)粗的泡沫状产品。用乙酸乙酯重结晶，得1.14g(71％)产品，m.p.176-179℃。1H NMR(氘氯仿)δ2.47(m，1H)，2.92(m，3H)，2.14(s，3H)，3.10(m，3H)，3.30(m，1H)，3.92(m，1H)，4.50(m，1H)，7.41(t，1H)，7.47(d，1H)，7.63(t，1H)，7.78(d，1H).步骤B制备1，3-二氢-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]盐酸化物0.216g(0.75毫摩尔)1′-乙酰基-1，3-二氢-1-氧代-6-硝基螺[2H-茚-2，4′-哌啶]和2ml(6毫摩尔)3N盐酸在6ml乙醇中的溶液加热回流18小时。加入另外0.2ml(0.6毫摩尔)3N盐酸，加热回流上述溶液4小时，然后冷至室温得白色沉淀。过滤沉淀物，用乙醇洗，干燥，得0.158g(74％)产品1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(d，2H)，1.96(m，2H)，3.06(m，2H)，3.3(m，4H)，7.88(d，1H)，8.35(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.9(宽s，2H).步骤C制备1，3-二氢-6-硝基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.150g(0.53毫摩尔)1，3-二氢-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]盐酸化物，0.116g(1.1毫摩尔)2-乙烯基吡啶，和0.090g(1.1毫摩尔)乙酸钠在1.5ml 1∶1甲醇∶水中的溶液加热回流8小时。真空除去乙醇。用3ml饱和碳酸氢钠溶液稀释含水的残余物，用2×10ml乙酸乙酯提取。用3ml盐水洗涤合并的提取物，干燥，真空除去溶剂，得0.195g粗产品。用乙酸乙酯重结晶，得0.123g(66％)产品，m.p.142-144℃。元素分析C20H21N3O3·0.25H2O计算值C，67.49；H，6.09；N，11.81。实测值C，67.59；H，6.13；N，11.97。
实施例371，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步骤A制备1′-乙酰基-1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步骤13.75ml(4.3毫摩尔)15％三氯化钛(III)在20-30％含水盐酸中的溶液，以滴状和分批方式2小时加入到0.29g(1.0毫摩尔)1′-乙酰基-1，3-二氢-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml乙酸中的溶液中。用饱和碳酸氢钠溶液和10N氢氧化钠溶液使呈碱性(pH10)反应混合物，用50ml水稀释，用3×50ml乙酸乙酯提取。用20ml水和盐水洗涤合并的提取物、干燥，真空除去溶剂，得0.29g粗1′-乙酰基-6-氨基-1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]。
步骤2将0.16g(2.0毫摩尔)吡啶和0.15g(1.3毫摩尔)甲磺酰氯加到0.29g粗1′-乙酰基-6-氨基-1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml二氯甲烷中的溶液中。搅拌溶液1小时，用10ml二氯甲烷稀释，用5ml饱和碳酸氢钠溶液骤冷。分层，用10ml二氯甲烷提取水层，用3ml水和盐水洗涤合并的提取物、干燥，真空除去溶剂，得0.35g粗产品。该物用1∶20二氯甲烷∶乙醚结晶，得0.30g(89％)胶状固体产品；1H NMR(氘氯仿)δ1.50(m，2H)，1.80(m，2H)，2.15(s，3H)，3.04(s，3H)，3.06(m，3H)，3.31(m，1H)，3.92(m，1H)，4.50(m，1H)，7.46(d，1H)，7.66(m，2H)，8.10(s，1H，-NH).步骤B制备1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]
1.29g(3.3毫摩尔)粗1′-乙酰基-1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮在27ml乙醇中的溶液和30ml 3N盐酸加热回流18小时。加入另外1.5ml 3N盐酸，该溶液加热回流4小时。真空浓缩泠溶液除去乙醇，用2×10ml乙酸乙酯洗涤所生成水溶液。用10N和1N氢氧化钠使水层呈碱性后，真空干燥至干。用3×50ml 1∶99甲醇∶二氯甲烷提取固体残余物。过滤提取物，真空除去溶剂，得0.50g泡沫状粗产物。在二氯甲烷中搅拌该物，得固体，过滤得0.47g(48％)产物，m.p.236-238℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，2H)，1.65(m，2H)，2.66(dd，2H)，2.95(m，4H)，3.02(s，3H)，4.4-5.4(宽s，2H)，7.42(s，1H)，7.50(m，2H).步骤C制备1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4 ′-哌啶]0.38g(1.3毫摩尔)1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.41g(3.9毫摩尔)2-乙烯基吡啶和0.074ml(0.078g，1.3毫摩尔)乙酸在2.6ml甲醇中的溶液加热回流18小时。真空除去溶剂，该残余物于硅胶上进行快速色谱纯化，洗脱液为甲醇∶氯仿(5∶95)。所得物质用1∶20二氯甲烷∶乙醚结晶，得0.37g(71％)产物，m.p.209-212℃。元素分析C21H25N3O3S·0.20(C2H5)2O·0.75H2O计算值C，61.19；H，6.71；N，9.82。实测值C，61.25；H，6.55；N，9.87。
实施例381，3-二氢-1-羟基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在氩气氛下，将0.010g(0.30毫摩尔)硼氢化钠加到0.120g(0.30毫摩尔)1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在1ml乙醇中的溶液中。0.010g(0.30毫摩尔)，0.005g(0.15毫摩尔)和0.005g(0.15毫摩尔)硼氢化钠分次以30分钟间隔被加入。反应混合物搅拌30分钟，用3ml饱和氯化铵溶液骤冷，用1ml水稀释，用3×10ml二氯甲烷提取。用3ml水和盐水洗涤合并的提取物、干燥、真空除去溶剂，得0.115g(96％)油状粗产品。用1∶20二氯甲烷∶乙醚结晶，得0.096g(80％)产品，m.p.178-182℃。元素分析C21H27N3O3S.0.10(C2H5)2O·0.50H2O计算值C，61.49；H，6.99；N，10.05实测值C，61.66；H，6.90；N，10.11实施例391，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-{2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]
步骤1用实施例33方法，将0.206g(0.70毫摩尔)1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.071g(0.85毫摩尔)碳酸氢钠和0.173g(0.75毫摩尔)4-硝基-苯基乙基溴在1.5ml乙醇中的混合物进行反应，得0.145g(47％)1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，为泡沫状固体，m.p.73-77℃。
步骤2根据实施例37步骤A的方法，用1.29ml(1.5毫摩尔)15％三氯化钛(III)在20-30％含水盐酸中的溶液，还原在1.2ml乙酸中的0.142g(0.32毫摩尔)上述硝基化合物，接着蒸发水层，用2∶98甲醇∶氯仿提取固体残余物，得0.27g粗1-[2-(4-氨基苯基)-1-乙基]-1，3-二氢-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]。
步骤3用实施例37步骤A、步骤2的方法，将0.27g(近似0.32毫摩尔)上面粗氨基化合物与0.046g(0.40毫摩尔)甲磺酰氯和在2ml二氯甲烷中的0.048ml(0.047g，0.60毫摩尔)吡啶进行反应，得0.043g(27％)胶状产品。将在乙醇中的0.015ml(0.089毫摩尔)的5.9NHCl，加到0.043g(0.087毫摩尔)产品在0.5ml乙醇中的溶液中。该混合物搅拌30分钟，真空除去溶剂。用异丙醇∶乙醚(4∶1)结晶残余物，得0.027g(59％)盐酸盐，m.p.174-180℃。
实施例403，4-二氢-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]步骤A制备3，4-二氢-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]-1′-羧酸乙酯在氩气氛下，将2.00g(50.0毫摩尔)60％氢化钠在矿物油中的分散体分批加到2.92g(20.0毫摩尔)1-四氢萘酮和9.0g(30.0毫摩尔)双(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯(S.Huybuchts和G.J.Hoornaert，Synth.Commum.，11，17(1981))在20ml干燥过的二甲基甲酰胺中的溶液中，加热到50℃。在50℃搅拌混合物14小时，真空除去溶剂。残余物溶解在50ml乙醚中，用5ml饱和氯化铵溶液骤冷，用10ml水稀释，分层。用2×50ml乙醚提取水层。用2×15ml水和盐水洗涤合并的提取物，干燥，真空除去溶剂，得7.77g油状粗产品。产品于硅胶上进行快速色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)洗脱，得1.47g(26％)油状物产品。1H NMR(氘氯仿)δ1.26(t，3H)，1.52(m，2H)，1.97(m，2H)，2.06(t，2H)，3.01(t，3H)，3.59(m，4H)，4.14(q，2H)，7.24(t，1H)，7.31(t，1H)，7.97(m，1H)，8.01(d，1H).步骤B制备3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]1.84g(6.4毫摩尔)乙基3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′哌啶]在32ml乙醇中的溶液和16ml50％氢氧化钾溶液加热回流18小时。真空浓缩溶液除去乙醇，用3×40ml乙醚提取含水残余物。用2×40ml 3N盐酸提取合并的有机提取物。用10N氢氧化钠使合并的含水提取物呈碱性，用3×75ml乙醚提取。用20ml水和盐水洗涤合并的有机提取物、干燥、真空除去溶剂，得1.07g(78％)油状产品；1H NMR(氘氯仿)δ1.52(m，2H)，1.81(宽s，1H)，1.96(m，2H)，2.10(t，2H)，2.90(m，2H)，3.00(m，4H)，7.22(d，1H)，7.30(t，1H)，7.46(m，1H)，8.01(d，1H).步骤C制备3，4-二氢-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，-4′哌啶]0.32g(1.5毫摩尔)3.4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]，0.47g(4.5毫摩尔)2-乙烯基吡啶，和0.086ml(0.090g，1.5毫摩尔)乙酸在3ml甲醇中的溶液，加热回流18小时。真空除去溶剂，用快速色谱法纯化残余物。所得产物溶于40ml乙酸乙酯中。用5ml饱和碳酸氢钠溶液水和盐水洗涤该溶液，干燥，真空除去溶剂，得0.35g(73％)油状产品。
把在乙醇中的0.37ml(2.2毫摩尔)6N HCl，加到0.35g(1.1毫摩尔)产品在2ml乙醇中的溶液中。用1ml乙醚稀释溶液得沉淀物，过滤得0.34g(79％)二盐酸盐。m.p.182-184℃。元素分析C21H24N2O·2HCl·0.35H2O计算值C，63.11；H，6.73；N，7.01。实测值C，63.13；H，6.66；N，7.05。
实施例413，4-二氢-1-羟基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]把0.026g(0.75毫摩尔)硼氢化钠加到0.098g(0.25毫摩尔)3，4-二氢-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]二盐酸盐在1ml乙醇中的溶液中。0.009g(0.25毫摩尔)和0.009g(0.25毫摩尔)二分硼氢化钠间隔30分钟被加入，搅拌反应混合物30分钟，用3ml饱和氯化铵溶液骤冷，用1ml水稀释，用3×10ml二氯甲烷提取。用3ml水和盐水洗合并的提取物。干燥，真空除去溶剂，得0.075g(93％)油状粗品，在硅胶上用快速色谱法纯化粗品，用10∶90甲醇∶氯仿洗脱，得0.055g(68％)油状产品。
把乙醇中的0.054ml(0.32毫摩尔)5.9N HCl，加到0.051g(0.16毫摩尔)产品在0.5ml乙醇中的溶液中。用1ml乙醚稀释溶液，过滤得到的沉淀物，得到0.056g(89％)二盐酸盐。m.p.198-199℃。元素分析C21H26N2O.2HCl·0.35H2O计算值C，62.79；H，7.20；N，6.97。实测值C，62.85；H，7.16；N，6.94。
实施例423，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]步骤A制备1′-乙酰基-3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]标题化合物制备是通过实施例36步骤A进行的，由0.82g(3.8毫摩尔)3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]和10ml二氯甲烷中的0.76ml(0.82g，8.0毫摩尔)乙酸酐反应得粗品1′-乙酰基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]。该品用11.5ml硫酸中的0.35g(4.1毫摩尔)的90％硝酸进行硝化，用乙酸乙酯结晶后得0.54g(47％)产品，m.p.162-166℃；1H NMR(氘氯仿)δ1.55(m，2H)，1.95(m，1H)，2.12(s，3H)，2.13(m，1H)，3.13(m，2H)，3.45(m，2H)，3.60(m，1H)，3.71(m，2H)，3.92(m，1H)，7.44(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.85(d，1H).步骤B制备1′-乙酰基-3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]用实施例37，步骤A，部分1的方法，用在20-30％含水盐酸中的8.3ml(9.6毫摩尔)15％三氯化钛(III)溶液处理在8ml乙酸中的0.57g(1.9毫摩尔)1′-乙酰基-3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]，得0.48g(92％)粗产品1′-乙酰基-7-氨基-3，4-二氢-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]。在部分2中，0.48g(1.8毫摩尔)粗氨基化合物，0.28ml(0.28g，3.5毫摩尔)哌啶，和0.25g(2.2毫摩尔)甲磺酰氯在7ml二氯甲烷中反应，得0.55g(90％)胶状产品；1H NMR(氘氯仿)δ1.52(m，2H)，1.95(m，1H)，2.06(m，4H)，2.12(s，3H)，3.01(m，2H)，3.03(s，3H)，3.50(m，2H)，3.68(m，1H)，3.83(m，1H)，7.25(d，1H)，7.35(宽s，1H，-NH)，7.53(dd，1H)，7.78(d，1H).步骤C制备3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]盐酸化物0.53g(1.5毫摩尔)1′-乙酰基-3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]在15ml乙醇中的溶液和5ml 3N盐酸加热回流18小时。加入另一分10ml 3N盐酸，加热上述溶液回流5小时，然后冷至室温。真空除去溶剂，用3ml乙醇搅拌上述残余物，得固体，过滤，干燥，得0.35g(67％)产品，m.p.277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.06(t，2H)，2.94(t，2H)，2.98(s，3H)，313(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.75-8.95(m，2H)，9.91(s，1H，CH3SO2NH-).步骤D制备3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]用实施例36步骤C的方法，把0.207g(0.60毫摩尔)3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]盐酸盐，0.126g(1.2毫摩尔)2-乙烯基吡啶，和在2ml 1∶1甲醇∶水中的0.098g(1.2毫摩尔)乙酸钠进行反应，得0.253克标题化合物的粗产品。用快速色谱法在硅胶上纯化该产品，用5∶95甲醇∶氯仿洗脱(用氨活化)，得0.206g(83％)油状产品。
将乙醇中的0.180ml(1.05毫摩尔)5.9N氯化氢，加入到0.206g(0.50毫摩尔)产品在0.5ml乙醇中的溶液中，生成沉淀。用2ml乙醚稀释混合物，过滤沉淀物、干燥，得0.169g(70％)盐酸盐，m.p.196-197℃。元素分析C22H27N3O3S·2HCl·H2O计算值C，52.37；H，6.19；N，8.33。实测值C，52.35；H，6.11；N，8.36。
实施例433，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1′-{2-[4-甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]0.138g(0.40毫摩尔)3，4-二氢-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]盐酸盐、0.168g(2.00毫摩尔)碳酸氢钠、0.027g(0.20毫摩尔)碘化锂，和0.129g(0.44毫摩尔)2-[4′-(甲磺酰氨基)苯基]乙基甲磺酸酯在10ml乙腈中的混合物加热回流6小时。混合物冷却，真空除去溶剂。残余物于3ml稀碳酸氢钠溶液和10ml二氯甲烷中分开。分层，用10ml二氯甲烷提取水层。用1m1水和盐水洗涤合并的有机提取物、干燥，真空除去溶剂，得0.24g粗产品。在硅胶上用快速色谱法纯化该产品，洗脱液为甲醇∶氯仿(5∶95)(用氨饱和)，得0.175g(87％)泡沫状产品。
0.064ml(0.38毫摩尔)5.9N在乙醇中的氯化氢，加到0.175g(0.346毫摩尔)产品在1ml乙醇中的溶液中。过滤所得的沉淀物，得0.129g(69％)盐酸盐，mp258-260℃。元素分析C24H31N3O5S2·HCl·0.25H2O计算值C，52.74；H，5.99；N，7.69实测值C，52.69；H，5.70；N，7.65。
实施例441′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用598mg(4.4毫摩尔)乙酸钠处理0.5g(2.2毫摩尔)2，3-二氢-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)和465mg(4.4毫摩尔)2-乙烯基吡啶在20ml的1∶1甲醇/水中的溶液，并加热回流11小时。把反应物冷至室温，倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液在无水硫酸镁上干燥、过滤，真空浓缩。在乙醇中制备盐酸盐，用乙醇/乙醚重结晶，得460mg，200-202℃。元素分析C14H23N2O·2HCl·1/3H2O计算值N，7.50；C，61.12；H，6.66实测值N，7.42；C，61.04；H，6.54。
实施例451′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-2，3-二氢-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用185mg碳酸氢钠和650mg(2.21毫摩尔)甲磺酸4-甲磺酰氨基苯乙酯处理500mg(2.21毫摩尔)2，3-二氢-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在10ml乙醇中的溶液，并加热回流2小时。上述反应冷至室温，放置过夜。把反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液于硫酸镁上干燥、过滤，真空浓缩。用过量乙醇HCl在乙醇中产生盐酸盐。收集固体，在乙醇中重结晶，得420mg。mp＝269-271℃元素分析C21H26N2O3S·HCl·1/4H2O计算值N，6.49；C，58.59；H，6.36实测值N，6.55；C，59.00；H，6.48实施例461′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)步骤A1′-乙酰基-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]在室温，用在20-30％HCl中的35ml 15％TiCl3处理2.3g(8.3毫摩尔)1′-乙酰基-2，3-二氢-5-硝基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在20ml乙酸和20ml水中的溶液。上述溶液室温搅拌1.5小时。反应混合物倒入500ml水中，用2N NaOH和饱和NaHCO3调节pH大约为9，用乙酸乙酯提取混合物。合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤、浓缩得1.52g残余物。该物溶于15ml二氯甲烷，用1ml吡啶和0.570ml(7.4毫摩尔)甲磺酰氯处理。10分钟后，该反应物倒入150ml饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥，过滤和浓缩。残余物于硅胶上进行色谱分离，洗脱液为2.5％甲醇/氯仿，得1.2g产品。1H NMR(CDCl3)δ7.14(宽s，1H).7.00(dd，J＝2，8Hz，1H)6.84(宽s，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)4.2(m，1H)，3.6(m，2H)，3.3(m，1H)，3.0(s，2H)，2.94(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05-1.9(m，2H)，1.8-1.6(m，2H).步骤B制备2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用15ml 6N HCl处理1.2g(3.6毫摩尔)1′-乙酰基-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在15ml乙醇中的溶液，并加热回流6小时。该反应物倒入水(50ml)中，用1N NaOH和饱和碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯提取含水的混合物，在MgSO4上干燥、过滤，真空浓缩，得598mg 2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺-(苯并呋喃-2，4′-哌啶)中间体，其中295mg(1.04毫摩尔)溶于20ml 1∶1甲醇/水中，用0.5ml 2-乙烯基吡啶处理。该反应加热回流6小时，倒入100ml饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液在硫酸镁上干燥、过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯结晶粗产品，得122mg，mp＝171-174℃。元素分析C20H25N3O3S·1/4C4H8O2计算值N，10.26；C，61.58；H，6.64。实测值N，10.27；C，61.28；H，6.71。
实施例471′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)步骤A1′-苄基-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制备格利雅试剂是用25g(132mmoles)N-苄基-3-哌啶酮的200ml的THF溶液在室温下处理19.17g(132mmoles)邻-氟苄基氯和3.32g(13mmole)Mg屑的200ml乙醚溶液得到。将反应物在室温下搅拌1小时，并倒入1升水中，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将粗产品溶在200ml二甲基甲酰胺中，并用10克60％的氢化钠处理，然后加热至110℃ 1小时。将反应物冷却至室温，并倒入1升水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用1NHCl分几次洗涤，然后将其碱化到pH为9，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到13.5g产品。在乙醇中产生少量盐酸化物样品，从乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶得到产品，mp＝207-209℃。C19H21NO·HCl的元素分析计算值N，4.44；C，72.25；H，6.97。实测值N，4.38；C，72.07；H，7.04。步骤B2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制备用7.31g(5.2ml，51mmoles)氯甲酸1-氯乙酯在室温下处理13g(46mmol)1′-苄基-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml二氯乙烷溶液1/2小时。将反应混合物浓缩，并将残余物溶在CH3OH中，然后加热至回流1/2小时。在减压下蒸发甲醇，残余物用乙酸乙酯和1NHCl分配。移去乙酸乙酯相，水相被碱化至pH为9，然后再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到8.2g产品。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.05(m，2H)6.8(t，J＝6Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，305-295(m，4H)，2.82-2.7(m，2H)，2.08-1.5(m，4H)。步骤C1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二盐酸化物用3滴乙酸处理500mg(2.64mmoles)2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)和2-乙烯基吡啶(1g)的20ml甲醇溶液，并加热回流16小时。然后将反应物冷却，倒入50ml饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用色谱法在硅胶上分离，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到420mg。用过量的乙醇的HCl在乙醇中制备其盐酸盐，并从异丙醇中结晶得到200mg产品，m.p.＝187-189℃。C19H22N2O·2HCl·1/4H2O的元素分析计算值N，7.53；C，61.37；H，6.69。实测值N，7.49；C，61.26；H，6.73。
实施例481′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二盐酸化物步骤A1′-乙酰基-2，3-二氢-5-硝基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制备用4.27g(3.95ml，41.8mmoles)乙酐和3.84g(5.29ml，38mmoles)三乙胺在室温下处理7.2g(38mmoles)2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml二氯甲烷溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，倒入400ml饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到8.3g粗乙酰胺。将这种粗产品溶在100ml乙酸中，并用5ml(d＝1.49)硝酸处理。将反应物缓慢加热至50℃，超过1/2小时，然后加热至80℃ 5分钟。将反应物冷却至室温，倒入1升水中，用1N NaOH和饱和碳酸氢钠调节pH为9。此混合物水液用乙酸乙酯萃取几次。合并乙酸乙酯相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用色谱法在硅胶上分离，用20％己烷/乙酸乙酯作洗脱液，得到5.7g产品，mp＝165-167℃。步骤B1′-乙酰基-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制备用类似实施例46，步骤A描述的方法制备，得到产品，mp＝201-203℃。步骤C2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)盐酸化物的制备用50ml 6N盐酸处理3.6g(11.09mmole)1′-乙酰基-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml乙醇溶液，并加热回流18小时。将反应物浓缩至干，并将残余物从乙醇中结晶，得到2.77g产品，mp＝243-244℃。1H NMR(DMSO)δ9.6(brs，1H)，9.4(s，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.0(dd，J＝1.6，8.5Hz)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，3.5-2.8(m，6H)，2.88(s，3H)，2.0-1.30(m，4H)。步骤D1′-(2-(吡啶基)乙基)-2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二盐酸化物的制备用大约1g 2-乙烯基吡啶处理400mg(1.25mmoles)2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)盐酸化物的20ml乙醇溶液，并加热回流2小时。将反应物冷却至室温，并倒入100ml饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱法分离，用3％CH3OH/氯仿洗脱，得到410mg产品，为游离碱。将这种物质溶在乙醇中，并用过量的乙醇的HCl处理，生成其盐酸盐。将上述盐从乙醇中结晶得到360mg产品；mp＝230-234℃。C20H25N3O3S·2HCl元素分析计算值N，9.12；C，52.17；H，5.91。实测值N，9.05；C，52.51；H，6.10。
实施例491′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸盐将1g(3.1mmole)2，3-二氢-5-甲磺酰氨基-螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)，790mg(3.45mmole)对-硝基苯乙基溴和588mg(7mmole)碳酸氢钠溶液加热回流过夜。将反应物冷却至室温，倒入100ml饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到440mg产品，为游离碱。用草酸处理少量样品，并从乙醇中结晶得到89mg产品，mp＝147-151℃。C21H24N3O5S·C2H2O4·3/4H2O·1/4(C2H6O)元素分析计算值N，7.68；C，51.63；H，5.34。实测值N，7.75；C，51.51；H，5.13。
实施例501′ -(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸盐用类似实施例48，步骤B描述的方法，将0.92g 1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的10ml乙酸溶液转化为产品。分离该产品，得到198mg草酸盐；mp＝141-150℃。C22H29N3O5S2·C2H2O4元素分析计算值N，7.37；C，50.60；H，5.48。实测值N，7.34；C，50.48；H，5.29。
实施例511′-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-2，3-二氢-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸盐该产品的制备用类似实施例49描述的方法，只是用对-硝基苯氧基乙基溴代替对-硝基苯乙基溴，得到产品，mp＝129-135℃。C21H25N3O6S·C2H2O4·1/3C3H6O的元素分析计算值N，7.54；C，51.75；H，5.15。实测值N，7.39；C，51.48；H，5.31。
实施例521′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A3，4-二氢螺-1′-苄基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮的制备用5.24g(72mmole)吡咯烷处理5g(36mmole)邻羟苯乙酮和8.2g(36mmole)N-苄基-3-哌啶酮的200ml甲醇溶液，并加热回流4小时。将反应物冷却至室温，真空浓缩，并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠分配。用1N HCl洗涤乙酸乙酯溶液，然后将其碱化为pH9，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用色谱法在硅胶上分离，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到8.1g产品。用过量乙醇HCl处理小部分上述产品，并从CH3OH/C2H5OH中结晶，得到产品，mp＝255-258℃。C20H21NO2·HCl的元素分析计算值N，4.07；C，69.85；H，6.45。实测值N，4.05；C，69.73；H，6.54。
用类似上述步骤A的方法，只是用5-乙酰氨基-2-羟苯乙酮代替邻羟苯乙酮，产生6-乙酰胺基-3，4-二氢螺-1′-苄基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮，mp＝262-265℃。步骤B3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的制备用7.4ml(10.38g，72mmole)氯甲酸α-氯乙酯在室温下处理20.3g(66mmole)3，4-二氢螺-1′-苄基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶的200ml二氯乙烷溶液。将反应物加热回流1/2小时，冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶在200ml甲醇中，加热回流1/2小时。然后将反应物冷却至室温，浓缩至1/4体积。收集固体得到14.1g产品，mp＝273-274℃。步骤C1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]4-酮盐酸化物的制备用237mg(2.25mmole)2-乙烯基吡啶处理520mg(2.05mmole)3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮盐酸化物的15ml甲醇溶液，并加热回流48小时。将反应物冷却至室温，倒入50ml饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。在乙醇中用过量的乙醇HCl制备其盐酸盐。收集固体得到188mg产品；mp＝195-198℃。C20H22N2O2·2HCl·1/2H2O的元素分析计算值N，6.93；C，59.40；H，6.23。实测值N，6.40；C，59.53；H，6.20。
实施例531′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸盐用880mg(3mmole)甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酯和0.5g碳酸氢钠处理560mg(258mmole)3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]4-酮的20ml乙醇溶液，并加热回流48小时。将反应物冷却至室温，倒入饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗产品用1当量草酸处理，其盐从丙酮中重结晶，得到产品，mp＝204-210℃C22H26N2O4S·C2H2O4·1/2H2O的元素分析计算值N，5.45；C，56.12；H，5.69。实测值N，5.52；C，56.35；H，5.54。
实施例541′-(2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸盐半水合物用前述实施例53类似的方法制备，但是用2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴代替甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基酯，得到产品，mp＝175℃。C22H26N2O5S·C2H2O4·1/2H2O的元素分析计算值N，5.32；C，54.43；H，5.51。实测值N，5.20；C，54.22；H，5.44。
实施例556-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A6-甲磺酰氨基-1′-苄基-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的制备用80ml 6N HCl处理12.2g(33.47mmole)6-乙酰氨基-3，4-二氢螺-1′-苄基-2-H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮的200ml乙醇溶液，并加热回流5小时，然后在室温搅拌过夜。将反应物浓缩至1/4体积，然后倒入300ml水中。用2N NaOH和饱和碳酸氢钠调节pH为9，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将10.2g粗产品溶在100ml吡啶中，并用2.7ml(3.99g，34mmole)甲磺酰氯处理。将反应物在室温搅拌3小时，蒸发至1/4体积，并将其倒入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠的混合物中。分离两相，水相用乙酸乙酯萃取几次。
合并有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用色谱法在硅胶上分离，用3％甲醇/氯仿洗脱，得到12.2g产品，将产品从乙酸乙酯中结晶，产量9.2g，mp＝150℃。C21H24N2O4S·1/4C4H8O2的元素分析计算值N，6.63；C，62.53；H，6.15。实测值N，6.64；C，62.52；H，6.17。步骤B6-甲磺酰氨基-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备用5.6g(43.7mmole)二异丙基乙胺和6.24g(43.7mmoles)氯甲酸1-氯乙酯处理7g(17.47mmoles)6-甲磺酰氨基-1′-苄基-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的250ml二氯乙烷溶液。将反应物在室温下搅拌24小时，然后倒入500ml饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用稀酸洗涤，以除去过量的二异丙基乙胺。然后用MgSO4干燥乙酸乙酯溶液，过滤，真空浓缩。将粗产品溶在250ml CH3OH中并加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温，过滤收集固体，得到4.1g产品，mp＝290℃。步骤C6-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物水合物的制备根据前述实施例52步骤C描述的方法制备，起始原料用6-甲磺酰氨基-3，4-二氢螺-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮。mp＝205-210℃。C21H25N3O4S·2HCl·H2O的元素分析计算值N，8.29；C，49.80；H，5.77。实测值N，8.28；C，49.95；H，5.62。
实施例566-乙酰氨基-3，4-二氢螺-1′-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物用560mg(4.7mmole)2-乙烯基-6-甲基吡啶和5滴乙酸处理1.3g(4.7mmoles)6-乙酰氨基-3，4-二氢螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)-4-酮的20mlCH3OH溶液，并加热回流36小时。将反应物冷至室温，倒入100ml饱和NaHCO3中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将游离碱溶在乙醇中，并用乙醇HCl处理。分离二盐酸化物并过滤收集，得到610mg产品。mp＝214-217℃。C23H27N3O3·2HCl·3/4H2O的元素分析计算值N，8.75；C，57.56；H，6.40。实测值N，8.74；C，57.76；H，6.08。
实施例571′-[2-(2-苯并呋咱-5-基)乙基]螺[1-甲基-5-甲磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]二盐酸化物(L-692，184)将0.2g(0.000716mol)螺[1-甲基-5-甲磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]，0.325g(0.00143mol)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，0.119g(0.000716mol)碘化钾，0.241g(0.00286mol)碳酸氢钠，和15ml无水乙醇的混合物进行搅拌，并加热回流24小时。过滤混合物，将滤液蒸发至干。残余物用色谱法在硅胶上纯化，用5％甲醇氯仿溶液作洗脱液。将纯化产品转化为它的盐酸盐。将该盐从甲醇-异丙醇中重结晶，得到标题化合物，mp＝241-250℃(分解)。C22H27N5O3S·2HCl元素分析计算值C，51.36；H，5.68；N，13.61。实测值C，51.01；H，5.53；N，13.42。
实施例586-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用10ml 6N HCl处理1.3g 6-乙酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)-4-酮的20ml甲醇溶液，并加热回流4小时。将反应物冷至室温，浓缩至干，并用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产品溶在10ml吡啶中，并用460mg(4mmoles)甲磺酰氯处理。将反应物在室温搅拌5小时，浓缩至1/2体积，并倒入饱和碳酸氢钠溶液中。将混合物用乙酸乙酯萃取几次。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将游离碱从乙酸乙酯中结晶，得到206mg产品，mp＝176-178℃。C22H27N3O4S的元素分析计算值N，9.78；C，61.51；H，6.33。实测值N，9.65；C，61.32；H，6.34。
实施例596-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用类似实施例58的方法制备此化合物，作为盐酸盐被分离，得到240mg产品，mp＝285-288℃。C23H29N3O6S·HCl的元素分析计算值N，7.72；C，50.77；H，5.55。实测值N，7.70；C，50.84；H，5.62。
实施例601，4-二氢-1′-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3′，4′-哌啶]盐酸化物步骤A1，4-二氢-1′-甲基-7-硝基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]的制备将1，4-二氢-1′-(甲基)-螺[2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]盐酸化物(4.05g，15.1mm)进行搅拌，同时悬浮在30ml浓H2SO4中，冷却至0℃。将硝酸(0.95ml，d＝1.49)逐滴加到上述溶液超过5分钟，并将混合物在0℃下搅拌3小时。再将反应混合物倒入冰(200克)中，并用40％NaOH水溶液调节pH为10，同时用外部冷却保持温度在20℃以下。用CH2Cl2萃取，干燥有机部分(Na2SO4)，浓缩至干，得到3.70g产品为淡桃红色固体(产率88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82(m，2H)；1.98(m，2H)；2.34(s，3H)；2.52(dt，2H)；2.62(dt，2H)；3.13(s，2H)；7.47(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.94(d，1H)。步骤B1，4-二氢-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]的制备将9.00g(32.6mm)1，4-二氢-1′-甲基-7-硝基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]溶在THF(175ml)中并搅拌，同时将36g(160mm)SnCl2·2(H2O)一次加到上述溶液中。将混合物加热至65℃ 3小时，然后倒入400ml饱和NaHCO3水溶液中。用CHCl3(5×400ml)萃取该物质，干燥(Na2SO4)有机相，浓缩至固体，使粗苯胺内酯得到定量回收。将上述物质再溶在吡啶(100ml)中，冷却至0℃，并用4.2ml甲磺酰氯处理。在25℃搅拌15小时之后，将混合物用1.0升CHCl3稀释，并用50ml饱和NaHCO3水溶液洗。干燥(Na2SO4)有机部分，浓缩至油状残余物，再将残余物溶在100ml CH2Cl2中。将产品在25℃时放置结晶，分离和真空干燥之后，得到9.0g(85％)白色固体，其中含有1/2mole CH2Cl2。1H NMR(CDCl3)δ1.79(m，2H)；1.98(m，2H)；2.33(s，3H)；2.45-2.75(m，4H)；3.00(s，2H)；3.06(s，3H)；7.27(d，1H)；7.56(dd，1H)；7.82(d，1H)。步骤C1，4-二氢-1′-(甲基)-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]的制备。
在0℃，氨气流下，将1.0M氢化铝锂的THF(5.55ml)溶液加到1，4-二氢-1′-(甲基)-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮](1.5g)的THF(15ml)溶液中。将反应物在0℃下搅拌至完全，然后通过加入饱和盐水使其骤冷。加入甲醇(50ml)，并用Na2SO4滤饼过滤反应物。用甲醇(300ml)洗Na2SO4滤饼，滤液浓缩至固体。将固体溶在85％H3PO4中，加热至100℃ 30分钟。将反应物骤然加到冰/水(100ml)中，并加氯仿(200ml)。用40％NaOH调节pH为8.7；分离氯仿层。水层用氯仿(250ml)洗涤，合并有机相，用Na2SO4干燥，并浓缩至固体(1.3g)。从乙酸乙酯/己烷中结晶，产生0.9g产品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，7.0(d，1H)，6.92(s，1H)，4.7(s，2H)，3.0(s，3H)，2.65(s，2H)，2.55(m，2H)，2.4(m，2H)，2.30(s，3H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)。步骤D1，4-二氢-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]盐酸化物的制备在0℃，氨气流下，将氯甲酸1-氯乙基酯(0.613ml)加到1，4-二氢-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶](0.575g)和N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘烯二胺(质子海绵)(0.6g)的二氯乙烷溶液中。将混合物回流搅拌2小时，冷却，用硅胶(20g)过滤，并将产品用乙酸乙酯洗脱。浓缩洗脱液，将残余物溶在甲醇(20ml)中，并回流18小时。将反应物浓缩至泡沫状，并从乙醇/己烷中结晶，产生0.548g产品。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.7(宽s，1H)，8.6(宽s，1H)7.15(d，1H)7.05(d，1H)，6.9(s，1H)，4.7(s，2H)，3.1(m，4H)，3.0(s，3H)，2.65(s，2H)，1.85(m，2H)，1.7(m，2H)。步骤E1，4-二氢-1′-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]盐酸化物将1，4-二氢-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]盐酸化物(0.080g)，和甲磺酸2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙酯(0.106g)，KI(0.020g)和碳酸氢钠(0.061g)的CH3CN的混合物回流24小时。将反应物浓缩，并用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液进行硅胶色谱法分离，得到浓缩物0.130g，为白色泡沫。将泡沫溶在乙醇中，并加入乙醇/HCl溶液。将所得浆状物用己烷稀释，过滤，得到0.130g产品，mp＝160-163℃。
利用类似实施例60，步骤E描述的方法，只是上例中所用甲磺酸2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙酯被适当的亲电子试剂替代。表II描述了所产生的螺哌啶。
表II
续表II实施例-R-M盐mp.(℃)62 ·2HCl 160-170(分解)·2.5H2O·0.2EtOAc63 ·HCl249-25264 ·HCl192-19565 ·2HCl 164(分解)66a·HCl＞25066b ·HCl238-24566c ·HCl140-14266d ·HCl234-235续表II实施例-R-M盐mp.(℃)66e ·HCl 246-248·0.35H2O66f ·HCl 251-253·0.3H2O66g ·HCl 254-25566h·HCl 230-232(分解)66i·HCl 211-213·0.2H2O66j·HCl 160-163·0.75H2O·0.2EtOH66k ·2HCl 202-203.5·0.5H2O通过实施例92，步骤B描述的方法，用适当的甲磺酰酯或溴化物，从1，4-二氢-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]盐酸化物来制备表IIa的化合物。
表IIa 实施例RM盐mp(℃)66l ·HCl248-25066m -116-11866n ·2HCl174-176·0.5H2O实施例673，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备方法1将2-乙酰基苯酚(5g，0.037mmol)，1-苯甲酰基-4-哌啶酮(7.5g，0.037mmol)，吡咯烷(2.6g，0.037mmol)和CH3OH(50ml)加热回流8小时。冷却至室温过夜后，过滤固体，产生8.2g 1′-苯甲酰基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮。将母液浓缩至干，并将残余物用乙醚研磨，又产生1.7g产品(总产率83％)。
将苯甲酰基化合物(3.2g，0.01mol)的乙醇(50ml)和6N HCl(50ml)的溶液加热回流。18小时后，将反应物浓缩至干，残余物用乙醇(3X)冲洗。将残余物从乙醇中结晶，产生2.4g标题化合物(92％)；mp 238-240℃(乙醇)。分析C13H15NO2·HCl计算值N，5.52；C，61.54；H，6.36。实测值N，5.38；C，61.62；H，6.42。方法2利用方法1中的化学描述，只是用1-甲基-4-哌啶酮代替1-苯甲酰基-4-哌啶酮，得到相应的1′-甲基化合物，产率82％；mp＞300℃(乙醇)。分析C14H17NO2·HCl计算值N，5.23；C，62.80；H，6.78。实测值N，5.02；C，62.51；H，6.90。
将1′-甲基化合物(1.45g，0.063mol)的苯(30ml)溶液逐滴加到5MCNBr的CH3CN(1.5ml)及苯(30ml)的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物用乙酸(66ml)，12N HCl(8ml)和水(35ml)处理。将溶液加热回流4小时。在室温搅拌之后，将反应物浓缩至干，并将残余物从乙醇中结晶，产生1.6g(75％)标题化合物。步骤B3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备将从步骤A得到的产品(0.4g，0.0018mol)的乙醇溶液(100ml)和2-乙烯基吡啶(0.39g，0.0037mmol)加热回流。18小时后，将反应物浓缩至干，将残余物用硅胶(Still柱，50mm)色谱法分离。产品用20％CH3OH-CHCl3和2％NH3水溶液洗脱。将产品从CH3CN中结晶为其盐酸盐，产生0.37g(51％)的标题化合物；mp229-230℃。分析C20H22N2O2·2HCl计算值N，7.09；C，60.76；H，6.12。实测值N，7.06；C，60.70；H，6.17。
实施例683，4-二氢-1′-[2-(对-硝基苯基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物半水合物在N2气流下，将实施例67，步骤A的产品(0.91g，0.0042mol)，4-硝基苯乙基溴(1.2g，0.005mol)，NaHCO3(1.3g，0.015mol)在乙醇(25ml)中的混合物加热回流。1天后，加入4-硝基苯基乙基溴(1.2g)和NaHCO3(1.3g)，将混合物再加热回流24小时。然后将反应物浓缩至干，残余物用硅胶(Still柱，50mm)色谱法分离。将产品用10％CH3OH-CHCl3洗脱，并将产品结晶，为其盐酸盐，产生0.45g(25％)的标题化合物；mp250-251℃(CH3CN)。分析C21H22N2O4·HCl·1/2H2O计算值N，6.70；C，60.98；H，5.51。实测值N，6.80；C，61.23；H，5.87。
实施例693，4-二氢-1′-(4-吡啶基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮·盐酸化物将实施例67，步骤A的产品(1.0g，0.0046mol)，4-溴吡啶(1.99，0.0092mol)和NaHCO3(2.3g，0.027mol)在乙醇(40ml)中的混合物加热回流。24小时之后，加入K2CO3(3.7g，0.0027mol)，并将反应物加热回流。24小时后，加入DMF(25ml)，蒸发乙醇，再加入4-溴吡啶(0.5g)。回流24小时后，将反应物倒入水中，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有机相，过滤，浓缩至干。将残余物用色谱法在硅胶(Still柱，50mm)上分离，并将产品用10％CH3OH-CHCl3洗脱。产品从乙醇中结晶，为其盐酸盐，产生0.4g(27％)产品，mp251-253℃。分析C18H18N2O2·HCl
计算值 观测值N 8.478.30C 65.35 65.06H 5.795.72实施例703，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基-6-甲磺酰氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物单水合物方法1步骤A6-乙酰氨基-3，4-二氢-螺[2H-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制备将4-乙酰氨基-2-乙酰基苯酚(13g，0.067mol)，CH3OH(90ml)，哌啶-4-酮·HCl·H2O(11g，0.072mol)和吡咯烷(10.2g，0.14mol)加热回流。20小时后，加入哌啶-4-酮·HCl·H2O(1.5g，0.01mol)和吡咯烷(1.7g，0.024mol)，并将反应物加热回流。18小时后，将反应物浓缩至干，将残余物用硅胶填充使其干燥。将干燥的填充物加到Still柱(100mm)上，并用10％CH3OH-CHCl3和1％NH3水洗脱，前者产生3.5g苯酚的起始原料，然后产生11.8g(64％)标题化合物。步骤B6-乙酰氨基-3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-盐酸化物的制备将步骤A的产品(7.0g，0.026mol)，CH3OH(150ml)，2-乙烯基吡啶(8.4ml，8.2g，0.078mol)和乙酸(10滴)溶液加热回流。24小时后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3中，并用乙酸乙酯萃取(4X)此混合物。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干(定量产量)。从乙醇中结晶HCl盐以制备分析样品，m.p.228-230℃(分解)。分析C22H25N3O3·2HCl·3/4H2O计算值实测值N 9.02 9.08C 56.71 56.74H 5.78 6.08步骤C3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4--酮·二盐酸化物·单水合物的制备将步骤B的产品(9.7g，0.025mol)的乙醇(150ml)溶液和6N HCl(150ml)加热回流19小时。将反应物浓缩至干，残余物用乙醇甲苯冲洗(2X)，产生8.0g(71％)脱乙酰基产品。将残余物用CH2Cl2(250ml)，吡啶(40ml)和甲磺酰氯(2ml，2.96g，0.026mol)处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物用2.5N NaOH(3X)洗涤，调节碱相pH为8.5，并用乙酸乙酯萃取(5X)。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干，产生6.1g残余物，将残余物结晶为二盐酸盐产生标题化合物。
方法2步骤A1′-苯甲酰基-3，4-二氢-8-硝基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶-4-酮和1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-硝基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制备在N2流下，将HNO3(15ml，d＝1.49，22.3g，0.35mol)滴加到冷却的实施例67，方法1的步骤A的1′-苯甲酰基产品(12.6g，0.039mol)的乙酐(120ml)的溶液中。加完之后，将溶液在室温下搅拌。3小时后，将反应物倒入饱和Na2CO3和冰中，并用乙酸乙酯(3X)萃取混合物。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干。将残余物用硅胶(Still柱，100mm)色谱法分离，产生1.2g(8.2％)8-硝基产品，然后用50％乙酸乙酯-己烷洗脱，产生6.4g(44％)的6-硝基产品。步骤B6-氨基-1′-苯甲酰基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制备将步骤A的6-硝基化合物(3.2g，0.0087mol)在乙醇(200ml)中的悬浮液和乙酸(50ml)用一茶匙的阮内镍在5psi下氢化。当吸收理论量H2之后，将混合物在N2流下用硅藻土助滤剂板过滤，并将溶液浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO3和CHCl3(3X)分配，干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干，产生2.8g(95％)的标题化合物。步骤C1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制备在N2流下，室温，将甲磺酰氯(0.7ml，1g，0.009mol)滴加到步骤B的产品(2.6g，0.0077mol)和吡啶(2ml)的CH2Cl2(80ml)的溶液中。18小时后，将反应物倒入稀酸中，并用乙酸乙酯(5X)萃取混合物。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干。将混合物从CH3OH-C2H5OH中结晶，产生2.2g(69％)产品。步骤D3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制备将步骤C的产品(2.6g，0.0063mol)的乙醇溶液和6N HCl(40ml)加热回流。18小时后，将溶液浓缩至干。残余物从CH3OH-C2H5OH中结晶，产生1.8g(82％)产品，mp 285-287℃。分析C14H18N2O4S·HCl计算值实测值N 8.08 7.97C 48.48 48.42H 5.52 5.49步骤E3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物·单水合物在N2流下，将步骤D的产品(0.5g，0.0014mol)，2-乙烯基吡啶(0.36g，0.0034mol)，乙酸钠三水合物(0.45g，0.0033mol)，和1∶1 CH3OH∶H2O(5.4ml)加热回流10小时。将反应物用10％NaOH和乙酸乙酯分配，移去有机层。将水层pH调节为8.5，并用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干。将残余物作为盐酸盐从CH3OH中结晶，产生0.4g(55％)产品，mp214-215℃。分析C21H25N3O4S·2HCl·H2O计算值 实测值N 8.30 8.41C 49.70 50.00H 5.33 5.51方法3步骤A3，4-二氢-1′-甲基-6-硝基-螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备将硫酸(55ml)冷却至0℃，并在3，4-二氢-1′-甲基-螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(11.56g，0.05mol)加入时搅拌超过20分钟。分离一些凝胶。向其中加入90％硝酸(2.5ml，0.0525mol)在硫酸(5ml)中的溶液超过200分钟。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌1小时。生成溶液但硝化并没有完全。向其中加入90％硝酸(0.3ml，0.007mol)，然后继续在室温搅拌1.5小时。将反应溶液倒入冰，乙酸乙酯，和碳酸氢钠(210g)的混合物中。过滤此碱性混合物，分离乙酸乙酯层，并用乙酸乙酯(150ml)萃取水层。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤及真空浓缩，产生10.6g(77％)产品。步骤B3，4-二氢-6-氨基-1′-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备将3，4-二氢-1′-甲基-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(11.2g，0.04mol)溶在乙酸(200ml)中，并在Parr摇动器中，用两“实验勺”阮内镍催化剂进行氢化。在4小时内理论用量氢被吸收。在氮气存在下过滤反应混合物，并真空除去乙酸。在3N HCl(150ml)中吸收残余油，用乙酸乙酯洗涤，并用固体碳酸氢钠中和。产品用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用饱和NaCl洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，产生7.4g(75％)产品。步骤C3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备在氨气流下，室温，将3，4-二氢-6-氨基-1′-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(5.6g，0.0027mol)在二氯甲烷(50ml)和吡啶(16ml)中搅拌，并逐滴加入甲磺酰氯(2.7ml，0.035mol)超过几分钟。分离一些凝胶，再加入吡啶(25ml)。将混合物在室温搅拌16小时。真空除去二氯甲烷和吡啶，用饱和NaHCO3(150ml)和二氯甲烷(150ml)吸收残余物。分离二氯甲烷层，并将水相再用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用碳酸氢钠洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。将残余混合物在硅胶(500g)上进行色谱法分离，用15％甲醇/氯仿洗脱，产生3.67g(50％)的产品。步骤D3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备将3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(324mg，0.001mol)溶在无水四氢呋喃(10ml)中，在室温加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml，0.003mol)，接着加入三乙胺(0.37ml，0.003mol)。将混合物在油浴中于70℃搅拌1小时。另加三乙胺(0.13ml，0.001mol)，并在70℃继续搅拌1小时。真空中将反应混合物浓缩至干。用氯仿(25ml)吸收残余物，并用冷3N HCl和水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩至淡黄色油。将该油在甲醇(15ml)中回流过夜。真空除去甲醇。将残余的油在乙醇(5ml)中研磨，分离固体，用乙醚(10ml)稀释，然后过滤得到246mg(71％)产品。步骤E3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物单水合物的制备。
制备如本例方法2，步骤E所述。
实施例713，4′-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[2H-1-苯并噻喃-2-4′-哌啶]-4-酮盐酸化物半水合物步骤A1-苯甲酰基-4-亚哌啶基乙酸甲酯的制备在N2流下，将1-苯甲酰基-4-哌啶酮(10.2g，0.05mol)，乙酸甲酯(三苯基亚正膦基)(25g，0.074mol)在甲苯(100ml)中的混合物加热回流7小时。在室温搅拌过夜后，滤掉固体产生13.9g(100％)氧化三苯膦。浓缩母液至干，残余物用乙酸(42ml)，H2O(6ml)，12N HCl(6ml)处理。将混合物加热于80-85℃并搅拌15小时。然后将反应物浓缩至干，残余物用饱和Na2CO3和乙酸乙酯分配。水层进一步用乙酸乙酯(1X)萃取，用6N HCl中和至pH为3，用乙酸乙酯(4X)萃取。干燥有机层，过滤，浓缩至干，产生7.2g(59％)标题化合物。步骤B3-苯基硫代-1′-苯甲酰基螺[3，4′-哌啶]丙酸的制备在N2流下，将步骤A的产品(10g，0.041mol)，硫代苯酚(9.0g，0.082mol)，和(C2H5)3N(4.1g，0.041mol)在THF(100ml)中的溶液加热回流。18小时后，加入氟化四丁铵(1.0M，在THF中，3ml)。再回流24小时后，将反应物浓缩至干。残余物用5％NaOH处理，水相用(C2H5)2O(2X)萃取，酸化并用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干。将残余物用乙醚研磨，过滤，产生13.7g(9 6％)产品。步骤C1′-苯甲酰基-3，4-二氢-螺-[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备在N2流下，将步骤B的产品(4.0g，0.011mol)和浓H2SO4(40ml)的混合物在室温搅拌。18小时后，将反应物倒入冰中，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有机萃取液，过滤，浓缩至干。残余物用乙醚覆盖，滤掉固体，产生2.6g(84％)的产品。步骤D3，4-二氢-螺[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮·盐酸化物的制备将步骤C的产品(3.2g，0.0095mol)的乙醇(50ml)溶液和6N HCl(50ml)加热回流。18小时后，将反应物浓缩至干，残余物从乙醇中结晶，产生2.9g(92％)的产品。步骤E3，4-二氢-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮·盐酸化物·半水合物的制备在N2流下，将步骤D的产品(0.54g，0.002mol)，2-乙烯基吡啶(0.62g，0.0059mol)，NaHCO3(0.6g，0.0071mol)在无水乙醇(20ml)中的混合物加热回流。24小时后，加入乙酸(4滴)，继续回流。24小时后，加入水(20ml)，和2-乙烯基吡啶(2ml)。再回流72小时后，将反应物浓缩至干。残余物用硅胶(Still柱，50mm)色谱法分离，产品用5％CH3OH-CHCl3洗脱。化合物作为盐酸盐从乙醇中结晶，产生0.62g(80％)产品。分析C20H22N2OS·HCl·1/2H2O计算值实测值N7.27 7.30C62.23 62.56H6.11 6.30实施例721′-[2-2-吡啶基乙基]螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]二盐酸化物将500mgs(3.52mmol)1，2-二巯基苯和725mgs 1-(2-2′-吡啶基乙基)-4-哌啶酮的15ml CH2Cl2溶液在25℃搅拌，同时引入无水HCl。加入Na2SO4(20g)，继续搅拌24小时。将全部物质用H2O稀释，用NaOH(20％水溶液)使其碱化，用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机部分，过滤，浓缩，并用快速色谱法在硅胶(含5％甲醇的CH2Cl2)上分离，得到420mgs游离碱。将该碱转化为二盐酸盐。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(t，4H)；2.63(m，4H)2.80(m，2H)；2.90(m，2H)；7.00(m，2H)；7.12(m，1H)；7.19(m，2H)；7.60(dt，1H)；8.53(dd，1H)。
实施例735-硝基-1′-[2-2-吡啶基乙基]-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶二盐酸化物步骤A1′-苯甲酰基-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]的制备将500mgs(3.52mmol)1，2-二巯基苯和610mgs(3.00mmol)N-苯甲酰基-4-哌啶酮在CH2Cl2中搅拌，同时引入无水HCl气，再加入Na2SO4(2g)将混合物搅拌15小时。混合物用CH2Cl2稀释，过滤，用H2O和10％NaOH洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，浓缩至固体(产量740mgs)。
1H NMR(CDCl3)δ2.30(bm，4H)；3.5-4.0(bd，4H)；7.04(m，2H)；7.20(m，2H)；7.40(m，5H)。步骤B5-硝基-1′-苯甲酰基-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]的制备将从实施例73，步骤A得到的7.00g(21.4mmol)螺二硫酚缩酮的50ml乙酸溶液冷却至10℃，并用逐滴加入溶在10ml乙酸中的1.35ml HNO3(d＝1.49)来处理。反应物允许热至25℃，并搅拌15小时，然后倒入冰水中。水相用CH2Cl2萃取，用H2O，5％NaHCO3，和盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩，用快速色谱法(硅胶/乙酸乙酯)分离。鉴定较快洗脱的组分为硝化产品。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(bm，4H)；3.50-4.00(bm，4H)；7.31(d，1H)；7.42(m，5H)；7.91(dd，1H)；8.05(d，1H)。鉴定较慢洗脱产物为单亚矾1-氧杂-1′-苯甲酰基-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]。
1H NRM(CDCl3)δ＝2.10(bm，3H)；2.45(bm，1H)；3.55(bm，3H)；4.30(bm，1H)；7.31(dt，1H)；7.43(m，6H)；7.48(m，1H)；7.85(d，1H)。步骤C5-硝基-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]的制备用18ml 40％NaOH水溶液处理从步骤B得到的1.20g硝基二硫代缩醛在46ml乙醇中的溶液，并加热至70℃ 8小时。用水稀释该溶液，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用水，饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩至油状物。通过硅胶过滤油状物，用含10％CH3OH的CH2Cl2洗脱，得到产品，为黄色固体1H NMR(CDCl3)δ2.38(t，4H)；2.98(t，4H)7.28(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.03(d，1H)。步骤D5-硝基-1′-[2-2-吡啶基乙基]-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]二盐酸化物将从步骤C得到的50mgs硝基苯基二硫代缩醛和0.75ml 2-乙烯基吡啶在1.5ml甲醇和含有108mgs乙酸钠的0.5ml H2O中，在70℃搅拌18小时。将反应混合物浓缩至油状残余物，并用快速色谱分离(硅胶，含5％MeOH的CH2Cl2)得到20mgs产品，为其游离碱。用2M HCl的异丙醇溶液将该碱转化为二盐酸盐。用乙酸乙酯研磨后，过滤，以半水合物形式得到这种盐。
游离碱的1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，4H)2.65(m，4H)；2.80(m，2H)；3.00(m，2H)；7.15(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.27(d，1H)；7.61(dt，1H)；7.89(dd，1H)，8.03(d，1H)；8.52(d，1H)。
实施例741-氧杂-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶)盐酸化物步骤A1-氧杂-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]的制备用类似实施例73，步骤C对硝基苯基二硫代缩醛的处理方式，将从实施例72，步骤B得到的亚矾用氢氧化钠的乙醇溶液处理，则产生未取代的哌啶产品。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，1H)；2.00(m，1H)，2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；2.90-3.30(m，4H)7.27(m，1H)；7.43(m，2H)；7.84(d，1H)。步骤B1-氧杂-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶)盐酸化物的制备将从实施例74，步骤A得到的220mgs二硫代缩醛单亚砜和490mgs 2-(4-硝基苯基)乙基溴在含有580mgsNaHCO3的3ml乙醇溶液中搅拌，加热至75℃ 20小时。将反应物用CH2Cl2和H2O稀释，用CH2Cl2萃取，合并有机萃取液用1N HCl(aq)萃取。水相酸萃取液用乙醚洗两次，并用10％ NaOH碱化至pH为10。水相用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩至黄色油状物并将其溶在乙酸乙酯中，用2N HCl的异丙醇溶液使其形成盐酸盐。浓缩之后，从乙醇中重结晶，得到产品，为固体。
游离碱的1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，1H)；2.10(m，1H)；2.30(m，1H)；2.50-2.80(m，5H)；2.80-3.00(m，2H)；2.95(t，2H)7.28(ddd，1H)；7.37(d，2H)；7.42(m，2H)；7.82(dd，2H)；8.16(d，2H)。
实施例755-硝基-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]用345mgs(1.5mmol)2-(4-硝基苯基)乙基溴和0.52ml二异丙基乙胺处理从实施例73，步骤C得到的267mgs(1.0mmol)二硫代缩醛的1ml DMF溶液，并加热至60℃ 8小时。将混合物冷却至25℃，并溶在乙醚和1NHCl水溶液中。水相用乙醚洗涤，然后用20％NaOH碱化至pH为10.0。用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)有机萃取液，浓缩得到370mgs黄色固体的粗产品。从乙醚中结晶获得分析样品，mp150-152℃。
实施例765-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]盐酸化物步骤A5-氨基-1′-(2-(4-氨基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶)的制备在25℃将从实施例75得到的化合物溶在4.5ml乙酸中，并逐滴加入15％TiCl3的HCl(15ml)水溶液超过2小时。将混合物用CH2Cl2和H2O稀释，用20％NaOH水溶液调节pH为10，并用CH2Cl2(3X)萃取。合并有机层，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至油状物，将油状物从乙醚中结晶，得到300mg淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，4H)；2.70(m，8H)；3.58(bs，4H)；6.38(dd，1H)；6.58(d，1H)；6.63(d，2H)6.95(d，1H)；6.99(d，2H)。步骤B5-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]盐酸化物的制备将从步骤A得到的100mgs(0.28mm)双苯胺溶在1ml CH2Cl2中，冷却至-10℃，并用二异丙基乙基胺(0.29ml)处理，接着再用0.11ml甲磺酰氯处理。将反应物搅拌2小时，允许热至0℃。混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至泡沫状。将泡沫再溶在甲醇和THF(10ml)中，并在25℃搅拌，同时加入5％ NaOH水溶液(0.5ml)。混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至泡沫状。将泡沫溶在乙酸乙酯/甲醇中，并加入2M HCl的异丙醇溶液，得到米色沉淀为盐酸盐。产量66mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(m，2H)；2.95(s，3H)；3.00(s，3H)；3.15(m，4H)；3.40(m，4H)；3.60(m，2H)6.98(m，1H)；7.23(m，6H)；9.70(s，1H)；9.80(d，1H)；10.70(m，1H)实施例775-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫杂环戊二烯-2，4′-哌啶]二盐酸化物将从实施例73的步骤D得到的硝基苯基二硫代缩醛(163mg)溶在8ml乙醇中，并在25℃用1.6g SnCl2·2H2O处理。将混合物加热至70℃ 2小时，倒入饱和Na2CO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有机部分用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至泡沫状，得到120mgs粗苯胺化合物。将粗苯胺溶在2m1吡啶中，并在25℃用0.05ml甲磺酰氯处理。搅拌12小时之后，将混合物用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至泡沫状。用2M HCl的异丙醇将泡沫从乙醇中转化为二盐酸盐。产量90mgs。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(m，4H)；3.02(s，3H)3.40(m，6H)；3.60(m，2H)；6.98(dd，1H)；7.18(d，1H)7.34(d，1H)；7.55(bt，1H)；7.61(bd，1H)；8.08(bt，1H)；8.77(d，1H)；9.80(s，1H)。
实施例781′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺(4H-1，3-苯并二硫杂环己二烯-2，4′-哌啶)二盐酸化物将在2.0ml CH2Cl2中的2-巯基苄基硫醇(110mg，0.70mmol)和N-[2-(2′-吡啶基)乙基]-4哌啶酮盐酸化物(163mg，0.63mmol)一起搅拌，同时通过一个气体入口管引入无水盐酸。用HCl饱和后，加入无水MgSO4(0.50g)，继续搅拌15小时。将粗混合物用水稀释，并用10％NaOH水溶液碱化pH为10。将混合物用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)萃取液，并浓缩得到粗的油状物，再将其溶于乙酸乙酯。加入无水HCl的异丙醇(2N)溶液，得到二盐酸盐，过滤收集该盐，并从CH3OH/乙酸乙酯中重结晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(m，4H)；3.20-3.70(m，8H)3.97(s，2H)；7.15-7.70(m，4H)；7.70(m，2H)；8.18(m，1H)；8.70(d，1H)；11.35(bs，1H)。
实施例791-(2-(4-硝基苯基)乙基)螺-(4H-1，3-苯并二硫杂英-2，4′-哌啶)步骤A螺-(4H-1，3-苯并二硫英-2，4′-哌啶)的制备将3.72g 4-N-苯甲酰基哌啶酮加到2.86g(0.018mol)2-巯基苄基硫醇的100ml CH2Cl2溶液中。向其中引入无水HCl气体，并将反应物在25℃搅拌15小时。引入MgSO4(无水的，3.00g)，将反应物搅拌8小时，然后用CH2Cl2稀释，过滤用H2O，5％NaOH水溶液和H2O洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，浓缩至油状物(1.85g)。将油状粗产物溶在20ml乙醇和7.2ml 40％NaOH水溶液中，加热至70℃ 15小时，然后浓缩除去乙醇。通过用含有水相的CH2Cl2萃取，得到产品。产品产量1.08g，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(m，4H)；2.90(m，2H)3.04(m，2H)；3.82(s，2H)；7.18-7.28(m，3H)；7.36(m，1H)步骤B1-(2-(4-硝基苯基)乙基)螺-(4H-1，3-苯并二硫杂环己二烯-2，4′-哌啶)的制备将157mgs碳酸氢钠和118mg(0.54mmol)2-(4-硝基苯基)乙基溴加到从步骤A得到的111mgs(0.47mmol)二硫代缩酮的1ml甲醇溶液中。将反应物回流6小时，然后减压浓缩。将残余物用色谱法(硅胶，2.5％CH3OH/CH2Cl2)分离，浓缩和从乙酸乙酯/己烷中结晶后，得到120mgs产品，为游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(m，4H)；2.55(m，2H)，2.70(m，4H)；2.89(dd，2H)；3.82(s，2H)；7.25(m，3H)；7.35(m，3H)；8.14(m，2H)。
实施例801-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺(4H-1，8-苯并二硫杂环己二烯-2，4′-哌啶)盐酸化物将从实施例79，步骤B得到的硝基苯基哌啶(75mg)溶在50％乙酸水溶液中，并用逐滴加入15％TiCl3的20-30％HCl水溶液来处理，直到通过TLC检查，反应完全为止。
将混合物用水稀释，并用CH2Cl2萃取，用40％NaOH水溶液碱化水相pH为10，再用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)从碱液中得到的有机萃取物，浓缩产生40mgs粗苯胺。将产品溶液在1ml CH2Cl2中，冷却至-10℃，并用0.070ml三乙胺处理。加入甲磺酰氯(0.03ml)，并将混合物保持在0℃以下1小时。加入水(1ml)，40％NaOH水溶液(10滴)和甲醇(10ml)，反应物允许达到25℃，然后浓缩以除去甲醇和CH2Cl2。调节pH为约6，用CH2Cl2萃取。浓缩有机部分至油状物，溶在乙醇/乙酸乙酯(1/1)中，并用无水2M HCl异丙醇溶液处理。浓缩溶剂，用乙酸乙酯研磨，得到50mgs固体盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(m，4H)；3.00(s，3H)3.10(m，2H)；3.35(m，6H)；3.95(s，1H)；4.05(s，1H)；7.15-7.50(m，8H)；9.72(s，1H)。
实施例816-硝基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺[4H-3，1-苯并氧硫杂环己二烯-2，4′-哌啶]将2-巯基-5-硝基苄基醇(150mg，0.81mmol)和208mg(0.80mm)N-[2-(2′-吡啶基)乙基]-4-哌啶酮溶在5ml CH2Cl3中。将HCl气体鼓入使其成为饱和溶液，将混合物在25℃搅拌2天，然后用水稀释，用40％NaOH水溶液调节pH为10.0。用CHCl3萃取，干燥(Na2SO4)有机相，浓缩和从乙酸乙酯中重结晶后，得到75mg橙色固体。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(m，4H)；2.70(m，4H)；2.83(dd，2H)；3.01(dd，2H)；4.95(s，2H)；7.15(dd，1H)；7.20(m，2H)；7.62(dt，1H)；7.95(d，1H)；8.03(dd，1H)；8.54(d，1H)实施例821′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺[3H-4-氧代-1，3-苯并噁嗪-2，4′-哌啶]将水杨酰胺(250mg，1.82mmol)和1-(2-[4-硝基苯基]乙基-4-哌啶酮(238mg，0.96mmol)在13ml CHCl3中搅拌，同时加入400mgs对-甲苯磺酸单水合物。将混合物通过含有无水MgSO4的Soxhlet仪回流12小时，以除去所形成的水。将混合物浓缩至干，并用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯溶解。分离水相，用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩至黄色固体，得280mg，用2N HCl的异丙醇溶液将其转化为盐酸盐。用乙酸乙酯/乙醚研磨固体，并真空干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(m，4H)；3.10-3.60(m，8H)；7.10(d，1H)；7.18(t，1H)；7.60(m，3H)；7.79(d，1H)；8.22(d，2H)；9.04(s，1H)；10.52(bs，1H)实施例836-甲磺酰氨基-1′-[(2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮用400mg(1.7mmoles)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，190mg(1.44mmol)碘化锂和250mg(3mmoles)碳酸氢钠处理500mg(1.44mmole)6-甲磺酰氨基-3，4-二氢螺-2H-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮盐酸化物的10ml乙腈溶液。将混合物加热回流48小时，冷却至室温，倒入50ml H2O中。将混合物酸化至pH为1，用2×50ml乙酸乙酯分步萃取，然后移去乙酸乙酯相。水相碱化至pH为8-9，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空浓缩。粗产品用硅胶色谱法分离，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到188mg产品。将该产品溶在乙醇中，并用过量的乙醇的HCl处理。收集固体并真空干燥，产生108mg产品，m.p.255-257℃。C22H24N4O5·S·HCl·1/4H2O的元素分析N C H计算值11.2653.115.16实测值11.1253.205.13
实施例846-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-3，4-二氢螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸盐基本用实施例83描述的方法，制备标题化合物，只是用甲磺酸4-甲磺酰氨基苯乙酯。产品具有m.p.195-199℃。C23H29N3O6S2·1/2C2H2O4·H2O的元素分析N C H计算值7.4951.425.57实测值7.5251.325.23实施例851′-(2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基)-2，3-二氢-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸盐用304mg(1.035mmole)2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴，170mg(2mmole)碳酸氢钠和134mg(1mmole)碘化锂处理300mg(0.94mmoles)2，3-二氢-5-甲磺酰氨基-螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)盐酸化物的20ml乙腈溶液。将混合物加热回流24小时。将反应物冷却至室温，倒入50ml 1NHCl中。水相用乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯相碱化至pH为9，再用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到220mg。将粗产品溶在丙酮中，用50mg草酸处理。收集固体得到168mg产品，mp125-130℃。C22H29N3O6S2·C2H2O4·H2O·C3H6O的元素分析N C H计算值6.6448.405.73实测值6.5248.635.50实施例861-(苯并呋咱-5-甲基)螺[哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]步骤A5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱的制备将5-苯并呋咱甲醇(0.6g，4mmol)和三乙胺(0.84mmol，0.61g，6mmol)溶在二氯甲烷(20ml)中，并冷却至-20℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.37ml，0.55g，4.8mmol)，并将混合物在-20℃搅拌20分钟，用二氯甲烷(30ml)稀释，用水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到苯并呋咱，为白色固体(0.91g，99％)。
1H NMR(CDCl3)7.95(1H，d，j9.2Hz)，7.93(1H，s)，7.46(1H，d，J9.2Hz)，5.35(2H，s)，3.14(3H，s)。步骤B1-(苯并呋咱-5-甲基)-螺[哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]的制备将5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(137mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.52ml，0.39g，3mmol)溶在DMF(2ml)中，并加入螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′-(5′H)酮盐酸化物(248mg，0.9mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸发溶剂。加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，10ml)，混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到黄色油状物。将油状物用快速硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/40％己烷洗脱，得到米色固体(192mg，86％)。将化合物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到所述硫代吡喃酮，m.p.142-143℃。1H NMR(CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.71(1H，s)，7.50(1H，d，J9.3Hz)，7.46(1H，d，J5.4Hz)，7.06(1H，d，J5.4Hz)，3.64(2H，s)，2.88(2H，s)，2.70，2.54，2.10，1.90(均为2H，m)。C18H17N3O2S2的元素分析计算值C58.20；H4.61；N11.31。实测值C58.42；H4.53；N11.35。
实施例871-(苯并呋咱-5-甲基)螺(4H-1，3-苯并二硫杂环己二烯-2，4′-哌啶)将5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(91mg，0.4mmol)的DMF(0.5ml)溶液逐滴加到搅拌的螺(4H-1，3-苯并二硫杂环己二烯-2，4′-哌啶)(142mg，0.6mmol)(其制备如实施例79，步骤A)和二异丙基乙胺(0.35ml，0.26g，2mmol)的DMF(1ml)溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。然后减压蒸发溶剂。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用己烷/40％EtoAc洗脱，将产品从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到苯并二硫杂环己二烯为微晶(64mg，43％)，m.p.82-83％。1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝9.3Hz)，7.69(1H，s)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)；7.38-7.21(4H，m)，3.83(2H，s)；3.59(2H，s)，2.73-2.66(2H，m)，2.57-2.50(2H，m)，和2.10-2.04(4H，m)。C19H19N3OS2的元素分析计算值 C61.76；H5.18；N11.37。实测值 C61.64；H5.14；N11.36。
实施例883，4-二氢-1′-(苯并呋咱-5-甲基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用相同的方法，用5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(91mg，0.4mmol)，3，4-二氢螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(130mg，0.6mmol)和二异丙基乙胺(0.35ml，0.26g，2mmol)的DMF(1.5ml)的溶液，经快速硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/40％己烷洗脱，并从EtOAc/己烷中结晶之后，得到苯并吡喃酮，为棒条体(70mg，50％)。m.p.126-127℃。1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.78(1H，d，J9.3Hz)，7.70(1H，s)，7.5(2H，m)，7.0(2H，m)，3.62(2H，s)，2.74(2H，s)，2.6(4H，m)，2.1(2H，m)，1.8(2H，m)。C20H19N3O3·0.33H2O的元素分析
计算值 C67.59；H5.58；N11.82。
实测值 C67.45；H5.40；N11.82。
实施例893，4-二氢-1′-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮步骤A5-(2-羟乙基)苯并呋噁烷(bensofuroxan)的制备将4-(2-乙酰氧乙基)-2-硝基N-乙酰苯胺(4.16g，15.6mmol)溶在甲醇(25ml)中，并逐滴加入氢氧化钾的甲醇溶液(20％ 25ml)。将混合物在室温搅拌40分钟，然后在冰中冷却。逐滴加入次氯酸钠水溶液(Ca5％，50ml)超过30分钟，同时剧烈搅拌。加入水(50ml)，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到苯并呋噁烷，为黄色油状物(2.76g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6-6.1(3H，brm)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，2.91(2H，tJ＝6.2Hz)，2.1(1H brs)。步骤B5-(2-羟乙基)苯并呋咱的制备将5-(2-羟乙基)苯并呋噁烷(2.23g，12.4mmol)溶在甲醇(25ml)中，并加入三甲基亚磷酸酯(4.38ml，4.60g，37.1mmol)。将混合物加热回流3小时，冷却，减压蒸发溶剂。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用Et2O洗脱，得到苯并呋咱，为黄色油状物(1.52g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，s)，7.34(1H，d，J9.2Hz)，3.98(2H，tJ＝6.3Hz)，2.98(2H，tJ＝6.3Hz)，1.9(1H，brs)。步骤C5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱的制备。
将5-(2-羟乙基)苯并呋咱(1.48g，9mmol)溶在二氯甲烷(45ml)中，并加入三乙胺(1.88ml，1.37g，13.5mmol)。将混合物冷却至-30℃，并逐滴加入甲磺酰氯(0.84ml，1.24g，10.8mmol)超过5分钟。将混合物在-30℃搅拌15分钟，并加入二氯甲烷(100ml)。用水(100ml)洗混合物，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到所述苯并呋咱，为黄色固体(2.10g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝9.5Hz)，7.70(1H，s)，7.32(1H，d，J＝9.5Hz)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)3.19(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(3H，s)。步骤D3，4-二氢-1′-[2-(苯并呋咱-5基)乙基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备将5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(169mg，0.7mmol)的DMF(1ml)溶液加到搅拌的3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(266mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(0.61ml，0.45g，3.5mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。将混合物在室温搅拌28小时，在50℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(96∶4∶0.4)洗脱。合并合适的部分，浓缩至干，将残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到苯并吡喃酮，为淡黄色微晶(20mg，8％)，m.p.117-119℃。1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，dd，J8.2，2.7Hz)7.76(1H，d，J9.3Hz)，7.61(1H，brs)，7.50(1H，dt，Jt7.8，Jd1.7Hz)，7.30(1H，dd，J9.3，1.2Hz)，7.0(2H，m)，2.92(2H，t，J7.5Hz)，2.73(6H，m)，2.54(2H，m)，2.09(2H，m)，1.79(2H，m)。C21H21N3O3·0.1H2O元素分析计算值 C69.06； H5.85； N11.50。实测值 C68.97； H5.90； N11.16。
实施例901-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(5′H)哌啶-4，-6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]盐酸化物将螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b ]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮](230mg，0.82mmol)，5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(100mg，0.41mmol)和碳酸氢钠(72mg，0.86mmol)的DMF(8ml)溶液一起在80℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物溶在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/75％己烷洗脱，用乙醇的HCl处理，从EtOH/EtOAc中重结晶，得到盐酸化物，为米色固体(17mg，10％)，m.p.255-257℃。C19H21N3O2S2·HCl的元素分析计算值 C54.07； H4.79； N9.96。实测值 C53.96； H4.66； N9.87。
实施例911′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)盐酸化物将2，3-二氢螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)盐酸化物(50mg，0.21mmol)，5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(50mg，0.22mmol)和碳酸氢钠(40mg，0.48mmol)的乙醇(4ml)溶液在一起回流搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物溶在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/40％己烷洗脱，用乙醇的HCl处理，并用EtOAc研磨，得到盐酸化物，为米色固体(14mg，17％)，m.p.255-257℃。C20H21N3O2·HCl的元素分析计算值 C63.82； H6.04； N11.17。实测值 C64.06； H6.10； N11.23。
实施例923，4-二氢-1′-[2-(苯并呋咱-5-氧代)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A5-(2-溴乙氧基)苯并呋咱的制备将氢氧化钠(40mg，1mmol)加到5-羟基苯并呋咱(136mg，1mmol)的乙醇(2ml)溶液中，将混合物在室温搅拌30分钟。加入1，2-二溴乙烷(0.26ml，0.56g，3mmol)，将混合物加热回流20小时，冷却，减压蒸发溶剂。加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，10ml)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用己烷/10％EtOAc洗脱，得到苯并呋咱，为淡黄色油状物(99mg，41％)。1H(CDCl3)δ7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.16(1H，dd，J9.6，2.0Hz)，6.85(1H，d，J2.0Hz)4.39(2H，t，J6.0Hz)，3.72(2H，t，J6.0Hz)。步骤B3，4-二氢-1′-[2-(苯并呋咱-5-氧代)乙基]-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备将5-(2-溴乙氧基)苯并呋咱(87mg，0.36mmol)，3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(125mg，0.36mmol)，碳酸氢钠(91mg，1.08mmol)和碘化钾(30mg，0.18mmol)在乙腈(4ml)中加热回流24小时，冷却，并加入碳酸氢钠水溶液(饱和的，10ml)。用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(97∶3∶0.3)洗脱，得到黄色泡沫，将其溶在EtOAc(2ml)中。加入乙醇的HCl(Ca.1M，2ml)，将混合物搅拌2小时，收集固体，真空干燥，得到盐酸化物，为白色固体(114mg，62％)，m.p＞250℃。1H NMR(DMSO)δ11.2-10.8(1H，brm)，9.68(1Hbrs)，8.0-7.1(6H，m)，4.6(2H，brs)，3.6-3.2(6H，m)2.92(3H，s)，2.84(2H，s)，2.1(4H，m)。C22H24N4O6S·HCl·0.25H2O的元素分析计算值 C51.46； H5.01； N10.91。
实测值 C51.45； H5.05； N10.61。
实施例931-[2-(4-硝基苯基)乙基]螺[哌啶-4，2′-(1′，2′，3′，4′-四氢喹唑啉)]-4′-酮盐酸化物将2-氨基苯甲酰胺(272mg，2mmol)和1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-4-哌啶酮(0.51g，2.05mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液加热回流8小时，冷却，减压蒸发溶剂。加入二氯甲烷(30ml)和氢氧化钠(2M，30ml)，分离各相。水相用二氯甲烷(2×30ml)萃取，合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。将残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(95∶5∶0.5)洗脱，得到淡黄色固体，将其溶在THF(50ml)中，并用乙醇的HCl(Ca.1M，10ml)处理。减压蒸发溶剂，用乙醇研磨固体，得到盐酸化物，为淡黄色固体(0.43g，53％)，m.p.285-290℃。1H NMR(CDCl3)δ10.95-10.35(均为0.5H，brs)，8.36(1H，brs)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，7.62(1H，m)，7.60(2H，d，J8.6Hz)7.28(1.5H，m)，7.08(0.5H，brs)6.96，6.78(均为0.5H，d，J8.1Hz)，6.70(1H，m)，3.6-3.2(8H，m)，2.1(4H，m)。
C20H22N4O3·HCl的元素分析计算值 C59.62； H5.75； N13.9 1。
实测值 C59.23； H5.51； N13.79。
实施例943，4-二氢-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A5-(2-溴乙基)苯并呋咱的制备将5-(2-羟乙基)苯并呋咱(1.0g，6.1mmol)和四溴化碳(2.6g，7.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至0℃。逐滴加入三苯膦(1.9g，7.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，将反应物搅拌5分钟。蒸发溶剂，用快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-己烷，5/95)分离，得到5-(2-溴乙基)苯并呋咱(1.2g，86％)；1H NMR(CDCl3)δ3.32(t，2H)，3.69(t，2H)，7.32(d，1H)，7.69(s，1H)，7.84(d，1H)。步骤B3，4-二氢-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备将5-(2-溴乙基)苯并呋咱(0.39g，1.72mmol)，3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(0.24g，0.69mmol)和碳酸氢钠(0.21g，2.55mmol)的乙醇(13.2ml)悬浮液加热回流24小时。蒸发溶剂，色谱法(硅胶，氯仿-甲醇-氢氧化铵，97/3/0.3)分离，得到油状物；转化为盐酸化物，得到盐酸化物(0.14g，41％)；mp＞250℃。分析C22H24N4O3·HCl计算值 C53.59； H5.12； N11.37。
实测值 C53.55； H5.15； N11.12。
利用实施例94，步骤B所述基本方法，只是其中所用3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮被替代，起始原料如表III所示，所产生的N-取代螺-哌啶也在表III中描述。
表III 产品 (1)在反应混合物中加入催化量LiI实施例983，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物将4-硝基苄基溴(0.73g，3.4mmol)，3，4-二氢-6-乙酰氨基螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.94g，3.4mmol)和二异丙基乙胺(0.61ml，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液在室温搅拌3小时。然后减压浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液，水，盐水洗涤。干燥，蒸发溶剂得到油状物；快速色谱法(硅胶，甲醇-氯仿2/98)分离，得到3，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.83g，59％)；将75mg产品转化为盐酸化物；mp＞250℃。分析C22H23N3O5·HCl·1/2H2O计算值 C58.08； H5.55； N9.24 。实测值 C57.88； H5.33； N9.18。
实施例993，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮步骤A3，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制备将氯化钛(III)(15％(重量)在20-30％(重量)盐酸中，7ml)逐滴加入3，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.58g，1.4mmol)的乙酸(6.4ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠和20％氢氧化钠溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发溶剂，得到油状物(0.42g)。色谱法(硅胶，氯仿-甲醇-氢氧化铵，95/2/0.5)分离，得到3，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(136mg，26％)；1H NMR(CDCl3)d1.71(m，2H)，2.04(m，2H)，2.18(S，3H)，2.42(t，2H)，2.62(m，2H)，2.69(s，2H)，3.45(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63((d，1H，J＝2.7Hz)，7.93(dt，1H，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz)。步骤B3，4-二氢-6-氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备将3，4-二氢-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶](136mg，0.36mmol)和盐酸(6N溶液，13.6ml)的甲醇(13.6ml)溶液在回流温度加热1小时。将反应混合物冷却至0℃，用20％氢氧化钠溶液碱化。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发溶剂，得到3，4-二氢-6-氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(107mg，88％)；1H NMR(CDCl3)d1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.66(s，2H)，3.42(s，2H)，3.52(bs，2H)，3.63(bs，2H，)6.65(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(m，2H，)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝2.7Hz)。步骤C3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制备将3，4-二氢-6-氨基-1′-(4-氨基苄基)螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(107mg，0.32mmol)和甲磺酰氯(78ml，1.0mmol)的吡啶(3ml)溶液在室温搅拌3小时。蒸发溶剂，得到泡沫；快速色谱(硅胶，氯仿-甲醇-氢氧化铵，96/4/0.4)分离，用乙醇研磨，得到3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基苄基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(32mg，20％)；mp209-210℃。1H NMR(DMSO)δ1.70(m，2H)，1.88(m，2H)，2.34(t，2H)，2.55(m，2H)，2.81(s，2H)，2.94(s，2H)，2.98(s，3H)，3.46(s，2H，)7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.57(d，1H，J＝2.7Hz)，9.63(s，1H)，9.69(s，1H)。分析C22H27N3O6S2计算值 C53.52； H5.52； N8.51。实测值 C53.25； H5.50； N8.41。
实施例1003，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-(5-甲磺酰氨基苯并呋喃基)-2-甲基-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]步骤A6-乙酰氨基-3，4-二氢-1′-(5-硝基苯并呋喃基-2-甲基)-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制备将1.12g(3.6mmoles)-6-乙酰氨基-3，4-二氢-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]，0.83g(6.0mmoles)碳酸钾，0.61g(4.1mmoles)碘化钠和1.05g(4.1mmoles)2-溴乙基-5-硝基-苯并呋喃(欧洲专利申请号88300962.3，5-2-88)的75ml乙腈混合液加热回流7小时。真空除去溶剂，残余物用75ml二氯甲烷和15ml稀碳酸氢钠溶液分配。分离各相，水相用75ml二氯甲烷萃取。合并萃取液，用15ml水和盐水洗涤，干燥，真空除去CH2Cl2，得到2.08g粗产品。该化合物用硅胶快速色谱法纯化，用甲醇∶氯仿为2.5∶97.5的溶剂洗脱，得到1.12g(69％)的产品为固体泡沫，m.p.99-104℃。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.08(d，2H)，2.17(s，3H)，2.56(m，2H)，2.70(s，2H)，2.72(m，2H)，3.76(s，2H)，6.75(s，1H)，6.97(d，1HO，7.21(s，1H-NH)，7.55(d，1H)，7.63(d，1H)，7.92(d of d，1H)，8.20(d of d 1H)，8.47(d，1H)。步骤B6-乙酰氨基-1′-(5-氨基苯并呋喃基-2-甲基)-二氢-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制备在1.08g(2.4mmoles)由步骤A得到的化合物的10ml乙酸溶液中分批滴加7.7ml(8.8mmoles)15％氯化钛(III)的20-30％盐酸水溶液1小时以上。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和稀释在300ml水中的10N氢氧化钠溶液碱化(pH10)，再用3×300ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用60ml水和盐水洗涤，干燥，真空除去溶剂，得到0.99g(98％)产品。1H NMR(deuteriochloroform)δ1.65(broad s，2H，NH2)，1.80(m，2H)，2.04(d，2H)，2.16(s，3H)，2.51(m，2H)2.68(s，2H)，2.70(m，2H)，3.66(s，2H)，6.44(s，1H)，6.64(d of d 1H)，6.80(d，1H)，6.97(d，1H)，7.26(d，1H)，7.62(d，1H)，7.92(d ofd，1H)。步骤C6-氨基-1′-(5-氨基苯并呋喃基-2-甲基)-3，4-二氢-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]三盐酸化物的制备将1.01g(2.4mmoles)由步骤B得到的化合物的30ml乙醇溶液和10ml(30mmoles)3N盐酸溶液加热回流6小时。冷却溶液，真空除去溶剂。残余物在20ml乙醇中搅拌得到固体，将其滤出并干燥，得到0.90g(77％)固体产品，mp277-279℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(m，4H)，2.92(m，2H)，3.35(m，6H)，3.68(m，2H)，4.69(s，2H)，7.18(d，2H)，7.34(s，1H)，7.40(d of d，1H)，7.58(d of d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(d，1H)，7.77(s，1H)，10.4(宽s，3H)。步骤D3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-1′-(5-甲磺酰氨基苯并呋喃基-2-甲基-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制备在0.24g(0.50mmoles)由步骤C得到的化合物和0.21ml(1.5mmoles)三乙胺的2ml吡啶溶液中加入0.081ml(1.05mmoles)甲磺酰氯。得到红色混合物搅拌5小时。真空除去溶剂，残余物用5ml泡和碳酸氢钠溶液和15ml乙酸乙酯分配。分离各相，水相用2×15ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液并用3ml水和盐水洗涤，干燥，真空除去溶剂，得到0.28g(97％)粗产品。用硅胶快速色谱法纯化并用5∶95的甲醇∶氯仿(用氨饱和)洗脱，得到0.167g(63％)产品，为泡沫。
在3ml含有上述产品0.167g(0.313mmoles)的乙醇溶液中加入0.058ml(0.34mmoles)5.9N氯化氢的乙醇溶液。将混合物搅拌1小时。滤取所生成的黄色沉淀物，得到0.114g(64％)盐酸盐，mp199-202℃。分析计算C24H27N3O7S2·HCl·0.30C2H5OH·0.65H2OC，49.60；H，5.26；N，7.06。实测值C，49.63；H，5.25；N，7.04。
实施例1011，4-二氢-1′-[(6-甲磺酰氨基喹啉-2-基)甲基]-7-甲磺酰氨基-螺-[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]二盐酸化物在100mg(0.3mmole)1，4-二氢-7-甲磺酰氨基-螺-[(3H)-2-苯并吡喃-3，4-哌啶]盐酸化物和122mg(0.45mmole)2-氯甲基-6-甲磺酰氨基喹啉的10ml乙腈溶液中加入76mg(0.9mmole)碳酸氢钠。混合物在氮气中加热回流19小时。反应混合物在真空中浓缩至干燥。残余物用少量水处理，过滤得到粗产品。粗产品用硅胶色谱法(5％甲醇-氯仿)分离。加入乙醇的氯化氢溶液使游离碱转变成二盐酸盐，并从乙醇-甲醇-乙醚中重结晶，得到标题化合物(80mg，44.2％)，m.p.207℃。分析计算 C25H30N4O5S2·2HClC，49.75；H，5.34；N，9.28。实测值 C，49.44；H，5.29；N，9.22。
使用实施例101所述基本方法，只是其中所用的2-苯并吡喃螺哌啶被替代，产生如表IV所示的螺哌啶，且也在表IV中描述了喹啉基甲基螺哌啶。表IV 产品
使用如实施例83所述的基本方法，只是用3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(见实施例70，方法2，步骤D)替代其中所用的3，4，-二氢-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮和用一个适当的亲电子试剂(其中离去基团是甲磺酰基，溴基或氯基)替代5-(2-溴乙基)苯并呋咱，制备下列表V、VI、VII、VIII、IX和X中的化合物表V 实施例R3盐mp(℃)注释104 H- HCl262(分解)105 CH3SO2----192-193 a106 NO2-HCl·1/2H2O 258-261107 NH2-2HCl 204-209 b108 CH3CONH-HCl·1/4H2O 165-167 c109 C2H5OCONH- HCl232-234 d110 CH3SO2NH- ---128-129 e111 CH3-HCl·0.75H2O 277-278112 F- HCl276-277113CH3O- HCl·CH3OH267-269114Cl-HCl·0.25H2O 272-274115CF3- HCl288-289116CN-HCl264-266117 HCl·1/2H2O 274-276f注释(a)对-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.Hafez，J.Chem.Soc.，1941，652的方法制备；该醇的甲磺酰酯用实施例89，步骤C所述的方法制备。
(b)用实施例70，方法2，步骤B所述方法，由相应的硝基化合物制备。
(c)用乙酰氯处理相应的氨基化合物制备。
(d)用氯甲酸乙酯处理相应的氨基化合物制备。
(e)基本用实施例70，方法3，步骤C所述方法，由相应的氨基化合物制备。
(f)基本用实施例369所述方法，由相应的氰基化合物制备。
表VI 实施例R3盐mp(℃)118 CH3- HCl·1/2H2O 265-296(分解)119 CH3O- HCl 298-300(分解)120 CN- HCl 292-293(分解)121 NO2- HCl·1/4H2O 275-277122 Cl- HCl·1/2H2O285-287(分解)123 CH3SO2NH- HCl 266-268(分解)表VII 实施例R3盐mp(℃)注释124 CH3SO2- HCl291-292(分解)a125 CH3S-HCl278-279(分解)a126 CH3CO- HCl264(分解)127 Br- HCl277-278128 HOCH2- HCl·CH3OH270129 CF3- HCl·0.3H2O 276130 Cl- HCl269-270131 H2NSO2- HCl·1/2H2O ＞300(分解)132 CH3OOC- HCl267-268(分解)133 CH3O-N＝CH- ---132-132 b134 CH3- HCl·1/2H2O 258-260135 CH3O-HCl·1/4H2O 264-266(分解)136 C6H5- HCl281-282(分解)137 CH3SCH2-HCl260-263138 NO2- HCl·1/3CHOH 262(分解)139 F-HCl270-272(分解)140 CN- HCl284-285(分解)141 H-HCl262(分解)注释(a)对-甲硫醇和对-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.Hafez，J.Chem.Soc.，1941，652的方法制备；该醇的甲磺酰酯用实施例89，步骤C所述的方法制备。
(b)由对-氰苯乙醇，用2.0等当量二异丁基氢化铝，通过腈到醛的还原反应，接着与甲氧基胺盐酸盐反应，得到邻-甲基肟基醚；接着用实施例89，步骤C所述方法将其转化成甲磺酸盐来制备。
表VIII 实施例R3aR3bR3c盐mp(℃)142H OCH3OCH3HCl243143H F F HCl295-297(分解)144F H F HCl·0.3H2O 265145H Cl ClHCl269-270(分解)146H -O-CH2-O-HCl＞250
表IX 实施例RM盐MP.(℃)147-(CH2)4CO2CH2CH3·HCl 253148-(CH2)3CO2CH2CH3·1/4H2O·HCl190-192149-(CH2)2CO2CH2CH3·HCl 211-213150-(CH2)2O-CH2CH3·HCl·1/4H2O·1/4C2H5OH 134-137151-(CH2)2O(CH2)2OH ·HCl·0.5C2H3OH 94-98152-(CH2)4OH ·HCl·0.5C2H5OH 141.5-144.5153-(CH2)5OH ·HCl·0.5C2H5OH 172-177-154-(CH2)6CH ·HCl 175-181155-(CH2)2OH ·HCl·0.2C2H5OH 240-242156 ·2HCl·H2O 242-244157-(CH2)8OH ·HCl 232-233158-CH2CHOHC6H5·0.25H2O197-198159-CH2COC6H5·HCl·0.25H2O 265(分解)160-(CH2)2O(CH2)2OCH3·HCl 129-134161 ·1/3C2H5OH 201-202162 -160-161163 ·HCl 223-225
表IX(续)实施例RM盐MP.(℃)164 ·HCl·0.5H2O 148-151165 trans ·HCl 257-259(分解)166 trans ·HCl·0.75H2O 236-237(分解)167 -CH2-C6H5(CH2)2OH ·HCl 255-260168 -(CH2)2SCH3·HCl 228-229169 -(CH2)3CN ·HCl 268-269(分解)170 -(CH2)4CN ·HCl 264-265(分解)171 -(CH2)5CN ·HCl 267(分解)172 -(CH2)6CN ·HCl·0.35H2O·0.15C2H5OH220-223173 -(CH2)2NHSO2CH3·HCl 260-261分解174 -(CH2)4NHSO2CH3·HCl 205-215175 -(CH2)5NHSO2CH3·HCl0.5C2H5OH0.25H2O 133-135176 -(CH2)6NHSO2CH3·HCl 186-191177 ·HCl·0.25H2O ＞270178 -(CH2)3CH3·HCl 270(分解)179 -(CH2)4CH3·HCl·0.2C2H5OH 215-217180 -(CH2)5CH3·HCl·0.25C2H5OH 240-241181 -(CH2)6CH3·HCl 244-246182 -(CH2)7CH3·HCl 235-237183 -(CH2)8CH3·HCl 252-254184 -(CH2)2CHC(CH2)2·HCl 221-222
表IX(续)实施例RM盐mp(℃)185 -CH(CH3)(CH2)2CH3·HCl 260(分解)0.35C2H5OH186 -(CH2)3CH(CH3)2·HCl 258-260(分解)0.5C2H5OH187 -CH2CH(CH2CH3)2·HCl 220-262(分解)188 ·HCl 258-260(d)189·HCl 279-280(d)0.30H2O190 ·HCl 276-278(d)191 ·Maleate 105(d)·0.3H2O192 ·HCl 239-241193 ·HCl 273-274(d)194·HCl 185-187·0.1IPA
表IX(续)实施例RM盐mp(℃)195 ·2HCl 200(d)·2.5H2O·0.35IPA196·HCl＞285197·HCl＞250198 ·HCl＞2850.5EtOH199 ·HCl270-272(分解)·0.5H2O200 ·HCl263-265(分解)·0.5H2O201 ·HCl278-280(分解)202·HCl251-253(分解)203 ·HCl265-267(分解)·0.33H2O
表IX(续)实施例RM盐mp(℃)204 ·HCl238-241205·HCl ＞285206 ·HCl ＞285207 -(CH2)5C(CH3)2OH ·HCl 230-232208 -(CH2)5CH(CH3)OH ·HCl201-203209 ·HCl260-262210 - 195-196
表IX(续)实施例RM盐mp(℃)211 ·HCl·0.25H2O279-281212-CH[(CH2)2CH3]2231-233·HCl·0.1H2O213-(CH2)2CH(CH3)2·HCl 246-248·0.75H2O214-CH(C2H5)(CH2)4CH3·HCl220-221(分解)·0.25H2O215-(CH2)4OCH3·HCl192-194·0.35H2O216-(CH2)3OCH2CH3·HCl 195-196217 ·HCl·0.5H2O 255(分解)218 ·HCl·0.5H2O 183-184(分解)·0.5EtOH
表X 实施例RMR15盐mp(℃ )219 -(CH3)2CN -(CH3)2CN·HCl216-218(分解)实施例2206-甲磺酰氨基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-3-甲基盐酸化物的制备步骤A将2-羟苯基·乙基酮(15g，0.1mol)，1-乙酰基-4-哌啶酮(14.2g，0.1mol)和吡咯烷(7.1g，0.1mol)的CH3OH(150ml)溶液加热回流6天。冷却至室温后将反应物浓缩至干燥。残余物用Still柱(90mm)在硅胶上进行色谱分离，混合物用30％EtOAc-己烷洗脱产生9.5g起始原料，然后用60％EtoAc-己烷洗脱产生10g(％)1′-乙酰氨基-3，4-二氢-3-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮。步骤B将步骤A得到的产品(5g，0.018mol)加到浓H2SO4(18mol)溶液中，在室温下搅拌。0.5小时后，将混合物冷却到-10℃，并通过注射器加入硝酸(0.9ml，1.2g，0.019mol，在1.8ml浓H2SO4中)。在0-4℃下搅拌0.5小时后，将混合液小心加到NaHCO3(76g)中，并加入EtOAc。分离后，水相用EtOAc(2X)进一步萃取。合并有机相，干燥，过滤，浓缩至干，产生5.8g(88％)1′-乙酰氨基-3，4-二氢-3-甲基-6-硝基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮。步骤C在N2气氛下，在步骤B得到的产品(5.1g，0.016mol)的AcOH(50ml)溶液中加入Ra-Ni(含水的两勺)，放入Parr振动器，在12Psi下氢化。8小时后，理论量H2被吸收，然后在N2包围下通过硅藻土助滤剂过滤反应物，并将滤液浓缩至干。将残余物溶解在CH2Cl2(275ml)和哌啶(13.6ml，13.2g，0.17mol)中，然后在室温在加入甲磺酰氯(2.2g，0.017mol)。15小时后，用H2O，冷的1.5NHCl，饱和的NaHCO3洗涤，干燥，过滤，浓缩至干，产生5.2g(89％)1′-乙酰氨基-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮。步骤D将步骤C得到的产品(5.2g，0.014mol)在CH3OH(80ml)和6NHCl(80ml)中加热回流。7小时后，将反应物浓缩至干，残余物用EtOH(4X)冲洗，然后用甲苯冲洗，产生5.0g(98％)标题化合物。
基本使用如实施例83所述的方法，只是用6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-3-甲基盐酸化物替代在其中使用的3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物，并用一个适当的亲电子试剂替代5-(2-溴乙基)苯并呋咱，制备下面表XI中的化合物表XI 实施例R3盐mp(℃ )221 2-CN HCl·1/4H2O 191-193222 2-CH3HCl·1/2CH3OH 267-269223 4-Cl HCl 238-240(分解)224 4-CN HCl·1/4H2O 300(分解)
实施例225R43，4-二氢-6-甲磺酰氨基-3-甲基-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮标题化合物用类似实施例52，步骤C所述方法，由3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物制备，mp.210-211℃。分析计算 C22H27N3O4S·2HCl·1/2H2OC，51.72；H，5.79；N，8.22。实测值 C，51.66；H，5.91；N，8.22。
实施例225A3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-3-甲基-1′-己基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮标题化合物用类似实施例83所述方法，由3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物和己基溴化物制备，mp＝261-264℃。
实施例2263，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物标题化合物用类似实施例83所述方法，由3，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(实施例220)和5-(2-溴乙基)苯并呋咱制备，mp240-243℃。分析计算 C23H26N4O5S·HClC，54.48；H，5.37；N，11.05。实测值 C，54.14；H，5.36；N，11.01。
实施例2273，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-醇半水合物用类似实施例429所述方法，用氢硼化钠还原3，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，得到标题化合物为非立体异构体混合物。分析计算 C23H28N4O5S·1/2H2OC，57.36；H，6.07；N，11.64。实测值 C，57.17；H，5.75；N，11.42。
实施例2281-(羟甲基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯将1M LAH/THF(10.4ml)溶液，在-15℃下，加到4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(制备如美国专利4,804,662所述)(1.5g)的THF(25ml)混合液中，搅拌1/2小时，然后允许变热至室温。加水(0.5ml)使反应物骤冷，然后用甲醇(50ml)稀释并过滤。浓缩滤液后得到1.2g(98％)1-(羟甲基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，2H，J＝12Hz)，7.48(d，2H，J＝12Hz)，7.75(s，1H)。
实施例2296-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-甲亚磺酰基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将15ml高碘酸钠(0.17g，0.78mmol)水溶液滴加到6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-甲硫基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.30g，0.78mmol)的15ml甲醇溶液中，在25℃下搅拌3小时。然后倒进25ml水中，用总共100ml乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到的产品为浅黄色泡沫。将泡沫溶解在30ml无水乙醇中，然后用过量的4.8N乙醇HCl处理。收集所得固体产物并在100℃下，真空中干燥4小时，得到0.083g(24％)产品，mp181-183℃。分析计算 C17H25ClN2O5S2C，46.72；H，5.77；N，6.41。实测值 C，46.60；H，5.69；N，6.42。
实施例2306-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-甲磺酰乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将15ml Oxone_(0.803g，1.31mmol)水溶液滴加到6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-甲硫基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.335g，0.871mmol)的15ml甲醇溶液，25℃下搅拌所得混合物2小时。然后将反应混合物倒到50ml饱和NaHCO3水溶液中，用总共100ml乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩成淡黄色油。用色层分析表明它是一种混合物。用含5％甲醇的二氯甲烷作洗脱剂，对混合物进行硅胶色谱分离。将纯油溶解在20ml无水乙醇中，然后用过量的4.8N乙醇HCl处理。收集固体，用二乙醚洗涤，在100℃下，真空中干燥4小时，得到0.176g(44.6％)产品，mp250-251℃。分析计算 C17H26ClN2O5S2C，45.07；H，5.56；N，6.19。实测值 C，45.26；H，5.65；N，6.21。
实施例2313，4-二氢-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物根据实施例67，步骤A所述方法制备标题化合物，只是其中用5-甲氧基-2-羟苯乙酮替代2-乙酰基-酚，mp235-237℃。分析计算 C14H18NO2·HCl
C，59.25；H，6.39；N，4.93。实测值C，59.00；H，6.20；N，4.84。
实施例2326-甲氧基-3，4-二氢-1′-(2-(4-甲磺酰氨基-苯基)乙基)螺[(2H)-2-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将3，4-二氢-5-甲氧基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(1g，3.52mmol)和2-[4-(甲磺酰氨基)苯基)乙基甲磺酰酯(1.5g，5.1mmol)，碳酸氢钠(过量)和LiI(680mg，5.1mmol)的混合物在30ml乙腈中加热回流8小时，然后冷却至室温，并将反应物倒入200ml饱和碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。用2％至5％的MeOH/CHCl3作洗脱剂，用硅胶色谱法分离残余物，得到1.2g产品。将固体溶解在乙醇中并用过量乙醇HCl处理。收集固体并在真空中干燥，得到0.900g产品，mp255℃。分析计算C23H28N2O5·HClC，56.95；H，6.02；N，5.77。实测值C，56.81；H，5.91；N，5.76。
基本使用如实施例232所述的方法，只是替代其中的2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙基甲磺酸酯，加适当的亲电子试剂可产生表XII所列化合物。
表XII 实施例RM盐mp(℃)233 ·0.25H2O146-148234 ·HCl 281-283235 ·HCl 261-263236 ·HCl 264-266237 -155-156238 -184-185239·HCl 200·C2H5OH
表XII(续)实施例RM盐mp(℃)240·HCl 245(分解)241 ·2HCl 213·0.75H2O242 ·HCl229-231243 ·HCl191-193.5·1/4H2O244 ·HCl248-250.5a·1/4H2O245-101-104 b246 ·HCl254-256
表XII(续)实施例RM盐mp(℃)247 ·HCl 256-258(分解)248 -136-138b249 HCl 247-249(分解)·2/10H2O250 ·HCl 275251·HCl 197-199(分解) a252- 162-163253 ·HCl·0.35H2O 132-134注释(a)用实施例369所述方法，由相应的氰基化合物制备。
(b)对-甲硫醇和对-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.Hafez，J.Chem.，Sic.，1941，652的方法制备；该醇的甲磺酰酯用实施例89，步骤C所述方法制备。
实施例2546-甲氧基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮盐酸化物使用类似实施例52，步骤A和B所述方法，只是用5-甲氧基-2-羟苯乙酮替代其中的邻羟基苯乙酮，得到6-甲氧基-3，4-二氢-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮盐酸化物，mp276-278℃(分解)。
基本使用如实施例53所述的方法，只是用6-甲氧基-3，4-二氢-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮替代其中的3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮，用适当的亲电子试剂替代其中的甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基酯，得到下表所列的螺哌啶。
表XIII 实施例RM盐mp(℃)254a·HCl 207-209·0.25C2H5·0.15H2O255 ·HCl 251-253·0.75C2H5·0.35H2O256 ·HCl 275·0.1EtOH·0.1H2O使用如实施例52，步骤C所述的基本方法，只是用6-甲磺酰氨基-3，4-二氢螺-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮和适当的乙烯基吡啶作起始原料，得到下列化合物。
表XIV 实施例RM盐mp(℃)257 ·2HCl285(分解)258 ·2HCl192·0.5H2O使用如实施例83所述的基本方法，只是用适当的亲电子试剂替代其中的5-(2-溴乙基)苯并呋咱，产生下列化合物。
表XV 实施例RM盐mp(℃)259 ·HCl 173·0.5H2O·0.25C2H5OH260 ·HCl·0.25H2O 240-242261 ·HCl·0.5H2O 235-236262 -(CH2)5CN·HCl173-175·0.5H2O263 -(CH2)6CH3·HCl 164-166
实施例2646-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-氨基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用实施例25中所述的类似方法由6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-硝基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮制得标题化合物，mp271℃(分解)。
基本上用实施例28中所述的方法，但用6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-氨基苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮代替其中所用的1-(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]噻喃)-4′5(H)-酮和合适的烷基或芳基磺酰氯，制得下述化合物。
表XVI 实施例R16盐MP(℃)265 -CH2CH3·HCl250(分解)266 -CH2CH2CH3·HCl257(分解)267 -CH(CH3)2·HCl272(分解)268 -CH2CH2CH2CH3·HCl205-207269 -C6H4CH3·HCl204-205·H2O实施例2706-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-乙酰氨基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(-氨基苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.50g，1.2mmol)和吡啶(0.09ml，1.2mmol)的25ml二氯甲烷的悬浮液，用冰浴冷却，滴加乙酰氯(0.09ml，1.2mmol)进行处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤。褐色固体用二氯甲烷洗涤，空气中干燥。经薄层分析，发现固体是混合物，经硅胶色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将纯油液溶于20ml无水乙醇中，用过量的4.8NHCl的乙醇溶液处理。然后浓缩溶液至10ml。收集所得象牙色固体，用乙醚洗涤，在100℃下真空干燥3小时得到0.10g(18％)产物，mp294℃(分解)。计算值C24H30ClN3O5S
C，56.74；H，5.95；N，8.27。实测值C，56.70；H，5.90；N，8.08。
实施例2716-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-(甲基-磺酰基甲基)苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(A)和6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-(甲基亚磺酰甲基)苯基)-乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(B)6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-(甲硫基甲基)苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(450mg，0.88mmol)的10毫升甲醇溶液，用Oxone_(450mg，0.71mmol)的10ml水溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倾入100ml饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化，用2％的MeOH/CHCl3洗脱，依次得到218.8mg的(A)游离碱和170mg的(B)游离碱。将其各自溶于乙醇中，以过量的HCl乙醇溶液处理，收集固体，真空干燥得180mg(A)·HCl·0.3H2O，mp285℃。计算值C24H30N2O6S2·HCl·0.3H2OC，52.55；H，5.81；N，5.11。实测值C，52.54；H，5.75；N，4.96。试样B用同样方法处理得140mg(B)·HCl·0.35H2O，mp274℃。计算值C24H30N2O5S2·HCl·0.35H2OC，54.04；H，5.99；N，5.25。实测值C，54.08；H，5.78；N，5.23。
实施例2726-甲基磺酸氨基-3，4-二氢-1′-(2-(4-吡啶基)-乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]-4-酮(920mg，2.65mmol)和4-乙烯基吡啶(1g)的15ml甲醇和15ml水的溶液，用NaOAc(200mg)处理，并加热回流16小时。反应冷至室温，倾入约100ml的1N NaOH中。混合物以乙酸乙酯萃取。除去乙酸乙酯萃取液，水相调至pH值约8-9，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，产物从乙酸乙酯中结晶得到470mg产物，mp202-204℃。计算值C21H25N3O4SC，60.70；H，6.06；N，9.67。实测值C，60.71；H，6.04；N，9.89。
用实施例58中所述的方法，但用合适的烷基或芳基磺 酰氯代替其中使用的甲磺酰氯，得到下述化合物。
表XVII 实施例R17盐MP(℃)273 -CH2CH3---- 64-66274 (CH2)2CH3·0.5H2O 67-70275 -C6H4CH3·2HCl 193-195·H2O实施例2766-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-[2-(2-氯-吡啶-5-基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用实施例92步骤B描述的类似方法，由3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物和2-氯-5-氯乙基吡啶盐酸化物制得标题化合物[反应中所用的2-氯-5-氯乙基吡啶盐酸化物是用甲硼烷-四氢呋喃配合物处理6-氯吡啶-3-基乙酸(L.A.Carlson，Acta，Pharm.Suecica，9，411(1972))，接着与亚硫酰氯反应而制得的。]，mp213-215℃。计算值C21H24ClN3O4SC，56.05；H，5.38；N，9.34。实测值C，55.93；H，5.41；N，9.20。
实施例2776-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-[2-(2-氯-1-氧代吡啶-5-基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮实施例276产物的N-氧化物的制备是将6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-[ 2-(2-氯-吡啶-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0，170g，0.000378mol)的120ml的氯仿溶液用0.276g(0.0008mol)的间氯过苯甲酸处理，在室温下过夜，加入氢氧化钙(0.12g，0.0016mol)，将混合物室温下搅拌1小时，过滤，真空浓缩，经快速硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶甲醇∶浓氨水(90∶10∶2)洗脱，得到标题化合物。mp170-171℃。计算值C21H24ClN3O5SC，54.13；H，5.19；N，9.02。实测值C，54.11；H，5.29；N，8.94。
实施例2786-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(2-[2-(1H)-吡啶酮-1-基]乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物将0.752g的6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物，0.912g碳酸氢钠，0.463g 1-(β-氯乙基)-2-(1H)-吡啶酮盐酸化物(E.Wilson和M.Tishler，J.Am.Chem.Soc.，73，3635(1951))，少量的碘化钾晶体和25ml的无水乙腈的混合物搅拌回流过夜，真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机相，用水再洗五次，干燥有机相(MgSO4)，过滤，蒸发，残余的油液转变为盐酸盐，从甲醇中重结晶得到标题化合物，mp258-260℃(分解)计算值C21H25N3O5S·HClC，53.90；H，5.60；N，8.98。实测值C，53.62；H，5.61；N，8.91。
表XVIII的化合物的制备是通过加热6-甲基磺酰氨基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(实施例70，方法2，步骤D)或6-甲氧基-3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和等摩尔量的2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基]环氧乙烷(美国专利-4,358,455)的乙醇溶液回流1.5小时，蒸发反应混合物，残余物用小量的乙酸乙酯首次结晶，从乙醇中重结晶得到预想的四唑并吡啶(基本上同美国专利4,358,455，实施例4，步骤D中所描述的)。
表XVIII 实施例R1盐mp(℃)279 CH3SO2NH- HCl·0.4H2O·0.3C3H8O*164280 CH3O- --173-175*异丙醇表XIX中的化合物的制备是通过加热35.4mmol的表XVIII中对应的化合物和24g(106mmol)二水合氯化亚锡的60ml 12NHCl的溶液，回流2小时，将反应混合物蒸发至干，将残余物悬浮在150ml的甲醇中，以浓氨水碱化，过滤除去沉淀盐，过滤产物，经过600g的硅胶色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH∶浓NH4OH(15∶5∶4)的混合物洗脱，蒸发洗脱液后得到预想的氨基吡啶化合物(基本上同美国专利4,358,455实施例4，步骤E中所描述的)。
表XIX 实施例R1盐mp(℃)281 CH3SO2NH--- 186-188282 CH3O- -- 207-209表XX化合物是由表XIX中对应的化合物，基本上以J.Org.Chem.，26，122(1961)中描述的转变2-氨基-5-甲基吡啶为2-羟基-5-甲基吡啶的方法制备的。
表XX 实施例R1盐mp(℃)282CH3SO2NH---222-223284CH3O- 0.5H2O 224(分解)实施例2851′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3，4′-哌啶]二盐酸化物水合物将0.108g(0.0005mol)的螺[1-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3，4′-哌啶(根据US.4,233,307制备)，0.21g(0.002mol)2-乙烯基吡啶，0.068g(0.0005mol)三水乙酸钠，2ml的乙醇，3滴冰醋酸的混合物回流18小时。蒸发除去溶剂，残余物溶于CH2Cl2中。以碳酸氢钠溶液洗涤后，将二氯甲烷相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱法纯化，用4％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱，均相游离碱转化为其盐酸盐得到标题化合物，mp193-195℃。计算值C20H23N3O·HCl·H2OC，58.23；H，6.60；N，10.19。实测值C，58.43；H，6.52；N，10.12。
实施例2861′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3，4′-哌啶]盐酸化物·0.4H2O
将0.108g(0.0005mol)的螺[1-甲基-2-氧代-二氢吲哚-3，4′-哌啶(按美国专利4,233,307中所述方法制得)，0.338g(0.0015mol)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，0.083g(0.0005mol)碘化钾，0.168g(0.002mol)的碳酸氢钠和10ml乙酸的混合物回流24小时。冷却后，混合物浓缩至干，残余物再溶于氯仿。过滤混合物，滤液真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，使用2％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脱。色谱法纯化后得到的均相游离碱用HCl乙醇溶液转化为其盐酸盐而得标题化合物，mp＞275℃。计算值C21H22N4O2·HCl·0.4H2OC，62.11；H，5.91；N，13.80。实测值C，62.15；H，5.87；N，13.61。
实施例2871′-[2-(2-苯并呋咱-5-基)乙基]螺[5-甲基磺酰氨基异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]盐酸化物。
依W.E.Parham，等，J.Org.Chem.，41(15)，2628(1976)的方法制得1′-甲基-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-3-酮。此化合物用实施例60，步骤A的方法硝化得到相应的硝基化合物，再用实施例70中方法2，步骤B的方法将其还原。甲基磺酰胺衍生物用实施例70中方法2，步骤C的方法制得。用此化合物以实施例60中步骤C和D所述的方法制得螺[5-甲基磺酰氨基异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]盐酸化物。基本上由实施例94中步骤B所述的方法，但用螺[5-甲基磺酰氨基异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]盐酸化物代替其中所用的3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，得到标题化合物。mp272-274℃(分解)。计算值C21H24N4O4S·HClC，54.24；H，5.42；N，12.05。实测值C，54.02；H，5.34；N，11.96。
实施例2883，4-二氢-6-甲氧基-1′-(2-[2-苯并咪唑酮-1-基]-乙基)螺[(2H)-1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤1.1-异丙烯基苯并咪唑酮(J.Davol，J.Chem.Soc.，1960，308)用氢化钠的DMF溶液，用1，2-二溴乙烷烷基化。用色谱法纯化产物，并自环己烷中重结晶得到1-异丙烯基-3-(2-溴乙基)苯并咪唑酮。计算值C12H13BrN2OC，51.46；H，4.66；N，9.97。实测值C，51.44；H，4.67；N，9.98。步骤2用制备6-甲氧基-3，4-二氢-1′-(2-(2-甲基磺酰氨基苯基)乙基)螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的方法，但以1-异丙烯基-3-(2-溴乙基)苯并咪唑酮代替其中所用的2-[4-甲基磺酰氨基苯基]乙基甲磺酸酯，得到标题化合物的异丙烯基衍生物。异丙烯基保护基通过在室温下搅拌含有浓盐酸的此化合物的乙醇溶液而除掉。标题化合物从反应混合物中结晶，于乙醇中重结晶纯化。mp267-269℃(分解)。计算值C23H25N3O4·HClC，62.23；H，5.90；N，9.47。实测值C，62.34；H，5.82；N，9.34。
实施例2893，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-苄基-S-甲基硫脲)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤A4-(2-羟乙基)苄胺的制备0.74g(0.005mol)对氰基苯乙醇的50ml含有10ml浓盐酸的乙醇溶液用0.1克5％的Pd/c在30psi下氢化72小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂。步骤BN-氰基-N′-[4-(2-羟乙基)苄基]-S-甲基异硫脲的制备将氢化反应所得残余物(0.88g，0.007mol)溶于20ml乙腈中，加入0.4克(0.0047mol)碳酸氢钠和0.687克(0.0047mol)的二甲基氰基二硫代亚氨碳酸酯。混合物回流过夜。冷却后，过滤除去白色固体，干燥得到0.93克N-氰基-N′-[4-(2-羟乙基)苄基]-S-甲基异硫脲，mp164-165℃。计算值C12H15N3OS
C，57.80；H，6.06；N，16.86。实测值C，57.58；H，5.88；N，16.80。步骤C3，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-苄基-S-甲基硫脲)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备将N-氰基-N′-[4-(2-羟乙基)苄基]-S-甲基异硫脲(0.47克，0.00189mol)和三乙胺(0.48克，0.0047mol)溶于二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.43克，0.00378mol)，混合物搅拌回流过夜。冷却的反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。向残余物中加入0.4克(0.00475mol)碳酸氢钠和0.426克(0.0015mol)的3，4-二氢-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物和20ml乙腈。混合物加热回流60小时。冷却的混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经过快速硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。将纯化的产物转化为其盐酸盐。从甲醇中重结晶得到标题化合物，mp263-264℃。计算值C26H30N4O3S·HClC，60.63；H，6.07；N，10.88。实测值C，60.56；H，5.98；N，10.84。
实施例2903，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-甲基-N″-胍基苄基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤AN-氰基-N′-甲基-N″-[4-(2-羟乙基)苄基]胍的制备将0.42克(0.00168mol)的N-氰基-N′-[4-(2-羟乙基)苄基]-S-甲基异硫脲的50ml甲醇和10克甲胺的溶液室温搅拌过夜。蒸发溶剂得到标题化合物。步骤B3，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-甲基-N″-胍基苄基)-乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物的制备向N-氰基-N′-甲基-N″-[4-(2-羟乙基)苄基]胍的10ml吡啶溶液中加入0.25克(0.00218mol)的甲磺酰氯，混合物在室温下搅拌5小时，减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤蒸发。残余物中加入0.426克(0.0015mol)3，4-二氢-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物，0.315克(0.00375mol)碳酸氢钠，和25ml的乙腈。混合物加热回流24小时。蒸发溶剂后，残余物抽提入二氯甲烷中。有机相用水洗，干燥(Na2SO4)，过滤蒸发至干。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。将纯化的产物转化为其盐酸盐，从异丙醇/甲醇中重结晶得到标题化合物，mp约204℃(分解)。计算值C26H31N5O·HCl·0.5H2O
C，61.59；H，6.56；N，13.81。实测值C，61.59；H，6.57；N，13.62。
实施例2911′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]二盐酸化物步骤A1′-乙氧羰基-螺[ 1-甲基-2-氧代二氢吲哚-3，4′-哌啶]的制备将9.09克(0.03mol)2-溴-N-(2-溴乙基)-N-乙酯基乙胺(S.Huybrechts和G.J.Hoornaert，Syn.Comm.，11(1)，17-23(1981))和2.94克(0.02mol)1-甲基-2-氧代-二氢吲哚的10ml的DMF混合物在油浴中加热至50℃。将氢化钠(2.0克，60％，0.05mol)分小批加入，待完全加入后，混合物在50℃加热12小时，减压除去DMF，残余物用己烷研制，将残余物结晶过滤洗涤得到2.7克1′-乙氧基羰基-螺[1-甲基-2-氧代二氢吲哚-3，4′-哌啶]。步骤B螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]盐酸化物的制备0.144克(0.0005mol)步骤A产物的1.5ml二氯甲烷和0.142ml乙酐的溶液在0℃下用0.105克(0.0015mol)90％的发烟硝酸处理，加料完毕，将溶液在室温下搅拌3小时。然后将溶液冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液直到混合物呈碱性，用二氯甲烷萃取混合物，干燥(Na2SO4)后，将混合物过滤，蒸去溶剂。残余物在乙醇中用催化剂兰尼镍在10psi下氢化过夜。过滤混合物，减压除去乙醇，残余物溶入25ml二氯甲烷和0.84克(0.0083mol)三乙胺的混合物中，然后用0.70克(0.0069mol)的甲磺酰氯处理。混合物在室温下搅拌过夜。以碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发。粗产物经硅胶色谱纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。纯化的产物和6N盐酸回流3.5小时，蒸发溶剂得到螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]盐酸化物。步骤C1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]二盐酸化物的制备。
将0.16克(0.000524mol)步骤B所得原料，0.22克(0.0021mol)乙烯基吡啶，0.143克(0.00105mol)三水乙酸钠和6ml乙醇水溶液(1∶1)的混合物回流12小时。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化用5％甲醇的氯仿溶液洗脱，纯化后的产物用HCl乙醇溶液转变为其盐酸盐，并从乙醇中重结晶，mp214℃。计算值C21H26N4O3S·2HCl·0.2C2H5OH·0.5H2OC，50.83；H，5.97；N，11.08。实测值C，50.84；H，5.97；N，11.08。
实施例2921′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]三盐酸化物。步骤A螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]的制备向0.5克(0.001616mol)的螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]的30ml无水四氢呋喃的悬浮液中滴加4ml(0.04mol)1.0M的氢化铝锂的四氢呋喃溶液。混合物搅拌回流5小时。滴加饱和氯化铵溶液到冷却的反应混合物中直至呈现清晰的，无色的有机相，在烧瓶的底部沉积半固状的无机相。将THF相滗去，无机相用氯仿洗涤。合并的有机相经干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发得到0.36克的螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶。步骤B1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺-[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]三盐酸化物的制备将0.15克(0.000537mol)步骤A得到的螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氢吲哚-3，4′-哌啶]，0.22克(0.00215mol)的2-乙烯基吡啶，0.073克(0.000537mol)的三水乙酸钠，和6ml丙酮水溶液(1∶1)的混合物搅拌，加热回流12小时。另外加入0.06克(0.000537mol)2-乙烯基吡啶，溶液回流5小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。纯化后的产物在异丙醇中转变为其盐酸盐，mp183-189℃。计算值C21H28N4O2S·3HCl·H2OC，47.77；H，6.30；N，10.61。实测值C，47.99；H，6.34；N，10.46。
实施例2933，4-二氢-6-甲氧基-1′-[1，3-二甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮-6-基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将3，4-二氢-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(0.568g，2mmol)，6-氯-1，3-二甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(0.349g，2mmol)和碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的乙腈溶液加热回流42小时。冷却后，反应混合物真空浓缩至干。残余物在氯仿和水中分配。氯仿溶液用水洗涤两次，用饱和盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。固体残余物在甲醇/乙醇中重结晶得到标题化合物(0.47克，61％产率)mp202-203℃。计算值C20H23N3OC，62.33；H，6.02；N，10.90。实测值C，62.46；H，6.08；N，10.87。
实施例2943，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-1′-[1，3-二甲基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用实施例293的方法，制得标题化合物，mp259.5-262℃计算值C20H24N4O6SC，53.56；H，5.39；N，12.49。实测值C，53.16；H，5.47；N，12.24。
实施例2953，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)二酮-6-基)乙基巯基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(0.87g，5mmol)，2-巯基乙醇(0.39g，5mmol)和碳酸氢钠(0.63g，7.5mmol)的乙腈(15ml)溶液加热回流24小时。冷却后，反应混合物真空浓缩至干。残余物于氯仿和水中分配。合并的氯仿溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。残余物用乙醚研制，并过滤。
上述残余物(0.83g，3.8mmol)，三乙胺(0.58g，5.7mmol)和甲磺酰氯(0.48g，4.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液在冰浴上搅拌3小时。所得的反应产物用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用乙醚研制，并将固体甲磺酸酯过滤。
将上述甲磺酸酯(0.44g，1.5mmol)，3，4-二氢-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.425g，1.5mmol)和碳酸氢钠(0.315g，3.75mmol)的乙腈(15ml)溶液加热回流23小时。冷却后反应混合物真空浓缩至干。残余物于氯仿和水中分配，氯仿溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。残余物用热的乙醇/甲醇研制，过滤得标题化合物，mp191-193.5℃(0.31g，46.4％)计算值C22H27N3O5SC，59.31；H，6.11；N，9.43。实测值C，59.07；H，6.08；N，9.38。
实施例2963，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)二酮-6-基)乙基巯基]螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用实施例295的方法制得标题化合物，mp198-201℃计算值C22H28N4O6S2C，51.95；H，5.55；N，11.02。实测值C，51.62；H，5.42；N，10.99。
实施例2973，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基)乙基氨基]螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将1，3-二甲基-6-[2-(甲基磺酰氧基)乙基-氨基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(用EPO公开号0，369，627中所述方法制得)(0.4g，2mmol)悬浮于吡啶(2ml)中，冷至0℃，在小于5℃下加入甲磺酰氯(0.286g，2.5mmol)。反应混合物在冰溶上搅拌3小时。真空浓缩至干。残余物于氯仿和饱和碳酸氢钠中分配。氯仿层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到甲磺酸酯。
上述甲磺酸酯(0.26g，0.94mmol)，3，4-二氢-6-磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.347g，1mmol)和碳酸氢钠(0.25g，2.5mmol)的乙腈(30ml)溶液加热回流2小时。冷却后，反应混合物真空浓缩至干。残余物于氯仿和甲醇中搅拌并过滤固体，此固体用热的乙醇加热，冷却后，过滤得到标题化合物。计算值C22H29N5O6SC，53.76；H，5.95；N，14.25。实测值C，53.50；H，5.94；N，14.13。
实施例2983，4-二氢-6-甲氧基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基)乙氨基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮将3，4-二氢-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.284g，1mmol)和碳酸氢钠(0.42g，5mmol)的乙腈悬浮液加热回流1小时，加入2-氯乙胺盐酸化物(0.116g，1mmol)，溶液加热回流17小时，加入6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(0.175g，1mmol)和碳酸氢钠(0.16g，2mmol)，继续回流28小时。冷却后，反应混合物真空浓缩至干。残余物于氯仿和水中分配。氯仿溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥。所得残余物通过加压硅胶柱，用色谱法纯化，用5％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物(45mg，10.5％产率)，mp.235-238℃(分解)计算值C22H27N4O5C，61.67；H，6.59；N，13.08。实测值C，61.40；H，6.69；N，12.68。
实施例2991′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和其二盐酸化物步骤15.24克(15.0mmol)的1-(8-[2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的30ml2N盐酸悬浮液加热回流1.5小时。冷却的混合物以饱和碳酸钠溶液和10N氢氧化钠碱化(pH9～10)，用100ml水稀释，二氯甲烷(3×150ml)萃取。萃取液用50毫升水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液得3.95克(100％)油状的1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-4-哌啶酮。1H NMR CDCl3δ7.98(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.01(宽s，2H)，2.82(t，4H)，2.76(m，2H)，2.70(m，2H)，2.48(t，4H)。步骤23.44g(15.0mmol)5-甲基磺酰氨基-2-羟基-苯乙酮，0.53g(7.mmol)吡咯烷，和3.95g(15.0mmol)1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]哌啶-4-酮的30ml甲醇溶液加热回流30小时。真空除去溶剂，残余物在50ml乙酸乙酯和25ml1N盐酸中分配。分离各层，乙酸乙酯层用1N盐酸(2×25ml)萃取。合并的水溶液萃取液用10N的氢氧化钠碱化至pH为10，然后用二氯甲烷(3×175ml)萃取。萃取液以50ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并过滤，真空浓缩滤液得残余物，经快速硅胶色谱纯化，用2.5∶97.5的甲醇∶氨饱和的氯仿洗脱，得到3.72g(52％)1′-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，为橙色固体。m.p.69-78℃。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.76(d，1H)，5.99(宽s，2H)，3.01(s，1H)，2.73(s，2H)，2.72(m，4H)，2.62(m，2H)，2.50(t，2H)，2.08(d，2H)，1.78(m，2H)。步骤3向3.56g(7.5mmol)1′-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的30ml乙酸溶液中滴加22.7ml(26.3mmol)三氯化钛(15％)的20-30％盐酸溶液，历时50分钟。搅拌溶液20分钟，用饱和碳酸钠溶液和10N氢氧化钠碱化(pH9-10)，用200ml水稀释，二氯甲烷(3×300ml)萃取。合并萃取液，用50ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，得到的粗品从二氯甲烷∶乙醚(1∶2)中重结晶得2.16g(65％)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，为黄色固体，mp.109-112℃。步骤4向0.222g(0.50mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的5ml乙醇溶液中加入0.27ml(1.6mmol)5.9N氯化氢乙醇液。所形成的沉淀经过滤、真空干燥得0.226g(87％)含0.65个水的1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二盐酸盐，为溶剂化物。白色固体，mp.255-256℃。计算值C22H28N4O4·HCl·0.65H2OC，49.93；H，5.96；N，10.59。实测值C，49.91；H，5.86；N，10.48。
实施例3001′-[2-(3，4-双(甲基磺酰氨基)苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮盐酸化物向0.222g(0.50mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.16g(2.0mmol)吡啶的8ml二氯甲烷溶液中加入0.120g(1.05mmol)甲磺酰氯。将所得混合物搅拌1小时，然后用10ml二氯甲烷稀释。混合物用10ml饱和碳酸氢钠溶液，3ml水，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液经真空浓缩得-胶状物经硅胶快速色谱纯化，用5∶95的甲醇∶被氨饱和的氯仿洗脱得0.125g的游离碱。
向0.12g(0.20mmol)游离碱的10ml乙醇溶液中加入0.037ml(0.22mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液，得到白色沉淀。将沉淀滤出并真空干燥得0.074(24％)盐酸化物，为0.20乙醇和0.75水的溶剂化物，为米色固体，m.p.178-181℃。计算值C24H32N4O8S3·HCl·0.20C2H5OH·0.75H2OC，44.41；H，5.45；N，8.49。实测值C，44.41；H，5.35；N，8.49。
实施例3011′-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮二盐酸化物0.36g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和1ml(6mmol)原甲酸三乙酯的1ml乙醇溶液加热回流2小时。真空蒸去溶剂得到残余物，用硅胶快速色谱纯化，用5∶95甲醇∶被氨饱和的氯仿洗脱，得到0.38g游离碱，为泡沫状物。
向上述游离碱的4ml乙醇溶液中加入0.27ml(1.6mmol)5.9N氯化氢乙醇液，得到胶质沉淀，混合物用10ml乙醚稀释，搅拌两小时，滤出沉淀并真空干燥得到0.317g(75％)的标题化合物，为0.35乙醇和1.35水的溶剂化物，为淡黄色固体，m.p.221-225℃计算值C23H26N4O4S·2HCl·0.35C2H5OH·1.35H2OC，50.12；H，5.82；N，9.87。实测值C，50.08；H，6.00；N，9.96。
实施例3021′-[2-(2，2-二氧代-1H，3H-2，1，3-苯并噻二唑啉-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物向0.7ml回流的二甘醇二甲醚中滴加0.31g(0.70mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.067g(0.70mmol)硫酰胺的1.4ml二甘醇二甲醚溶液，历时10分钟。混合物加热回流4小时，二甘醇二甲醚经减压蒸去，留下固体残余物。残余物置于5ml乙醇中，混合物加热回流10分钟，冷至40℃，过滤出固体。固体用热的甲醇(4×25ml)萃取，过滤。滤液经真空浓缩，得0.042g不纯的游离碱。
向上述游离碱的5ml乙醇的悬浮液中加入0.015ml(0.088mmol)5.9N的氯化氢乙醇溶液。固体缓慢溶解。真空浓缩溶液至1ml，用2ml乙醚稀释，得到沉淀，过滤出沉淀，用乙醇重结晶得0.012g(3％)标题化合物，为0.30水的溶剂化物，为褐色固体，mp270-275℃。计算值C22H26N4O6S2·HCl·0.30H2OC，48.17；H，5.07；N，10.20。实测值C，48.14；H，5.36；N，10.02。
实施例3031′-[2-(2，1-3-苯并噻二唑-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物向0.267g(0.60mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.30g(30mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷的混合物中加入0.083g(0.70mmol)亚硫酰氯。所得溶液搅拌90分钟，加入0.083g(0.70mmol)亚硫酰氯。溶液再搅拌90分钟，用50ml二氯甲烷稀释，15ml饱和碳酸氢钠洗涤。水溶液层用25ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用15ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液经真空浓缩得到残余物，经快速硅胶色谱纯化，用5∶95的甲醇∶氨饱和氯仿洗脱。所得固体用乙酸乙酯重结晶得0.180g游离碱。
向上述游离碱的5ml乙醇的悬浮液中加入0.064ml(0.38mmol)5.9N氯化氢乙醇溶液，得到黄色沉淀，过滤出沉淀，真空干燥得0.171g(56％)标题化合物，为黄色固体，mp259-260℃。计算值C22H24N4O4S2·HClC，51.91；H，4.95；N，11.01。实测值C，51.61；H，4.86；N，10.95。
实施例3041′-[2-(2，3-二氢-2-氧1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物向0.266g(0.60mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的4.5ml四氢呋喃混合物中加入0.126g(0.78mmol)羰基二咪唑的2.5ml四氢呋喃溶液。搅拌所得溶液两小时，将形成的沉淀滤出，得0.181g游离碱。
向0.176g(0.38mmol)游离碱的4ml乙醇的悬浮液中加入0.046ml(0.38mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液。固体溶解，所形成的沉淀经过滤并真空干燥得到0.173g(58％)的标题化合物，为0.10乙醇和0.35水的溶剂化物，为白色固体，mp270-272℃。计算值C23H26N4O5S·HCl·0.10C2H5OH·0.35H2OC，53.80；H，5.51；N，10.82。实测值C，53.75；H，5.64；N，10.84。
实施例3051′-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物和1′-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮向0.204g(0.45mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮游离碱和0.093g(0.80mmol)二异丙基乙胺的1.5ml甲醇的混合物中加入0.069g(0.52mmol)硫酸二甲酯。混合物加热回流2小时，加入0.078g(0.60mmol)硫酸二甲酯，溶液加热回流过夜。真空浓缩溶液，残余物于5ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml氯仿中分配。分离各层，水溶液层以氯仿(2×10ml)萃取。合并萃取液用5ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液经真空浓缩，得到的残余物经快速硅胶色谱纯化。用5∶95的甲醇∶氨饱和的氯仿洗脱，得到一胶状体。此物用上述洗脱液经制备性薄层色谱进一步纯化得0.018g游离碱。
向上述游离碱的0.2ml乙醇溶液中加入0.0136ml(0.080mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液得到一胶质沉淀。混合物用2ml乙醚稀释，搅拌2小时，得到一精细的黄色固体，滤出固体并真空干燥得到0.014g(6％)的标题化合物，为0.20乙醇和1.00水的溶剂化物，为浅橙色固体，mp220-232.℃计算值C24H28N4O4S·2HCl·0.20C2HOH·1.00H2OC，51.53；H，5.88；N，9.85。实测值C，51.61；H，5.86；N，9.84。
实施例3061′-[2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二盐酸化物0.355g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和1ml(6mmol)原乙酸三乙酯的1ml乙醇溶液加热回流2小时，真空浓缩溶液得到残余物，将其溶在5ml氯仿中，加入0.334g(1.76mmol)对甲苯磺酸水合物，将所得溶液搅拌2小时，溶液经真空浓缩，所得残余物经快速硅胶色谱纯化，用5∶95的甲醇∶氨饱和的氯仿洗脱，得到0.226g游离碱，为泡沫状物。
向0.202g(0.43mmol)上述游离碱的2ml乙醇溶液中加入0.152ml(0.90mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液，所得溶液搅拌30分钟，以5ml乙醚稀释，搅拌3小时得到白色沉淀，过滤沉淀，真空干燥得0.181g(47％)的标题化合物，它为0.20乙醇的溶剂化物，为白色固体。m.p.224-227℃。计算值C24H28N4O4S·2HCl·0.20C2H5OHC，53.21；H，5.71；N，10.12。实测值C，52.85；H，5.64；N，10.16。
实施例3073，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(6-喹噁啉基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物向0.356g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的1.3ml加热至70℃的水的混合物中加入0.250g(0.88mmol)-水合乙二醛亚硫酸氢钠加合物(Aldrich Chemical Co.)的1ml水的热溶液和0.083g(0.80mmol)亚硫酸氢钠。混合物在70℃下搅拌2小时，冷却至室温，用5ml水稀释，用氯仿(3×25ml)萃取。萃取液以5ml水和盐水洗涤硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，所得残余物经快速色谱纯化，用5∶95的甲醇∶氨饱和的氯仿洗脱得到0.174g游离碱。
向上述游离碱的2ml乙醇溶液中加入0.127ml(0.75mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液得到沉淀，将沉淀滤出并真空干燥得到0.133g(33％)的标题化合物，它为0.40水的溶剂化物，为白色固体，mp262-264℃。计算值C24H26N4O4S·HCl·0.40H2OC，56.49；H，5.49；N，10.98。实测值C，56.51；H，5.53；N，11.19。
实施例3083，4-二氢-1′-[2-(2，3-二羟基-6-喹噁啉基)乙基]-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物0.31克(0.70mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.083g(0.74mmol)二水合草酸的1.5ml4N盐酸溶液加热回流1小时，得到沉淀，混合物用1ml水稀释，加热回流30分钟，冷却至室温。过滤沉淀，以水洗涤，真空干燥得到0.308g(82％)标题化合物，它为0.75水的溶剂化物为白色固体，mp283-285℃。计算值C24H26N4O6S·HCl·0.75H2OC，52.55；H，5.24；N，10.21。实测值C，52.60；H，5.28；N，10.39。
实施例3091′-[2-(2-(5-氰基吡啶基))乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮一盐酸化物步骤14.13g(35.0mmol)5-氰基-2-甲基吡啶(FairfieldChemicals)和0.28g(7.0mmol)氢氧化钠于13.2ml(135mmol)的37％甲醛水溶液中的溶液在一密封的压力管中于160℃下加热过夜，冷却的混合物以6ml饱和碳酸钠溶液碱化，以二氯甲烷(3×60ml)萃取。萃取液以10ml盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液，得到的残余物经快速色谱不完全纯化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脱得到0.21g固体。固体从乙醚∶己烷(1∶2)中重结晶得到0.150g(3％)5-氰基-2-(2-羟乙基)-吡啶，mp92-93℃。1H NMR CDCl3δ8.81(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.33(d，1H)，4.06(t，2H)，3.22(宽s，1H)，3.12(t，2H)步骤20.163g(1.1mmol)5-氰基-2-(2-羟乙基)吡啶和0.029g(0.15mmol)对甲苯磺酸水合物于10ml甲苯中的混合物在一装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中加热回流5小时。冷却后的混合物以5ml饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙醚(3×15ml)萃取。萃取液用3ml盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩得到一油液，通过快速硅胶色谱纯化，以1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.052g(36％)5-氰基-2-乙烯基吡啶，mp29-30℃1H NMR CDCl3δ8.83(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.42(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.40(dd，1H)，5.70(dd，1H)步骤3用实施例70，方法2，步骤E中所述的类似的方法，将3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并 吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(0.121g，0.35mmol)，5-氰基-2-乙烯基吡啶(0.046g，0.35mmol)，三水乙酸钠(0.095g，0.70mmol)的1∶1甲醇∶水的溶液加热回流13小时。从乙醇中纯化结晶其盐酸盐得到0.067g(40％)标题化合物，为白色固体，mp203-204℃。计算值C22H24N4O4S·HCl·0.05C2H5OH·0.30H2OC，54.76；H，5.39；N，11.56。实测值C，54.72；H，5.10；N，11.51。
实施例3101′-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]-3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物步骤1亚硝酸叔丁酯(6.60g，64.0mmol)的60ml二甲基甲酰胺溶液加热至65℃并加入2-氨基-6-苯并噻唑乙酸(Indian J.Chem.，16B，605(1978))(8.95g，43.0mmol)的140ml二甲基甲酰胺溶液。混合物于65℃搅拌15分钟，冷却至室温，以600ml6N盐酸稀释，以1∶99甲醇∶氯仿(3×600ml)萃取。以30ml水和盐水洗涤萃取液，硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到粗品，通过快速色谱纯化，以1∶2∶97的乙酸∶甲醇∶氯仿洗脱，得到1.1g物料，将其于20ml乙醚中搅拌，得到固体，过滤得到0.42克(5％)的6-苯并噻唑乙酸，mp147-149℃。1H NMR DMSO-d6δ9.35(s，1H)，8.04(m，2H)，7.44(d，1H)，3.75(s，2H).步骤2向在冰浴上冷却的6-苯并噻唑乙酸(0.39g，2.0mmol)的10ml无水四氢呋喃溶液中加入4.0ml(4.0mmol)1.0M甲硼烷/四氢呋喃溶液，溶液冷却下搅拌2小时。反应混合物以4ml1∶1的四氢呋喃∶水，2ml水，以及5ml饱和酒石酸钠钾溶液骤冷。真空下不完全浓缩混合物，残留溶液以3×15ml的二氯甲烷萃取。萃取液以3ml泡和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液得到的残余物经快速色谱不完全纯化，以1∶99甲醇∶氯仿洗脱，得到0.18g胶状物。将胶状物的5ml四氢呋喃和3ml6N盐酸溶液在60℃搅拌2小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液中和，以二氯甲烷(3×20ml)萃取。真空浓缩萃取液，所得残余物再次经色谱纯化得到0.100g(28％)油状6-苯并噻唑乙醇。1H NMR CDCl3δ8.85(s，1H)，7.96(d，1H)，7.74(s，1H)，7.30(dd，1H)，3.85(t，2H)，2.94(t，2H)，2.1(宽s，1H)。步骤3向6-苯并噻唑基乙醇(0.099g，0.55mmol)和三乙基胺(0.121g，1.20mmol)的2ml二氯甲烷的溶液中于冰浴上冷却下滴加入甲磺酰氯(0.086g，0.75mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液。混合物搅拌1小时，以10ml二氯甲烷稀释，3ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水溶液层以5ml二氯甲烷萃取，合并萃取液以2ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，所得粗品经快速硅胶色谱纯化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.118g(83％)6-苯并噻唑基乙基甲磺酸酯，为油状物。1H NMR CDCl3δ8.99(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(d，1H)，7.40(dd,1H)，4.49(t，2H)，3.22(t，2H)，2.89(s，3H)。步骤4用实施例92，步骤B描述的类似方法，将3，4-二氢-6-甲基磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(0.146g，0.42mmol)，碳酸氢钠(0.143g，1.70mmol)，6-苯并噻唑基乙基甲磺酸酯(0.108g，0.42mmol)，碘化钾(0.070g，0.42mmol)和乙腈(5ml)的混合物加热回流6.5小时。经乙醇纯化结晶得到标题化合物的盐酸盐0.102g(48％)，为白色固体，mp214-215℃计算值C23H25N3O4S2·HCl·0.25H2OC，53.89；H，5.21；N，8.20。实测值C，53.94；H，5.06；N，8.21。
实施例3115′-(取代的甲基)-2′-羟基-苯乙酮的制备5′-[(二甲基氨基)甲基]-2′-羟基苯乙酮参考A.Warshawsky，R.Kalir，A.Patchornik,Ger.Offen.2,733,251(1978)2′-羟基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮向5′-(氯甲基)-2′-羟基苯乙酮(根据Acta Pharm.Suec.，15，13(1978)方法制备)(5.54g，30.0mmol)的90ml二甲基甲酰胺溶液中加入硫代甲醇钠(2.31g，33.0mmol)。混合物搅拌1小时，分批加入固体碘直到保持红紫色，以氧化残余的甲硫醇。混合物以100ml饱和氯化铵溶液和2ml3N盐酸稀释，用乙醚(3×300ml)萃取。萃取液用水(2×60ml)和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液经真空浓缩，干燥后得到5.89g(100％)油状产物。1H NMR CDCl3δ12.20(s，1H)，7.66(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.95(d，1H)，3.65(s，2H)，2.65(s，3H)，2.02(s，3H)。2′-羟基-5′-(甲基亚硫酰甲基)苯乙酮向在冰浴上冷却下的2′-羟基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮(2.20g，11.0mmol)的70ml MeOH溶液中加入偏高碘酸钠(2.49g，12.1mmol)的115ml的水溶液。所得的混浊混合物在冷却下搅拌两小时后，真空下不完全浓缩除去甲醇。残留的混合物水溶液用氯仿萃取(3×125ml)。萃取液以50ml水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，所得粗产物用正丁基氯重结晶得到1.39g(60％)产物，为淡黄色固体，mp95-97℃。1H NMR CDCl3δ12.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.92(dd，2H)，2.66(s，3H)，2.50(s，3H)2′-羟基-5′-(甲基磺酰甲基)苯乙酮冰浴冷却下，向2′-羟基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮(2.20g，11.0mmol)的88ml甲醇溶液中加入OXONE(商品过一硫酸钾混合物，Aldrich Chemical Co.)(20.28g，33.0mmol)的88ml水溶液。冷却下将混合物搅拌两小时，真空不完全浓缩，用前实施例中相同的方法分离产物，从正丁基氯中重结晶后，得到1.70g(68％)白色固体产物，mp142-144℃1H NMR CDCl3δ12.35(s，1H)，7.82(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.22(s，2H)，2.82(s，3H)，2.67(s，3H)2′-羟基-5′-(甲基磺酰氨基甲基)苯乙酮在氩气氛下，向氢化钠(60％分散于矿油中，1.60g，40.0mmol)的25mlDMSO混合物中滴加入甲基磺酰胺(3.80g，40.0mmol)的10mlDMSO溶液。将所得混合物搅拌30分钟，加入5′-(氯甲基)-2′-羟基-苯乙酮(3.69g，20.0mmol)的10mlDMSO溶液。搅拌所得混合物3小时，倾入150ml的冰水中，以14ml3N盐酸酸化，用二氯甲烷(2×200ml)萃取混合物，萃取液以水(50ml)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得一油状物，经快速色谱不完全纯化，用3∶97的甲醇∶氯仿洗脱得到一胶状物。在25ml水中将其搅拌以除去残留的DMSO。将上层水溶液滗去，残余物真空干燥。将所得产物用乙酸乙酯结晶以除去0.67g的被确定为N，N-双[(3-乙酰基-4-羟基苯基)甲基]甲基磺酰胺的付产物。母液被真空浓缩得到残余物，再次用色谱法纯化得到一固体，此固体用正丁基氯重结晶得到0.60g(12％)白色固体产物，mp85-86.5℃。1H NMR CDCl3δ12.38(s，1H)，7.73(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.60(宽t，1H，NH)，4.29(d，2H)，2.92(s，3H)，2.66(s，3H)。2′-羟基-5′-[(N-甲基-N-乙酰基)氨基甲基]-苯乙酮在氩气氛下，向氢化钠(60％分散于矿物油中，1.60g，40.0mmol)的25mlDMSO混合物中，滴加N-甲基乙酰胺(2.92g，40.0mmol)的10mlDMSO溶液。所得的混合物搅拌30分钟，加入5′-(氯甲基)-2′-羟基苯乙酮(3.69g，20.0mmol)的10mlDMSO溶液。将所得的混合物搅拌3小时，倾入150ml冰水中，以14ml3N盐酸酸化，混合物用二氯甲烷(3×200ml)萃取。萃取液用水(50ml)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。将滤液真空浓缩，得到的油液经快速色谱法不完全纯化，以3∶97的甲醇∶氯仿洗脱得-油液，上述油液于25ml水中搅拌以除去残存的DMSO，滗去上层清液，将所得的胶状物真空干燥，胶状物在50ml的乙醚中搅拌，过滤。真空浓缩滤液，所得残余物再次用色谱法纯化，用3∶93的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.93g(21％)油状产物，放置结晶，mp60-65℃。1H NMR CDCl3主要旋转异构体δ12.22(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.52(s，2H)，2.95(s，3H)，2.64(s，3H)，2.16(s，3H)；少量旋转异构体δ12.25(s，1H)，7.50(d，1H)，7.31(dd，1H)；7.02(d，1H)，4.49(s，2H)，2.94(s，3H)，2.64(s，3H)，2.19(s，3H)。1-[(3-乙酰基-4-羟基苯基)甲基]咪唑向5′-(氯甲基)-2′-羟基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)，碳酸氢钠(1.68g，20.0mmol)和20ml二甲基甲酰胺的混合物中加入咪唑(0.75g，11.0mmol)。将混合物搅拌4小时，真空浓缩。残余物于50ml乙醇中搅拌，过滤，滤液经真空浓缩，得到残余物，将残余物于30ml氯仿中搅拌，过滤，将滤液真空浓缩得粗产物，粗产物经快速色谱法纯化，用5∶95的甲醇∶氯仿洗脱，得到固体。固体用正丁基氯重结晶得到0.71g(33％)黄色结晶固体，mp106-107℃。1H NMR CDCl3δ12.3(宽s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，6.94(d，1H)，5.17(s，2H)，2.62(s，3H).2′-羟基-5′-(甲氧基甲基)苯乙酮参考P.Briet，J.J.Berthelon，J.C.Depin，E.Boschetti，Ger.Offen.2,549,745(1976).2′-羟基-5′-羟甲基苯乙酮参考S.J.Buckman，J.D.Pera，G.D.Mercer，Ger.Offen.2,051,921(1971).
(这是下面反应的副产物)2′-羟基-5′-([ 2-(甲氧基)乙氧基]甲基)苯乙酮将5′-(氯甲基)-2′-羟基-苯乙酮(1.85g，10.0mmol)，碳酸钾(1.38g，10.0mmol)，2-甲氧基乙醇(0.91g，12.0mmol)和10ml氯仿的混合物搅拌24小时，过滤，滤液真空浓缩，得到残余物，经快速色谱纯化，用30∶70乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.40g(18％)油状产物。1H NMR CDCl3δ 12.23(s，1H)，7.74(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.52(s，2H)，3.63(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，2.64(s，3H).
进一步用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脱得0.41g(25％)油状的2′-羟基-5′-(羟甲基)苯乙酮。1-[(3-乙酰基-4-羟基苯基)甲基]-2-吡咯烷酮。
在氩气氛下，向氢化钠(60％分散于矿物油中，0.80g，20.0mmol)的15ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中在冰浴冷却下滴加2-吡咯烷酮(1.70g，20.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。移去冰浴，混合物搅拌30分钟，滴加5′-氯甲基-2′-羟基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。混合物搅拌4小时，倾入75ml冰水中，以7ml3N盐酸酸化，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。萃取液以水(25ml)和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤。滤液真空浓缩，得到的粗产物经快速硅胶色谱纯化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脱得到1.92g(82％)的粘性油状产物。1H NMR CDCl3δ12.22(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.40(s，2H)，3.28(t，2H)，2.64(s，3H)，2.45(t，2H)，2.01(m，2H)1-[(3-乙酰基-4-羟基苯基)甲基]-2-咪唑酮在氩气氛下，冰浴冷却下，向氢化钠(60％分散于矿物油中，0.80g，20.0mmol)的15ml二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加2-咪唑酮(1.72g，20.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。移去冰浴，混合物搅拌30分钟，滴加5′-氯甲基-2′-羟基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。混合物搅拌4小时，以前实施例相同的方法分离产物得到固体，将其于20ml正丁基氯中搅拌，过滤，真空干燥得到1.01g(43％)白色固体产物。mp131-133℃。1H NMR CDCl3δ12.22(s，1H)，7.66(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.62(宽s，1H，NH)，4.32(s，2H)，3.42(m，2H)，3.32(m，2H)，2.64(s，3H)。
基本上使用下述的实施例339，步骤8中所述的方法，但用实施例311中适当的取代的2′-羟基苯乙酮代替其中使用的5-甲基磺酰氨基-2-羟基-苯乙酮制得表XXI中所述的螺哌啶。
表XXI
表XXI续实施例R18R3盐 mp(℃)产率(％)312(CH3)2N--H ·2HCl 273-274 21·0.25H2O313(CH3)2N--CN·2HCl 278-280 52·1.2H2O314CH3S--H ·HCl241-242 40·1.2H2O315CH3S--CN·HCl241-242 71·0.35C2C5OH316CH3SO- -H ·HCl254-255 68·0.25C2H5OH317CH3SO- -CN·HCl251-252 67·0.5H2O318CH3SO2- -H ·HCl249-250 72319CH3SO2- -CN·HCl258-260 76320CH3SO2NH- -H ·HCl250-251 74·0.25H2O321CH3SO2NH- -CN·HCl203-205 49322CH3CO(CH3)N -H ·HCL243-244 62
表XXI续实施例R18R3盐MF(℃)产率(％)323 -H ·2HCl 180-195 610.05EtOH1.45H2O324 -CN ·2HCl 185-199 75·0.5EtOH·0.5H2O325CH3O- -H ·HCl 241-243 64326CH3O- -CN ·HCl 234-235 68·0.25EtOH327CH3OCH2CH2O- -H ·HCl 229-230 51328CH3OCH2CH2O- -CN ·HCl 190-191 54
表XXI续实施例R18R3盐MP(℃)产率(％)329 HO--H ·HCl 213-214 38·0.05EtOH·0.2H2O330 HO--CN·HCl 168-170 46·0.25H2O331 -H ·HCl 236-237 29·0.6H2O332 -CN·HCl 242-244 52·0.15EtOH·0.25H2O333 -H ·HCl 236-237 45·0.30EtOH·0.2H2O334 -CN·HCl 162-174 68·0.35EtOH·0.2H2O
实施例3353，4-二氢-6-(甲基氨基甲基)-1′-(2-苯基乙基)-螺[2H-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮二盐酸化物将3，4-二氢-6-[N-乙酰基(甲基氨基甲基-1′-2-(苯乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.22g，0.50mmol)，6 N盐酸(0.67ml，4.0mmol)和2.0ml乙醇的溶液加热回流18小时。加入另外的6N盐酸(0.20ml，1.2mmol)，溶液搅拌回流4小时后，真空浓缩。残余物置于5ml乙醇中，真空浓缩得到固体。固体于2ml乙醇中搅拌1小时，过滤，真空干燥得到0.143g标题化合物，它为0.50水的溶剂化物，白色固体，mp247-248℃。计算值C23H28N2O2·2HCl·0.50H2OC，61.88；H，7.00；N，6.28。实测值C，61.86；H，6.84；N，6.21。
实施例3363，4-二氢-6-[(N-甲基)甲基磺酰氨基甲基]-1′-(2-苯基乙基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮 盐酸化物向3，4-二氢-6-(甲基氨基甲基)-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物(0.162g，0.37mmol)，三乙胺(0.076g，0.75mmol)和吡啶(2ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.061g，0.53mmol)，将所得的混合物搅拌18小时。真空浓缩混合物，残余物于5ml稀的碳酸氢钠溶液和15ml二氯甲烷中分配，分离各层，水溶液层以二氯甲烷(2×15ml)萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液经真空浓缩得到粗产物，经快速硅胶色谱法纯化，以5∶95的甲醇∶氯仿洗脱，得到0.100g的油状游离碱。
向上述游离碱的1ml乙醇溶液中加入0.042ml(0.25mmol)5.9N氯化氢的乙醇溶液得到沉淀，将沉淀过滤并真空干燥得到0.078g(44％)标题化合物，它为0.20水合物和0.10乙醇的溶剂化物，米色固体，mp251-253℃。计算值C24H30N2O4S·HCl·0.20H2O·0.10C2H5OHC，59.95；H，6.62；N，5.75实测值C，59.65；H，6.45；N，5.65。
实施例337N-甲基[(3，4-二氢-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺 盐酸化物步骤1(3-乙酰基-4-羟基)苯基甲基磺酸钠将5′-(氯甲基)-2′-羟基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)和亚硫酸钠(1.32g，10.5mmol)的水(10ml)溶液加热回流3小时，冷却后的溶液用乙醚(2×10ml)洗涤，真空浓缩得到固体，真空干燥得到2.87g含有氯化钠和水的粗产物1H NMR(DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，7.77(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.87(d，1H)，3.68(s，2H)，2.61(s，3H)。步骤21′-乙酰基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮]-6-基甲磺酸将3-乙酰基-4-羟基苯基甲磺酸钠(2.57g，9mmol)和吡咯烷(0.64g，9.0mmol)的甲醇(18ml)的混合物于60℃下加热15分钟。将N-乙酰基-4-哌啶酮(1.27g，9.0mmol)的甲醇(9ml)溶液加入其中，混合物于60℃搅拌4小时，将混合物真空浓缩。得到的残余物溶于水(10ml)中，以3N盐酸酸化，真空再浓缩。所得残余物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。萃取液用Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩得泡沫状物。将其溶于水(25ml)中，用20％氢氧化钠溶液碱化到pH10，溶液用乙醚(2×20ml)洗涤以除去残存的吡咯烷。水溶液用3N盐酸酸化，真空浓缩得一固体。此固体用热的乙腈(4×50ml)萃取留下不溶性固体产物(1.21g，38％)，mp233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d，1H)，7.51(dd，1H)，6.98(d，1H)，4.21(d，1H)，3.67(s，2H)，3.65(d，1H)，3.38(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(s，2H)，2.00(s，3H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)。步骤3N-甲基[(3，4-二氢-1′-乙酰基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基]甲基磺酰胺向(1′-乙酰基-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮]-6-基)甲磺酸(1.20g，2.9mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)的二氯甲烷(20ml)的混合物中加入亚硫酰氯(0.26ml，0.42g，3.5mmol)，混合物搅拌3小时，然后真空浓缩得到磺酰氯。在冰浴冷却下向磺酰氯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入冷的甲胺(0.20g，6.4mmol)的5ml二氯甲烷溶液。将所得的混合物冷却下搅拌3小时，用二氯甲烷(60ml)稀释，1N盐酸(10ml)，水(50ml)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得胶状物，经快速硅胶色谱法纯化，以3∶97的甲醇∶氯仿洗脱，得到0.36g(34％)泡沫状产物。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.42(宽s，1H，-NH)，4.39(d，1H)，4.20(s，2H)，3.65(d，1H)，3.51(m，1H)，3.08(m，1H)，2.78(d，3H)，2.73(s，2H)，2.11(s，3H)，2.09(m，2H)，1.64(m，2H)。步骤4N-甲基[(3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺将N-甲基[(3，4-二氢-1′-乙酰基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基]甲基磺酰胺(0.348g，0.95mmol)，6N盐酸(1.25ml，7.5mmol)，3.75ml乙醇的溶液加热回流18小时，真空浓缩该溶液，残余物置于乙醇(10ml)中，再次真空浓缩，加入1∶1乙醇∶甲苯(10ml)，再真空浓缩，加入四氯化碳(10ml)，再浓缩，真空干燥得到吸湿性泡沫状物。将其置于乙醚(10ml)中搅拌1小时，过滤，真空干燥得其盐酸化物，为白色固体，mp140-165℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(宽s，1H)，8.9(宽s，1H)，7.77(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.94(q，1H，NHSO2)，4.35(s，2H)，3.25-3.02(m，4H)，2.93(s，3H)，2.58(d，3H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)。步骤5N-甲基[(3，4-二氢-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺盐酸化物将N-甲基[(3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺盐酸化物(0.144g，0.40mmol)，碳酸氢钠(0.134g，1.50mmol)，2-溴乙基苯(0.113ml，0.148g，0.80mmol)，碘化钾(0.066g，0.40mmol)和乙腈(5ml)的混合物加热回流4小时，混合物真空浓缩，残余物以饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和水(2ml)稀释。二氯甲烷(3×15ml)萃取。萃取液以水(3ml)和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液真空浓缩得到残余物，经快速色谱法纯化得到0.101g游离碱。
向游离碱的乙醇(3ml)悬浮液中加入5.9N氯化氢的乙醇溶液(0.046ml，0.27mmol)得沉淀，过滤沉淀，真空干燥得米色固体标题化合物(0.085g，45％)，mp142-145℃计算值C23H28N2O4S·HCl·0.65H2OC，57.94；H，6.41；N，5.88。实测值C，58.00；H，6.68；N，5.85。
实施例338N-甲基[(3，4-二氢-1′-[2-(4-氰基苯基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-甲基磺酰胺盐酸化物将N-甲基[(3，4-二氢螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基-甲基磺酰胺盐酸化物(0.144g，0.40mmol)，碳酸氢钠(0.134g，1.60mmol)，2-(4-氰基苯基)乙基甲磺酸酯(0.180g，0.80mmol)，碘化钾(0.066g，0.40mmol)，和乙腈(5ml)的混合物加热回流4小时，用与实施例337[p27]相同的方法，从乙醇中纯化并重结晶，得到橙色固体标题化合物(0.065g，33％)，mp.146-158℃。计算值C24H27N3O4·HCl·0.25C2H5OHC，58.67；H，5.93；N，8.38。实测值C，58.96；H，5.64；N，8.29。
实施例339N-[(1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氢螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]-甲基磺酰胺-盐酸化物步骤15-氨基-2-羟基苯乙酮盐酸化物的制备将5-乙酰氨基-2-羟基苯乙酮(19.03g，98.5mmol)(根据C.T.Chang，F.C.CHen，K.K.Hsu，T.Ueng，和M.Hung，J.Chem.Soc.3414(1961)所述方法制得)溶于300ml的乙醇和100ml6N盐酸中，加热回流8小时，真空浓缩溶液，残余物以乙醇洗涤，真空干燥得到18.3g(99％)的5-氨基-2-羟基苯乙酮盐酸化物，为黑色固体。步骤25-甲基磺酰氨基-2-羟基苯乙酮的制备5-氨基-2-羟基苯乙酮盐酸化物(18.39g，98mmol)的200ml二氯甲烷的悬浮液冷至0℃，用19.4ml(240mmol)吡啶处理。将7.74ml(100mmol)的甲磺酰氯滴加入其中。混合物0℃下再搅拌30分钟。然后升至室温1小时。混合物以200ml二氯甲烷稀释，50ml 1N HCl水溶液洗涤。浓缩有机层，用二氯甲烷研制得到固体，用二氯甲烷重结晶得到15.45g(69％)5-甲基磺酰氨基-2-羟基苯乙酮，为白色固体(mp121-122℃)步骤3N-(2-(4-氨基苯基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷的制备1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(18.62g，130mmol)的50ml的乙腈溶液在氩气氛下搅拌，用无水碳酸钾(27.60g，200mmol)处理。混合物冷至0℃，一次加入2-(4-硝基苯基)乙基溴(23.01g，100mmol)。10分钟后，移去冰浴，反应混合物在室温下搅拌14小时。混合物以220ml乙酸乙酯和200ml水稀释。分离水相，有机相以水(3×100ml)，盐水(2×50ml)洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到28.60g(98％)的N(2-(4-硝基苯基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷，为黄色固体粗品N(2-(4-硝基苯基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(28.6g)溶于170ml的四氢呋喃和550ml的无水乙醇中，用4.0g阮内镍处理，在55psig的氢压下振荡48小时。经硅藻土过滤，真空浓缩得到25.70gN-(2-(4-氨基苯基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(mp96.5～99℃)，米色固体(以2-(4-硝基苯基)乙基溴计产率98％)。步骤4N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷乙酸盐的制备N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷的二氯甲烷(400ml)溶液冷至-5℃，在氩气氛中，机械搅拌下滴加乙酐(58.8ml，622mmol)。反应可在室温下进行，搅拌18小时，加入另外29.5ml(312mmol)乙酐，反应冷至-5℃，滴加硝酸(d＝1.49，22.0ml，468mmol)的二氯甲烷溶液(1∶1体积)。反应混合物升至室温，搅拌4小时。混合物于冰浴中冷却，加入100ml饱和盐水。分离各层，水相以二氯甲烷萃取。合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，用甲苯(3×200ml)洗涤。粗产物在浓缩中结晶，过滤，用乙酸乙酯(550ml)研制。得56.7g(89％)N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷乙酸盐。TLC Rf＝0.80(硅胶，5％甲醇的氨饱和的二氯甲烷溶液)步骤58-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxan)-5-基)-乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备将4.09g(10.0mmol)N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基-苯基)乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷乙酸盐的60ml的甲醇悬浮液0℃下搅拌，滴加86％氢氧化钾(5.22g，80mmol)的20ml甲醇溶液处理，历时5分钟，使温度升至25℃，搅拌混合物2小时，加入固体二乙酸碘苯酯(3.86g，12mmol)，混合物搅拌30分钟，加入另外的二乙酸碘苯酯(0.32g，1.0mmol)，继续搅拌20分钟。将混合物真空浓缩，所得残余物在150ml乙酸乙酯和75ml水之间分配，各层分离，水层以乙酸乙酯(2×100ml)再萃取。合并有机部分以水(25ml)及饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到固体橙色残余物，该固体用己烷研制，真空干燥得到2.78g(91％)8-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxan)-5-基)乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(mp117-119℃)步骤68-[2-(苯并呋咱-5-基)-乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备8-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxon)-5-基)乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(24.0g，78.6mmol)的乙醇(240ml)溶液用亚磷酸三乙酯(27.5ml，157mmol)处理，加热回流2.5小时。混合物浓缩，用己烷(2×200ml)冲洗，然后用400ml己烷稀释，过滤收集固体，得19.3g(82％)的8-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-1，4-二氧杂-8-氧杂螺[4，5]癸烷。母液经硅胶色谱可再获得2.25g(13％)产物(2％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(bt，4H)；2.65(bt，4H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)；2.90(t，J＝7Hz，2H)；3.95(s，4H)；7.30(d，J＝9Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.75(d，J＝9Hz，1H)。步骤71-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]哌啶-4-酮的制备将8-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(20.0g，69.1mmol)的1NHCl水溶液(200ml，200mmol)的溶液加热回流1.5小时，冷却后的溶液以40％的氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，用乙酸乙酯(250ml然后100ml)萃取，合并萃取液，以1N HCl水溶液(共200ml)洗两次。酸层加热回流1小时，然后冷却。进行上述碱化，乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)浓缩，用己烷研制得到1-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]哌啶-4-酮固体14.9g(88％)。HPLCRt＝3.0min，90∶10(0.1％H3PO4于水中∶乙腈)流量＝2.0ml/min，Waters C18micro bondapak 25cmL.。步骤8N-[(1′-[2-(5-苯并呋咱基)-乙基]-3，4-二氢-螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺的制备将5-甲基磺酰氨基-2-羟基苯乙酮(5.58g，24.3mmol)和吡咯烷(2.05ml，24.3mmol)的甲醇(30ml)溶液加热至60℃，以1-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基哌啶-4-酮(6.0g，24.3mmol)处理。反应混合物于60℃下搅拌1小时。冷至室温，真空浓缩得一油液。该残余物经硅胶色谱法纯化，先以乙酸乙酯再以3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。浓缩适宜的部分，从乙酸异丙酯中重结晶，得到8.2g(74％)的甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]。将其转变为盐酸化物，mp285-287℃，即通过将游离碱在90℃下溶于稀的HCl水溶液中(2当量HCl，10g于1.5L中)，冷却后析出沉淀，过滤，真空干燥后得到。
实施例3403，4-二氢-1′-[2-苯乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮盐酸化物·1/2H2O·1/3乙醇将5-氰基-2-羟基苯乙酮(806mg，5mmol)(根据N.G.P.Ellis，D.Shaw，J.Chem.Soc.Perkin I779-783(1972)所述方法制备)和吡咯烷(0.42ml，5mmol)的甲醇(6ml)溶液加热至60℃，用1-[2-苯基乙基]哌啶-4-酮(1.102g，5mmol)处理。反应混合物于60℃搅拌1小时，冷至室温，真空浓缩得到一油液，该残余物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到500mg游离碱，其中250mg于0℃在乙醇中转变为其盐酸盐，经过滤，真空干燥后得到270mg固体。mp＝253-255℃(分解)·HCl·1/2H2O·1/3C2H6O
实施例341螺[2 H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，-盐酸化物步骤13-乙酰基-4-羟基-苯磺酰氯的制备将3-乙酰基-4-羟基-苯磺酸(3.0g)(根据T.Pfliegel等，Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，98(2)231-240(1978)制备)于环丁砜(6ml)和乙腈(6ml)中的混合物，在氩气氛中，用三乙胺(1.94ml)和N，N-二甲基乙酰胺(0.32ml)处理。搅拌30分钟后，滴加POCl3保持温度小于25℃。搅拌反应混合物24小时，冷至10℃以水(15ml)骤冷。加热混合物至60℃，搅拌1小时，此时沉淀形成，过滤，干燥得到2.34g(72％)的3-乙酰基-4-羟基苯磺酰氯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.80(s，3H)；7.25(d，J＝12Hz，1H)；8.05(dd，J＝3，12Hz，1H)；8.4(d，J＝3Hz，1H)；1H)；12.75(s，1H)。步骤2N-甲基-3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺的制备将-甲胺的乙腈饱和溶液冷至0℃，用3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰氯处理。混合物搅拌5分钟，真空浓缩得到油液，溶于乙酸乙酯中，以1N HCl水溶液处理。分离有机部分，浓缩，经硅胶(乙酸乙酯洗脱)过滤后浓缩得到N-甲基-3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)；2.71(s，3H)；4.4(bs，1H)；7.10(d，J＝12Hz，1H)；7.95(dd，J＝3，12Hz，1H)；8.30(d，J＝3Hz，1H)；12.75(s，1H)。步骤3螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，-盐酸化物的制备用类似于实施例339步骤8制备N-[1′-[2-(5-苯并呋咱)乙基]-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-甲磺酰胺-盐酸化物的方法，以N-甲基-3-乙酰基-4-羟基苯磺酰胺代替5-甲基磺酰氨基-2-羟基苯乙酮，1-苯乙基-哌啶-4-酮代替1-[2-(苯并呋咱-5-基乙基]哌啶-4-酮得到螺[2 H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺酰基-1′-[2-苯乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，-盐酸化物·0.3H2O，mp＝232-233℃(分解)。
实施例342螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，-盐酸化物步骤13-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺的制备标题化合物以制备N-甲基-3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺相似的方法制备，只是用氨代替-甲胺。步骤2螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，-盐酸化物的制备用制备螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，-盐酸化物相似的方法，但用3-乙酰基-4-羟基-苯磺酰胺代替5-甲基磺酰氨基-2-羟基苯乙酮得到螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，-盐酸化物，mp＝265-266℃。
用实施例340，341，和342中所述方法，但用合适的2-羟基-5-取代的苯乙酮和合适的1-取代-4-哌啶酮，得到表XXII中的化合物。
表XXII 实施例R1RM盐MP(℃)343 NC-a-CH2CH2Ph ·HCl 253-55(分解)·1/2H2O·1/3CH3CH2OH344 -CH2CH2Ph ·HCl 228-230(分解)345 CH3SO2-c-CH2CH2Ph ·HCl 253-255(分解)346 ·HCl 214-220(分解)表XXII续 表XXII续
a)羟基苯乙酮根据G.P.Ellis，D.Shaw，J.Chem.Soc.Perkin I 779-783(1972)制备b)羟基苯乙酮根据N.K.Sangwan，B.S.Verma，K.S.DhindsaInd.J.Chem.，25B 672-674(1986)制备。
c)羟基苯乙酮根据K.Burdeska，Synthesis(11)940-942(1982)方法制备实施例369螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，一盐酸化物将3，4-二氢-1′-[2-苯基乙基氰基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′--哌啶]-4-酮(0.30g，0，87mmol)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(3ml)溶液于0℃下搅拌。滴加KOH水溶液(1N，6ml)和过氧化氢(0.6ml)，反应混合物搅拌2.5小时。反应以10％的亚硫酸氢钠骤冷，产物以乙酸乙酯萃取。有机部分以10％碳酸钠水溶液，水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)；浓缩，色谱法(硅胶，5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，一盐酸化物(140mg)(在乙醇中转变为其盐后)mp261-263.5℃(分解)实施例370螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，一盐酸化物将3，4-二氢-1′-[2-苯基乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(500mg)的30ml 4N HCl水溶液的混合物回流18小时。混合物以异丙醇稀释，浓缩。再以异丙醇稀释，冷至0℃，所得的固体过滤分离，真空干燥得0.51g(98％)的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，一盐酸化物·0.3H2O，mp＝264-265℃(分解)实施例371螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氢-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代二盐酸化物将3，4-二氢-1′-[2-苯基乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.30g，0.87mmol)的甲醇(30ml)溶液冷至0℃，通入HCl气直到溶液饱和。升温至室温，搅拌18小时，混合物真空浓缩得到油液，再溶于甲醇(30ml)中，以1，2-二氨基乙烷(0.26ml)处理，室温搅拌。混合物真空浓缩，经色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水(90∶10∶2)纯化，浓缩适宜的流分，在乙酸乙酯中用HCl处理转变为其盐酸盐120mg，即螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氢-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，二盐酸化物0.5H2O，mp＝269-271℃。
实施例372螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-呱啶]-6-[2-[1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，二盐酸化物将螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氢-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-34-二氢-4-氧代二盐酸化物(0.218g)的二氯甲烷(50ml)溶液于氩气氛下用BaMnO4(2.20g)处理，混合物搅拌回流48小时。将混合物过滤除去固体，滤饼用甲醇(100ml)洗涤，滤液浓缩，经快速色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/氨水(90∶10∶2)纯化，浓缩适宜的流分，用HCl转变为盐酸盐，得到65mg，螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氢-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，二盐酸化物·0.2H2O，mp＝262-264℃(分解)实施例373螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-呱啶]-6-氨基-羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，一盐酸化物将螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-4-氧代，一盐酸化物(100g)的二氯甲烷(10ml)悬浮液以无水二甲基甲酰胺(0.005ml)和草酰氯(0.033ml)处理。室温搅拌18小时后，浓缩得一油液，溶其于二氯甲烷中，将其加入到搅拌下的一甲胺(76mg)的二氯甲烷冷溶液(0℃)中。5分钟后，浓缩混合物，并溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得一油液，形成盐酸化物后，从乙醇中结晶，得102mg的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代一盐酸化物0.3H2O，mp＝246～248℃。
实施例374螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N，N-二甲基-4-氧代，一盐酸化物以制备螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N-甲基-4-氧代，-盐酸化物的同样方法，但用二甲胺代替一甲胺制备了螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氢-N，N-二甲基-4-氧代，一盐酸化物，mp＝259-261℃。
实施例375反-(+-)-N-[(1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-2-萘基)-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基-甲基磺酰胺，一盐酸化物步骤11，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-氧杂-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备将6-氰基-1，2，3，4-四氢化萘-1-酮(1.712g，10mmol)(用N.L.Allinger和E.S.Jones，J.Org.Chem.，27，70-76(1962)中所述方法制备)的25ml无水四氢呋喃(THF)溶液冷却至-10℃，在氩气氛下，于1小时内滴加苯基三甲基三溴化铵(3.76g，10mmol)的THF(25ml)溶液处理。反应混合物用10％的硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液骤冷。混合物以乙酸乙酯(3×75ml)萃取，有机部分以水(3×500ml)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)浓缩得2.50g橙色固体(100％)。粗产物溶于25ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中，15分钟内加到冷却至-15℃的5.73g(40mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷的25ml DMF溶液中。反应再搅拌2小时，同时使温度升至-5℃。混合物以乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(3×150ml)洗涤，再用1N HCl水溶液(2×40ml)洗涤。洗涤酸液合并，用乙酸乙酯(50ml)洗涤，以饱和碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯(300ml)萃取，硫酸钠干燥，浓缩得2.2g(67％)的1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-氧杂-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷。步骤2反-1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备氢化锂铝(19.2ml，0.5M的二甘醇二甲醚溶液)溶液，在氩气氛下冷至-20℃，25分钟内滴加2.0g的1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-氧杂-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷(6.40mmol)的50ml二甘醇二甲醚溶液。反应以饱和的酒石酸钠钾水溶液(25ml)骤冷，乙酸乙酯萃取。有机部分用水洗涤，产物用1NHCl萃取，酸的萃取液用乙醚(10×100ml)洗涤，饱和碳酸氢钠碱化，产物用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)真空浓缩，得粗产物1.51g。经快速色谱(硅胶，75％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到600mg，纯度为99.6％(HPLC)；300mg，纯度为98％和100mg，纯度90％的反-1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-羟基-1，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷。(其中少量组分为顺式立体异构体)1H NMR(300Mz，CDCl3)δ1.55-1.90(m，5H)；2.04-2.15(m，1H)；2.55(m，2H)；2.66(m，1H)；2.80-3.03(m，4H)；3.97(s，4H)；4.58(d，J＝10Hz，1H)；7.36(s，1H)；8.49(d，J＝8Hz，1H)；7.70(d，J＝8Hz，1H).步骤3反-(+-)-N-[(1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-2-萘基)-3，4-二氢-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基-甲基磺酰胺，一盐酸化物的制备将600mg(1.91mmol)的反-1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的25ml 1N HCl溶液加热至100℃ 1.5小时，冷至室温。混合物以饱和Na2CO3中和，二氯甲烷(3×30ml)萃取，干燥(Na2SO4)有机部分，真空浓缩得到520mg(100％)的反-N-(6′-氰基-1′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-4-哌啶酮。将此物悬浮于100ml甲醇中，加热至60℃，在氩气氛下搅拌。在一分液瓶中，5-磺酰氨基-2-羟基苯乙酮(0.876g，3.82mmol)和吡咯烷(0.319ml，3.82mmol)的甲醇(2.0ml)溶液加热到60℃，10分钟，将此溶液转移至反-N-(6′-氰基-1′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-4-哌啶酮中，所得混合物于60℃搅拌1.5小时。真空浓缩，经色谱(硅胶，1％甲醇的二氯甲烷至2.5％甲醇的二氯甲烷)纯化，浓缩适宜的流分后，从乙醇中重结晶，得到游离碱(450mg)反-(+-)-甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，淡黄色固体。将其悬浮于含10％甲醇的乙醇中，用1.3N HCl的异丙醇处理，得到盐酸盐，浓缩，用乙醇研制后，真空干燥得到470mg，反-(+-)-甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-1-羟基-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基，一盐酸化物(MP＝193-196℃)，通过NMR证实其中含有0.3摩尔当量的乙醇，由微量分析知其中还含有0.35摩尔当量的水。
基本上使用实施例375所述的方法，得到表XXIII的化合物。
表XXIII 实施例RM盐M.P.(℃)376 1.0 HCl0.3 CH3CH2OH 199-203(分解)0.6 H2O377 1.0 HCl 195-1970.6 H2O378 1.0HCl223.5-224(分解)实施例37反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氢-4-氧代-1′-(1，2，3，4-四氢-3-羟基-2-萘基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一盐酸化物步骤1反-1，4-二氧杂-8-(2′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备。
搅拌的1，4-二氢萘(1.0g，7.7mmol)的20ml二氯甲烷溶液用饱和碳酸氢钠(8ml)水溶液和间氯过苯甲酸(1.72g，纯度80％，8mmol)处理，室温下反应20小时后，混合物用＝氯甲烷(200ml)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，浓缩得一油液，将其溶于乙醇(15ml)中。加入1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷(0.99ml，7.7mmol)，混合物回流20小时，真空除去溶剂，残余物于乙醚和水中分配。用1N盐酸萃取，水层用乙醚(3×50ml)洗涤，水层以40％的NaOH碱化，然后用乙醚(4×50ml)萃取。将有机部分干燥(Na2SO4)，浓缩得到胶质状固体，从乙醚中结晶得0.95g(43％)反-1，4-二氧杂-8-(2′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.81(m，4H)；2.61(m，2H)；2.75-2.90(m，6H)；3.31(dd，1H)；3.85(m，1H)；3.98(s，4H)；4.37(s，1H)；7.10(m，4H)。
步骤2和步骤3以制备甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物中的步骤7和步骤8的方法进行，只是使用反-1，4-二氧杂-8-(2′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷得到反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氢-4-氧代-1′-(1，2，3，4-四氢-3-羟基-2-萘基)螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一盐酸化物，产率40％，mp＝276-277℃(分解)实施例380反(±)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氢-4-氧代-1′-[1，2，3，4-四氢-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一盐酸化物步骤1反-1，4-二氧杂-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备反-1，4-二氧杂-8-(2′-羟基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷(289.4mg，1.0mmol)的二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液用氢化钠(50％于油中(按重量计)，225mg，4.7mmol)处理，搅拌30分钟。用2-溴乙基甲基醚(0.48g，3.42mmol)处理，室温搅拌20小时。以水骤冷，乙醚(3×50ml)萃取。产物用1N的HCl水溶液萃取，水层碱化后，用乙醚萃取。干燥有机部分(Na2SO4)，浓缩得到反-1，4-二氧杂-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷，为油状物(260mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(t，4H)；2.74(t，4H)；2.80-3.20(m，5H)；3.40(s，3H)；3.58(m，1H)；3.65-3.90(m，3H)；3.97(s，4H)；7.10(m，4H).步骤2和步骤3以制备甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基]-，一盐酸化物，的步骤7和步骤8的方法进行，但使用反-1，4-二氧杂-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-3′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷制得反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氢-4-氧代-1′-[1，2，3，4-四氢-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一盐酸化物，mp＝254-256℃(分解)。
实施例381甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-、一盐酸化物和分离其对映体。步骤16-氰基-2-四氢萘酮的制备在经火焰干燥的带有氩气入口管，数字温度计，磁性搅拌棒的1升园底烧瓶中，加入68％NaCN/矾土混合物(21.22g，433mmol)(按Dalton等，J.Org.Chem.，44，(24)4443(1979)的方法，将NaCN和矾土用研钵和研杵研磨在一起)，和四(三苯膦)钯(O)(10.0g，8.65mmol)。将烧瓶用氩气真空清洗三次，加入6-溴-2-四氢萘酮(19.46g，86.5mmol)的脱气甲苯(400ml)溶液。混合物加热至80℃，在此温度下搅拌64小时。HLPC分析表明有89％的转化(HPLC条件柱Waters C18 Bondapak，洗脱液80∶20(0.1％H3PO4的H2O∶CH3CN)，流速2ml/分，波长220nm，Rt溴四氢萘酮＝9.65分钟，氰基四氢萘酮＝3.46分钟〕。将反应冷却，混合物经过硅胶(以60％乙酸乙酯的己烷洗脱)过滤，浓缩适宜的流分，得到9.4g(68％)的6-氰基-2-四氢萘酮(98.7％，HPLC)。1H NMR(300MHz，CDCl3)62.56(t，J＝7Hz，2H)；3.12(t，J＝7HZ，2H)；3.65(s，2H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)；7.52(d，J＝9Hz，1H)；7.57(s，1H)步骤21，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷盐酸化物的制备在配有氩气入口管，迪安-斯达克装置的500ml园底烧瓶中加入6-氰基-2-四氢萘酮(8.4g，49.0mmol)的甲苯(150ml)溶液，对甲苯磺酸(0.40g，2mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(7.90g，54.0mmol)，将搅拌下的混合物加热回流，分出水(4.5小时)。冷却混合物，真空浓缩得-油液，将此油液溶于无水四氢呋喃(400ml)中，在氩气氛中冷至0℃，导入(＜10℃)无水HCl气体，固体沉淀析出，用旋转蒸发器将混合物浓缩至大约50ml。加入无水四氢呋喃(250ml)，混合物搅拌，并冷却至0℃。将氰基硼氢化钠(4.2g，63mmol)分两次加入。反应逐渐升至室温，搅拌16小时。用1N氢氧化钠水溶液(160ml)骤冷。搅拌0.5小时(pH＝13.5)。分离各层，水层以乙醚(2×200ml)洗涤。用旋转蒸发器将合并的有机层浓缩至一油液，将其溶于二氯甲烷(200ml)中，以饱和NaCl水溶液洗涤，用1NHCl(100ml)搅拌15分钟。分离各层，水溶液用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液在旋转蒸发器上浓缩，在蒸馏过程中加入乙酸乙酯(200ml)，进行结晶。将所得的浆料在3小时内冷至0℃，过滤收集1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷盐酸化物(8.70g，53％)。母液经浓缩并用乙醚稀释可再得产物(3.6g，22％)，合并固体由HPLC知其纯度为98％。步骤31，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的拆分5.00g(0.0168mol)的外消旋1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的500ml无水乙醇的沸腾溶液中加入6.47g(0.01676mol)双-对甲苯酰-D-酒石酸，通过沸腾使溶液浓缩至450ml，室温保持过夜。过滤移去得到的结晶的产物，用乙醇洗涤得到4.45g盐，A。滤液和洗涤液合并并蒸发得到B。
固体A于无水乙醇中重结晶三次得到2.82g[α]589＝+106.1°(C＝1.151，吡啶)的盐，用碳酸氢钠溶液将将此盐转变为游离碱，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到1.15g的标题化合物的(+)-对映体，mp＝124-126℃；[α]589＝+55.4°(C＝1.605；CHCl3).
固体B用上述方法转变为其游离碱，得到2.84g物质，将此固体(0.00938mol)溶于275ml的沸腾的乙醇中，用3.794g(0.00938mol)的双-对甲苯酰-L-酒石酸-水合物处理，过滤收集冷却所结晶出的盐，用乙醇洗涤得到4.47g[α]589＝-102.6°(C＝1.131；吡啶)的物质，用乙醇重结晶此物质得到3.71g盐，[α]589＝-106.1°(C＝0.985，吡啶)，从乙醇中进一步重结晶得到3.24g旋光度基本上无变化的盐，[α]589＝-105.9°(C＝1.472，吡啶)，用上述方法将此盐转变为其游离碱，得到1.34g标题化合物的(-)-对映体mp＝124-126℃；[α]589＝-54.5°(C＝1.954；CHCl3)。步骤4N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)哌啶-4-酮的制备将1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷盐酸化物(10.0g，30.0mmol)或其可溶的游离碱的溶液溶于1N HCl(100ml)中，在氩气氛下搅拌，并加热至100℃l.5小时。溶液在冰浴上冷却到25℃，加入二氯甲烷(200ml)。混合物搅拌，用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH 9.0，分离有机层，水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩得到-泡沫状物，得到7.5g(99％)的N′-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)哌啶-4-酮(98％HPLC，HPLC条件，柱Waters C18 Bondapak，洗脱液85∶15(0.1％H3PO4的H2O∶CH3CN)，流速2ml/min，波长2200nm，Rt缩酮＝6.20min，酮＝2.1min)。步骤5甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物的制备将2-羟基-5-甲基磺酰氨基苯乙酮(5.58g，24.3mmol)，和吡咯烷(2.05ml，24.3mmol)的甲醇(30ml)溶液于60℃搅拌10分钟。N′-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)哌啶-4-酮(3.09g，12.2mmol)一次加入，混合物于60℃搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物得-油液，经快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)得到产物的适宜流分，将其合并，浓缩至350ml，用1.3N HCl的异丙醇溶液处理，沉淀搅拌2小时，过滤，真空干燥(60℃，0.1乇)得3.91g(64％)甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物mp＝250-252℃。
用原料(+)-1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷，制得甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物的(+)对映体。[α]D＝+40.7°(C＝0.17，MeOH)；mp＝262-264℃(分解)。
用原料(-)1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷制得甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-5氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物的(-)对映体。[α]D＝-41.36°(C＝0.191MeOH)；mp＝263-265℃(分解)实施例382(+)甲磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一盐酸化物[另一方法]步骤16-溴-2-四氢萘酮的制备在氩气氛下，向单颈的3升园底烧瓶中加入4-溴-苯基乙酸(250.0g，1.15m)，二氯甲烷(1.5L)和二甲基甲酰胺(0.5ml)。将此磁性搅拌的溶液冷却至0℃，滴加草酰氯(156ml，1.74m)。反应升至室温，搅拌16小时，用旋转蒸发器浓缩反应混合物至约1升体积。在氩气氛下，在配有导气管，悬空搅拌器及数字温度计的隔离干燥的5升3颈园底瓶中，加入二氯甲烷(1.5升)和AlCl3(312.0g，2.34m)。将此悬浮液冷至0℃并搅拌，同时，通过套管慢慢加入上述酰氯溶液。加料完毕后，在1-2小时内通入乙烯气体于剧烈搅拌的悬浮液中，同时保持内部温度为15℃。用HPLC检测完成后，反应升至室温，搅拌0.5小时。混合物再冷至0℃，小心缓慢地用水(1.5升)骤冷。分离各层，水层用500ml二氯甲烷洗涤。有机部分用2NHCl水溶液(2×800ml)，盐水(400ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×800ml)洗涤，各水溶液萃取液都用上述同样的500ml二氯甲烷萃取液洗涤。合并二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩至约500ml体积，然后将其加到5.0升的热到50℃的己烷中。蒸去二氯甲烷，从不溶的棕色焦油中滗去热溶液。溶液冷至25℃置于冷藏柜中过夜，收集沉淀，以己烷(200ml)洗涤，真空干燥得229.0g的淡黄色固体化合物(88％)步骤2(±)1，4-二氧杂-8-(6′-溴-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备在配有氩气导管，迪安-斯达克装置的3升园底烧瓶中加入6-溴-2-四氢萘酮(100.0g，445mmo1)的甲苯(2升)溶液。加入对甲苯磺酸(0.50g)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]-癸烷(81.5g，489mmol)，搅拌的混合物加热回流，除去水(4，5小时)。冷却混合物，真空浓缩至-油液。在氩气氛下，将此油液溶于无水四氢呋喃(1.5升)中，并冷却至0℃。通入无水的HCl气体(5℃以下)，固体沉淀形成。将氰基硼氢化钠(36.3g，578mmol)分四份加入。反应逐渐升至室温，搅拌16小时。以1N氢氧化钠水溶液(500ml)骤冷搅拌0.5小时(pH＝13.5)。混合物于旋转蒸发器上浓缩除去THF，用1N NaOH(1.1升)和乙醚(1.5升)稀释。混合物搅拌15分钟，分离各层，水层用乙醚(2×200ml)洗涤。合并有机层，用水(2×500ml)和饱和食盐水(2×250ml)，然后用1N HCl(1×1.0升，2×500毫升)洗涤。合并酸萃取液，和二氯甲烷(1.0升)一起搅拌，用40％的NaOH水溶液碱化(pH＝10)。分离各层，水层用二氯甲烷(500ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)，浓缩得一油液。油液用甲苯(2×400ml)洗涤，真空干燥，得到标题化合物，放置后为固体(128.8g，87％)，经HPLC检测纯度大于98％，不必纯化用于下步反应。注过量的HCl气体的存在(pH＝3-4，THF悬浮液于湿的pH试纸上)严重影响游离胺的产率。额外的HCl可在引入氰基氢化硼时加入。其间pH值调整不恰当，产率将会减低到50％。余量是可从醚层中分离的甲硼烷配合物。甲硼烷配合物可定量转变为游离胺，即将其于40％的NaOH水溶液/乙二醇(1∶1)中在100℃下加热。步骤3(a)氰酸苯酯的制备标题化合物的制备是根据“有机合成”(Organic Syntheses)，61，35(1983)所述方法改进法制备。配有500ml恒压滴液漏斗，机械搅拌器和温度计的3颈2升的R.B.烧瓶中加入水，在冰盐浴中冷却。加入溴化氰(189.1g，1.78mol)，混合物搅拌5分钟。将苯酚(160.0g，1.7mol)的四氯化碳(535ml)溶液一次加入。剧烈搅拌下，向混合物中滴加三乙胺(236.9ml，172.0g，1.7mol)滴加速率以使反应温度不超过5℃(总的滴加时间＝45min.)。混合物再搅拌15分钟，然后转移到2L的分液漏斗中。分离有机层，水层用四氯化碳(2×90ml)萃取。合并有机层，用水(3×90ml)洗涤后，用五氯化二磷(10g)搅拌干燥15分钟。混合物过滤。20℃下减压(水吸气管)蒸去溶剂，得一黄色油状物。加入聚磷酸酯(Y.Kanaoka.等.，Chem.Parm.Bull.，13，1065-1072)(1965))(0.2ml)，混合物用15cm的维格罗分馏柱减压蒸馏，得到氰酸苯酯(165.8g，82％)，无色油液，b.p.79-82℃(16mmHg)，产物于-10℃(冷冻)氮气下贮存。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.30(5H，m)。步骤3(b)(±)1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′， 4′-四氢化萘-2-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的制备在氮气氛下，于1升的R.B.烧瓶中，将(±)1，4-二氧杂-8-(6′-溴-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷(70.4g，0.2mol)溶于无水THF(600ml，从Na/二苯酮中蒸出)中，冷到-75℃。在氮气氛下，在装有数字温度计的2升R.B.烧瓶中，将氰酸苯酯(26.06ml，28.5g，0.24mol)溶于无水THF(400ml)中，冷至-75℃。5分钟内将正-丁基锂(1.6M己烷溶液，137.5ml，0.22mmol)加到上述溴化物溶液中。另一份正-丁基锂(12.5ml，0.02mmol)加到氰酸苯酯溶液中。5分钟后，锂盐的溴化物溶液5分钟内通过套管加到氰酸苯酯溶液中(反应温度升至-35℃)。将混合物搅拌，冷到-75℃30分钟。然后撤去冷浴，剧烈搅拌下加入HCl-H2O(1M，200ml)。混合物加热至室温，以HCl-H2O(1M，1800ml)稀释，用乙醚(2×1000ml)洗涤。加入二氯甲烷(1000ml)，搅拌混合物，冰中冷却下加入氢氧化钠水溶液(10M，180ml)，分离各层，水层用二氯甲烷(500ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压蒸去溶剂，得粗品(±)1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷，为褐色固体(56.2g)。粗品(±)1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷分三份(56.4g，56.2g，27.7g，共140.3g)各自溶于回流的甲基环己烷(每份1000ml)中，滗入5升的配有机械搅拌，温度计，回流冷凝管和一塞子的四颈烧瓶中合并。混合物加热回流(到澄清的溶液形成)，搅拌下冷到室温，然后到5℃。混合物在-15℃下保存15小时。过滤收集固体，以冷的甲基环己烷(2×150ml)洗涤，室温真空干燥得到螺癸烷，为淡黄色固体(121.3g)，m.p.136-138℃。纯度＝99.3％。步骤41，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷的拆分在配有回流冷凝管，数字温度，悬空搅拌器的12升圆底烧瓶中装入无水乙醇(10.6升)和1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷(120.0g，402mmol)，混合物加热至65℃得一清晰溶液，加入97％的双-对甲苯酰-L-酒石酸-水合物(167.7g，402mmol)。用此盐作晶种加入所得的清晰溶液中，冷至室温搅拌过夜。过滤，收集沉淀，用无水乙醇(600ml)洗涤。将固体真空干燥得到一固体，将其溶于乙酸乙酯(2.0升)和饱和NaHCO3水溶液(3.0升)的混合物中搅拌，转化为其游离碱。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×500ml)洗涤。合并有机层，用盐水(2×200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得69.4g的固体(59％产率)。将固体游离碱(69.4g，233mmol)于60℃溶于无水乙醇(4.25升)中，加入97％双-对甲苯酰-D-酒石酸(92.64g，233mmol)，所得清晰溶液加入样品盐做晶种，冷至室温过夜。收集形成的沉淀，用无水乙醇(800ml)洗涤，40℃真空干燥，得122.5g(44.5％)。此十D盐回流下完全溶于无水乙醇(8.0L)中，1大气压下，蒸馏浓缩至体积约7.0升。溶液下晶种，冷至室温过夜，收集固体，用无水乙醇(800ml)洗涤，真空干燥得100.9g[α]D＝+104.7°(C＝1.0吡啶)(36.7％)。此盐溶于热的无水乙醇(8.3升)中，1大气压下浓缩到总体积为3.1升，下晶种，冷至室温过夜。收集固体，用无水乙醇(900ml)洗涤，真空干燥得89.7g[a]D＝105.4°(C＝1.0吡啶)(32.6％)。用7.0升热的乙醇浓缩到2.9升体积进一步结晶得到74.3g，([α]D＝+105.4°(C＝1.0吡啶))(32.6％)，用7.0L热乙醇浓缩到2.9L体积进一步重结晶得到74.3g[α]D＝104.9°(C＝1.0吡啶))(27％产率)。用1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢化萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷双对甲苯酰-D-酒石酸盐(10.0g，33.5mmol)处理搅拌着的饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和二氯甲烷(250ml)的混合物。15分钟后，分离各层，水层用二氯甲烷(100ml)洗涤，合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到4.30g(99％)的固体。游离碱样品经手性位移试剂质子NMR分析知其(+)对映体纯度为99.8％。
步骤5制备N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢萘-2′-基)哌啶-4-酮将(+)1，4-二氧杂-8-(6′-氰基-1′，2′，3 ′，4′-四氢萘-2′-基)-8-氮杂螺[4，5]癸烷(10.0g，33.5mmol)溶液溶解在1N HCl(100ml)中，并在氩气气氛中，加热至100℃，搅拌1.5小时。溶液用冰浴冷却至25℃，并加入二氯甲烷(200ml)。搅拌混合物并用饱和碳酸钠溶液碱化至pH＝9.0。分离有机层，水相部分用二氯甲烷萃取(2×50ml)。将合并后的有机提取液干燥(Na2SO4)，浓缩成泡沫体，得到7.5g(99％)N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢萘-2′-基)哌啶-4-酮(经HPLC分析，纯度，98％)。
步骤6N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2′，4′-哌啶]-6-基]甲磺酰胺，盐酸化物将2-羟基-5-甲磺酰氨基苯乙酮(26.98g，117.7mmol)，吡咯烷(9.8ml，117.7mmol)的甲醇(480ml)溶液在25℃搅拌10分钟，一次(in one portion)加入(+)-N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氢萘-2′-基)-哌啶-4-酮(20.0g，78.4mmol)，将混合物在25℃搅拌24小时。真空浓缩反应物，得到一油状体，用快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，收集所要部分并浓缩，得到泡沫体产物。产物用异丙醇(525ml)结晶，过滤收集，用IPA(50ml)洗涤，真空干燥得到一固体(30.8g)。将固体溶于乙酸乙酯(1.5L)中，用1.3N HCl的IPA溶液(55ml)处理。将沉淀搅拌20小时，过滤并真空干燥(60℃，0.1torr)，得到32.3g(84％)(+)-N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2-萘基)-3，4-二氢-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]甲磺酰胺，[α]D＝+40.7(C＝0.17，MeOH)。
实施例383拆分6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮向热的2.112g(0.00479mole)6-甲磺酰氨基-3，4-二氢-1′-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮外消旋体的50ml丙酮溶液中加入1.852g二-对-甲苯酰-D-酒石酸(0.00479mol)的20ml丙酮溶液。室温放置48小时后，沉淀出坚硬固体A。倾出溶剂，用丙酮洗涤固体四次。将原先倾出的溶剂和洗涤液合并，蒸发得到B。
固体A用无水甲醇重结晶四次，得到0.636g盐，mp＝203-204°(分解)，[α]58925°＝+85.8°(C＝0.975，吡啶)。盐用碳酸氢钠溶液处理，转变成游离碱，制备该胺的盐酸盐，并用异丙醇结晶，得到0.303g标题化合物的(+)对映体；mp＝283-285℃(分解)；[α]589＝+36.9°(C＝0.449；DMF)。元素分析(C24H28N2O4S·HCl)计算值C，60.43；H，6.13；N，5.87。实测值C，60.03；H，6.25；N，5.61。
固体B用饱和碳酸氢钠溶液处理，然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到1.112g固体。将该固体(0.00252mol)溶在10ml热丙酮中，并用1.019g(0.00252mol)二-对-甲苯酰-L-酒石酸的15ml丙酮溶液处理。放置过夜，将生成的沉淀过滤出来，并用丙酮洗涤，用甲醇两次重结晶，得到0.803g盐，mp＝203-204°(分解)，[α]589＝-85.4°(C＝0.830；吡啶)。盐经碳酸氢钠溶液处理转变成相应的游离碱。制备该胺的盐酸盐，用异丙醇结晶，得到0.146g标题化合物的(-)对映体；mp＝284-286℃(分解)；[α]589＝-37.7°(C＝0.779；DMF)。元素分析C24H28N2O4S8·HCl计算值C，60.43；H，6.13；N，5.87实测值C，60.28；H，6.17；N，5.78基本上按照实施例381中所述的方法，用合适的2-四氢萘酮取代6-氰基-2-四氢萘酮，得到表XXIV中所述的螺哌啶酮。实施例XXIV 实施例RM异构体盐MP.(℃)384 (±) ·HCl 275(d)385 (+)·HCl 283-285(分解)386 (-)·HCl 294-286(分解)387 (±) ·HCl 252-255(分解)388 (±) ·HCl 272-274(分解)实施例RM异构体盐MP.(℃)389 (±)·HCl253-265(分解)·1/4H2O390 ·HCl279-280(分解)·0.9CH3CH2OH·0.5H2O391 ·HCl204-208(分解)·1.4H2O392 ·HCl275-277(分解)393·HCl198°(分解)·0.75CH3CH2OH·0.7H2O，实施例3941，4-二氢-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)-乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，3′-哌啶〕盐酸·0.7H2O·0.35异丙醇步骤A制备1，4-二氢-1′-乙基螺-〔2-苯并吡喃-3，3′-哌啶酮〕将N-甲基甲苯甲酰胺(12.0g)的四氢呋喃溶液冷却至0℃，用正丁基锂(103ml 1.6M的己烷溶液)处理，并搅拌溶液1小时。将混合物冷至-78℃，加入N-乙基-3-哌啶酮溶液(15.34g溶在50ml THF中)。0.5小时后，将混合物加热到0℃，倒入冰中(200g)骤冷。分离有机相，水相用氯仿(200ml)萃取。合并有机提取物，浓缩得到一泡沫体(25.0g)。将泡沫体溶于50％乙酸水溶液(50ml)中，用浓硫酸(15ml)处理。将混合液在110℃搅拌6小时，倒入冰中骤冷，并用40％氢氧化钠溶液碱化至pH为8.5，用氯仿(3×250ml)萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩得到一油状体。油状体经色谱(硅胶，5％甲醇的二氟甲烷)纯化，浓缩适当的馏份液，得到油状体1，4-二氢-1′-乙基-螺-〔2-苯并吡喃-3，3′-哌啶酮〕(17.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)；1.57(m，4H)；2.35(m，4H)；2.65(t，2H)；3.2(dd，2H)；7.25(d，1H)；7.38(t，1H)；7.54(dt，1H)，8.1(d，1H)步骤BC、D、E和F按照类似于实施例60制备1，4-二氢-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶〕盐酸化合物中的步骤A、B、C、D和E的方法进行，用1，4-二氢-1′-乙基-螺〔2-苯并吡喃-3，3′-哌啶酮〕取代步骤A中的1，4-二氢-1′-甲基-螺〔2-苯并吡喃-3，4′-哌啶酮〕。这样得到1，4-二氢-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，3′-哌啶〕盐酸化物·0.7H2O·0.35异丙醇，mp＝169-171℃(分解)。
基本上按照实施例394中所述的方法，用合适的亲电试剂代替其中所用的2-〔4-(甲磺酰氨基)苯基〕乙基甲磺酸酯，得到表XXV中所述的螺哌啶。表XXV 实施例RM盐mp(℃)395 ·HCl 150-155·0.35H2O·O.15IPA*396 ·HCl 184-187(分解)·0.5H2O397·HCl 171-173(分解)·11/2H2O·0.25IPA398 ·HCl 150-150·1.25H2O·0.2IPA399 ·2HCl 158-160400 ·2H2SO4120-(分解)·0.85IPA(*IPA代表异丙醇)
实施例4011，4-二氢-1，1-二甲基-1′-甲基-7-甲磺酰氨基)-螺(3H-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶)将1，4-二氢-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮(由实施例60、步骤B得到)的THF(3.3mmol溶在10ml中)溶液冷却至-78℃，滴加甲基溴化镁(10mmol)的THF溶液。将反应物加热至25℃，倒入水(1ml)骤冷。将混合物用旋转蒸发器浓缩，并再溶解在85％H3PO4(10ml)中，在100℃加热1.5小时。将混合物倒入冰中并用40％氢氧化钠溶液调节pH值为约8.5。并用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂得到粗产物，进一步用硅胶色谱纯化(50％EtOAc的已烷)。得到标题化合物，产率85％，并转换成其相应的盐酸盐，mp203-205℃。
用1，4-二氢-1，1-二甲基-1′-甲基-7-甲磺酰氨基)-螺-(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶代替实施例60，步骤D中的1，4-二氢-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶反应，得到一中间产物，该产物按照实施例60，步骤E的方法处理，用合适的亲电试剂代替实施例60，步骤E中所用的2-〔4-(甲磺酰氨基)苯基〕乙基甲磺酸酯，得到表XXVI中所述的螺哌啶。表XXVI 实施例RM盐mp402 ·HCl·0.55H2O＞255℃0.2乙酸乙酯403 ·HCl 243-45℃实施例4046-甲磺酰胺-1′-己基-4-羟基-3，4-二氢-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕将搅拌着的6-甲磺酰氨基-1′-己基-3，4-二氢螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(0.915g，2.32mmol)的50ml无水乙醇溶液冷至0℃，通氮气保护，用NaBH4(0.878g，23.2mmol)处理。将形成的溶液搅拌18小时，期间温度逐渐达到25℃。真空浓缩所得到的透明溶液，并将剩余物溶于总量为125ml乙酸乙酯中，先用50ml水洗涤，随后用25ml饱和食盐水洗涤，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩成透明油状体，得到0.710g(88.3％)所要产物。其盐酸盐是在乙醇中，用1当量3.22M乙醇盐酸反应制备，得到致密的晶状固体，mp＝249-250℃(分解)。
元素分析C20H33ClN2O4S计算值C，55.48；H，7.68；N，6.47实测值C，55.69；H，7.80；N，6.41实施例4056，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-2-(4-硝基苄基)-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮将6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮盐酸化合物(0.33g)，碳酸氢钠(0.1g)和对一硝基苄溴(0.25g)在乙醇中的混合物回流18小时。将反产物浓缩并用硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇，90∶10)，浓缩并将二盐酸盐用异丙醇结晶，得到60mg，mp＝174-177℃。
实施例4066，7-二甲氧基-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物在0℃和氮气气氛中，向含有6，7-二甲氧基-1′-甲基-螺〔1，2，3，4-四氢化异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮(Helv.Chem.Acta.，58，FaSc.1，Nr.8(1975))(1.0g)和N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.9g)的二氯乙烷溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(9.5ml)，并将混合物搅拌回流1小时。待反应冷却后，通过硅胶(Silica)色谱，产物部分用10％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗，蒸发溶剂后，加入甲醇并将混合物回流1小时，然后蒸发，得到一泡沫体，用乙醇/乙醚结晶，得到0.6g标题化合物的二盐酸盐。
1H NMR(300mHz，DMSO)δ11.2(宽单峰，2H)，9.2(宽单峰，2H)，7.4(s，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.8(S，3H)3.6(m，2H)，3.3(m，2H)，2.3(m，4H).
实施例4076，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-2-(4-硝基苄基)-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物将6，7-二甲氧基-1′-(4-硝基苯乙基)-螺〔1，2，3，4-四氢喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮(0.2g)，2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基甲烷磺酸酯(0.185g)，和碳酸氢钠(0.2g)的混合物回流24小时。将反应物浓缩成一油状体，用硅胶色谱纯化，淋洗剂为二氯甲烷/甲醇，浓缩收集液，剩余物在异丙醇中，通过加入无水氯化氢饱和的异丙醇结晶，得到6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-2-(4-硝基苄基)-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物(0.130g)；mp240-242℃。
按照实施例407所述的方法，使用合适的甲磺酰酯，可以得到表XXVII所述的异喹啉。表XXVII 实施例RM盐计算值C.51.92；408 ·3HCl H，6.34；N，8.26.·H2O 实测值C.51.84；H，6.60；N，8.11.409·EtOH mp.＝153-154℃实施例4106，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-2-(4-硝基苄基)螺(1，2，3，4-四氢异喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物向6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氢喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮的溶液中分两等份加入NaBH4(0.284g)。将混合物在10℃搅拌15分钟，然后倒入冰/水混合物中骤冷。将反应物浓缩，移去甲醇，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。二氯甲烷萃取液用亚硫酸，钠干燥，浓缩成为油状体。将油状体溶于异丙醇中，并加入HCl/异丙醇溶液，过滤所得到的浆状液并用异丙醇洗涤，干燥得到0.80g标题化合物。mp194-196℃(分解)。
元素分析计算值C，55.20；H，6.24；N，8.40实测值C，54.59；H，6.35；N，8.20实施例4116，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔3，4-二氢异喹啉-3，4′-哌啶〕二盐酸化合物将6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-3，4′-哌啶〕-4-醇二盐酸化合物(0.4g)的多磷酸(20g)混合物在100℃反应6小时。将反应混合物冷至40℃，倒入冰/水混合物中骤冷，并用40％NaOH调节pH到10，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥，浓缩成为一油状体。油状体经硅胶(Silica)色谱纯化，淋洗剂为二氯甲烷/甲醇(98∶2)，产物部分接收液浓缩成为油状体，其二盐酸盐在异丙醇中加异丙醇/HCl结晶。用乙醚稀释浆状物，过滤，干燥得到0.170g标题化合物。mp237-230℃(分解)。
实施例4126，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氢异喹啉-3，4′-哌啶〕二盐酸化合物在0℃，向6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔3，4-二氢异喹啉-3，4′-哌啶〕二盐酸化合物(100mg)的甲醇(6ml)溶液中加入NaBH4(23.8mg)。将反应物搅拌15分钟，水溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取，二氯甲烷相用Na2SO4干燥，浓缩得到油状体，并重新溶于乙醇中，加入HCl/乙醚得到固体，将固体过滤，干燥得到0.082g标题化合物。mp247-250℃(分解)。
实施例413N-苄基-2-甲基-螺-3，4-二氢喹啉-1-酮-〔3，4〕-哌啶在0℃，向硫酸(50ml)中缓慢加入1-苄基-4-羟基-4-〔2-(甲基氨基甲酰基)苄基〕哌啶(J.Med.Chem.，24，194-198(1981)；J.Am.Chem.SOc.，1072323(1985))(11.5g)的二氯乙烷溶液。将反应在45℃搅拌5小时。冷却，然后倒入冰水中骤冷。加入乙醚(200ml)并用40％NaOH调节pH值到10。水相用乙醚(200ml)萃取，并将萃取液浓缩得到油状体。油状体经硅胶(Silica)色谱纯化，乙酸乙酯为淋洗剂，浓缩后得到4.5g标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.05(d，1H)，7.3(m，7H)，7.1(d，1H)3.58(S，2H)，3.17(S，3H)，2.9(S，2H)2.7(m，2H)，2.45(d of t，2H)，1.8(M，4H).
N-苄基-2-甲基螺-3，4-二氢喹啉-1-酮-〔3，4′〕哌啶按与实施例60，步骤D和步骤E中的类似方法处理，得到下表XXVIII中所述的化合物。表 XXVIII 实施例RM盐mp(℃)414 ·HCl·2.8H2O 177-179·0.15IPA415 ·HCl 187-188实施例4163，4-二氢-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺盐酸化合物在-15℃和氩气保护下，向(3，4-二氢-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇(0.8g)的乙腈(16ml)溶液中加入硫酸(0.6ml)，将反应在-15℃反应1/2小时，再在1小时内逐渐加热到25℃。将溶液倒入冰/水(50ml)中骤冷，浓缩移去乙腈，加1N NaOH调节pH到9.0。用二氯甲烷萃取产物，用硫酸钠干燥，浓缩，在乙醇中结晶出其盐酸盐，得到0.65标题化合物。mp＞300℃(分解)。
实施例4173，4-二氢-1-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙基胺二，盐酸化合物在0℃和氩气保护下，向3，4-二氢-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺(0.20g)的四氢呋喃溶液中加入1.0M氢化铝锂的THF(1.0ml)溶液，将反应加热到50℃并反应3小时，然后加入冰/水(20ml)骤冷。加二氯甲烷(50ml)稀释反应物，过滤并移去有机层。将有机层用盐水(20ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到油状体。将油状体用硅胶(Silica)色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90/10/2)，浓缩后得到130mg泡沫体。泡沫体在乙醇中以其二盐酸结晶出来，得到标题化合物。mp＝220-222℃。
实施例4183，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺盐酸化合物标题化合物按类似于3，4-二氢-1′-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺盐酸盐的制备方法进行制备，用实施例479所制备的合适醇代替实施例416中的原料醇，得到标题化合物的盐酸化合物，mp 317℃(分解)。
实施例4193，4-二氢-1′-(苯并呋咱-5-甲基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮盐酸化合物根据实施例86，步骤B中所述的方法，用5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱将3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮盐酸化合物烷基化，得到其盐酸化合物，为白色固体，m.p.＞285℃。
元素分析C21H23ClN4O5S·0.33H2O计算值C，52.01；H，4.92；N，11.55实测值C，52.09；H，4.94；N，11.35实施例420制备醇(±)-1-乙酰基-2，3-二氢-α-甲基-1H-吲哚-5-甲醇向回流的乙酰氯(21.33ml，23.55g，0.3mol)和氯化铝(40.0g，0.3mol)的1，2-二氯乙烷(40ml)混合物中滴加1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚(16.1g，0.1mol)的1，2-二氯乙烷(60ml)溶液，将混合物加热回流2小时，冷却，然后倒入碎冰(1Kg)中。用二氯甲烷(3×500ml)萃取混合物，合并有机部分，并干燥(Na2SO4)减压蒸发，然后加入乙醇(400ml)，将混合物在水浴中冷却，加入硼氢化钠(7.57g，0.2mol)，将混合物搅拌1小时，再加入水(100ml)，然后减压蒸去乙醇，再加入水(500ml)，混合物用二氯甲烷(3×500ml)萃取，合并有机部分并干燥(Na2SO4)，减压蒸发。剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到灰白色(off-White)固体醇(18.43g，90％)1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，4.86(1H，br q，J＝6.4Hz)，4.06(2H，t，J 8.4Hz)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)，2.22(3H，s)，1.9(1H，br s)，1.48(3H，d，J＝6.4Hz).
1-乙酰基-2，3-二氢-5-乙烯基-1H-吲哚将1-乙酰基-2，3-二氢-α-甲基-1H-吲哚-5-甲醇(10.25g，50mmol)和对-甲苯磺酸(单水合物，190mg，1mmol)在甲苯(250ml)中加热回流共沸除水20分钟，将混合物冷却，用乙酸乙酯(1000ml)稀释，用碳酸氢钠溶液(饱和，500ml)和盐水(400ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯，得到白色固体吲哚(6.55g，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.65(1H，d，J17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝11.0Hz)，4.6(2H，t，J＝8.4Hz)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)，2.22(3H，s).
1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-乙醇将甲硼烷-四氢呋喃复合物(溶在THF中，浓度为1.0M，20ml，20mmol)滴加到用冰冷却的1-乙酰基-2，3-二氢-5-乙烯基-1H-吲哚(5.61g，30mmol)的THF(150ml)溶液中，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。加入三甲胺N-氧化物二水合物(8.88g，80mmol)，并将混合物加热回流3小时，冷却，倒入水(400ml)和HCl水溶液(6N，10ml)中。用二氯甲烷(3×400ml)萃取混合物，合并有机部分，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯，得到白色固体醇(3.41g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，m)，4.04(2H，t，J＝8.4Hz)，3.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.18(2H，t，J＝8.4Hz)，2.82(2H，t，J＝6.5Hz)，2.21(3H，s)，1.61(1H，brs).实施例421制备甲磺酸酯下列甲磺酸酯是用相应的醇，按照实施例89，步骤C所述的方法合成的〔2-(甲磺酰氧)乙基〕环己烷1H NMR(CDCl3)δ4.27(2H，t，J＝6.8Hz)，3.01(3H，s)，and 1.8-0.8(13H，m).
2-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕噻吩；1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝5.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，6.92(1H，d，J＝3.4Hz)，4.42(2H，t，J＝6.7Hz)，3.28(2H，t，J＝6.7Hz)，2.93(3H，s).
3-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕噻吩1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，dd，J＝4.9，3.0Hz)，7.10(1H，br s)，6.99(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，4.42(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10(2H，t，J＝6.7Hz)，2.89(3E，s).
1-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕-2-咪唑啉酮，1H NMR(CDCl3)δ4.8(1H，br s)，4.36(2H，t，J＝5.1Hz)，3.59-3.45(6H，m)，3.05(3H，s).
2-〔2-甲磺酰氧)乙基〕呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，6.32(1H，dd，J＝3.0，1.8Hz)， 6.16(1H，d，J＝3.0Hz)，4.46(2H，t，J＝6.6Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H；s).3-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H，s)，7.33(1H，s)，6.33(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.7Hz)，2.96(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.7Hz).
2，3-二氢-5-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕苯并呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.06(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，d，J 8.1Hz)，4.56(2H，t，J＝8.7Hz)，4.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝8.7Hz)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88(3H，s).
1-乙酰基-2，3-二氢-5-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕-吲哚；1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，m)，4.38(2H，t，J 6.8Hz)，4.06(2H，t，J＝8.5Hz)，3.19(2H，t，J＝8.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.22(3H，s)4-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕苯基氰；1H NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，3.13(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s).
实施例422制备醇1-甲磺酰氧-6-甲基庚烷-6-醇将氯化甲基镁(2.8M THF溶液，21ml，60mmol)滴加到用冰冷却的2-Oxepanone(2.22ml，2.28g，20mmol)的THF(20ml)溶液中，搅拌混合物1小时，然后滴加水(100ml)，用HCl水溶液(3N)调节pH为7，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有机部分，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。向剩余物中加入二氯甲烷(20ml)和吡啶(3.24ml，3.16g，40mmol)，将混合物用冰冷却，滴加甲磺酰氯(1.55ml，2.29g，20mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时，再加入二氯甲烷(50ml)，混合，物用HCl溶液(2M，50ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到浅黄色油状醇(4.38g，98％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.24(2H，t，J 6.6Hz)，3.01(3H，s)，1.85-1.40(9H，m)，1.22(6H，s).
(+/-)-1-甲磺酰氧庚烷-6-醇将(+/-)-庚烷-1，6-二醇(1.06g，8mmol)和吡啶(1.36ml，1.33g，16.8mmol)溶在二氯甲烷(20ml)中，并将混合物用冰冷却，滴加甲磺酰氯(0.65ml，0.96g，8.4mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。再加入二氯甲烷(50ml)，混合物用HCl水溶液(1M，50ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为EtoAc/20％己烷，得到油状醇(1.01g，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.24(2H，t，J 6.6Ez)，3.80(1H，m)，3.01(3H，s)，1.77-1.22(9H，m)，1.20(3H，d，J＝1.1Hz)，实施例423制备1-取代-4-哌啶酮下列化合物的合成是先按照8-〔2-(硝基苯基)乙基〕-1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷(实施例339〔C1〕，步骤3)的合成方法用合适的甲磺酸酯或溴化物使1，4-二氧杂-，8-氮杂螺〔4.5〕癸烷烷基化，随后按照1-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-4-哌啶酮的合成(实施例339〔Cl〕，步骤7)所述的方法将缩酮水解。
1-〔2-(噻吩-2-基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，d，J＝5.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，6.85(1H，d，J＝3.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(6H，m)，2.49(4H，t，J＝6.1Hz)1-〔2-(噻吩-3-基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.27(1H，m)，7.02(1H，br s)，6.98(1H，d，J＝4.9Hz)，2.91-2.72(8H，m)，2.48(4H，t，J 6.1Hz).
1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，2.92-2.71(8H，m)，2.47(4H，t，J＝6.2Hz).
1-正己基-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ2.74(4H，t，J＝6.0Hz)，2.46(6H，m)，1.70-1.31(8H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).
1-正庚基-4-哌啶酮
1H NMR(CDCl3)δ2.75(4H，t，J＝6.1Hz)，2.47(6H，m)，1.55-1.26(10H，m)，0.89(3H，t，J＝6.7Hz).
8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4，5〕癸烷将磺酰氯(3.53ml，5.94g，44mmol)滴加到4-乙酰基苄腈(5.81g，40mmol)的氯仿(40ml)溶液中，并将混合物搅拌24小时，然后加氯仿(40ml)稀释，用水(40ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物溶于乙腈(40ml)中，加入碳酸钾(11.06g，80mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷(5.13ml，5.73g，40mmol)，将混合物搅拌2.5小时，然后加入盐酸水溶液(2N，120ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，加入氢氧化钠水溶液((20％，80ml)，再将混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机萃取液并干燥(Na2SO4)，减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)；98∶2∶0.2得到黄色螺癸烷固体(3.24g，28％)1H NMR(CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(4H，s)，3.80(2H，s)，2.67(4H，t，J＝5.6Hz)，1.79(4H，t，J＝5.6Hz).
1-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮将8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷(300mg，1.05mmol)溶于盐酸水溶液(1N，10ml)中，并将混合物加热回流30分钟。待反应冷却后，加入氢氧化钠水溶液(20％，5ml)，并将混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有机部分，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到黄色哌啶酮固体(157mg，62％)1H NMR(CDCl3)δ8.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(2H，s)，2.93(4H，t，J＝6.1Hz)，2.53(4H，t，J＝6.1Hz).
(+/-)1-〔2-羟基-2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮将硼氢化钠(76mg，2mmol)加到用冰冷却的8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧杂-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷(300mg，1.05mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌16小时，然后减压蒸去溶剂，再加入水(5ml)和碳酸氢钠水溶液(饱和，10ml)并将混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。然后加入盐酸水溶液(1N，10ml)，将混合物加热回流30分钟，待混合物冷却后，加入氢氧化钠水溶液(20％，5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并有机部分，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到黄色哌啶酮胶体(153mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，4.83(1H，dd，J＝10.5，3.5Hz)，3.97(1H，br s)，3.06(2H，m)，2.81(2H，m)，2.70(1H，ddJ＝12.6，3.5Hz)，2.54(5H，t，J＝6.1Hz).
实施例4243，4-二氢-1′-〔2-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物将1′-〔2-(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基〕-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.96g，3.9mmol)溶解在乙醇(40ml)和HCl溶液(6N，40ml)中，将混合物加热回流2小时，冷却并减压蒸发乙醇。然后加水(100ml)并用氢氧化钠溶液(20％)调节pH到8，将混合物用二氯甲烷萃取，将合并的有机成份干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到粗吡喃酮褐色固体(1.85g)。取样品(200mg)用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到浅黄色泡沫体，将泡沫体溶于乙醇(5ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)处理，将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到其二盐酸化合物白色固体(157mg，70％)，m.p.250-252℃。
元素分析C24H31Cl2N3O4S·0.33H2O
计算值C，53.93；H，5.97；N，7.86实测值C，53.93，H，5.77；N，7.92。
实施例4253，4-二氢-1′-〔2-(2，3-二氢-1-甲磺酰氨基-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮盐酸化合物向3，4-二氢-1′-〔2-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(粗的，纯度84％，217mg，0.4mmol)的吡啶(5ml)悬浮液中加入甲磺酰氯(55mg，0.48mmol)，将混合物搅拌22小时，然后减压蒸去溶剂。再加入碳酸氢钠溶液(饱和，20ml)和水(5ml)，混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的有机部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(96∶4∶0.4)，得到黄色悬浮在乙醇(5ml)中的玻璃体。用乙醇HCl(6N，0.5ml)处理，将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到白色的盐酸化合物固体(91mg，40％)，m.p.＞285℃。
元素分析C25H32ClN3O4S2计算值C，52.67；H，5.66；N，7.37。
实测值C，53.00；H，5.71；N，7.30。
实施例4263，4-二氢-1-〔2-(1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4，-酮盐酸化合物将含有DMSO(0.32g，0.36g，4.6mmol)的二氯甲烷(5ml)滴加到草酰氯(0.20ml，0.29g，2.3mmol)的二氯甲烷(5ml)冷却(-60℃)溶液中。混合物在-60℃搅拌3分钟，然后加入3，4-二氢-1′-〔2-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(粗原料，纯度84％，1.03g，1.9mmol)的DMSO(5ml)。将混合物在-60℃搅拌10分钟，然后加入三乙胺(5ml)，将混合物升温至室温，并倒入碳酸氢钠溶液(饱和，100ml)中，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将合并的有机部份干燥(Na2SO4)，并减压蒸发。剩余物通过重复快速硅胶柱色谱层析纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到兰色泡沫体，将泡沫体溶于乙醇(5ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)处理。将混合物搅拌1小时，冷却并收集沉淀，用热乙醇洗涤，真空干燥，得到其盐酸化合物白色固体(232mg，25％)，m.p.260-262℃(分解)。
元素分析C24H28ClN3O4S·0.75H2O计算值C，57.25；H，5.90；N，8.34。
实测值C，57.34，H，5.68；N，8.30。
实施例4273，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-4-(甲氧基亚氨基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物将3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制备见实施例94，步骤B中所述〕(0.137g，0.3mmol)溶解在DMF(2ml)和吡啶(1ml)中，加入甲氧基胺盐酸化合物(28mg，0.33mmol)。将混合物搅拌17小时，然后再加入甲氧基胺盐酸化合物(112mg)，并将混合物在50℃搅拌3小时。又加入甲氧基胺盐酸化合物(100mg)，将混合物在50℃搅拌3小时。待混合物冷却后，减压蒸去溶剂，加入碳酸氢钠溶液(饱和，20ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。将合并的有机部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(98∶2∶0.2)，然后(94∶6∶0.6)，得到无色胶状体异构体肟；先出来部分100mg，68％；后出来部分46mg，32％。将先出来部分溶于乙酸乙酯中，加入乙醇HCl。收集沉淀并真空干燥，得到盐酸化合物为白色固体(83mg)，m.p.248-250℃。
元素分析C23H28ClN5O5S·0.4H2O计算值C，52.20；H，5.49；N，13.23；实测值C，52.13；H，5.42；N，12.99。
实施例4283，4-二氢-6-甲磺酰氨基-4-(羟基亚氨基)-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕按照实施例427的方法，将3，4-二氢-6-甲烷磺酰氨基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮用羟胺盐酸化物处理，经色谱纯化后，得到固体哌啶，m.p.95-99℃。
元素分析C22H27N3O4S·0.6CHCl3计算值C，54.16；H，5.55；N，8.39实测值C，54.37；H，5.49；N，8.48。
实施例429(+-)-3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇盐酸化合物向搅拌着的3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制备见实施例94，步骤B中所述〕(45.6mg，0.1mmol)的乙醇(2ml)悬浮液中加入硼氢化钠(7.5mg，0.2mmol)。将混合物搅拌16小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，10ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到浅黄色油状体。将剩余物溶在乙酸乙酯(2ml)中，加入乙醇HCl(6N，0.5ml)。将混合物冷却，收集沉淀并真空干燥，得到盐酸化合物为白色固体(32mg，65％)，m.p.＝242-244℃。
元素分析C22H27ClN4O5S计算值C，53.38；H，5.50；N，11.32。
实测值C，53.05；H，5.51；N，11.09。
实施例4301′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物向搅拌着的3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制备见实施例94，步骤B所述〕(137mg，0.3mmol)的乙醇(3ml)悬浮液中加入硼氢化钠(23mg，0.6mmol)。将混合物搅拌20小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)将合并的有机部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发。然后加入对-甲苯磺酸(一水合物，86mg，0.45mmol)和甲苯，并将混合物加热回流30分钟，冷却，倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml)中。混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取，将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到泡沫体(123mg，93％)。将剩余物溶于乙醇(5ml)中，加入乙醇HCl(6N，0.5ml)。将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到盐酸化合物为白色固体(108mg，75％)，m.p.271-273℃(分解)。
元素分析C22H25ClN4O4S·0.25H2O计算值C，54.88；H，5.34；N，11.64实测值C，54.98；H，5.26；N，11.73。
实施例4316-氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮，
将1-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-哌啶酮(0.98g，4mmol)，N-(3-乙酰基-4-羟基苯基)乙酰胺(0.77g，4mmol)和吡咯烷(0.33ml，0.28g，4mmol)的甲醇(20ml)溶液加热回流3小时，冷却并减压蒸去溶剂。加入水(50ml)和氢氧化钠水溶液(20％，10ml)，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到一黄色固体，再加入乙醇(40ml)和盐酸溶液(6N，40ml)，将混合物加热回流2小时。待混合物冷却后减压蒸去乙醇，再加入水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)洗涤。在搅拌和冷却条件下，缓慢加入氢氧化钠水溶液(20％，60ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用乙酸乙酯-己烷(1∶1，20ml)研磨，收集固体并真空干燥，得到黄色固体(1.17g，77％)。取部分样品用氯仿-己烷重结晶，得到黄色吡喃酮固体，m.p.191-193℃。
元素分析C21H22N4O3·0.75H2O计算值C，64.35；H，6.04；N，14.29实测值C，64.35；H，5.75；N，14.29。
实施例432〔(3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基)氨基〕磺酰基乙酸乙酯盐酸化合物向搅拌的6-氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(189mg，0.5mmol)和吡啶(40mg，3mmol)的DMF(5ml)溶液中滴加氯磺酰基乙酸乙酯(140mg，0.75mmol)，将混合物搅拌4小时，然后再加入氯磺酰基乙酸乙酯(46mg，0.25mmol)。混合物搅拌1小时，然后倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，25ml)，并用二氯甲烷萃取(3×25ml)。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(97∶3∶0.3)，得到黄色泡沫体，将泡沫体溶于乙酸乙酯(2ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)处理。将混合物搅拌1小时，冷却，收集固体并真空干燥。得到盐酸化合物为白色固体(171mg，61％)，m.p.250-251℃。
元素分析C25H29ClN4O7S计算值C，53.14；H，5.17；N，9.92实测值C，53.00；H，5.39；N，9.86实施例433〔{3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基}氨基〕磺酰基乙酸向搅拌着的〔{3，4-二氢-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基)氨基〕磺酰基乙酸乙酯(264mg，0.5mmol)的甲醇-水(1∶1，20ml)悬浮液中加入氢氧化锂水溶液(1M，0.55ml)，将混合物搅拌2小时。再加入氢氧化锂水溶液(1M，1.45ml)并将混合物搅拌24小时。减压蒸去溶剂，加入水(10ml)并用HCl溶液(3M)调节pH到1.5。将混合物冷却，收集固体并真空干燥，得到白色固体酸(198mg，79％)，m.p.＝187-189℃。
元素分析C23H24N4O7S·0.6H2O计算值C，54.03；H，4.97；N，10.96实测值C，53.97；H，4.92；N，10.83实施例4341′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮将吡咯烷(8.35ml，7.11g，0.1mol)加到2′-羟基-5′-甲氧基苯乙酮(16.62g，0.1mol)的甲醇(100ml)悬浮液中，将混合物搅拌10分钟，然后加入1-苯甲酰基-4-哌啶酮(20.32g，0.1mol)，将混合物加热回流7小时。混合物冷却后，减压蒸去溶剂。再加入水(400ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。将合并的有机相部分减压蒸发，剩余物用甲醇重结晶，得到浅黄色固体酮(29.54g，84％)1H NMR(CDCl3)δ7.41(5H，s)，7.30(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.0，3.1Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，4.5(1H，br s)，3.8(3H，s)，3.7-3.2(3H，m)，2.73(2H，s)，2.3-1.5(4H，m).
实施例4351′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕在5分钟内，将硼氢化钠(1.13g，30mmol)分批加入搅拌着的，并用冰冷却的1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(制备见实施例70，方法2，步骤C所述)(6.21g，15mmol)的乙醇(150ml)悬浮液中。混合物在室温搅拌22小时，然后倒入水中(150ml)，减压蒸去乙醇。混合物用二氯甲烷(4×150ml)萃取，将合并的有机相部分干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到白色泡沫体(6.61g)。将样品(6.41g)和对一甲苯磺酸(一水合物，100mg)溶于甲苯(150ml)中，并加热回流1小时，冷却，用二氯甲烷(600ml)稀释。混合物用碳酸氢钠水溶液(饱和，150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。剩余物悬浮于乙醇-甲醇(1∶1，200ml)中，加入披钯碳(5％，1g)，将混合物在氢气气氛(1Atm.)中搅拌24小时。混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，并将滤液减压蒸发。剩余物再溶于二氯甲烷中，通过硅藻土过滤，减压蒸发滤液，得到泡沫体哌啶(5.44g，93％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.4(5H，s)，6.98(2H，m)，6.83(1H，d，J 8.4Hz)，4.5(1H，br m)，3.6-3.2(3H，m)，2.96(3H，s)，2.8(2H，m)，和2.0-1.5(7H，m)
实施例4361′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕按照实施例435所述的方法，将1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮用硼氢化钠还原，用对一甲苯磺酸脱水，并在氢气(50psi)存在下，用披钯碳(5％)氢化，得到泡沫体哌啶(54％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.41(5H，s)，6.77(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.4(1H，br s)，3.75(3H，s)，3.6(1H，br s)，3.40(2H，m)，2.78(2H，m)，1.82(4H，m)，1.60(2H，m).
实施例4373，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物将1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(5.44g，13.6mmol)溶于甲醇(70ml中，加入HCl水溶液(6N，105ml)。将混合物加热回流24小时，然后蒸馏，将混合物体积减少到50ml。加入乙醇(200ml)，将混合物体积再减少到50ml。再加入乙醇(200ml)，并将混合物体积减少到100ml，冷却混合物。收集沉淀并真空干燥，得到盐酸化合物为白色固体(3.77g，83％)。取部分样品用乙醇重结晶，得到盐酸化合物白色固体，m.p.＝282-285℃(分解)。
1H NMR(DMSO)δ9.35(1H，s)，9.1(2H，br s)，6.95(2H，m)，6.79(1H，d，J 9.5Hz)，3.17-2.90(4H，m)，2.88(3H，s)，2.72(2H，m)，and 1.84(6H，m).
元素分析C14H21ClN2O3S计算值C，50.52；H，6.36；N，8.42实测值C，50.69；H，6.24；N，8.40实施例4383，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物将1′-苯甲酰基-3，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(5.23g，15.5mmol)溶于甲醇(80ml)中，加入HCl水溶液(6N，120ml)。将混合物加热回流24小时，然后蒸馏，将混合物体积减少至50ml。加入乙醇(200ml)，并将混合物体积减少到50ml。再加入乙醇(200ml)，将混合物体积减少到100ml并冷却混合物。过滤混合物并将滤液减压蒸发，剩余物用乙醇-乙醚结晶两次(in two Crops)，得到盐酸化合物为白色固体(1.29g，31％)，m.p.＝240-242℃。
元素分析C14H20ClNO2·0.3H2O计算值C，61.10；H，7.55；N，5.09实测值C，61.04；H，7.22；N，4.91表XXIX中化合物是由3，4-二氢-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物，按照实施例92，步骤B的方法，用合适的甲磺酸酯或所指定的溴化物制备的。
表 XXIX 实施例 LG盐mp(℃)439 Br ·HCl269-271(分解)·C. 5EtOH440 Br ·HCl264-266(分解)441 MeSO3·HCl269-271(分解)·0.5EtOH442MeSO3·HCl242-244443MeSO3·HCl273-275(分解)444 Br ·HCl267-269(分解)445 MeSO3·HCl272-274(分解)446MeSO3·HCl281-283(分解)447-(CH2)3CH3Br ·HCl230-232
表XXX中化合物是用3，4-二氢-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕盐酸化合物为原料，按照实施例92，步骤B的方法，与合适的甲磺酸酯或所指定的溴化物反应制备的。
表 XXX 实施例 LG盐mp(℃)448 Br ·HCl245-247449Br ·HCl262-263·0.25H2O450Br ·HCl229-230451·HClMeSO3·0.35H2O 243-245452 ·HClMeSO3·0.1EtOH 256-258·0.85H2O453 MeSO3·HCl 255-257·0.2H2O454 ·HClMeSO3·0.05EtOH253-255·0.2H2O455MeSO3·HCl255-257·0.5H2O
实施例456N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺和N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺将N-(4-乙酰基-3-羟基苯基)乙酰胺(9.66g，50mmol)和乙酐(14.2ml，15.3mg，150mmol)的二氯甲烷(150ml)混合液冷却至5℃，滴加硝酸(90％，d1.49，4.70ml，7.00g，100mmol)混合物在室温搅拌1小时，倒入水中(150ml)，用二氯甲烷萃取(3×150ml)。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)并减压蒸发，剩余物通过重复快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为己烷/30％乙酸乙酯，然后己烷/50％乙酸乙酯。洗脱出的第一种异构体是N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺黄色固体(3.87g，33％)。
1H NMR(CDCl3)δ12.83(1H，s)，10.78(1H，br s)，8.78(1H，s)，8.43(1H，s)，2.68(3H，s)，2.32(3H，s).
洗脱出的第二种异构体是N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺黄色固体(0.41g，3％)。
1H NMR(CDCl3)δ13.74(1H，s)，8.94(1H，br s)，8.09(1H，d，J 9.1Hz)，7.88(1H，d，J 9.1Hz)，2.66(3H，s)，2.26(3H，s).
实施例4577-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4，-酮盐酸化合物将吡咯烷(108μl，92mg，1.3mmol)加到N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(309mg，1.3mmol)的甲醇(2ml)中，搅拌混合物10分钟，然后加入1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(296mg，1.3mmol)的甲醇(2ml)溶液，将混合物加热回流8小时，冷却，然后倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，25ml)中。混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取，将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)减压蒸发。剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Ag.)(97∶3∶0.3)，得到黄色固体吡喃酮(300mg，57％)。取样品(30mg)悬浮在乙醇(1ml)中，用乙醇HCl(6N，0.2ml)处理，滴加乙醚(5ml)，收集沉淀并真空干燥，得到盐酸化合物黄色固体(17mg)，m.p.174-177℃(分解)。
元素分析C23H23ClN4O4·0.33HaO计算值C，58.86；H，5.31；N，12.48实测值C，58.87；H，5.24；N，12.34实施例4587-氨基-3，4-二氢-8-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-3-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(405mg，1.7mmol)，吡咯烷(142ml，121mg，1.7mmol)和1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(388mg，1.7mmol)在甲醇(2ml)中反应，经色谱纯化后，得到橙色泡沫状标题化合物(302mg，44％)1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，5.82(2H，br s)，2.90-2.60(10H，m)，2.13(2H，m)，1.76(2H，m).
实施例459(±)-7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酮胺(643mg，2.7mmol)和(±)-1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-4-哌啶酮(687mg，2.7mmol)在甲醇(16ml)中反应，经色谱纯化后，得到橙色泡沫状标题化合物(730mg，62％)1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.38(2H，m)，7.18(1H，d，J 9Hz)，6.42(2H，br s)，6.30(1H，s)，3.42(1H，m)，3.02-2.78(6H，m)，2.72(2H，m)，2.70(2H，s)，2.08(2H，m)，and 1.85-1.60(4H，m).
实施例4607-氨基-3，4-二氢-1′-己基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)，吡咯烷(380μl，320mg，4.5mmol)和1-己基-4-哌啶酮(820mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反应，经色谱纯化后，得到橙色胶状标题化合物(1.07g，66％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，6.4(2H.br s)，6.28(1H，s)，2.68(2H，s)，2.63(2H，m)，2.35(4H，m)，2.00(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(2H，m)，1.29(6H，m)，0.88(3H，t).
实施例4617-氨基-3，4-二氢-1′-庚基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)，吡咯烷(380μl，320mg，4.5mmol)和1-庚基-4-哌啶酮(890mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反应，经色谱纯化后，得到橙色胶状标题化合物(980mg，58％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，6.4(2H，br s)，6.28(1H，s)，2.68(2H，s)，2.65(2H，s)，2.35(4H，m)，2.0l(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(2H，m)，1.28(8H，m)，0.88(3H，t).
实施例4626，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物将三氯化钛(15wt％的20-30％HCl水溶液，5ml)滴加到7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(238mg，0.59mmol)的乙酸(20ml)溶液中。搅拌混合物2小时，然后再加入三氯化钛(15wt％，2.5ml)。将混合物搅拌2小时，倒入氢氧化钠水溶液(20％，80ml)中，加入碳酸氢钠水溶液(饱和，200ml)。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物，将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)减压蒸发。剩余物经快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到橙色泡沫状吡喃酮(152mg，69％)。取样品(30mg)悬浮在乙醇(1ml)中，用HCl乙醇溶液(6M，0.2ml)处理，将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到二盐酸化合物为浅黄色固体(29mg)，m.p.＞250℃。
元素分析C22H20Cl2N4O2计算值C，58.80；H，5.83；N，12.47实测值C，58.63；H，5.84；N，12.31实施例4637，8-二氨基-3，4-二氢-1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-8-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(291mg，0.72mmol)还原，经色谱纯化后，得到浅黄色泡沫状标题化合物(239mg，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，6.37(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0(2H，br s)，3.31(2H，br s)，2.89-2.42(10H，m)，2.10(2H，m)，1.76(2H，m)。
实施例464(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将(±)-7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(690mg，1.6mmol)还原，经色谱纯化后，得到橙色吡喃酮固体(314mg，49％)，m.p.＝184-185℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(2H，m)，7.22(1H，s)，7.16(1H，d，J 9Hz)，6.23(1H，s)，4.18(2H，s)，3.10-2.75(7H，m)，2.71(4H，m)，2.61(2H，s)，2.10(2H，m)，1.23(4H，m).
实施例4656，7-二氨基-3，4-二氢-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-1′-己基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.05g，2.9mmol)还原，经色谱纯化后，得到橙色泡沫状标题化合物(640mg，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.21(1H，s)，6.21(1H，s)，4.15(2H，br s)，3.04(2H，br s)，2.62(2H，m)，2.59(2H，s)，2.37(4H，m)，2.03(2H，m)，1.70(2H，m)，1.49(2H，m)，1.29(6H，m)，0.88(3H，t).
实施例4666，7-二氨基-3，4-二氢-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-1′-庚基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃＝2，4′-哌啶〕-4-酮(975mg，2.6mmol)还原，经色谱纯化后，得到橙色泡沫状标题化合物(560mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.21(1H，s)，6.21(1H，s)，4.15(2H，br s)，3.05(2H，br s)，2.62(2H，m)，2.59(2H，s)，2.35(4H，m)，2.03(2H，m)，1.71(2H，m)，1.49(2H，m)，1.28(6H，m)，0.88(3H，t).
实施例4671-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7′，8′-二氢-8′氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物将三乙基原甲酸酯(75ml，67mg，0.45mmol)加到搅拌着的6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(56mg，0.15mmol)和对一甲苯磺酸(一水合物，10mg)的乙酸乙酯(5ml)悬浮液中。将混合物加热回流1小时，再加入三乙基原甲酸酯(75ml)，并将混合物加热回流1.5小时。冷却混合物，加入HCl水溶液(1N，5ml)。搅拌混合物15分钟，然后倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，25ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)萃取。将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)，减压蒸发。剩余物用硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(95∶5∶0.5)，得到悬浮在乙醇(1ml)中的黄色固体。用HCl乙醇溶液(6M，0.2ml)处理。将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到褐色固体标题化合物(40mg，55％)，m.p.＞250℃。
元素分析C23H24Cl2N4O2·0.5EtOH计算值C，59.76；H，5.64；N，11.61实测值C，59.62；H，5.63；N，11.88实施例4681-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6′，7′-二氢-6′-氧代-螺〔哌啶-4，8′(1′H)-吡喃并〔2，3-e〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，用7，8-二氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(113mg，0.3mmol)作为原料反应，经色谱纯化后，成盐，得到白色固体标题化合物(63mg，46％)，m.p.＝226-229℃。
元素分析C23H24Cl2N4O2计算值C，60.14；H，5.27；N，12.20实测值C，60.24；H，5.46；N，12.20。
实施例469(±)-1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，采用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(161mg，0.4mmol)为原料反应，经色谱分离后，成盐，得到浅褐色固体标题化合物(92mg，47％)，m·p·228-230℃。
元素分析C25H25Cl2N4O2·0.5EtOH计算值C，61.41；H，5.75；N，11.02实测值C，61.32；H，5.99；N，10.94。
实施例4707′，8′-二氢-1-己基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，采用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(298mg，0.90mmol)为原料，经色谱分离后，成盐，得到灰白色(off-white)固体标题化合物(172mg，46％)，mp 234-237℃。
元素分析C20H27N3O2·2HCl计算值C，57.97；H，7.05；N，10.14实测值C，58.31；H，7.21；N，10.19。实施例4717′，8′-二氢-1-庚基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(275mg，0.80mmol)为原料反应，经色谱分离后，成盐，得到灰白色(off-white)固体标题化合物(151mg，44％)，mp 248-252℃。
元素分析C21H29N3O2·2HCl·0.75H2O计算值C，57.07；H，7.41；N，9.51实测值C，56.96；H，7.14；N，9.43。
实施例4721-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕盐酸化合物将碳酰二咪唑(122mg，0.75mmol)加到6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(188，mg，0.5mmol)的THF(5ml)溶液中，搅拌混合物3小时。将混合物冷却，收集固体并用热乙醇研磨。将固体悬浮在乙醇(2ml)中，用HCl的乙醇溶液(6N，0.5ml)处理。将混合物搅拌1小时，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到白色固体标题化合物(119mg，52％)，m.p.＞285℃。
元素分析C23H29ClN4O3·H2O计算值C，60.46；H，5.51；N，12.26实测值C，60.43；H，5.12；N，12.08实施例4731-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，6′，7′-四氢-2′，6′-二氧代-螺〔哌啶-4，8′(1′H)-吡喃并〔2，3-e〕-苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例472的方法，用7，8-二氨基-3，4-二氢-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(113mg，0.3mmol)反应，经硅胶柱色谱分离后，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(93∶7∶0.7然后90∶10∶1)，成盐，得到标题化合物为白色固体(78mg，58％)，m.p.＝262-265℃(分解)。
元素分析C23H23ClN4O3·0.75H2O计算值C，61.06；H，5.46；N，12.38实测值C，60.99；H，5.60；N，12.07。
实施例474A(±)-1-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例472的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(5，6，7，8-四氢-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(141mg，0.35mmol)反应，经硅胶快速柱色谱分离后，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH；95∶5，成盐，得到灰白色(off-white)标题化合物固体(98mg，60％)，m.p.＝248-250℃。
元素分析C25H25ClN4O3·0.25EtOH·0.75H2O计算值C，62.50；H，5.76；N，11.43实测值C，62.47；H，5.67；N，11.43。
实施例474B1-己基-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例457的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(298mg，0.90mmol)反应，经色谱分离后，成盐，得到浅黄色标题化合物固体(156mg，45％)，mp＝293-297℃。
元素分析C20H27N3O3·HCl·0.3H2O计算值C，60.15；H，7.22；N，10.52实测值C，60.17；H，6.98；N，10.50。
实施例474C1-庚基-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例457的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(275mg，0.80mmol〕反应，经色谱分离后，成盐，得到白色标题化合物固体(137mg，42％)mp299-301℃。
元素分析C21H29N3O3·HCl·0.3H2O计算值C，61.02；H，7.46；N，10.17实测值C，61.04；H，7.59；N，10.16实施例4751′-(2-苯基乙基)-7，8-二氢-8-氧代螺〔6H-1，3-二氧杂环戊并(dioxolo)〔4，5-g〕〔1〕苯并吡喃-6，4′-哌啶〕盐酸化合物将吡咯烷(83ml，71mg，1mmol)加到1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)乙酮〔其制备见K.Fukui和M.Nakay ama.Bull Chem Soc Jap.1963.37.300〕(180mg.1mmol)的甲醇(1ml)混合物中。搅拌混合物10分钟，然后加入1-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(203mg，1mmol)的甲醇(1ml)溶液并将混合物加热回流1.5小时。冷却混合物，减压蒸去溶剂，再加入碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml)，用二氯甲烷(3×20，ml)萃取混合物，将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)，减压蒸发。剩余物用硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(98∶2∶0.2)，得到悬浮在乙醇(5ml)中的黄色玻璃体，用HCl乙醇溶液(6N，0.5ml)处理，将混合物搅拌1小，冷却，收集沉淀并真空干燥，得到白色固体标题化合物(153mg，38％)，m.p.＞285℃。
元素分析C22H24ClNO4计算值C，65.75；H，6.02；N，3.48实测值C，65.61；H，6.22；N，3.42实施例4761′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7，8-二氢-8-氧代螺〔6H-1，3-二氧杂环戊并(dioxolo)〔4，5-g〕〔1〕苯并吡喃-6，4′-哌啶〕盐酸化合物按实施例475的方法，用1-(6-羟基-1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)乙酮(180mg，1mmol)与1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(228mg，1mmol)缩合，经色谱分离后，成盐，得到白色固体标题化合物(173mg.41％)，m.p.268-270℃(分解)。
元素分析C23H23ClN2O4计算值C，64.71；H，5.43；N，6.56实测值C，64.61；H，5.61；N，6.46实施例4771-(苯并呋噁烷-5-羰基)(Benzofuroxan-5-Carbonyl)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕向苯并呋噁烷(benzofuroxan)-5-羧酸(673mg，3.7mmol)的二氯甲烷(13ml)悬浮液中加入DMF(2滴)和草酰氯(0.36ml，0.52g，4.1mmol)。将混合物搅拌3小时，再减压蒸去溶剂，用二氯甲烷(13ml)冲洗。将剩余物溶在二氯甲烷(13ml)中，将其中一份(3ml)加到用冰冷却的螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′-(5′H)-酮〕(276mg，1.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.52ml，3.0mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液中，搅拌混合物30分钟，然后减压蒸去溶剂，剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为己烷/40％EtOAc。产物用己烷/EtOAc研磨，收集固体并真空干燥，得到白色固体吡喃酮(307mg，90％)，m.p.195-196℃。
元素分析C18H15N3O4S2计算值C，53.84；H，3.77；N，10.47实测值C，53.75；H，3.59；N，10.47实施例4781-(苯并呋咱-5-羰基)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕将1-(苯并呋喃并噁烷-5-羰基)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕(100mg，0.25mmol)和三乙基亚磷酸酯(0.10g，0.62mmol)的THF(3.8ml)溶液加热回流4小时，然后减压蒸去溶剂，剩余物用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为己烷/40％EtOAc。产物用己烷/EtoAc研磨，收集固体并真空干燥，得到白色固体吡喃酮(59mg，61％)，m.p.199-201℃。
元素分析C18H15N3O3S2·0.25H2O计算值C，55.43；H，4.02；N，10.78实测值C，55.09；H，3.88；N，10.66。
实施例479(±)-和(+)-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇盐酸化合物按照实施例429的方法，将(±)-3，4-二氢-1′-〔6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(651mg，1.4mmol)还原，经色谱纯化后，得到泡沫状醇(618mg，95％)。取样品(200mg)用HCl乙醇溶液处理得到(±)-盐酸化合物为白色固体(164mg)。m.p.216-218℃。
元素分析C25H30ClN3O4S·0.33H2O计算值C，58.87；H，6.06；N，8.23实测值C，58.95；H，5.95；N，8.18按同样方法，用(+)-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮反应，经色谱分离后，成盐，得到(+)-盐酸化合物，m.p.182-184℃，〔α〕d＝+43.0(C＝0.128，MeOH)。
实施例480(±)-和(+)-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2.4′-哌啶〕盐酸化合物将(±)-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇(350mg，0.75mmol)和对一甲苯磺酸(一水合物，214mg，1.125mmol)在甲苯(15ml)中加热回流，共沸脱水30分钟，冷却，加入碳酸氢钠水溶液(饱和，40ml)和水(10ml)。混合物用二氯甲烷萃取(3×40ml)，将合并的有机相部份干燥(Na2SO4)减压蒸发，得到褐色泡沫体，将泡沫体用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(97∶3∶0.3)得到一泡沫体(289mg，86％)。取样品(115mg)用HCl乙醇溶液处理，得到(±)-盐酸化合物为白色固体(104mg)，m.p.272-274℃。按同样方法，处理(+)-3，4-二氢-1′-〔6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇，经色谱分离后，成盐得到(+)-盐酸化合物，m.p.276-278℃，〔α〕d＝+48.2°(C＝0.112，MeOH)。
实施例481(+)-3，4-二氢-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4 ′-哌啶〕盐酸化合物将(+)-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(359mg，0.8mmol)悬浮在甲醇(17ml)中，加入5％披钯碳(25mg)，将混合物在氢气气氛(1Atm中搅拌。搅拌7，24和31小时后，再加入5％披钯碳(每次20mg)。搅拌48小时后，将混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤减压蒸发滤液，得到一泡沫体并用快速硅胶柱色谱纯化，淋洗剂为CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到泡沫体(312mg，86％)。取样品(300mg)用HCl乙醇溶液处理，得到(+)-盐酸化合物为白色固体(261mg)，m.p.284-286℃，〔α〕d＝+55.6°(C＝0.126，MeOH)。
实施例4827-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)与1-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(910mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反应，经色谱纯化后，得到橙色泡沫体吡喃酮(1.23g，72％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.28(2H，m)，7.21(3H，m)，6.4(2H，br s)，6.28(1H，s)，2.75-2.60(6H，m)，2.70(2H，s)，2.49(2H，m)，2.02(2H，m)，和1.79(2H，m)。
实施例4837-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)与1-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-4-哌啶酮(970mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反应，经在乙醇(3ml)和HCl-H2O(6M，1ml)回流条件下水解后，得到二盐酸化合物为黄色固体(0.87g，41％)。
1HNMR(DMSO)δ11.5-11.1(1H.s)，8.47(1H，s)，8.00(2H，br s)，7.24(4H，m)，6.53(1H，s)，4.15(1H，m)，3.47(2H，m)，3.32(6H，m)，2.84(2H，s)，和2.28-2.04(4H，m).
实施例484(±)-7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)与(±)-1-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-4-哌啶酮(1.03g，4.5mmol)在甲醇(9ml)中反应，经在乙醇(20ml)和HCl-H2O(6M，10Ml)回流条件下酸水解，色谱分离后，得到橙色泡沫体吡喃酮(418mg，23％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.11(4H，m)，6.4(2H，br s)，6.30(1H，s)，2.91-2.71(11H，m)，和2.52-1.60(6H，m).
实施例4857-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例457的方法，将N-(4-乙酰基-5-羟基-2-硝基苯基)乙酰胺(785mg，3.3mmo1)与1-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-4-哌啶酮(802mg，3.3mmol)在甲醇(7ml)中反应，经在乙醇(20ml)和HCl-H2O(6M，10ml)回流条件下酸水解，色谱纯化后，得到橙色固体吡喃酮(217mg，16％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，7.12(4H，s)，6.4(2H，br s)，6.26(1H，s)，2.9-2.5(11H，m)，和2.2-1.35(8H，m).
实施例4866，7-二氨基-3，4-二氢-1′-(2-苯基乙基)，-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.22g，3.2mmol)还原，经色谱纯化后，得到黄色泡沫体吡喃酮(790mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.10(6H，m)，6.22(1H，s)，4.16(2H，br s)，3.05(2H，br s)，2.80(2H，m)，2.75-2.53(4H，m)，2.61(2H，s)，2.48(2H，m)，2.07(2H，m)，和1.73(2H，m).
实施例4876，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二盐酸化合物(863mg，1.85mmol)还原，得到橙色固体吡喃酮(301mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.16(5H，m)，6.23(1H，s)，4.16(2H，br s)，3.22(1H，m)，3.09(4H，m)，2.90(2H，m)，2.72(2H，m)，2.61(2H，s)，2.47(2H，m)，2.08(2H，m)和1.75(2H，m).
实施例488(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将(±)-7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(407mg，1.00mmol)还原。色谱纯化后，得到橙色泡沫体吡喃酮(331mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.26(1H，s)，7.10(4H，m)，6.25(1H，s)，4.17(2H，br s)，3.05(2H，brs)，3.00-2.78(7H，m)，2.72(4H，m)，2.62(2H，s)，2.10(2H，m)，和1.72(2H，m).
实施例4896，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照实施例462的方法，将7-氨基-3，4-二氢-6-硝基-1′-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(215mg，0.51mmol)还原，色谱纯化后，得到橙色泡沫体吡喃酮(146mg，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，s)，7.12(4H，s)，6.20(1H，s)，4.14(2H，br s)，3.03(2H，br s)，2.82(2H，m)，2.71(5H，m)，2.58(2H，s)，2.53(2H，m)，2.12(2H，m)，2.02(2H，m)，和1.42(2H，m).
实施例4901-(2-苯基乙基)-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，将6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(316mg，0.90mmol)作为原料反应，色谱分离后，成盐，得到二盐酸化合物浅褐色固体(107mg，27％)，m.p.247-249℃。
元素分析C22H25Cl2N3O2·0.05EtOH·0.30H2O计算值C，60.04；H，5.91；N，9.51实测值C，60.08；H，5.70；N，9.45实施例4911-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(73mg，49mmol)，为原料反应，经色谱分离后，成盐，得到其二盐酸化合物浅褐色固体(73mg，49％)，m·p·233-236℃。
元素分析C23H25Cl2N3O2·0.30H2O计算值C，61.14；H，5.71；N，9.30实测值C，61.14；H，5.58；N，9.22实施例492(±)-1-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(132mg，0.35mmol)为原料反应，经色谱分离后。成盐，得到二盐酸化合物为褐色固体(90mg，55％)，m.p.233-236℃。
元素分析C24H27Cl2N3O2·0.55EtOH计算值C，62.06；H，6.29；N，8.65实测值C，62.08；H，6.66；N，8.75实施例4931-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-7′，8′-二氢-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二盐酸化合物按照实施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕，-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(29mg，0.075mmol)为原料反应，经色谱分离后成盐，得到二盐酸化合物为褐色固体(17mg，47％)，m.p.232-235℃。
元素分析C25H29Cl2N3O2计算值C，63.29；H，6.16；N，8.86实测值C，62.91；H，6.44；N，8.55实施例4941-(2-苯基乙基)-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例472的方法，用(6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(316mg，0.90mmol)为原料反应，经色谱分离后成盐，得到盐酸化合物为浅黄色固体(137mg，36％)，m.p.298-300℃。
元素分析C22H24ClN3O3·0.50H2O计算值C，62.48；H，5.96；N，9.84实测值C，62.49；H，5.69；N，9.89实施例4951-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例472的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-，1′-〔(2，3-二氢-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(180mg，0.5mmol)为原料反应，经色谱分离后成盐，得到盐酸化合物为浅橙色固体(126mg，58％)，m.p.257-260℃。
元素分析C23H24CIN3O3·0.65EtOH·0.75H2O计算值C，62.18；H，6.31；N，8.95实测值C，62.18，H，6.10；N，8.81实施例496(±)-1-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕盐酸化合物按照实施例472的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(1，2，3，4-四氢萘)-2-基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(170mg，0.45mmol)作为原料反应，经色谱分离后成盐，得到盐酸化合物为黄色固体(89mg，45％)，m.p.254-257℃。
元素分析C24H20CIN3O3·0.05EtOH·1.20H2O计算值C，62.40；H，6.24；N，9.06实测值C，62.42；H，5.97；N，8.94。
实施例4971-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯)-7-基〕-2′，3′，7′，8′-四氢-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕盐酸化合，物按照实施例472的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氢-1′-〔(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4 ′-哌啶〕-4-酮(98mg，0.25mmol)反应，经色谱分离，成盐，得到盐酸化合物为黄色固体(47mg，41％)，m.p.260-263℃。
元素分析C25H28CIN3O3·1.50H2O计算值C，62.42；H，6.50；N，8.74实测值C，62.32；H，6.35；N，8.59按照实施例339，步骤8的方法，在甲醇中，用吡咯烷使1-(3-羟基吡啶基)乙酮与合适的4-取代哌啶酮缩合，得到下表XXXI中的1′-取代的2，4-二氢-(2H-吡喃并〔3，2-b〕吡啶-2，4′-哌啶)-4-酮。
表 XXXI 其中，RM代表-(CH2)5CH3，-(CH2)6OH-(CH2)7OH，-(CH2)6CH3，-CH2CH2C6H5， 或
按照实施例429的方法，在乙醇中，用硼氢化钠还原适当的吡喃-4-酮，得到下列表XXXII中1′-取代的3，4-二氢-6-甲磺酰基-螺〔(2II)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇，1-取代的7′，8′-二氢-8′-羟基-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′，7′，8′-四氢-8′-羟基-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′ H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕表XXXII 共中，-RM代表-(CH2)5CH3，-(CH2)6OH， -(CH2)6CH3，-(CH2)7OH， 或
按照实施例480的方法，将适当的吡喃-4-醇在甲苯中用对-甲磺酸脱水，得到下列表XXXIII中的1′-取代的6-甲磺酰基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕，1-取代的螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′-二氢-2′-氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕。
表XXXIII 其中，-RM代表 -(CH2)5CH3，-(CH2)6OH， -(CH2)6CH3，-(CH2)7OH， 或
按照实施例481的方法，适当的吡喃被5％披钯碳氢化，得到下列表XXXIV中的1′-取代的3，4-二氢-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕，1-取代的7′，8′-二氢-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′，7′，8 ′-四氢-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕表 XXXIV 其中，-RM代表 -(CH2)5CH3，-(CH2)6OH，-(CH2)6CH3，-(CH2)7OH， 或
按照类似于实施例339，步骤8的方法，在甲醇中，用吡咯烷使5-甲磺酰基-2-羟基苯基乙基酮与合适的4-取代的哌啶酮缩合，得到下列表XXXV中的3，4-二氢-3-甲基-6-甲磺酰基-1′-取代-螺〔(2II)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮表XXXV 其中，-RM代表-(CH2)5CH3-(CH2)6OH， -(CH2)6CH3，-(CH2)7OH， 或 实施例4981-甲基-3-(2′-氟苄基-3-哌啶甲酸乙酯在-78℃，向1-甲基-3-哌啶甲酸乙酯(10.0g，58.4mmol)的干燥四氢呋喃(350ml)溶液中加入二(三甲硅烷基)氨化锂(80.0ml，80.0mmol)的四氢呋喃溶液浓度为1.0M，将形成的溶液在-78℃搅拌3小时，向溶液中加入2-氟苄基氯(7.0ml，8.5g，59mmol)将生成的溶液在5小时内升温至室温。薄层色谱表明反应没进行完全再加入2-氟苄基氯(20ml，2.4g，17mmol)到反应混合物中，将形成的溶液搅拌过夜，约18小时。真空蒸发除去四氢呋喃，并将橙色剩余物溶解在乙酸乙酯中。橙色溶液用0.5NHCl(4×100ml)萃取，合并酸溶液萃取液，用10NNaOH调节至碱性。然后水溶液用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，将合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩，得到12.1g(74.4％)橙色油状体1-甲基-3-(2′-氟)-苄基-3-哌啶甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.15(m，1H)，7.10-6.95(m，3H)，4.14-4.05(m，2H)，3.01(bd，1H，J＝10.3Hz)，2.87(s，2H)，2.58(bd，1H，J＝10.3Hz)，2.24(s，3H)，2.04-1.95(m，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.30-1.22(m，1H)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz)实施例4991-甲基-3-羟基甲基-3-(2′-氟苄基)-哌啶在0℃，0.5小时内，向氢化铝锂(2.00g，50.0mmol)的乙醚(100ml)混合物中加入1-甲基-3-(2′，-氟)-苄基-3-哌啶甲酸乙酯(121g，43.5mmol)的乙醚(10ml)和四氢呋喃(50ml)，并将所生成的溶液在0℃搅拌0.5小时，然后升温4小时至室温。向混合物中加入饱和酒石酸钾钠溶液(50ml)，随后加入碎冰。分层，水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩。产物用少量己烷，结晶，得到8.77g(85％)1-甲基-3-羟基甲基-3-((2′-氟)苄基-哌啶浅黄色固体mp 58-60℃。
1H-NMR(CDCl3)δ7.21-6.98(m，4H)，5.20-4.20(bs，1H)，3.66(d，1H，J＝10.5Hz)，3.57(d，1H，J＝10.5Hz)，2.65-2.55(m，2H)，2.54(s，2H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，3H)，1.64-1.54(m，2H)，1.33-1.28(m，1H).
实施例500N-甲基二氢螺苯并吡喃-3，3′-哌啶将1-甲基-3-羟基甲基-3-(2′-氟)苄基-哌啶(400mg，1.68mmol)的DMF(3ml)溶液用NaH(200mg，60％分散体，5mmol)处理，并在120℃加热3小时。然后冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释，再倒入20ml饱和碳酸氢钠溶液中。分层，水相用20ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，剩余物经硅胶色谱纯化，淋洗剂为3％MeOH/氯仿，得到266mg(76％)标题化合物。在乙醇中用过量HCl乙醇溶液处理生成盐酸盐。收集固体并真空干燥，得到150mg，mp＝227℃。
1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.0(m，2H)，6.9-6.8(m，2H)，3.95(br s，2H)，2.8(d，J＝Hz，1H)，2.58(d，J＝Hz，1H)，2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，2.20(s，3H)，1.65(m，2H)，1.5-12(m，2H)。
实际上，按照实施例498、499和500的方法，进行一系列反应，可生成下列表XXXVI中的化合物(从适当的N-取代的3-哌啶甲酸乙酯开始)。
表 XXXVI 或 其中RM代表 -(CH2)5CH3， -(CH2)6OH，或-(CH2)7OH按照实施例498、499和500的系列反应，除了用适当的N-取代的3-异哌啶甲酸乙酯(ethyl iso nipeco-tate)和2-氟苄基卤为原料之外，可以生成表XXXVII中的化合物。
表 XXXVII 其中，-RM代表 -(CH2)5CH3，-(CH2)6CH3，-(CH2)6OH， -(C2)7OH， 或 按照实施例416的方法，并用适当的醇和适当的腈替换，可以得到表XXXVIII中的化合物。
表XXXVIII R1R2R20H CH3SO2NH- -CH2CH2OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OCH3H CH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3H CH3SO2--CH3H CH3SO2--CH2CH2OHH CH3SO2--CH2CH2OCH3H CH3SO2--CH2CH2COOCH3-NHCONH- -CH2CH2OH-NHCONH- -CH3-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-N＝CH-NH- -CH3CH2OH-N＝CH-NH- -CH3-N＝CH-NH- -CH3CH2OCH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3下列化合物可按前面所述的方法制备 其中，RM代表 -(CH2)6-OH，-(CH2)7OH，-(CH2)6CH3，或 下列化合物按前面所述的方法制备 或 其中，R1代表CH3SO2NH或CH3SO2，n代表0、1或2，R4代表H或C1-6烷基。
下列化合物按前面所述的方法制备 其中-RM代表 或 基本上按照实施例31(步骤A、B、C和D)的方法，用N-苯甲酰基-乙基3-哌啶甲酸酯和对-甲氧基苄基溴代替其中所用的乙基-1-苯甲酰基-4-哌啶羧酸酯和苄溴，并用合适的亲电试剂代替步骤E中的亲电试剂，生成下列化合物实施例MP(℃)501 235-237502 212-215
按照类似于实施例92，步骤B的方法，3，4-二氢-6-甲磺酰氨基螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕与适当的溴化物反应，得到表XXXIX中的化合物。
表XXXIX 其中，RM代表-(CH2)5CH2OH，或-(CH2)6CH2OH利用前面所述的方法，可得到表XXXX中的化合物。
表XXXX R1R2R20RMH CH3SO2NH- -CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH3-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH3-(CH2)7OHH CH3SO2--CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2--CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2--CH3-(CH2)6OHH CH3SO2--CH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)7OH
表XXXX(续)R1R2R20RMHCH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3HCH3SO2NH- -CH2CHH2COOCH3-(CH2)6CH3HCH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OHHCH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OHHCH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3HCH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3HCH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OHHCH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OH-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OH-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OH-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OH-(CH2)7OHH CH3SO2- -CH2CH2OH-(CH2)5CH3H CH3SO2- -CH2CH2OH-(CH2)6CH3H CH3SO2- -CH2CH2OH-(CH2)6OHH CH3SO2- -CH2CH2OH-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2OH-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2OH-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2OH-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2OH-(CH2)7OH
表 XXXX(续)R1R2R20RM-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)7OHHCH3SO2NH--CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3HCH3SO2NH--CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3HCH3SO2NH--CH2CH2OCH3-(CH2)6OHHCH3SO2NH--CH2CH2OCH3-(CH2)7OHHCH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3HCH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3HCH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OHHCH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH
表XXXX(续)R1R2R20RMHCH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)5CH3HCH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)6CH3HCH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)6OHHCH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)7OHHCH3SO2--CH2CH3-(CH2)5CH3HCH3SO2--CH2CH3-(CH2)6CH3HCH3SO2--CH2CH3-(CH2)6OHHCH3SO2--CH2CH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH2CH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH3-(CH2)7OH
实施例503III型抗心律不齐活性体外试验目的本体外试验是基于化合物对隔离的乳头肌的延长有效不应期(ERP)的能力，测试化合物对钾通道阻滞活性。组织制备白鼠由(700至1200g)用0.7ml甲苯噻嗪和盐酸氯胺酮，比率为1∶7的混合物麻醉。在37℃，将右心室乳头肌迅速从隔离的心脏上切割出来，置于含有Krebs-Henseleit溶液(pH＝7.2-7.4)的50ml生理浴液(organ baths)中。溶液的组份，以每升毫摩尔计量如下NaCl，118；KCl，4.7；NaHCO3，23；CaCl2·2H2O，2.0；MgSO4·7H2O，1.2；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1。向溶液中加入噻吗心安来(10-7M)抑制肌肉刺激过程中儿茶酚胺的释放效应。该溶液用95％O2和5％CO2充气。通过与组织相连接，位于底部接触点正上方的铂电极，用1Hz和矩形波激励器1毫秒脉冲持续时间及超过阀30％的电压刺激组织。组织的趋向末端(the tendenous end)通过线与一等力传感器连接，传感器导向波动描记器。有效不应期(ERP)的测量ERP通过标准2脉冲方法测量。两个脉冲都用1.3×电压阀刺激。当用基频1Hz刺激组织时，在可变时间延迟后，一单独额外刺激被传递。最短的扩增响应延迟结果
这种导致扩增响应的最短延迟时间被称为ERP。方法1.将组织用0.5gms静止张力处理，用1Hz刺激，并每间隔15-20分钟，用洗涤剂平衡组织，平衡2小时。
2.将电压调节到超过阈值的30％，调节静止张力，使产生最大扩增张力。并将组织再平衡5分钟。
3.用1Hz测量有效不应期，记录静止张力和扩展力的变化，(resting tension and developed force)。
4.平衡后30分钟测量ERP和扩增张力，然后向生理浴液(organ bath)中加入累积增长浓度的试验化合物，利用四至五种试验化合物浓度，得到浓度一响应曲线。
5.每种化合物测试四种组织。结果根据上述方法，已发现本发明的大多数化合物需要增大不应期，超过基线25％增长量的有效浓度为小于或等于10微摩尔，即EC25≤10μm，而按同样方法，甲磺胺心定的EC25约为20微摩尔。
实施例504制备静脉注射液每毫升注射液含0.5mg活性成份的溶液按下述方法制备将0.5mg活性成份混合物溶解在1ml乙酸盐缓冲液中。用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值约为5.5。
如果需要，静脉注射液可制成多种剂量，1.0mg甲基-对-羟基苯甲酸酯(对羟基甲酸甲酯)和0.10mg正丙基-对-羟基，苯甲酸酯(对羟苯甲酸丙酯)与其它固体，在加水溶解该固体之前混合。在溶液的制备和储藏时，要采取合适的保护方法，避免受大气的有害影响。其中一种是在氮气环境中制备和储藏溶液。将生成的溶液高压灭菌。每亳升溶液中，活性成份相应为0.001、0.01和0.1mg的注射液通过用指定量代替上述的10mg量来制备。按照上述方法，很容易制得具有单位剂量一次使用的合适体积的注射液。
实施例505制备片剂活性成份含量相应为1.0、2.0、25.0、26.0、50.0和100.0mg的片剂按下述方法制得。
含1-25mg活性化合物剂量的组份表量 -mg活性成份 1.0 2.0 25.0微晶纤维素49.25 48.7537.25改良的食用谷物淀粉49.25 48.7537.25硬脂酸镁 0.50 0.50 0.50
含26-100mg活性化合物剂量的组份表活性成份 26.050.0 100.0微晶纤维素25.0100.0200.0改良的食用谷物淀粉2.214.25 8.5硬脂酸镁 0.390.75 1.5将所有活性成份，纤维素，和部份谷物淀粉与10％谷物淀粉浆料混合，粒化。将得到的颗粒筛分，干燥，并与剩余的谷物淀粉和硬脂酸镁混合。然后将所得到的颗粒压成片剂，每片含活性成份为1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mg和100.0mg。
权利要求
1.制备通式I化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中，X是CHOH；Y是-CH2；Z是-O-；R1是CH3SO2NH-，或者R1和R2连在一起为 或 RM连在一起为-(CH2)5CH3，-(CH2)6OH，-(CH2)6CH3，-(CH2)7OH， 或 该制备方法由下步骤组成式III化合物与式IV化合物反应，反应在低级链烷醇溶剂中，在25℃和溶剂回流温度之间，在碳酸氢钠或碳酸氢钾或碳酸钠或碳酸钾，或乙醇钠或乙醇钾，或有机胺碱，或适当离子交换树脂存在下进行足够时间，形成式I化合物 其中X，Y，Z，R1和R2定义如上；LG-R-MIV其中LG是Br，I，CH3SO3-，CF3SO3-或CH3C6H4SO3-；R和M定义如上。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物是(+)-N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氢-2(R)-萘基)-3，4-二氢-4(R)-羟基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]甲磺酰胺或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的方法，其中的式I化合物是非对映体。
4.权利要求2的方法，其中所说的药学上可接受的盐是该化合物的盐酸盐。
全文摘要
结构通式I或式II的螺环是III类抗心律不齐剂。
文档编号C07D471/10GK1110685SQ95100709
公开日1995年10月25日 申请日期1995年1月6日 优先权日1989年12月8日
发明者约翰·J·鲍德温, 戴维·A·克拉尔蒙, 贾森·M·埃利奥特, 杰拉尔德·S·庞蒂切洛, 戴维·C·里米, 哈罗德·G·塞尔尼克 申请人:麦克公司

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