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2021-01-31 21:01:57|
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起点商标网 专利名称：具有抗微生物活性的溴代炔丙基季铵盐化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗微生物活性的新的溴代炔丙基季铵盐化合物，它们的用途及含这类化合物的组合物。
某些碘代炔丙基化合物已被承认具有抗微生物活性。例如参见U.S专利3，923，870，5，209，930和4，521，412，欧洲专利申请0，365，121和日本专利申请63/054，306。但上述参考文献没有讲述或提到溴代炔丙基类似物。U.S专利5，102，898公开了具有抗微生物活性的碘代炔丙基苯并噁唑酮和溴代炔丙基苯并噁唑酮，但是其中公开的仅两种溴代炔丙基化合物比它们相应的碘代炔丙基化合物具有很小的活性。
在U.S专利4，521，412和欧洲专利申请539，114-A中已讲述碘代季铵盐，但它们都未提及溴代炔丙基类似物。虽然已预料合成溴代炔丙基类似物的耗费相当小，但是也预料到溴代炔丙基类似物作为杀微生物剂将具有相当低的活性。
本发明的目的是提供耗费小且与先有技术中它们的相应化合物同样有效的新的抗微生物化合物。本发明的另一目的是提供包括这类化合物的组合物及应用这类化合物的方法。从下面公开内容明显看出的这些目的和其它目的由一方面包括具有抗微生物活性的下式化合物的本发明来达到 其中R、R1和R2选自如下A.R是(C11-C16)烷基(直链或支链)，R1和R2用N连接成吗啉，吡咯烷或哌啶环;
B.R是(C11-C16)，R1和R2独立选自(C1-C3)烷基，对C3情况下烷基可以是支链的;
C.R1和R2相同且为(C6-C12)烷基，直链或支链，且R为(C1-C16)烷基，直链或支链;
X＝一种阴离子，最好选自氯，溴，碘，磷酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，酒石酸根，烷基-或芳基-磺酸根，烷基硫酸根。
另一方面，本发明包括这类化合物控制微生物的用途和含这类用于抗微生物领域化合物的组合物。
这里所用的术语“抗微生物”指消除或抑制微生物组织如细菌，藻类，酵母，真菌和病毒的生长。
含溴代炔丙基的化合物或未在有关碘代炔丙基类似物的专利文献中提及或被评述具有极小的活性，从这个事实事看，在先有技术中对于这类溴代炔丙基类似物的合成和应用存有偏见。属于碘代炔丙基季铵盐化合物的专利文献甚至没有提及溴代炔丙基类似物。因此，一些溴代炔丙基类似物比它们相应的碘代炔丙基类似物具有相当好的活性及一些具有相等的活性，这是非常令人惊奇的。
例如，在溶剂中于20-100℃通过式(Ⅲ)的叔胺与式(Ⅳ)的溴代炔丙基中间体反应优选至少1小时可制备式Ⅰ的化合物 式(Ⅲ)化合物的实例为N-十四烷基吡咯烷，N-十四烷基哌啶，N-十四烷基吗啉，三辛基胺，二甲基十二烷基胺，等等。这些叔胺或可购买或可通过文献中方法制备。
式(Ⅳ)的实例为苯磺酸溴代炔丙酯，甲磺酸溴代炔丙酯，溴代炔丙基溴，和溴代炔丙基碘。
溶剂的实例为丙酮，二氯甲烷，水，乙醇，乙腈，乙醚和四氢呋喃。
例如，通过溴代炔丙醇与磺酰氯(Ⅵ)反应形成烷基或芳基磺酸溴代炔丙酯(Ⅴ)(如下描述，它是通式(Ⅳ)的一种)可制备式(Ⅳ)的化合物，其中R3可以是烷基(C1-C16);苯基;或用Cl，Br，NO2，CN或低级烷基取代的苯基 当在式(Ⅳ)的一种化合物中X为Br时，可通过如下所述在丙酮中(Ⅴ)与NaBr或KBr反应制备该化合物，其中(Ⅷ)为通式(Ⅳ)的一种 在碱(如NaOH)和氧化剂(如NaOCl)存在下在水中于0到25℃通过炔丙醇与NaBr反应可制备所需的溴代炔丙醇。
下面实施例提出几个本发明的实施方案。各部分及百分数均以重量计，除非另有指示。
实施例1.溴代炔丙醇(Ⅶ)的制备向28g(0.5mole)炔丙醇在200ml水中的溶液中顺续加入固体NaOH(30g，0.75mole)和51.5g(0.5mole)NaBr。混合物冷却到0至-10℃，在3小时内逐滴加入1当量5.35%的NaOCl溶液。反应混合物于0-5℃搅拌6小时。当溶液仍然冷却时，用浓HCl酸化。用二氯甲烷萃取混合物5次，用水、稀NaHSO3溶液，水和盐水洗，然后在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，得到溴代炔丙醇(Ⅶ)。
2.对-甲苯磺酸溴代炔丙酯的合成在装有电磁搅拌器，氮气入口，温度计，加样漏斗和冰浴的100ml 3颈圆底烧瓶中放入溴代炔丙醇(5g，0.037mole)和四氢呋喃(10ml)。加入NaOH(2.2g，0.55mole)在水(10ml)中的冷溶液。向上述搅拌的混合物中慢慢加入对甲苯磺酰氯(7.06g，0.037mole)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。于0-5℃搅拌反应混合物4小时。然后反应混合物倒入冰水中，通过吸滤收集所得白色沉淀，用水洗。在空气中干燥后，得到缺白固体，产量9.9g(92.5%产率)，熔点＝43-46℃。NMR(CDCl3)光谱表明为所需化合物(V，R3＝对-甲苯基)。该化合物无需进一步纯化，直接用于下一个实施例。3.4-溴代炔丙基-4-十四烷基-吗啉鎓对-甲苯磺酸盐(化合物3)的合成于室温下向4-十四烷基吗啉(1.5g，0.0053mole)的丙酮(10ml)搅拌溶液中加入对-甲苯磺酸溴代炔丙酯(1.5g，0.0053mole)。于室温下搅拌混合物3天。加入己烷(50ml)，吸滤收集得白色沉淀，用己烷洗，得1.8g(60%产率)白色固体，熔点134-136℃。NMR光谱表明为所需化合物，元素分析如下
%C%H%N%Br%S理论值58.738.102.4513.955.60实测值59.658.522.4712.885.604.三-正-辛基-溴代炔丙基铵苯磺酸盐(化合物18)的合成向装有电磁搅拌器的100ml圆底烧瓶中加入三辛基胺(2.57g，0.007mole)，苯磺酸溴代炔丙酯(1.93g，0.007mole)无水丙酮(10ml)。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入乙醚，产生一种焦油。通过用乙醚/含水丙酮洗脱的柱色谱纯化，得到纯固体产品1.95g(产率＝52%)，熔点＝51-54℃。NMR数据表明为所需的化合物。元素分析如下%C%H%N%Br%S理论值63.049.302.2312.715.10实测值63.079.562.2210.155.195.本发明化合物的制备制备下面化合物，指定化合物1到25熔点(℃)1.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙75-80基)-吡咯烷鎓盐2.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)111-114-吗啉鎓盐3.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙134-136基)
-吗啉鎓盐4.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-吗啉鎓盐5.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)92-98-吡咯烷鎓盐6.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-哌啶鎓盐7.正丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)102-107-吗啉鎓盐8.正-丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙半固体基)-吡咯烷鎓盐9.氢溴酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)油-吗啉鎓盐10.氢溴酸1-十三烷基-1-(3-溴代炔丙基)100-102-吗啉鎓盐11.氢溴酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)136-138-吗啉鎓盐12.4-甲基苯磺酸1-十二烷基-1-(3-溴代123-127炔丙基)-吗啉鎓盐13.甲磺酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)95-98-吗啉鎓盐14.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代半固体炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐15.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-(2-甲基)哌啶鎓盐16.苯磺酸1-十四烷苯-1-(3-溴代炔丙基)半固体-(2-甲基)哌啶鎓盐17.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)130-132-哌啶鎓盐18.苯磺酸三辛基-(3-溴代炔丙基)铵盐51-5419.苯磺酸二甲基辛基(3-溴代炔丙基)铵盐138-14120.4-甲基苯磺酸三辛基(3-溴代炔丙基)铵盐64-6621.4-甲基苯磺酸二甲基十二烷基铵盐137-14022.苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐半固体23.4-甲基苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐半固体24.4-甲基苯磺酸三-十二烷基(3-溴代炔丙基)半固体铵盐25.4-甲基苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵103-105℃盐26.苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐95-99℃27.苯磺酸三-异辛基(3-溴代炔丙基)铵盐油
28.苯磺酸三-异癸基(3-溴代炔丙基)铵盐油29.苯磺酸三-正壬基(3-溴代炔丙基)铵盐-30.苯磺酸三-正癸基(3-溴代炔丙基)铵盐-31.对比-化合物22的碘代炔丙基类似物，32.对比-化合物3的碘代炔丙基类似物，33.对比-化合物17的碘代炔丙基类似物，34.对比-化合物18的碘代炔丙基类似物，6.生物杀伤活性评价实施例5化合物的细菌杀伤性和真菌杀伤性。
用如下进行的一发酵液两倍系列稀释试验得到最小抑制浓度(MIC)值。通常浓度为1%的试验化合物的储存溶液或分散液以5∶3∶2的丙酮，甲醇和水溶剂溶液制成。一定体积的储存溶液分散到培养基中，得到起始化合物浓度为500ppm。
当准备做试验时，除第一个容器外，稀释系列的每个容器含等体积的除去化合物的发酵液。第一个容器含两倍体积发酵液和起始浓度的试验化合物。第一个容器发酵液的一半转移到第二个容器中。混合后，所得容积的一半从第二个空器中取出然后转移到第三个容器中。重复这个过程，直到分别得到500，250，125，63，31，16，8和4，2，1，0.5，0.25ppm的系列浓度。
然后每个容器用适当试验组织的细胞悬液培育。在适于试验的温度下细菌在发酵液，真菌和琼脂斜面培养基生长一段时间，藻类是绿藻和生长在培养基中蓝绿细菌的混合物。在生长期后期，对于细菌，使发酵液形成涡流以分散细胞。
对于真菌来说，通过吸移水到该斜面上并用消毒线圈取出孢子而得到孢子。通过控制培育时间，温度和稀释体积来使细胞/孢子悬浮液标准化。然后悬浮液用于培育含发酵液化合物的容器。
然后在适当温度下培育容器。培育后，检查容器生长/未生长。最小抑制浓度(MIC)定义为完全抑制试验生物生长的化合物最低浓度。
说明生物杀伤活性的试验生物列于下表表1 用于生物杀伤试验的微生物
本发明化合物最低抑制浓度(MIC)试验结果列于表2。
表2生物杀伤MIC结果
权利要求
1.具有抗微生物活性的下式(Ⅰ)化合物其中R、R1和R2选自如下A.R是(C11-C16)烷基(直链或支链)，R1和R2用N连接成吗啉，吡咯烷或哌啶环；B.R是(C11-C16)，R1和R2独立选自(C1-C3)烷基，对C3情况下烷基可以是支链的；C.R1和R2相同且为(C6-C12)烷基，直链或支链，且R为(C1-C16)烷基，直链或支链；X=一种阴离子。
2.按照权利要求1的化合物，其中X1选自下面阴离子组成的一组氯，溴，碘，磷酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，酒石酸根，烷基-磺酸根或芳基磺酸根，和烷基硫酸根。
3.按照权利要求1的化合物，其中X选自苯磺酸根和甲磺酸根。
4.按照权利要求1的化合物，选自4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-哌啶鎓盐，正丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，正-丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，氢溴酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，氢溴酸1-十三烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，氢溴酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十二烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，甲磺酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，苯磺酸1-十四烷苯-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-哌啶鎓盐，苯磺酸三辛基-(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸二甲基辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸二甲基十二烷基铵盐，苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三-十二烷基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸三-异辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸三-异癸基(3-溴代炔丙基)铵盐。
5.按照权利婪婪的化合物，其中R，R1和R2每个为正-辛基。
6.抑制微生物生长的方法，它包括把对微生物有效量的权利要求1的一种或多种化合物引到受微生物侵袭的试验对象之上，之中或某一局部，以控制微生物生长。
7.按照权利要求6的方法，其中所述被控制的微生物选自细菌，真菌，酵母，藻类和病毒。
8.按照权利要求6的方法，其中所述的局部选自木材，涂料，粘合剂，胶水，纸张，纸浆/各种纸浆，织物，皮革，塑料，特等纸板，润滑剂，化妆品，食品，填隙，饲料，和工业冷却水。
9.权利要求6的方法，其中所述化合物的量对比该局部重量约为5到1000ppm。
10.含有有效量权利要求1化合物和载体的用作杀微生物剂的组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的抗微生物化合物，其中取代基定义见说明书，它们对微生物具有杀伤活性。本发明还涉及这类化合物的用途及含这类化合物的组合物。
文档编号C07C309/30GK1111616SQ9510206
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月10日 优先权日1994年3月11日
发明者A·C·T·霍逊 申请人:罗姆和哈斯公司
技术领域：
本发明涉及具有抗微生物活性的新的溴代炔丙基季铵盐化合物，它们的用途及含这类化合物的组合物。
某些碘代炔丙基化合物已被承认具有抗微生物活性。例如参见U.S专利3，923，870，5，209，930和4，521，412，欧洲专利申请0，365，121和日本专利申请63/054，306。但上述参考文献没有讲述或提到溴代炔丙基类似物。U.S专利5，102，898公开了具有抗微生物活性的碘代炔丙基苯并噁唑酮和溴代炔丙基苯并噁唑酮，但是其中公开的仅两种溴代炔丙基化合物比它们相应的碘代炔丙基化合物具有很小的活性。
在U.S专利4，521，412和欧洲专利申请539，114-A中已讲述碘代季铵盐，但它们都未提及溴代炔丙基类似物。虽然已预料合成溴代炔丙基类似物的耗费相当小，但是也预料到溴代炔丙基类似物作为杀微生物剂将具有相当低的活性。
本发明的目的是提供耗费小且与先有技术中它们的相应化合物同样有效的新的抗微生物化合物。本发明的另一目的是提供包括这类化合物的组合物及应用这类化合物的方法。从下面公开内容明显看出的这些目的和其它目的由一方面包括具有抗微生物活性的下式化合物的本发明来达到 其中R、R1和R2选自如下A.R是(C11-C16)烷基(直链或支链)，R1和R2用N连接成吗啉，吡咯烷或哌啶环;
B.R是(C11-C16)，R1和R2独立选自(C1-C3)烷基，对C3情况下烷基可以是支链的;
C.R1和R2相同且为(C6-C12)烷基，直链或支链，且R为(C1-C16)烷基，直链或支链;
X＝一种阴离子，最好选自氯，溴，碘，磷酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，酒石酸根，烷基-或芳基-磺酸根，烷基硫酸根。
另一方面，本发明包括这类化合物控制微生物的用途和含这类用于抗微生物领域化合物的组合物。
这里所用的术语“抗微生物”指消除或抑制微生物组织如细菌，藻类，酵母，真菌和病毒的生长。
含溴代炔丙基的化合物或未在有关碘代炔丙基类似物的专利文献中提及或被评述具有极小的活性，从这个事实事看，在先有技术中对于这类溴代炔丙基类似物的合成和应用存有偏见。属于碘代炔丙基季铵盐化合物的专利文献甚至没有提及溴代炔丙基类似物。因此，一些溴代炔丙基类似物比它们相应的碘代炔丙基类似物具有相当好的活性及一些具有相等的活性，这是非常令人惊奇的。
例如，在溶剂中于20-100℃通过式(Ⅲ)的叔胺与式(Ⅳ)的溴代炔丙基中间体反应优选至少1小时可制备式Ⅰ的化合物 式(Ⅲ)化合物的实例为N-十四烷基吡咯烷，N-十四烷基哌啶，N-十四烷基吗啉，三辛基胺，二甲基十二烷基胺，等等。这些叔胺或可购买或可通过文献中方法制备。
式(Ⅳ)的实例为苯磺酸溴代炔丙酯，甲磺酸溴代炔丙酯，溴代炔丙基溴，和溴代炔丙基碘。
溶剂的实例为丙酮，二氯甲烷，水，乙醇，乙腈，乙醚和四氢呋喃。
例如，通过溴代炔丙醇与磺酰氯(Ⅵ)反应形成烷基或芳基磺酸溴代炔丙酯(Ⅴ)(如下描述，它是通式(Ⅳ)的一种)可制备式(Ⅳ)的化合物，其中R3可以是烷基(C1-C16);苯基;或用Cl，Br，NO2，CN或低级烷基取代的苯基 当在式(Ⅳ)的一种化合物中X为Br时，可通过如下所述在丙酮中(Ⅴ)与NaBr或KBr反应制备该化合物，其中(Ⅷ)为通式(Ⅳ)的一种 在碱(如NaOH)和氧化剂(如NaOCl)存在下在水中于0到25℃通过炔丙醇与NaBr反应可制备所需的溴代炔丙醇。
下面实施例提出几个本发明的实施方案。各部分及百分数均以重量计，除非另有指示。
实施例1.溴代炔丙醇(Ⅶ)的制备向28g(0.5mole)炔丙醇在200ml水中的溶液中顺续加入固体NaOH(30g，0.75mole)和51.5g(0.5mole)NaBr。混合物冷却到0至-10℃，在3小时内逐滴加入1当量5.35%的NaOCl溶液。反应混合物于0-5℃搅拌6小时。当溶液仍然冷却时，用浓HCl酸化。用二氯甲烷萃取混合物5次，用水、稀NaHSO3溶液，水和盐水洗，然后在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩，得到溴代炔丙醇(Ⅶ)。
2.对-甲苯磺酸溴代炔丙酯的合成在装有电磁搅拌器，氮气入口，温度计，加样漏斗和冰浴的100ml 3颈圆底烧瓶中放入溴代炔丙醇(5g，0.037mole)和四氢呋喃(10ml)。加入NaOH(2.2g，0.55mole)在水(10ml)中的冷溶液。向上述搅拌的混合物中慢慢加入对甲苯磺酰氯(7.06g，0.037mole)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。于0-5℃搅拌反应混合物4小时。然后反应混合物倒入冰水中，通过吸滤收集所得白色沉淀，用水洗。在空气中干燥后，得到缺白固体，产量9.9g(92.5%产率)，熔点＝43-46℃。NMR(CDCl3)光谱表明为所需化合物(V，R3＝对-甲苯基)。该化合物无需进一步纯化，直接用于下一个实施例。3.4-溴代炔丙基-4-十四烷基-吗啉鎓对-甲苯磺酸盐(化合物3)的合成于室温下向4-十四烷基吗啉(1.5g，0.0053mole)的丙酮(10ml)搅拌溶液中加入对-甲苯磺酸溴代炔丙酯(1.5g，0.0053mole)。于室温下搅拌混合物3天。加入己烷(50ml)，吸滤收集得白色沉淀，用己烷洗，得1.8g(60%产率)白色固体，熔点134-136℃。NMR光谱表明为所需化合物，元素分析如下
%C%H%N%Br%S理论值58.738.102.4513.955.60实测值59.658.522.4712.885.604.三-正-辛基-溴代炔丙基铵苯磺酸盐(化合物18)的合成向装有电磁搅拌器的100ml圆底烧瓶中加入三辛基胺(2.57g，0.007mole)，苯磺酸溴代炔丙酯(1.93g，0.007mole)无水丙酮(10ml)。反应混合物在室温下搅拌18小时。加入乙醚，产生一种焦油。通过用乙醚/含水丙酮洗脱的柱色谱纯化，得到纯固体产品1.95g(产率＝52%)，熔点＝51-54℃。NMR数据表明为所需的化合物。元素分析如下%C%H%N%Br%S理论值63.049.302.2312.715.10实测值63.079.562.2210.155.195.本发明化合物的制备制备下面化合物，指定化合物1到25熔点(℃)1.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙75-80基)-吡咯烷鎓盐2.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)111-114-吗啉鎓盐3.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙134-136基)
-吗啉鎓盐4.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-吗啉鎓盐5.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)92-98-吡咯烷鎓盐6.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-哌啶鎓盐7.正丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)102-107-吗啉鎓盐8.正-丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙半固体基)-吡咯烷鎓盐9.氢溴酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)油-吗啉鎓盐10.氢溴酸1-十三烷基-1-(3-溴代炔丙基)100-102-吗啉鎓盐11.氢溴酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)136-138-吗啉鎓盐12.4-甲基苯磺酸1-十二烷基-1-(3-溴代123-127炔丙基)-吗啉鎓盐13.甲磺酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)95-98-吗啉鎓盐14.4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代半固体炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐15.甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)半固体-(2-甲基)哌啶鎓盐16.苯磺酸1-十四烷苯-1-(3-溴代炔丙基)半固体-(2-甲基)哌啶鎓盐17.苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)130-132-哌啶鎓盐18.苯磺酸三辛基-(3-溴代炔丙基)铵盐51-5419.苯磺酸二甲基辛基(3-溴代炔丙基)铵盐138-14120.4-甲基苯磺酸三辛基(3-溴代炔丙基)铵盐64-6621.4-甲基苯磺酸二甲基十二烷基铵盐137-14022.苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐半固体23.4-甲基苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐半固体24.4-甲基苯磺酸三-十二烷基(3-溴代炔丙基)半固体铵盐25.4-甲基苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵103-105℃盐26.苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐95-99℃27.苯磺酸三-异辛基(3-溴代炔丙基)铵盐油
28.苯磺酸三-异癸基(3-溴代炔丙基)铵盐油29.苯磺酸三-正壬基(3-溴代炔丙基)铵盐-30.苯磺酸三-正癸基(3-溴代炔丙基)铵盐-31.对比-化合物22的碘代炔丙基类似物，32.对比-化合物3的碘代炔丙基类似物，33.对比-化合物17的碘代炔丙基类似物，34.对比-化合物18的碘代炔丙基类似物，6.生物杀伤活性评价实施例5化合物的细菌杀伤性和真菌杀伤性。
用如下进行的一发酵液两倍系列稀释试验得到最小抑制浓度(MIC)值。通常浓度为1%的试验化合物的储存溶液或分散液以5∶3∶2的丙酮，甲醇和水溶剂溶液制成。一定体积的储存溶液分散到培养基中，得到起始化合物浓度为500ppm。
当准备做试验时，除第一个容器外，稀释系列的每个容器含等体积的除去化合物的发酵液。第一个容器含两倍体积发酵液和起始浓度的试验化合物。第一个容器发酵液的一半转移到第二个容器中。混合后，所得容积的一半从第二个空器中取出然后转移到第三个容器中。重复这个过程，直到分别得到500，250，125，63，31，16，8和4，2，1，0.5，0.25ppm的系列浓度。
然后每个容器用适当试验组织的细胞悬液培育。在适于试验的温度下细菌在发酵液，真菌和琼脂斜面培养基生长一段时间，藻类是绿藻和生长在培养基中蓝绿细菌的混合物。在生长期后期，对于细菌，使发酵液形成涡流以分散细胞。
对于真菌来说，通过吸移水到该斜面上并用消毒线圈取出孢子而得到孢子。通过控制培育时间，温度和稀释体积来使细胞/孢子悬浮液标准化。然后悬浮液用于培育含发酵液化合物的容器。
然后在适当温度下培育容器。培育后，检查容器生长/未生长。最小抑制浓度(MIC)定义为完全抑制试验生物生长的化合物最低浓度。
说明生物杀伤活性的试验生物列于下表表1 用于生物杀伤试验的微生物
本发明化合物最低抑制浓度(MIC)试验结果列于表2。
表2生物杀伤MIC结果
权利要求
1.具有抗微生物活性的下式(Ⅰ)化合物其中R、R1和R2选自如下A.R是(C11-C16)烷基(直链或支链)，R1和R2用N连接成吗啉，吡咯烷或哌啶环；B.R是(C11-C16)，R1和R2独立选自(C1-C3)烷基，对C3情况下烷基可以是支链的；C.R1和R2相同且为(C6-C12)烷基，直链或支链，且R为(C1-C16)烷基，直链或支链；X=一种阴离子。
2.按照权利要求1的化合物，其中X1选自下面阴离子组成的一组氯，溴，碘，磷酸根，乙酸根，苯甲酸根，柠檬酸根，酒石酸根，烷基-磺酸根或芳基磺酸根，和烷基硫酸根。
3.按照权利要求1的化合物，其中X选自苯磺酸根和甲磺酸根。
4.按照权利要求1的化合物，选自4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-哌啶鎓盐，正丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，正-丁烷磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吡咯烷鎓盐，氢溴酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，氢溴酸1-十三烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，氢溴酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十二烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，甲磺酸1-十六烷基-1-(3-溴代炔丙基)-吗啉鎓盐，4-甲基苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，甲磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，苯磺酸1-十四烷苯-1-(3-溴代炔丙基)-(2-甲基)哌啶鎓盐，苯磺酸1-十四烷基-1-(3-溴代炔丙基)-哌啶鎓盐，苯磺酸三辛基-(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸二甲基辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸二甲基十二烷基铵盐，苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三己基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸三-十二烷基(3-溴代炔丙基)铵盐，4-甲基苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸甲基二辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸三-异辛基(3-溴代炔丙基)铵盐，苯磺酸三-异癸基(3-溴代炔丙基)铵盐。
5.按照权利婪婪的化合物，其中R，R1和R2每个为正-辛基。
6.抑制微生物生长的方法，它包括把对微生物有效量的权利要求1的一种或多种化合物引到受微生物侵袭的试验对象之上，之中或某一局部，以控制微生物生长。
7.按照权利要求6的方法，其中所述被控制的微生物选自细菌，真菌，酵母，藻类和病毒。
8.按照权利要求6的方法，其中所述的局部选自木材，涂料，粘合剂，胶水，纸张，纸浆/各种纸浆，织物，皮革，塑料，特等纸板，润滑剂，化妆品，食品，填隙，饲料，和工业冷却水。
9.权利要求6的方法，其中所述化合物的量对比该局部重量约为5到1000ppm。
10.含有有效量权利要求1化合物和载体的用作杀微生物剂的组合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的抗微生物化合物，其中取代基定义见说明书，它们对微生物具有杀伤活性。本发明还涉及这类化合物的用途及含这类化合物的组合物。
文档编号C07C309/30GK1111616SQ9510206
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月10日 优先权日1994年3月11日
发明者A·C·T·霍逊 申请人:罗姆和哈斯公司
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