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2021-01-31 21:01:02|
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起点商标网 专利名称：含手性四元环骨架的新型膦配体、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含手性四元环骨架的新型膦配体、合成方法及其用途，其中包括单膦、双膦配体各自的外消旋体和两种对映异构体。上述的一系列配体可以用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
背景技术：
在不对称催化反应的发展中，美国孟山都公司的Knowles和德国的Horner在1968年分别发表了手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂进行不对称均相催化氢化反应得到高对映选择性的产物[Horner，L；Siegel，H.；Huthe，H.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1968，7，942；]，[Knowles，W.S.；Sabacky，M.J.J.Chem.Soc.，Chem.Comm.1968，1445.]，这使得不对称氢化反应成为世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。而设计和开发优良的手性配体及其催化剂体系是不对称催化氢化的关键，不对称催化氢化经过三十年发展取得的长足进步离不开高活性手性膦配体的不断涌现。到目前为止，己出现了2000多种手性膦配体，在众多的手性膦配体中，含手性取代基的双膦配体在过渡金属催化的反应中已证明是最有用的配体，而且很多都是具有C2对称轴的双膦配体。由于C2对称性有效地减少了过渡态的构像数量，使催化活性片断更加单一，具有轴对性和适当刚性的双膦配体有利于提高反应的对映面识别能力。
经过大量研究积累，以 (BINAP)为代表的几个手性膦配体己用于生产有用的光学活性物质，工业上应用的成功极大的推动了手性膦化学的发展。[Takaya，H.；Ohata，T.；Sayo，N.；Komobayashi，H.；Akutagawa，S.；Inoue，S.；Kasahara，I；Noyori，R.J Am.Chem Soc..1987，109，1596]，[Kitamura，M.；Ohkuma，T.；Inoue，S.；Sayo，N.；Komobayashi，H.；Akutagawa，S.Ohata，T.；Takaya，H.；Noyori，R.J.Am.Chem Soc.1988，110，629]，[Ohkuma，T.；Ooka，H.；Hashiguchi，S；Ikariya，T；Noyori，R.J.A m.Chem.Soc.1995，117，2675]，[Doucet，H.；Ohkuma，T.；Murata，K.；Yokozawa，T；Kozawa，M.；Katayama，E.；England，A.F.；Ikariya，T.；Noyori，R.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，1703]，[Ohkuma，T.；Ishii，D.；Takeno，H.；Noyori，R.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6510]。另外一类应用广泛的双膦配体是Trost配体，其Pd(0)络合物催化的不对称烯丙基取代反应已被应用于多种天然产物和生理活性化合物的合成。[Trost，B.M.；van Vranken，D.L.Chem.Rev.1996，96，395.]最近发现一些单膦配体在催化氢化反应中取得了类似双膦配体的结果，由于其结构简单、易于合成，因此被实际应用的可能性更大[Reetz，M.T.；Mehler，G；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，39，3889.]，[wan den Berg，M.；Minnaard，A.J；Schudde，E.P；van Esch，J.；de Vries，A.H.M.；de Vries，J.G；Feringa，B.L；J.Am.Chem.Soc.2000，122，11539.]，单膦配体MOP及其类似物在Pd催化的不对称硅氢化以及碳酸烯丙酯的不对称还原等反应中被证明是有效的[Hayashi，T.in Comprehensive Asymmetric Catalysis；Jacobsen，E.N；Pfaltz，A；Yamamoto，H.Eds.；Springer-VerlagBerlin，1999，pp.3 19-333.]。由丁奎岭等己申请的名称为“香豆素二聚体的光学拆分方法”中国发明专利，为本发明提供了前提。
发明内容
本发明的目的是提供一系列含手性四元环骨架的新型手性单膦、双膦配体(其中包括C2对称的双膦配体和非C2对称的双膦配体)。
本发明的另一个目的是提供一种上述配体的合成方法。
本发明的目的还提供几种上述配体的用途，即可用于制备不对称烯丙基取代反应的催化剂以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
本发明提供了一系列含手性四元环骨架的新型手性单膦、双膦配体及其合成中间体。该类配体及其中间体的结构通式如下所示 式中R’，R””分别可以为OR1或OR0、P(Om)R22或P(Om)R2；R”与R”’分别为COOR5或COOR6，也可以为CHO、CH2OR1、CH2N3、CH2NR1R2，其中m＝0或1，R0，R1可以分别为氢、甲基、乙基、苄基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟磺酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；R与R2分别为氢、C1-12的烃基、 、1-萘基、2-萘基，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基，R3，R4可以分别为氢、甲基、二甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、卤素；R5，R6可以分别为氢、C1-12的烃基、苄基。
或者R’，R”’相连成为 ；或者R”与R””相连成为 以上所述的一系列配体均可以是各自的外消旋体或相应的两种对映异构体。
例如(+)-(S，S，S，S)构型化合物，其结构式如下 (-)-(R，R，R，R)构型化合物，其结构式如下 推荐的手性膦配体，其结构式如下 本发明还提供了上述配体及其中间体的合成方法将(+)或(-)的构型的化合物2和3分别用三氟甲磺酸酐进行酯化制得(+)或(-)的构型的化合物4和5，接着分别与R2PHO进行偶连反应制得(+)或(-)的构型的化合物6和7，最后在甲苯中，碱存在下用Cl3SiH对(+)或(-)的构型的化合物6和7进行还原获得(+)或(-)构型的目标单膦配体8和C2对称的双膦配体9a。另一种方法可以直接催化偶连(+)或(-)的构型的化合物4和5与R2PH得到(+)或(-)构型的目标单膦配体8和C2对称的双膦配体9a[Cai，D；Payack，J.F.；Bender，D.R.；Hughes，D.L.；Verhoeven，T.R.；Reider，P.J；J.Org.Chem.1994，59，7108]。从得到的(+)或(-)构型的单膦配体8出发，再依次经过醇R”’OH内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原，又可得到非C2对称的双膦配体9b。最后用还原所得双膦配体9可直接获得双羟基双膦配体11，再用二环己基碳二亚胺(DCC)/N，N’-二甲基吡啶(DMAP)缩合的方法可与羧酸作用制得酯类衍生物12，或者以NaH夺取羟基氢后可与醇衍生出一系列醚类双膦配体12。从醚类双膦配体12出发以叠氮化钠进行亲核进攻又可生成叠氮类双膦配体衍生物，对叠氮衍生物还原即可合成双胺双膦配体衍生物。
本发明的方法中，上述化合物的制备过程以(+)-(S，S，S，S)构型的化合物为例，可以简单地用下面反应流程表示 对上述反应流程中化合物的合成方法可具体说明如下从(+)或(-)构型的化合物2和3分别制备(+)或(-)构型的化合物4和5(+)或(-)构型的化合物2和3在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化即可分别制得(+)或(-)构型的化合物4和5。其中化合物2和3与(CF3SO2)2O的摩尔比推荐为1∶2-4，反应温度推荐-100℃-25℃，最好-78℃-0℃，反应时间推荐1-8小时。
从(+)或(-)构型的化合物4和5分别制备(+)或(-)构型的化合物6和7在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别制得(+)或(-)构型的化合物6和7。其中化合物4和5、R2PHO与催化剂的摩尔比推荐为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度推荐60℃-130℃，最好85℃-110℃，反应时间推荐2-30小时。
从(+)或(-)构型的化合物6和7分别制备(+)或(-)构型的化合物8和9a在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物6和7在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可分别制得(+)或(-)构型的化合物8和9a。其中化合物6和7与Cl3SiH的摩尔比推荐为1∶2-20，反应温度推荐70℃-140℃，最好85℃-115℃，反应时间推荐8-25小时。
从(+)或(-)构型的化合物8分别制备(+)或(-)构型的化合物9b(+)或(-)构型的化合物8依次在不加或加酸(可以是布郎斯特酸也可以是路易斯酸)的催化作用下以一种有机溶剂(不加或加)和相应的醇R”’OH共沸回流进行内酯开环；接着内酯开环产物在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化；所得三氟甲磺酸酐酯在有机溶剂中与R’2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合催化剂进行偶连反应后再在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可即可分别制得(+)或(-)构型的非C2对称的目标双膦配体9b。其中内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原的反应条件与合成单膦配体8和C2对称的双膦配体9a的相应步骤的反应条件相同。
从(+)或(-)构型的化合物9分别制备(+)或(-)构型的化合物10和11在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物9经还原剂LiAlH4部分还原或者完全还原分别得到(+)或(-)构型的化合物10和11。其中化合物9与LiAlH4的摩尔比推荐为1∶0.5-10，反应温度推荐-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间推荐8-25小时。
从(+)或(-)构型的化合物11分别制备(+)或(-)构型的化合物12在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物11在DMAP(N-N’-二甲基吡啶)的催化作用下与羧酸经缩合剂DCC脱水分别获得(+)或(-)构型的化合物12。其中化合物11与DCC、DMAP的摩尔比推荐为1∶2-10∶0.1-0.2，反应温度推荐-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间推荐2-12小时。
在本发明的上述方法中使用的有机性溶剂推荐为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮等。但以极性溶剂为好。
在本发明中，所述的过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂推荐为(CuMe)2(dppe)、FeCl2(dppe)、CoCl2(dppe)、NiCl2(dppe)、PdCl2(dppe)、Pd(OAc)2(dppe)、FeHCl(dppe)、FeCl2(dPPP)、CoCl2(dPPP)、NiCl2(dPPP)、PdCl2(dPPP)、Pd(OAc)2(dppp)、FeCl2(dppb)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)(dppb)、CuCl(PPh3)3、FeCl3(PPh3)3、CuMe(PPh3)3、Fe(CO)2(PPh3)3、FeCl2(PPh3)、CoCl(PPh3)3、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2等。其中 OAc＝CH3COO本发明中反应所用的氮原子上含有孤对电子的有机胺可以为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)，二氮杂二环十二烷(DBU)，1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹咛、1-甲基吗啉、1-甲基-2，2，6，6-四甲基哌啶或吡啶等。
其中所述的化合物2、3可由如下方法制备从香豆素二聚体进行光学拆分，拆分方法可参见公开号为CN1358717，发明名称为“香豆素二聚体的光学拆分方法”的中国专利，得到的外消旋或光学纯香豆素二聚体(+)-1或(-)-1为原料，用醇R”OH进行内酯开环分别得到部分开环产物(+)或(-)-2和完全开环产物(+)或(-)-3[Yonezawa，N.；Hasegawa，M.Bull Chem.Soc.Jpn.1983，56，367-368.]。具体来说(+)或(-)构型的化合物1在不加或加酸(可以是布郎斯特酸也可以是路易斯酸)的催化作用下以一种有机溶剂(不加或加)和相应的醇R”OH共沸回流即可分别制得(+)或(-)构型的化合物2和3。其中化合物1与R”OH的摩尔比为1∶4-10，反应温度依相应的醇的沸点而定，一般反应时间1-72小时。
本发明提供的上述的配体可用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
本发明的含手性四元环骨架的新型膦配体合成的原料易得、合成步骤简短而且其上的取代基可变空间很广，这样可以方便地建立一个含手性四元环骨架的新型膦配体库用于对许多膦配体参与的催化的不对称反应进行高通量筛选，从而获得适用于某些催化的不对称反应的优秀新型膦配体。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的制备方法可以进一步用代表性化合物的制备过程体现如下实施例1从(+)-1出发合成(+)-2-1(R5＝Et)在100mL蛋形瓶中加入1.00g(+)-1，30mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至产物的比例最大时，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4-1∶2)，得到一白色粉末状固体(+)-2-1，产率55.1％。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ＝0.83(3H，t，J＝5.1Hz)，3.90(2H，q，J＝12.0Hz)，3.94(2H，m)，4.31(1H，t，J＝9.9Hz)，4.46(1H，t，J＝9.9Hz)，5.88(1H，s)，6.76-7.38(8H，m)。
实施例2从(+)-1出发合成(+)-2-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中加入0.585g(+)-1，5mL干甲苯，1.03mL苄醇以及30μL四氯化钛作为催化剂，使之共沸回流24h后旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5-1∶2)，收集第一带得到一白色粉末状固体(+)-2-2，产率50.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.00(2H，dd，J1＝19.5Hz，J2＝4.8Hz)，4.34(1H，t，J＝9.6Hz)，4.50(1H，t，J＝9.6Hz)，4.72(2H，dd，J1＝35.0Hz，J2＝12.3Hz)，6.67-7.37(13H，m)。EI MSm/z(％)＝91(100.00)，118(47.55)，146(45.27)，89(18.45)，147(17.87)，90(15.41)，77(10.00)，92(8.63)；C25H20O5，计算值C，74.99％；H，5.03％。实测值C，74.96％；H，5.12％。
实施例3从(+)-1出发合成(+)-3-1(R5＝Et)在250mL蛋形瓶中加入2.92g(+)-1，150mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至反应结束，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到一白色粉末状固体(+)-3-1，产率98.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(6H，t，J＝7.09Hz)，3.05(1H，br)，3.86(6H，m)，4.87(2H，d，J＝8.36Hz)，6.66-7.06(8H，m)，8.85(1H，br)；[α]D20＝-129.2°(c＝1.01，氯仿)。
实施例4从(+)-1出发合成(+)-3-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中加入0.585g(+)-1，5mL干甲苯，1.03mL苄醇以及30μL四氯化钛作为催化剂，使之共沸回流24h后旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5-1∶2)，收集第二带得到一白色粉末状固体(+)-3-2，产率50.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.04(2H，d，J＝9.3Hz)，4.72(4H，dd，J1＝35.0Hz，J2＝12.3Hz)，5.07(2H，d，J＝9.0Hz)，6.72-7.25(18H，m)。EI MSm/z(％)＝91(100.00)，146(94.82)，118(60.54)，79(31.61)，108(27.43)，147(26.23)，77(21.68)，107(20.52)；C32H28O6，计算值C，75.57％；H，5.55％。实测值C，75.31％；H，5.49％。
实施例5从(+)-2-1出发合成(+)4-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.336g(1mmol)(+)-2-1加入到3 mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.4mL(2.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.20mL(1.2mmol)三氟甲磺酸酐慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，不淬灭直接经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)得产物为一白色固体(+)-4-1，产率87.5％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.82(3H，t，J＝6.6Hz)，3.87(2H，m)，3.98(2H，m)，4.30(1H，t，J＝9.6Hz)，4.47(1H，t，J＝9.6Hz)，7.06-7.66(8H，m)；EI MSm/z(％)＝90(9.10)，118(41.48)，147(39.72)，146(100.00)，176(36.05)，263(8.68)，291(8.87)，425(6.77)；C21H17F3O7S，计算值C，53.62％；H，3.64％。实测值C，54.00％；H，3.80％。
实施例6从(+)-3-1出发合成(+)-5-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.384g(1mmol)(+)-3-1加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)Tf2O慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(+)-5-1，产率97.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.11Hz)，3.85(4H，q，J＝7.11Hz)，3.93(2H，d，J＝4.38Hz)，4.92(2H，d，J＝4.38Hz)，7.20-7.40(8H，m)；[α]D20＝-59.7°(c＝1.00，氯仿)；EI MSm/z(％)＝127(37.94)，147(53.66)，175(100.00)，181(44.79)，210(97.86)，500(39.07)，5()1(39.42)，574(30.00)；C24H22O10F6S2，计算值C，44.44％；H，3.42％。实测值C，44.47％；H，3.45％。
实施例7从(+)-3-2出发合成(+)-5-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.508g(1mmol)(+)-3-2加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)三氟甲磺酸酐慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(+)-5-2，产率81.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.02(2H，d，J＝6.3Hz)，4.81(4H，dd，J1＝33.0Hz，J2＝12.3Hz)，4.91(2H，d，J＝6.3Hz)，7.05-7.30(18H，m)。EIMS(m/z)772([M]+，32％).元素分析C34H26O10F6S2计算值C，52.85；H，3.39％.实测值.C，52.70；H，3.43％.。
实施例8从(+)-4-1出发合成(+)-6-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将215mg(+)-4-1，214mg Ph2P(O)H，12mg(10mol％)醋酸钯，40.0mg(15mol％) (dPPP)于室温下依次加入到20mLSchlenk瓶中，再加入4mL二甲基亚砜和0.9mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-6-1-1，产率90.6％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(3H，t，J＝7.8Hz)，2.98(1H，d，J＝12Hz)，3.84(3H，m)，4.33(1H，t，J＝9.3Hz)，459(1H，t，J＝9.3Hz)，6.78-7.66(18H，m)ppm；31PNMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝29.938(s)ppm；[α]D20＝+69.7°(c＝1.01，氯仿)；EI MSm/z(％)＝51(27.90)，77(44.44)，89(31.21)，118(86.52)，146(32.62)，183(29.55)，303(100.00)，304(95.51)；元素分析计算值C，73.55；H，5.21％实测值C，73.32；H，5.36％。
实施例9从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，0.84g(1mmol)Ph2P(O)H，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-1，产率98.0％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(28H，m)ppm；31p NMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝31.058(s)ppm；[α]D20＝-95.7°(c＝1.01，氯仿)；EI MSm/z(％)＝201(69.84)，303(80.64)，431(43.34)，485(45.37)，579(36.04)，633(92.41)，679(100.00)，680(33.95)；EI MS(m/z)752([M]+4.26％)；HRMS(EI)calcd for C46H42O6P2752.2457.Found752.2439.
实施例10从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-2(R5＝Et，R＝3，5-(CH3)2C6H3)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.15g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-2，产率95.0％。[α]D20＝-99.4°(c＝1.00，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，2.29(s，12H)，2.32(s，12H)，2.93(d，J＝4.3Hz，2H)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H)，5.24(d，J＝4.3Hz，2H)，7.00-7.40(m，20H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ31.0ppm；EIMSm/z(％)257(55)，359(33)，360(43)，608(68)，746(35)，791(90)，792(100)，793(48)，864(24)；HRMS(EI)calcd for C54H58O6P2([M]+)864.3709.Found864.3733实施例11从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-3(R5＝Et，R＝4-CH3C6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，0.97g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-3，产率83.0％。[α]D20＝+72.0°(c＝1.00，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，2.40(s，12H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(m，4H)，5.38(d，J＝7.0Hz，2H)，6.95-7.65(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.7ppm.EIMSm/z(％)91(43)，226(67)，229(100)，245(84)，331(35)，579(41)，688(29)，735(66)，808(12)；HRMS(EI)calcd for C50H50O6P2([M]+)808.3083.Found808.3085.
实施例12从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-4(R5＝Et，R＝3-CH3C6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.00g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-4，产率97.0％。[α]D20＝+80.8°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝6.7Hz，6H，)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.96(d，J＝8.6Hz，2H)，3.73(q，J＝8.4Hz，4H)，5.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-7.66(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.7ppm.EIMSm/z(％)229(58)，331(49)，580(56)，690(51)，734(59)，735(96)，736(100)，737(36)，808(18)；HRMS(EI)calcd for C50H50O6P2([M]+)808.3083.Found808.3076.
实施例13从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-5(R5＝Et，R＝4-CH3OC6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.10g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-5，产率88.0％。[α]D20＝+75.9°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.81(t，J＝6.7Hz，6H，)，3.04(d，J＝6.7Hz，2H)，3.05-3.81(m，16H)，5.36(d，J＝6.7Hz，2H)，6.87-7.65(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.5ppm.EIMSm/z(％)261(100)，363(62)，575(41)，611(66)，612(27)，700(46)，799(82)，800(37)，872(8)；HRMS(EI)calcd for C50H50O10P2([M]+)872.2880.Found872.2879.
实施例14从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-6(R5＝Et，R＝4-(CH3)3CC6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.20g(4mmol) ，24 mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-6，产率92.0％。[α]D20＝+69.0°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.87(t，J＝11.9Hz，6H)，1.32(s，36H)，2.99(d，J＝7.3Hz，2H)，3.71(m，4H)，5.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.68(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.6ppm.EIMSm/z(％)313(53)，415(59)，653(40)，663(78)，804(64)，903(96)，904(100)，976(23)，903(96)；HRMS(EI)calcd for C62H74O6P2([M]+)-COOEt903.4671.Found903.4665.
实施例15从(+)-5-2出发合成(+)-7-2-1(R5＝Bn，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将0.772g(1mmol)(+)-5-2，0.84g(4mmol)Ph2P(O)H，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-2-1，产率43.0％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.02(2H，d，J＝6.9Hz)，4.60(4H，dd，J1＝33.0Hz，J2＝12.3Hz)，5.41(2H，d，J＝6.9Hz)，6.80-7.65(38H，m)。31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ30.576(s)ppm.EIMS(m/z)876([M]+，24％).元素分析C56H46O6P2计算值C，76.70；H，5.29％.实测值.C，76.80；H，5.18％.。
实施例16从(+)-6-1-1出发合成(+)-8-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)将169.1m(+)-6-1-1溶解在5mL无水甲苯之中，然后再加入1.3mL PhNMe2和0.454mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌16小时，冷却至室温后，加入6mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物89.7mg，产率53％。产品分析结果1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，3.66-3.80(m，3H)，3.988-3.93(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.80-7.58(m，18H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.529ppm.元素分析计算值C，75.88；H，5.37％。实测值C，75.62；H，5.40.
实施例17从(+)-7-1-1出发合成(+)-9a-1-1(R5＝R6＝Et，R＝R2＝C6H5)将0.752g(+)-7-1-1溶解在10mL甲苯之中，然后再加入1.3mL三乙胺和3.0mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入12mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率74％。[α]D20＝+111.2°(c＝0.995，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMSm/z(％)183(12)，201(19)，287(23)，471(11)，535(100)，536(26)，563(9)，580(9)；Elemental analysis calcd for C46H42O4P2C，76.65％，H，5.87％.FoundC，76.59，H，5.93％.
实施例18从(+)-7-1-2出发合成(+)-9a-1-2(R5＝R6＝Et，R＝R2＝3，5-(CH3)2C6H3)将0.858g(+)-7-1-2溶解在15mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mL PhNMe2和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃反应20小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率74％。[α]D20＝+131.9°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(t，J＝6.7Hz，6H)，2.16(s，12H)，2.20(s，12H)，3.66(m，6H)，5.25(d，J＝4.2Hz，2H)，6.60-7.00(m，20H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.5ppm.EIMSm/z(％)343(14)，416(8)，555(23)，591(100)，592(30)，593(9)，727(8)，759(10).Elemental analysis calcd for C54H58O4P2C，77.86％；H，7.02％.FoundC，77.66％，H，7.18％.
实施例19从(+)-7-1-3出发合成(+)-9a-1-3(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-CH3C6H4)将0.738g化合物(+)-7-1-3溶解在12mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mLPhNMe2和3.2mL三氯硅氢，升温至100℃反应12小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率76％。[α]D20＝+76.4°(c＝0.75，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝9.2Hz，6H)，2.38(s，6H)，2.35(s，6H)，3.66-3.80(m，6H)，5.17(d，J＝3.6Hz，2H)，6.71-7.29(m，24H)ppm.31pNMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.2ppm.ELMSm/z(％)777.5(M+H，75)，799.5(M+Na，35)，815.5(M+K，100)；HRMS(FT)calcd for C50H51O4P2(M+H)777.3263.Found777.3257.
实施例20从(+)-7-1-4出发合成(+)-9a-1-4(R5＝R6＝Et，R＝R2＝3-CH3C6H4)将0.815g化合物(+)-7-1-4溶解在15mL无水甲苯之中，然后在加入6mLPhNMe2和4.0mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率76％。[α]D20＝+70.6°(c＝1.04，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝6.7Hz，6H)，2.31(s，6H)，2.32(s，6H)，3.67-3.79(m，6H)，5.18(d，J＝4.3Hz，2H)，6.76-7.51(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2 ppm.ESIMSm/z(％)777.5(M+H，15)，799.5(M+Na，75)，815.5(M+K，100)；HRMS(ESI)calcd for C50H51O4P2(M+H)777.3263.Found777.3235.
实施例21从(+)-7-1-5出发合成(+)-9a-1-5(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-CH3OC6H4)将0.806g化合物(+)-7-1-5溶解在12mL无水甲苯之中，然后在加入7mLPhNMe2和3mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率80％。[α]D20＝+69.0°(c＝1.22，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.3Hz，6H)，3.58-3.80(m，18H)，5.05(d，J＝4.3Hz，2H)，6.63-7.25(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-16.5ppm.ESIMSm/z(％)841.5(M+H，45)，863.5(M+Na，15)，879.5(M+K，30)，857.5(100)；HRMS(FT)calcd for C50H51O8P2(M+H)841.3053.Found841.3033.
实施例22从(+)-7-1-6出发合成(+)-9a-1-6(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-(CH3)3CC6H4)将0.74g化合物(+)-7-1-6溶解在15mL无水甲苯之中，然后在加入6mLPhNMe2和3.2mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率91％。[α]D20＝+67.8°(c＝0.99，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(t，J＝6.7Hz，6H)，1.31(s，18H)，1.33(s，18H)，3.65-3.76(m，4H)，3.82(d，J＝4.3Hz，2H)，5.18(d，J＝4.3Hz，2H)，6.72-7.69(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.9ppm.ESI MSm/z(％)＝945.8(M+H，25)，977.8(100)；HRMS(FT)calcd for C62H75O4P2(M+H)945.5135.Found945.5138.
实施例23从(+)-7-2-1出发合成(+)-9a-2-1(R5＝R6＝Bn，R＝R2＝C6H5)将0.87g(+)-7-2-1溶解在15mL甲苯之中，然后再加入3.3mL三乙胺和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率54％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.78(2H，d，J＝4.5Hz)，4.65(4H，dd，J1＝36.0Hz，J2＝-12.0Hz)，5.24(2H，d，J＝4.5Hz)，6.72-7.38(38H，m)。31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.707(s)ppm.EIMS(m/z)844([M]+，5.2％).元素分析C56H46O4P2计算值C，79.61；H，5.49％.实测值.C，79.80；H，5.28％.。
实施例24从(+)-4-1出发合成(+)-8-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护下，将145mg NiCl2(dppe)和0.58g Ph2PH加入Schlenk瓶中，然后再加入3mLDMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此棕红色溶液中加入含1.25g化合物(+)-4-1和1.15mL三乙胺的9mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率65％。产品分析结果1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，3.66-3.80(m，3H)，3.988-3.93(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.80-7.58(m，18H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.529 ppm.元素分析计算值C，75.88；H，5.37％。实测值C，75.62；H，5.40.
实施例25从(+)-5-1出发合成(+)-9a-1-1(R5＝R6＝Et，R＝R2＝C6H5)在氩气保护下，将145mg NiCl2(dppe)和0.58g Ph2PH加入Schlenk瓶中，然后再加入3mL DMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此棕红色溶液中加入含0.86g化合物(+)-5-1和1.15mL三乙胺的9mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率70％。[α]D20＝+111.2°(c＝0.995，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMSm/z(％)183(12)，201(19)，287(23)，471(11)，535(100)，536(26)，563(9)，580(9)；Elemental analysis calcd for C46H42O4P2C，76.65％，H，5.8/％.FoundC，/6.59，H，5.93％.
实施例26从(-)-1出发合成(-)-3-1(R5＝Et)在250mL蛋形瓶中加入2.92g(-)-1，150mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至反应结束，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到一白色粉末状固体(-)-3-1，产率98.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(6H，t，J＝7.09Hz)，3.05(1H，br)，3.86(6H，m)，4.87(2H，d，J＝8.36Hz)，6.66-7.06(8H，m)，8.85(1H，br)；[α]D20＝-129.2°(c＝1.01，氯仿)。
实施例27从(-)-3-1出发合成(-)-5-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.384g(1mmol)(-)-3-1加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)Tf2O慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(-)-5-1，产率97.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.11Hz)，3.85(4H，q，J＝7.11Hz)，3.93(2H，d，J＝4.38Hz)，4.92(2H，d，J＝4.38Hz)，7.20-7.40(8H，m)；[α]D20＝-59.7°(c＝1.00，氯仿)；EI MSm/z(％)＝127(37.94)，147(53.66)，175(100.00)，181(44.79)，210(97.86)，500(39.07)，501(39.42)，574(30.00)；C24H22O10F6S2，计算值C，44.44％；H，3.42％。实测值C，44.47％；H，3.45％。
实施例28从(-)-5-1出发合成(-)-7-1-7(R5＝Et，R＝Me)在氩气保护下，将78mg NiCl2(dppe)0.28g Me2PHO加入Schlenk瓶中，然后再加入4mLDMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此溶液中加入含0.76g化合物(-)-5-1和1.0mL三乙胺的10mL DMF溶液，再反应18小时，冷却至室温后，饱后氯化铵中止加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得产物一泡沫状固体，产率70％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，1.10(s，6H)，1.15(s，6H)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(8H，m)ppm；31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ29.23(s)ppm；EIMS(m/z)504([M]+，32％).元素分析计算值C，61.91；H，6.75％.实测值.C，61.79；H，6.66％.。
实施例29从(-)-5-1出发合成(-)-7-1-8(R5＝Et，R＝2-萘基)在氩气保护下，将78mg NiCl2(dppe)和1.08g 加入Schlenk瓶中，然后再加入4mL DMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此溶液中加入含0.76g化合物(-)-5-1和1.0mL三乙胺的10mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌24小时，冷却至室温后，饱后氯化铵中止加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得产物一泡沫状固体，产率62％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(36H，m)ppm；31P NMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝31.00(s)ppm；EIMS(m/z)920([M]+，16％).元素分析计算值C，78.16；H，5.25％.实测值.C，78.23；H，5.18％.。
实施例30从(-)-7-1-7出发合成(-)-9a-1-7(R5＝R6＝Et，R＝R2＝Me)将0.504g(-)-7-1-7溶解在15mL甲苯之中，然后再加入3.3mL三乙胺和3mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入6mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10(s，6H)，1.15(s，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，8H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMS(m/z)472([M]+，28％).元素分析计算值C，66.09；H，7.25％.实测值C，66.12；H，7.21。
实施例31从(-)-7-1-8出发合成(-)-9a-1-8(R5＝R6＝Et，R＝R2＝2-萘基)将1.09g(-)-7-1-8溶解在15mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mL PhNMe2和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃反应20小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率62％。.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝0.70(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，36H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.50ppm.EIMS(m/z)920([M]+，11％).元素分析计算值C，80.85；H，5.47％.实测值.C，80.69；H，5.36％.。
实施例32从(+)-9a-1-1出发合成(+)-11a-1(R＝R2＝C6H5)室温氩气保护下，100mL三口瓶中加入630mg LiAlH4和50mL重蒸乙醚成为灰色悬浮液，然后在0℃下滴加1.0g底物(+)-9a-1-1的5mL四氢呋喃和30mL乙醚的溶液，0.5h完成。撤去冰浴，将体系加热回流6h后，加少量水淬灭反应，用大量二氯甲烷萃取后粗品以乙酸乙酯重结晶得无色晶体，产率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.44(m，2H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，6.67-7.41(m，28H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.682ppm.ELMSm/z(％)451(100)，287(92)，549(92)，183(90)，363(66)，361(55)，559(54)，471(42)；元素分析计算值C，79.23；H，6.02％.实测值C，79.01；H，6.10。
实施例33从(+)-9a-1-6出发合成(+)-11a-6(R＝R2＝4-(CH3)3CC6H4)室温氩气保护下，100mL三口瓶中加入543mg LiAlH4和50mL重蒸乙醚成为灰色悬浮液，然后在O℃下滴加1.18g底物(+)-9a-1-6的5mL重蒸四氢呋喃和30mL乙醚的溶液，0.5h完成。撤去冰浴，将体系加热回流6h后，加少量水淬灭反应，用大量二氯甲烷萃取后粗品以乙酸乙酯重结晶得无色晶体，产率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(d，J＝9.9Hz，36H)，2.57(d，J＝6.3Hz，2H)，3.37(m，4H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，6.62-7.41(m，24H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-14.853ppm.EIMSm/z(％)564(100)，775(100)，774(66)，51(62)，399(57)，640(51)，641(51)，477(50)，861(30)；HRMS(EI)calcd for C58H70O2P2(M+)860.4851.Found860.4828.
实施例34从(+)-11a-1出发合成(+)-12a-1-1(R＝R2＝C6H5，R1＝COCH3)室温氩气保护下，50mL蛋形瓶中加入175.6mg底物(+)-11a-1，284.7mgDCC，16.9mg DMAP以及4mL重蒸二氯甲烷，最后加入80μL冰乙酸，室温下搅拌过夜，过滤除去白色沉淀后滤液旋干柱层析纯化((石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率86.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6H)，2.76(d，J＝7.8Hz，2H)，3.86(d，J＝6.0Hz，4H)，4.71(d，J＝7.8Hz，2H)，6.67-7.41(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.019ppm.EIMSm/z(％)536(100)，535(86)，537(33)，550(31)，549(27)，287(20)，472(20)，471(19)；HRMS(EI)calcdfor C46H42O4P2(M+)720.2559.Found720.2534.
实施例35从(+)-11a-1出发合成(+)-12a-1-2(R＝R2＝C6H5，R1＝COC6H5)室温氩气保护下，50mL蛋形瓶中加入160.0mg底物(+)-11a-1，284.7mgDCC，16.9mg DMAP以及4mL重蒸二氯甲烷，最后加入191.7mg苯甲酸，室温下搅拌过夜，过滤除去白色沉淀后滤液旋干柱层析纯化((石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率63.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.86(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95-4.00(m，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，6.72-7.89(m，38H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.846ppm.元素分析计算值C，79.61；H，5.49％.实测值C，79.57；H，5.60。
实施例361，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-9a-1-5溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝98.0％，[α]D20＝+20.1°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例371，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmo)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(-)-9a-1-8溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝96.0％，[α]D20＝-19.7°(c＝1.05，CHCl3)，S.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例381，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmo)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009 mmol配体(+)-11a-6溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝90.8％，[α]D20＝+17.6°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)5＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，FloW rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例371，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-12a-1-1溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8 mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝89.9％，[α]D20＝+17.2°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例331，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基胺化反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-9a-1-3溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入36.2μL(0.30mmol)苄胺，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，产物为无色液体16，产率99％。Ee＝97.5％，[α]D20＝+31.3°(c＝1.15，CHCl3)，S.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.75-3.81(2H，AB，J＝13.3Hz)，4.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.31(1H，dd，J＝7.4，15.9Hz)，6.58(1H，d，J＝15.9Hz)，7.17-7.45(15H，m).Chiralcel 0J Column，Flow rate0.6mL/min，n-hexane/i-PrOH＝93/7，18.8min(S)，21.8min(R).
实施例34环己基烯丙基醋酸酯(14)底物钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，2.6mg(0.0072mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.018mmol配体(+)-9a-1-1溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入40μL(0.30mmol)14，继续络合10min，加入71.0μL(0.60mmol)丙二酸二甲酯，0.60mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，产物为淡黄色液体17，产率85％。Ee＝87.5％，[α]D20＝-32.0°(c＝1.00，CH2Cl2)，S.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.26-1.81(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.29(1H，d，J＝9.2Hz)，3.75(6H，s)，5.52(1H，dd，J＝2.3，10.2Hz)，5.74-5.82(1H，m)；Chiralcel OB-H Column，Flow rate0.8mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，230nm，8.3min(R)，10.8min(S).
实施例35环己基烯丙基醋酸酯(14)底物钯催化烯丙基胺化反应 室温氩气保护下，2.6mg(0.0072mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.018mmol配体(+)-9a-1-3溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入40μL(0.30mmol)14，继续络合10min，加入73.0μL(0.60mmol)苄胺，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取后以饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，产物为淡黄色液体18，产率74％。Ee＝77.8％，[α]D20＝-50.3°(c＝0.99，CH2Cl2)，S.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.32(1H，br，s)，1.46-1.66(2H，m)，1.70-2.06(4H，m)，3.22(1H，m)，3.83-3.87(2H，m)，5.75(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)；Chiralcel OB-H Column，Flowrate0.5mL/min，n-hexane/i-PrOH＝95/5，230nm，11.0min(R)，12.2min(S).
实施例36苯乙酮的不对称氢化在氩气保护下，将166.7mg[RuCl2(C6H6)]2和0.575g(+)-9a-1-1加入Schlenk瓶中，然后将Schlenk瓶中气体用氩气置换三次，然后用注射器加入无水的脱过气的DMF 5mL，在氩气氛下将此悬浮液在100℃下搅拌10分钟，得澄清的棕红色溶液，将此溶液冷却至25℃，然后在氩气保护下加入 143.7mg，然后在25℃下搅拌6小时，在1mmHg下将溶剂抽除(温度小于50℃)，将残余物溶解于15mL二氯甲烷之中，过滤掉不溶物，然后将滤液浓缩至约2mL加入15mL乙醚，沉淀出淡棕色粉末，移走上层清液，真空干燥粉末得淡黄色粉末状固体640mg，产率85％，该淡黄色粉末状固体可直接用作不对称催化氢化的催化剂。
在氩气保护下，将3.0mg上述氢化催化剂加入Schlenk瓶中，然后将Schlenk瓶中气体用氩气置换三次，然后在氩气保护下用注射器加入无水的脱过气的异丙醇60mL和3.0mL(1M)的叔丁醇钾的异丙醇溶液及苯乙酮36g，将此溶液脱气三次，然后在手套箱中将此溶液转移至高压釜中，用氢气将高压釜中的氮气小心置换三次后，加入50大气压的氢气，在40℃下搅拌48小时后，小心地高压釜中的氢气放掉，过滤，蒸除溶剂得粗产物。核磁共振显示转化率80％，HPLC(Chiralcel OD)ee40％。
权利要求
1.含手性四元环骨架的手性膦配体及其合成中间体，其结构通式如下 其中R’，R””分别可以为OR1或OR0、P(Om)R22或P(Om)R2；m＝0或1，R0，R1可以分别为氢、甲基、乙基、苄基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟磺酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；R与R2分别为氢、C1-12的烃基、 1-萘基、2-萘基，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基，R3，R4可以分别为氢、甲基、二甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、卤素；R”与R”’分别为COOR5或COOR6，也可以为CHO、CH2OR1、CH2N3、CH2NR1R2，其中R5，R6可以分别为氢、C1-12的烃基、苄基。或者R’，R”’相连成为 ，或者R”与R””相连成为
2.如权利要求1所述的手性膦配体及其合成中间体，其特征是具有如下结构式 式中R和R1～R6如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的手性膦配体，其特征是所述的手性单膦、双膦配体是(+)或(-)构型的化合物，其结构式如下 其中R、R’-R””和R0-R6如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的一系列新型手性单膦、双膦配体配体及其中间体的合成方法，其特征是通过下述方法制得 (+)或(-)构型的化合物2和3在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化即可分别制得(+)或(-)构型的化合物4和5。其中化合物2和3与(CF3SO2)2O的摩尔比为1∶2-4，反应温度-100℃-25℃，反应时间1-8小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别制得(+)或(-)构型的化合物6和7。其中化合物4和5、R2PHO与催化剂的摩尔比为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度60℃-130℃，反应时间2-30小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物6和7在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可分别制得(+)或(-)构型的化合物8和9a。其中化合物6和7与Cl3SiH的摩尔比为1∶2-20，反应温度70℃-140℃，反应时间8-25小时；(+)或(-)构型的化合物8依次在不加或加酸的催化作用下以一种有机溶剂和相应的醇R”’OH共沸回流进行内酯开环，或者在不加或加酸的催化作用下和相应的醇R”’OH回流进行内酯开环；接着内酯开环产物在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化；所得三氟甲磺酸酐酯在有机溶剂中与R’2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合催化剂进行偶连反应后再在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可即可分别制得(+)或(-)构型的非C2对称的目标双膦配体9b；其中内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原的反应条件与合成单膦配体8和C2对称的双膦配体9a的相应步骤的反应条件相同；或者(+)或(-)的构型的化合物4和5与R2PH得到(+)或(-)构型的单膦配体8和C2对称的双膦配体9a在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PH在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别得到(+)或(-)构型的单膦配体8和C2对称的双膦配体9a。其中化合物4和5、R2PH与催化剂的摩尔比为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度60℃-130℃，反应时间2-30小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物9经还原剂LiAlH4部分还原或者完全还原分别得到(+)或(-)构型的化合物10和11。其中化合物9与LiAlH4的摩尔比为1∶0.5-10，反应温度-20℃-100℃，反应时间8-25小时。在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物11在DMAP(N-N’-二甲基吡啶)的催化作用下与羧酸经缩合剂DCC脱水分别获得(+)或(-)构型的化合物12。其中化合物11与DCC、DMAP的摩尔比为1∶2-10∶0.1-0.2，反应温度-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间2-12小时。
5.如权利要求4所述的手性膦配体的合成方法，其特征是所述的有机性溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂是(CuMe)2(dppe)、CuCl(PPh3)3、FeCl2(dppe)、FeCl2(PPh3)、FeCl3(PPh3)3、FeCl2(dPPP)、FeCl2(dppb)、FeHCl(dppe)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2(dPPP)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dPPP)、Ni(PPh3)4、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2(dppp)、Pd(OAc)(dppb)、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppp)，其中 OAc＝CH3COO
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的反应中用的氮原子上含有孤对电子的有机胺是三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)，二氮杂二环十二烷(DBU)，1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹咛、1-甲基吗啉、1-甲基-2，2，6，6-四甲基哌啶、吡啶、N，N-二乙基苯胺。
8.如权利要求1所述的手性膦配体的用途，其特征是用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化反应的催化剂。
全文摘要
本发明提供含手性四元环骨架的新型膦配体、合成方法及其用途。所述配体及中间体结构通式如式I,其中R’，R””分别为OR
文档编号C07F9/30GK1438227SQ0311582
公开日2003年8月27日 申请日期2003年3月14日 优先权日2003年3月14日
发明者丁奎岭, 赵东波 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
技术领域：
本发明涉及含手性四元环骨架的新型膦配体、合成方法及其用途，其中包括单膦、双膦配体各自的外消旋体和两种对映异构体。上述的一系列配体可以用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
背景技术：
在不对称催化反应的发展中，美国孟山都公司的Knowles和德国的Horner在1968年分别发表了手性膦配体与铑金属配合物组成的手性催化剂进行不对称均相催化氢化反应得到高对映选择性的产物[Horner，L；Siegel，H.；Huthe，H.Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1968，7，942；]，[Knowles，W.S.；Sabacky，M.J.J.Chem.Soc.，Chem.Comm.1968，1445.]，这使得不对称氢化反应成为世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。而设计和开发优良的手性配体及其催化剂体系是不对称催化氢化的关键，不对称催化氢化经过三十年发展取得的长足进步离不开高活性手性膦配体的不断涌现。到目前为止，己出现了2000多种手性膦配体，在众多的手性膦配体中，含手性取代基的双膦配体在过渡金属催化的反应中已证明是最有用的配体，而且很多都是具有C2对称轴的双膦配体。由于C2对称性有效地减少了过渡态的构像数量，使催化活性片断更加单一，具有轴对性和适当刚性的双膦配体有利于提高反应的对映面识别能力。
经过大量研究积累，以 (BINAP)为代表的几个手性膦配体己用于生产有用的光学活性物质，工业上应用的成功极大的推动了手性膦化学的发展。[Takaya，H.；Ohata，T.；Sayo，N.；Komobayashi，H.；Akutagawa，S.；Inoue，S.；Kasahara，I；Noyori，R.J Am.Chem Soc..1987，109，1596]，[Kitamura，M.；Ohkuma，T.；Inoue，S.；Sayo，N.；Komobayashi，H.；Akutagawa，S.Ohata，T.；Takaya，H.；Noyori，R.J.Am.Chem Soc.1988，110，629]，[Ohkuma，T.；Ooka，H.；Hashiguchi，S；Ikariya，T；Noyori，R.J.A m.Chem.Soc.1995，117，2675]，[Doucet，H.；Ohkuma，T.；Murata，K.；Yokozawa，T；Kozawa，M.；Katayama，E.；England，A.F.；Ikariya，T.；Noyori，R.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1998，37，1703]，[Ohkuma，T.；Ishii，D.；Takeno，H.；Noyori，R.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6510]。另外一类应用广泛的双膦配体是Trost配体，其Pd(0)络合物催化的不对称烯丙基取代反应已被应用于多种天然产物和生理活性化合物的合成。[Trost，B.M.；van Vranken，D.L.Chem.Rev.1996，96，395.]最近发现一些单膦配体在催化氢化反应中取得了类似双膦配体的结果，由于其结构简单、易于合成，因此被实际应用的可能性更大[Reetz，M.T.；Mehler，G；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，39，3889.]，[wan den Berg，M.；Minnaard，A.J；Schudde，E.P；van Esch，J.；de Vries，A.H.M.；de Vries，J.G；Feringa，B.L；J.Am.Chem.Soc.2000，122，11539.]，单膦配体MOP及其类似物在Pd催化的不对称硅氢化以及碳酸烯丙酯的不对称还原等反应中被证明是有效的[Hayashi，T.in Comprehensive Asymmetric Catalysis；Jacobsen，E.N；Pfaltz，A；Yamamoto，H.Eds.；Springer-VerlagBerlin，1999，pp.3 19-333.]。由丁奎岭等己申请的名称为“香豆素二聚体的光学拆分方法”中国发明专利，为本发明提供了前提。
发明内容
本发明的目的是提供一系列含手性四元环骨架的新型手性单膦、双膦配体(其中包括C2对称的双膦配体和非C2对称的双膦配体)。
本发明的另一个目的是提供一种上述配体的合成方法。
本发明的目的还提供几种上述配体的用途，即可用于制备不对称烯丙基取代反应的催化剂以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
本发明提供了一系列含手性四元环骨架的新型手性单膦、双膦配体及其合成中间体。该类配体及其中间体的结构通式如下所示 式中R’，R””分别可以为OR1或OR0、P(Om)R22或P(Om)R2；R”与R”’分别为COOR5或COOR6，也可以为CHO、CH2OR1、CH2N3、CH2NR1R2，其中m＝0或1，R0，R1可以分别为氢、甲基、乙基、苄基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟磺酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；R与R2分别为氢、C1-12的烃基、 、1-萘基、2-萘基，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基，R3，R4可以分别为氢、甲基、二甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、卤素；R5，R6可以分别为氢、C1-12的烃基、苄基。
或者R’，R”’相连成为 ；或者R”与R””相连成为 以上所述的一系列配体均可以是各自的外消旋体或相应的两种对映异构体。
例如(+)-(S，S，S，S)构型化合物，其结构式如下 (-)-(R，R，R，R)构型化合物，其结构式如下 推荐的手性膦配体，其结构式如下 本发明还提供了上述配体及其中间体的合成方法将(+)或(-)的构型的化合物2和3分别用三氟甲磺酸酐进行酯化制得(+)或(-)的构型的化合物4和5，接着分别与R2PHO进行偶连反应制得(+)或(-)的构型的化合物6和7，最后在甲苯中，碱存在下用Cl3SiH对(+)或(-)的构型的化合物6和7进行还原获得(+)或(-)构型的目标单膦配体8和C2对称的双膦配体9a。另一种方法可以直接催化偶连(+)或(-)的构型的化合物4和5与R2PH得到(+)或(-)构型的目标单膦配体8和C2对称的双膦配体9a[Cai，D；Payack，J.F.；Bender，D.R.；Hughes，D.L.；Verhoeven，T.R.；Reider，P.J；J.Org.Chem.1994，59，7108]。从得到的(+)或(-)构型的单膦配体8出发，再依次经过醇R”’OH内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原，又可得到非C2对称的双膦配体9b。最后用还原所得双膦配体9可直接获得双羟基双膦配体11，再用二环己基碳二亚胺(DCC)/N，N’-二甲基吡啶(DMAP)缩合的方法可与羧酸作用制得酯类衍生物12，或者以NaH夺取羟基氢后可与醇衍生出一系列醚类双膦配体12。从醚类双膦配体12出发以叠氮化钠进行亲核进攻又可生成叠氮类双膦配体衍生物，对叠氮衍生物还原即可合成双胺双膦配体衍生物。
本发明的方法中，上述化合物的制备过程以(+)-(S，S，S，S)构型的化合物为例，可以简单地用下面反应流程表示 对上述反应流程中化合物的合成方法可具体说明如下从(+)或(-)构型的化合物2和3分别制备(+)或(-)构型的化合物4和5(+)或(-)构型的化合物2和3在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化即可分别制得(+)或(-)构型的化合物4和5。其中化合物2和3与(CF3SO2)2O的摩尔比推荐为1∶2-4，反应温度推荐-100℃-25℃，最好-78℃-0℃，反应时间推荐1-8小时。
从(+)或(-)构型的化合物4和5分别制备(+)或(-)构型的化合物6和7在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别制得(+)或(-)构型的化合物6和7。其中化合物4和5、R2PHO与催化剂的摩尔比推荐为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度推荐60℃-130℃，最好85℃-110℃，反应时间推荐2-30小时。
从(+)或(-)构型的化合物6和7分别制备(+)或(-)构型的化合物8和9a在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物6和7在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可分别制得(+)或(-)构型的化合物8和9a。其中化合物6和7与Cl3SiH的摩尔比推荐为1∶2-20，反应温度推荐70℃-140℃，最好85℃-115℃，反应时间推荐8-25小时。
从(+)或(-)构型的化合物8分别制备(+)或(-)构型的化合物9b(+)或(-)构型的化合物8依次在不加或加酸(可以是布郎斯特酸也可以是路易斯酸)的催化作用下以一种有机溶剂(不加或加)和相应的醇R”’OH共沸回流进行内酯开环；接着内酯开环产物在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化；所得三氟甲磺酸酐酯在有机溶剂中与R’2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合催化剂进行偶连反应后再在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可即可分别制得(+)或(-)构型的非C2对称的目标双膦配体9b。其中内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原的反应条件与合成单膦配体8和C2对称的双膦配体9a的相应步骤的反应条件相同。
从(+)或(-)构型的化合物9分别制备(+)或(-)构型的化合物10和11在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物9经还原剂LiAlH4部分还原或者完全还原分别得到(+)或(-)构型的化合物10和11。其中化合物9与LiAlH4的摩尔比推荐为1∶0.5-10，反应温度推荐-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间推荐8-25小时。
从(+)或(-)构型的化合物11分别制备(+)或(-)构型的化合物12在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物11在DMAP(N-N’-二甲基吡啶)的催化作用下与羧酸经缩合剂DCC脱水分别获得(+)或(-)构型的化合物12。其中化合物11与DCC、DMAP的摩尔比推荐为1∶2-10∶0.1-0.2，反应温度推荐-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间推荐2-12小时。
在本发明的上述方法中使用的有机性溶剂推荐为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮等。但以极性溶剂为好。
在本发明中，所述的过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂推荐为(CuMe)2(dppe)、FeCl2(dppe)、CoCl2(dppe)、NiCl2(dppe)、PdCl2(dppe)、Pd(OAc)2(dppe)、FeHCl(dppe)、FeCl2(dPPP)、CoCl2(dPPP)、NiCl2(dPPP)、PdCl2(dPPP)、Pd(OAc)2(dppp)、FeCl2(dppb)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)(dppb)、CuCl(PPh3)3、FeCl3(PPh3)3、CuMe(PPh3)3、Fe(CO)2(PPh3)3、FeCl2(PPh3)、CoCl(PPh3)3、Ni(PPh3)4、Ni(PPh3)2或PdCl2(PPh3)2等。其中 OAc＝CH3COO本发明中反应所用的氮原子上含有孤对电子的有机胺可以为三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)，二氮杂二环十二烷(DBU)，1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹咛、1-甲基吗啉、1-甲基-2，2，6，6-四甲基哌啶或吡啶等。
其中所述的化合物2、3可由如下方法制备从香豆素二聚体进行光学拆分，拆分方法可参见公开号为CN1358717，发明名称为“香豆素二聚体的光学拆分方法”的中国专利，得到的外消旋或光学纯香豆素二聚体(+)-1或(-)-1为原料，用醇R”OH进行内酯开环分别得到部分开环产物(+)或(-)-2和完全开环产物(+)或(-)-3[Yonezawa，N.；Hasegawa，M.Bull Chem.Soc.Jpn.1983，56，367-368.]。具体来说(+)或(-)构型的化合物1在不加或加酸(可以是布郎斯特酸也可以是路易斯酸)的催化作用下以一种有机溶剂(不加或加)和相应的醇R”OH共沸回流即可分别制得(+)或(-)构型的化合物2和3。其中化合物1与R”OH的摩尔比为1∶4-10，反应温度依相应的醇的沸点而定，一般反应时间1-72小时。
本发明提供的上述的配体可用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化等反应的催化剂。
本发明的含手性四元环骨架的新型膦配体合成的原料易得、合成步骤简短而且其上的取代基可变空间很广，这样可以方便地建立一个含手性四元环骨架的新型膦配体库用于对许多膦配体参与的催化的不对称反应进行高通量筛选，从而获得适用于某些催化的不对称反应的优秀新型膦配体。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。本发明的制备方法可以进一步用代表性化合物的制备过程体现如下实施例1从(+)-1出发合成(+)-2-1(R5＝Et)在100mL蛋形瓶中加入1.00g(+)-1，30mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至产物的比例最大时，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4-1∶2)，得到一白色粉末状固体(+)-2-1，产率55.1％。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ＝0.83(3H，t，J＝5.1Hz)，3.90(2H，q，J＝12.0Hz)，3.94(2H，m)，4.31(1H，t，J＝9.9Hz)，4.46(1H，t，J＝9.9Hz)，5.88(1H，s)，6.76-7.38(8H，m)。
实施例2从(+)-1出发合成(+)-2-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中加入0.585g(+)-1，5mL干甲苯，1.03mL苄醇以及30μL四氯化钛作为催化剂，使之共沸回流24h后旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5-1∶2)，收集第一带得到一白色粉末状固体(+)-2-2，产率50.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.00(2H，dd，J1＝19.5Hz，J2＝4.8Hz)，4.34(1H，t，J＝9.6Hz)，4.50(1H，t，J＝9.6Hz)，4.72(2H，dd，J1＝35.0Hz，J2＝12.3Hz)，6.67-7.37(13H，m)。EI MSm/z(％)＝91(100.00)，118(47.55)，146(45.27)，89(18.45)，147(17.87)，90(15.41)，77(10.00)，92(8.63)；C25H20O5，计算值C，74.99％；H，5.03％。实测值C，74.96％；H，5.12％。
实施例3从(+)-1出发合成(+)-3-1(R5＝Et)在250mL蛋形瓶中加入2.92g(+)-1，150mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至反应结束，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到一白色粉末状固体(+)-3-1，产率98.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(6H，t，J＝7.09Hz)，3.05(1H，br)，3.86(6H，m)，4.87(2H，d，J＝8.36Hz)，6.66-7.06(8H，m)，8.85(1H，br)；[α]D20＝-129.2°(c＝1.01，氯仿)。
实施例4从(+)-1出发合成(+)-3-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中加入0.585g(+)-1，5mL干甲苯，1.03mL苄醇以及30μL四氯化钛作为催化剂，使之共沸回流24h后旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5-1∶2)，收集第二带得到一白色粉末状固体(+)-3-2，产率50.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.04(2H，d，J＝9.3Hz)，4.72(4H，dd，J1＝35.0Hz，J2＝12.3Hz)，5.07(2H，d，J＝9.0Hz)，6.72-7.25(18H，m)。EI MSm/z(％)＝91(100.00)，146(94.82)，118(60.54)，79(31.61)，108(27.43)，147(26.23)，77(21.68)，107(20.52)；C32H28O6，计算值C，75.57％；H，5.55％。实测值C，75.31％；H，5.49％。
实施例5从(+)-2-1出发合成(+)4-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.336g(1mmol)(+)-2-1加入到3 mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.4mL(2.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.20mL(1.2mmol)三氟甲磺酸酐慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，不淬灭直接经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)得产物为一白色固体(+)-4-1，产率87.5％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.82(3H，t，J＝6.6Hz)，3.87(2H，m)，3.98(2H，m)，4.30(1H，t，J＝9.6Hz)，4.47(1H，t，J＝9.6Hz)，7.06-7.66(8H，m)；EI MSm/z(％)＝90(9.10)，118(41.48)，147(39.72)，146(100.00)，176(36.05)，263(8.68)，291(8.87)，425(6.77)；C21H17F3O7S，计算值C，53.62％；H，3.64％。实测值C，54.00％；H，3.80％。
实施例6从(+)-3-1出发合成(+)-5-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.384g(1mmol)(+)-3-1加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)Tf2O慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(+)-5-1，产率97.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.11Hz)，3.85(4H，q，J＝7.11Hz)，3.93(2H，d，J＝4.38Hz)，4.92(2H，d，J＝4.38Hz)，7.20-7.40(8H，m)；[α]D20＝-59.7°(c＝1.00，氯仿)；EI MSm/z(％)＝127(37.94)，147(53.66)，175(100.00)，181(44.79)，210(97.86)，500(39.07)，5()1(39.42)，574(30.00)；C24H22O10F6S2，计算值C，44.44％；H，3.42％。实测值C，44.47％；H，3.45％。
实施例7从(+)-3-2出发合成(+)-5-2(R5＝Bn)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.508g(1mmol)(+)-3-2加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)三氟甲磺酸酐慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(+)-5-2，产率81.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝4.02(2H，d，J＝6.3Hz)，4.81(4H，dd，J1＝33.0Hz，J2＝12.3Hz)，4.91(2H，d，J＝6.3Hz)，7.05-7.30(18H，m)。EIMS(m/z)772([M]+，32％).元素分析C34H26O10F6S2计算值C，52.85；H，3.39％.实测值.C，52.70；H，3.43％.。
实施例8从(+)-4-1出发合成(+)-6-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将215mg(+)-4-1，214mg Ph2P(O)H，12mg(10mol％)醋酸钯，40.0mg(15mol％) (dPPP)于室温下依次加入到20mLSchlenk瓶中，再加入4mL二甲基亚砜和0.9mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-6-1-1，产率90.6％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(3H，t，J＝7.8Hz)，2.98(1H，d，J＝12Hz)，3.84(3H，m)，4.33(1H，t，J＝9.3Hz)，459(1H，t，J＝9.3Hz)，6.78-7.66(18H，m)ppm；31PNMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝29.938(s)ppm；[α]D20＝+69.7°(c＝1.01，氯仿)；EI MSm/z(％)＝51(27.90)，77(44.44)，89(31.21)，118(86.52)，146(32.62)，183(29.55)，303(100.00)，304(95.51)；元素分析计算值C，73.55；H，5.21％实测值C，73.32；H，5.36％。
实施例9从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，0.84g(1mmol)Ph2P(O)H，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-1，产率98.0％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(28H，m)ppm；31p NMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝31.058(s)ppm；[α]D20＝-95.7°(c＝1.01，氯仿)；EI MSm/z(％)＝201(69.84)，303(80.64)，431(43.34)，485(45.37)，579(36.04)，633(92.41)，679(100.00)，680(33.95)；EI MS(m/z)752([M]+4.26％)；HRMS(EI)calcd for C46H42O6P2752.2457.Found752.2439.
实施例10从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-2(R5＝Et，R＝3，5-(CH3)2C6H3)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.15g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-2，产率95.0％。[α]D20＝-99.4°(c＝1.00，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，2.29(s，12H)，2.32(s，12H)，2.93(d，J＝4.3Hz，2H)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H)，5.24(d，J＝4.3Hz，2H)，7.00-7.40(m，20H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ31.0ppm；EIMSm/z(％)257(55)，359(33)，360(43)，608(68)，746(35)，791(90)，792(100)，793(48)，864(24)；HRMS(EI)calcd for C54H58O6P2([M]+)864.3709.Found864.3733实施例11从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-3(R5＝Et，R＝4-CH3C6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，0.97g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-3，产率83.0％。[α]D20＝+72.0°(c＝1.00，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，2.40(s，12H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(m，4H)，5.38(d，J＝7.0Hz，2H)，6.95-7.65(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.7ppm.EIMSm/z(％)91(43)，226(67)，229(100)，245(84)，331(35)，579(41)，688(29)，735(66)，808(12)；HRMS(EI)calcd for C50H50O6P2([M]+)808.3083.Found808.3085.
实施例12从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-4(R5＝Et，R＝3-CH3C6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.00g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-4，产率97.0％。[α]D20＝+80.8°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(t，J＝6.7Hz，6H，)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.96(d，J＝8.6Hz，2H)，3.73(q，J＝8.4Hz，4H)，5.33(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98-7.66(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.7ppm.EIMSm/z(％)229(58)，331(49)，580(56)，690(51)，734(59)，735(96)，736(100)，737(36)，808(18)；HRMS(EI)calcd for C50H50O6P2([M]+)808.3083.Found808.3076.
实施例13从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-5(R5＝Et，R＝4-CH3OC6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.10g(4mmol) ，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-5，产率88.0％。[α]D20＝+75.9°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.81(t，J＝6.7Hz，6H，)，3.04(d，J＝6.7Hz，2H)，3.05-3.81(m，16H)，5.36(d，J＝6.7Hz，2H)，6.87-7.65(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.5ppm.EIMSm/z(％)261(100)，363(62)，575(41)，611(66)，612(27)，700(46)，799(82)，800(37)，872(8)；HRMS(EI)calcd for C50H50O10P2([M]+)872.2880.Found872.2879.
实施例14从(+)-5-1出发合成(+)-7-1-6(R5＝Et，R＝4-(CH3)3CC6H4)在氩气保护的条件下，将0.648g(1mmol)(+)-5-1，1.20g(4mmol) ，24 mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，TLC跟踪反应结束，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-1-6，产率92.0％。[α]D20＝+69.0°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.87(t，J＝11.9Hz，6H)，1.32(s，36H)，2.99(d，J＝7.3Hz，2H)，3.71(m，4H)，5.40(d，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.68(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ12.6ppm.EIMSm/z(％)313(53)，415(59)，653(40)，663(78)，804(64)，903(96)，904(100)，976(23)，903(96)；HRMS(EI)calcd for C62H74O6P2([M]+)-COOEt903.4671.Found903.4665.
实施例15从(+)-5-2出发合成(+)-7-2-1(R5＝Bn，R＝C6H5)在氩气保护的条件下，将0.772g(1mmol)(+)-5-2，0.84g(4mmol)Ph2P(O)H，24mg(10mol％)醋酸钯，74.8mg(15mol％)dppp于室温下依次加入到20mL Schlenk瓶中，再加入6mL二甲基亚砜和1.8mLiPr2NEt(iPr为异丙基)，生成一橙黄色透明液。体系升温至100℃下搅拌，成为一深红棕色溶液。冷却至室温减压蒸去二甲基亚砜及iPr2NEt得到一红棕色粘稠液，乙酸乙酯稀释后用水洗涤三次，有机相用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到一淡黄色泡沫状固体(+)-7-2-1，产率43.0％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.02(2H，d，J＝6.9Hz)，4.60(4H，dd，J1＝33.0Hz，J2＝12.3Hz)，5.41(2H，d，J＝6.9Hz)，6.80-7.65(38H，m)。31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ30.576(s)ppm.EIMS(m/z)876([M]+，24％).元素分析C56H46O6P2计算值C，76.70；H，5.29％.实测值.C，76.80；H，5.18％.。
实施例16从(+)-6-1-1出发合成(+)-8-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)将169.1m(+)-6-1-1溶解在5mL无水甲苯之中，然后再加入1.3mL PhNMe2和0.454mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌16小时，冷却至室温后，加入6mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物89.7mg，产率53％。产品分析结果1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，3.66-3.80(m，3H)，3.988-3.93(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.80-7.58(m，18H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.529ppm.元素分析计算值C，75.88；H，5.37％。实测值C，75.62；H，5.40.
实施例17从(+)-7-1-1出发合成(+)-9a-1-1(R5＝R6＝Et，R＝R2＝C6H5)将0.752g(+)-7-1-1溶解在10mL甲苯之中，然后再加入1.3mL三乙胺和3.0mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入12mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率74％。[α]D20＝+111.2°(c＝0.995，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMSm/z(％)183(12)，201(19)，287(23)，471(11)，535(100)，536(26)，563(9)，580(9)；Elemental analysis calcd for C46H42O4P2C，76.65％，H，5.87％.FoundC，76.59，H，5.93％.
实施例18从(+)-7-1-2出发合成(+)-9a-1-2(R5＝R6＝Et，R＝R2＝3，5-(CH3)2C6H3)将0.858g(+)-7-1-2溶解在15mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mL PhNMe2和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃反应20小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率74％。[α]D20＝+131.9°(c＝1.01，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70(t，J＝6.7Hz，6H)，2.16(s，12H)，2.20(s，12H)，3.66(m，6H)，5.25(d，J＝4.2Hz，2H)，6.60-7.00(m，20H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.5ppm.EIMSm/z(％)343(14)，416(8)，555(23)，591(100)，592(30)，593(9)，727(8)，759(10).Elemental analysis calcd for C54H58O4P2C，77.86％；H，7.02％.FoundC，77.66％，H，7.18％.
实施例19从(+)-7-1-3出发合成(+)-9a-1-3(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-CH3C6H4)将0.738g化合物(+)-7-1-3溶解在12mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mLPhNMe2和3.2mL三氯硅氢，升温至100℃反应12小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率76％。[α]D20＝+76.4°(c＝0.75，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(t，J＝9.2Hz，6H)，2.38(s，6H)，2.35(s，6H)，3.66-3.80(m，6H)，5.17(d，J＝3.6Hz，2H)，6.71-7.29(m，24H)ppm.31pNMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.2ppm.ELMSm/z(％)777.5(M+H，75)，799.5(M+Na，35)，815.5(M+K，100)；HRMS(FT)calcd for C50H51O4P2(M+H)777.3263.Found777.3257.
实施例20从(+)-7-1-4出发合成(+)-9a-1-4(R5＝R6＝Et，R＝R2＝3-CH3C6H4)将0.815g化合物(+)-7-1-4溶解在15mL无水甲苯之中，然后在加入6mLPhNMe2和4.0mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率76％。[α]D20＝+70.6°(c＝1.04，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(t，J＝6.7Hz，6H)，2.31(s，6H)，2.32(s，6H)，3.67-3.79(m，6H)，5.18(d，J＝4.3Hz，2H)，6.76-7.51(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2 ppm.ESIMSm/z(％)777.5(M+H，15)，799.5(M+Na，75)，815.5(M+K，100)；HRMS(ESI)calcd for C50H51O4P2(M+H)777.3263.Found777.3235.
实施例21从(+)-7-1-5出发合成(+)-9a-1-5(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-CH3OC6H4)将0.806g化合物(+)-7-1-5溶解在12mL无水甲苯之中，然后在加入7mLPhNMe2和3mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率80％。[α]D20＝+69.0°(c＝1.22，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73(t，J＝7.3Hz，6H)，3.58-3.80(m，18H)，5.05(d，J＝4.3Hz，2H)，6.63-7.25(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-16.5ppm.ESIMSm/z(％)841.5(M+H，45)，863.5(M+Na，15)，879.5(M+K，30)，857.5(100)；HRMS(FT)calcd for C50H51O8P2(M+H)841.3053.Found841.3033.
实施例22从(+)-7-1-6出发合成(+)-9a-1-6(R5＝R6＝Et，R＝R2＝4-(CH3)3CC6H4)将0.74g化合物(+)-7-1-6溶解在15mL无水甲苯之中，然后在加入6mLPhNMe2和3.2mL三氯硅氢，升温至100℃并在此温度下搅拌15小时，冷却至室温后，加入60mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率91％。[α]D20＝+67.8°(c＝0.99，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(t，J＝6.7Hz，6H)，1.31(s，18H)，1.33(s，18H)，3.65-3.76(m，4H)，3.82(d，J＝4.3Hz，2H)，5.18(d，J＝4.3Hz，2H)，6.72-7.69(m，24H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.9ppm.ESI MSm/z(％)＝945.8(M+H，25)，977.8(100)；HRMS(FT)calcd for C62H75O4P2(M+H)945.5135.Found945.5138.
实施例23从(+)-7-2-1出发合成(+)-9a-2-1(R5＝R6＝Bn，R＝R2＝C6H5)将0.87g(+)-7-2-1溶解在15mL甲苯之中，然后再加入3.3mL三乙胺和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率54％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.78(2H，d，J＝4.5Hz)，4.65(4H，dd，J1＝36.0Hz，J2＝-12.0Hz)，5.24(2H，d，J＝4.5Hz)，6.72-7.38(38H，m)。31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.707(s)ppm.EIMS(m/z)844([M]+，5.2％).元素分析C56H46O4P2计算值C，79.61；H，5.49％.实测值.C，79.80；H，5.28％.。
实施例24从(+)-4-1出发合成(+)-8-1-1(R5＝Et，R＝C6H5)在氩气保护下，将145mg NiCl2(dppe)和0.58g Ph2PH加入Schlenk瓶中，然后再加入3mLDMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此棕红色溶液中加入含1.25g化合物(+)-4-1和1.15mL三乙胺的9mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率65％。产品分析结果1HNMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.78(t，J＝7.2Hz，3H)，3.66-3.80(m，3H)，3.988-3.93(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，6.80-7.58(m，18H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-15.529 ppm.元素分析计算值C，75.88；H，5.37％。实测值C，75.62；H，5.40.
实施例25从(+)-5-1出发合成(+)-9a-1-1(R5＝R6＝Et，R＝R2＝C6H5)在氩气保护下，将145mg NiCl2(dppe)和0.58g Ph2PH加入Schlenk瓶中，然后再加入3mL DMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此棕红色溶液中加入含0.86g化合物(+)-5-1和1.15mL三乙胺的9mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物为一泡沫状固体，产率70％。[α]D20＝+111.2°(c＝0.995，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMSm/z(％)183(12)，201(19)，287(23)，471(11)，535(100)，536(26)，563(9)，580(9)；Elemental analysis calcd for C46H42O4P2C，76.65％，H，5.8/％.FoundC，/6.59，H，5.93％.
实施例26从(-)-1出发合成(-)-3-1(R5＝Et)在250mL蛋形瓶中加入2.92g(-)-1，150mL无水乙醇，回流搅拌；TLC跟踪至反应结束，旋干溶剂后柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到一白色粉末状固体(-)-3-1，产率98.1％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.83(6H，t，J＝7.09Hz)，3.05(1H，br)，3.86(6H，m)，4.87(2H，d，J＝8.36Hz)，6.66-7.06(8H，m)，8.85(1H，br)；[α]D20＝-129.2°(c＝1.01，氯仿)。
实施例27从(-)-3-1出发合成(-)-5-1(R5＝Et)在氩气保护的条件下，20mL Schlenk瓶中将0.384g(1mmol)(-)-3-1加入到3mL新蒸的二氯甲烷中，再加入0.675mL(4.8mmol)三乙胺，生成一无色透明液。然后将体系置于酒精-丙酮浴中冷却至-78℃下，将0.41mL(2.4mmol)Tf2O慢慢滴加到反应瓶中，约0.5h完成。保持在-78℃下搅拌3h，TLC跟踪反应基本结束，然后体系逐渐升至室温，成为深红棕色溶液，再搅拌3h。反应结束后加入5mL水淬灭，水层用乙醚萃取，合并有机相；饱和食盐水洗涤后无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)得产物为一淡黄色粘稠状液体(-)-5-1，产率97.3％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.11Hz)，3.85(4H，q，J＝7.11Hz)，3.93(2H，d，J＝4.38Hz)，4.92(2H，d，J＝4.38Hz)，7.20-7.40(8H，m)；[α]D20＝-59.7°(c＝1.00，氯仿)；EI MSm/z(％)＝127(37.94)，147(53.66)，175(100.00)，181(44.79)，210(97.86)，500(39.07)，501(39.42)，574(30.00)；C24H22O10F6S2，计算值C，44.44％；H，3.42％。实测值C，44.47％；H，3.45％。
实施例28从(-)-5-1出发合成(-)-7-1-7(R5＝Et，R＝Me)在氩气保护下，将78mg NiCl2(dppe)0.28g Me2PHO加入Schlenk瓶中，然后再加入4mLDMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此溶液中加入含0.76g化合物(-)-5-1和1.0mL三乙胺的10mL DMF溶液，再反应18小时，冷却至室温后，饱后氯化铵中止加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得产物一泡沫状固体，产率70％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，1.10(s，6H)，1.15(s，6H)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(8H，m)ppm；31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ29.23(s)ppm；EIMS(m/z)504([M]+，32％).元素分析计算值C，61.91；H，6.75％.实测值.C，61.79；H，6.66％.。
实施例29从(-)-5-1出发合成(-)-7-1-8(R5＝Et，R＝2-萘基)在氩气保护下，将78mg NiCl2(dppe)和1.08g 加入Schlenk瓶中，然后再加入4mL DMF，升温至100℃并在此温度下搅拌30分钟，然后在此溶液中加入含0.76g化合物(-)-5-1和1.0mL三乙胺的10mL DMF溶液，然后在100℃下搅拌24小时，冷却至室温后，饱后氯化铵中止加入100mL二氯甲烷稀释，过滤，饱和食盐水洗涤二次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得产物一泡沫状固体，产率62％。产品分析结果1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.86(6H，t，J＝7.13Hz)，2.95(2H，d，J＝4.30Hz)，3.72(4H，q，J＝5.79Hz)，5.38(2H，d，J＝4.30Hz)，7.00-7.80(36H，m)ppm；31P NMR(CDCl3，121.4MHz)δ＝31.00(s)ppm；EIMS(m/z)920([M]+，16％).元素分析计算值C，78.16；H，5.25％.实测值.C，78.23；H，5.18％.。
实施例30从(-)-7-1-7出发合成(-)-9a-1-7(R5＝R6＝Et，R＝R2＝Me)将0.504g(-)-7-1-7溶解在15mL甲苯之中，然后再加入3.3mL三乙胺和3mL三氯硅氢，升温至100℃搅拌19小时，冷却至室温后，加入6mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.77(t，J＝7.2Hz，6H)，1.10(s，6H)，1.15(s，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，8H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-13.2ppm.EIMS(m/z)472([M]+，28％).元素分析计算值C，66.09；H，7.25％.实测值C，66.12；H，7.21。
实施例31从(-)-7-1-8出发合成(-)-9a-1-8(R5＝R6＝Et，R＝R2＝2-萘基)将1.09g(-)-7-1-8溶解在15mL无水甲苯之中，然后再加入6.0mL PhNMe2和3.5mL三氯硅氢，升温至100℃反应20小时，冷却至室温后，加入10mL乙醚稀释，用1N的氢氧化钠水溶液中止反应，过滤，乙醚萃取，有机相用饱和食盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂后粗产物经柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率62％。.1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ＝0.70(t，J＝7.2Hz，6H)，3.72(m，6H)，5.21(d，J＝3.3Hz，2H)，6.70-7.40(m，36H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.50ppm.EIMS(m/z)920([M]+，11％).元素分析计算值C，80.85；H，5.47％.实测值.C，80.69；H，5.36％.。
实施例32从(+)-9a-1-1出发合成(+)-11a-1(R＝R2＝C6H5)室温氩气保护下，100mL三口瓶中加入630mg LiAlH4和50mL重蒸乙醚成为灰色悬浮液，然后在0℃下滴加1.0g底物(+)-9a-1-1的5mL四氢呋喃和30mL乙醚的溶液，0.5h完成。撤去冰浴，将体系加热回流6h后，加少量水淬灭反应，用大量二氯甲烷萃取后粗品以乙酸乙酯重结晶得无色晶体，产率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.31-3.44(m，2H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，6.67-7.41(m，28H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.682ppm.ELMSm/z(％)451(100)，287(92)，549(92)，183(90)，363(66)，361(55)，559(54)，471(42)；元素分析计算值C，79.23；H，6.02％.实测值C，79.01；H，6.10。
实施例33从(+)-9a-1-6出发合成(+)-11a-6(R＝R2＝4-(CH3)3CC6H4)室温氩气保护下，100mL三口瓶中加入543mg LiAlH4和50mL重蒸乙醚成为灰色悬浮液，然后在O℃下滴加1.18g底物(+)-9a-1-6的5mL重蒸四氢呋喃和30mL乙醚的溶液，0.5h完成。撤去冰浴，将体系加热回流6h后，加少量水淬灭反应，用大量二氯甲烷萃取后粗品以乙酸乙酯重结晶得无色晶体，产率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(d，J＝9.9Hz，36H)，2.57(d，J＝6.3Hz，2H)，3.37(m，4H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，6.62-7.41(m，24H)ppm.31p NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-14.853ppm.EIMSm/z(％)564(100)，775(100)，774(66)，51(62)，399(57)，640(51)，641(51)，477(50)，861(30)；HRMS(EI)calcd for C58H70O2P2(M+)860.4851.Found860.4828.
实施例34从(+)-11a-1出发合成(+)-12a-1-1(R＝R2＝C6H5，R1＝COCH3)室温氩气保护下，50mL蛋形瓶中加入175.6mg底物(+)-11a-1，284.7mgDCC，16.9mg DMAP以及4mL重蒸二氯甲烷，最后加入80μL冰乙酸，室温下搅拌过夜，过滤除去白色沉淀后滤液旋干柱层析纯化((石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率86.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6H)，2.76(d，J＝7.8Hz，2H)，3.86(d，J＝6.0Hz，4H)，4.71(d，J＝7.8Hz，2H)，6.67-7.41(m，28H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.019ppm.EIMSm/z(％)536(100)，535(86)，537(33)，550(31)，549(27)，287(20)，472(20)，471(19)；HRMS(EI)calcdfor C46H42O4P2(M+)720.2559.Found720.2534.
实施例35从(+)-11a-1出发合成(+)-12a-1-2(R＝R2＝C6H5，R1＝COC6H5)室温氩气保护下，50mL蛋形瓶中加入160.0mg底物(+)-11a-1，284.7mgDCC，16.9mg DMAP以及4mL重蒸二氯甲烷，最后加入191.7mg苯甲酸，室温下搅拌过夜，过滤除去白色沉淀后滤液旋干柱层析纯化((石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物一泡沫状固体，产率63.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.86(d，J＝6.0Hz，2H)，3.95-4.00(m，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，6.72-7.89(m，38H)ppm.31P NMR(121.4MHz，CDCl3)δ-12.846ppm.元素分析计算值C，79.61；H，5.49％.实测值C，79.57；H，5.60。
实施例361，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-9a-1-5溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝98.0％，[α]D20＝+20.1°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例371，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmo)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(-)-9a-1-8溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝96.0％，[α]D20＝-19.7°(c＝1.05，CHCl3)，S.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例381，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmo)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009 mmol配体(+)-11a-6溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝90.8％，[α]D20＝+17.6°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)5＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，FloW rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例371，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-12a-1-1溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8 mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入35.2μL(0.30mmol)丙二酸二甲酯，0.30mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，产物为无色液体15，产率99％。Ee＝89.9％，[α]D20＝+17.2°(c＝1.05，CHCl3)，R.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.52(3H，s)，3.70(3H，s)，3.95(1H，d，J＝10.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝8.8，10.8Hz)，6.30(1H，dd，J＝8.8，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz).Chiralpak ADColumn，Flow rate1.0mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，9.5min(S)，12.9min(R).
实施例331，3-二苯基烯丙基酯底物(13)的钯催化烯丙基胺化反应 室温氩气保护下，1.3mg(0.0036mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.009mmol配体(+)-9a-1-3溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入37.8mg(0.15mmol)13，继续络合10min，加入36.2μL(0.30mmol)苄胺，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，产物为无色液体16，产率99％。Ee＝97.5％，[α]D20＝+31.3°(c＝1.15，CHCl3)，S.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝3.75-3.81(2H，AB，J＝13.3Hz)，4.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.31(1H，dd，J＝7.4，15.9Hz)，6.58(1H，d，J＝15.9Hz)，7.17-7.45(15H，m).Chiralcel 0J Column，Flow rate0.6mL/min，n-hexane/i-PrOH＝93/7，18.8min(S)，21.8min(R).
实施例34环己基烯丙基醋酸酯(14)底物钯催化烯丙基取代反应 室温氩气保护下，2.6mg(0.0072mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.018mmol配体(+)-9a-1-1溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入40μL(0.30mmol)14，继续络合10min，加入71.0μL(0.60mmol)丙二酸二甲酯，0.60mmol碱，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶10)，产物为淡黄色液体17，产率85％。Ee＝87.5％，[α]D20＝-32.0°(c＝1.00，CH2Cl2)，S.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.26-1.81(4H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.29(1H，d，J＝9.2Hz)，3.75(6H，s)，5.52(1H，dd，J＝2.3，10.2Hz)，5.74-5.82(1H，m)；Chiralcel OB-H Column，Flow rate0.8mL/min，n-hexane/i-PrOH＝90/10，230nm，8.3min(R)，10.8min(S).
实施例35环己基烯丙基醋酸酯(14)底物钯催化烯丙基胺化反应 室温氩气保护下，2.6mg(0.0072mmol)[Pd(C3H5)Cl]2和0.018mmol配体(+)-9a-1-3溶于2mL干燥溶剂中，络合30min，加入40μL(0.30mmol)14，继续络合10min，加入73.0μL(0.60mmol)苄胺，TLC跟踪反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙醚萃取后以饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，产物为淡黄色液体18，产率74％。Ee＝77.8％，[α]D20＝-50.3°(c＝0.99，CH2Cl2)，S.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝1.32(1H，br，s)，1.46-1.66(2H，m)，1.70-2.06(4H，m)，3.22(1H，m)，3.83-3.87(2H，m)，5.75(2H，m)，7.2-7.4(5H，m)；Chiralcel OB-H Column，Flowrate0.5mL/min，n-hexane/i-PrOH＝95/5，230nm，11.0min(R)，12.2min(S).
实施例36苯乙酮的不对称氢化在氩气保护下，将166.7mg[RuCl2(C6H6)]2和0.575g(+)-9a-1-1加入Schlenk瓶中，然后将Schlenk瓶中气体用氩气置换三次，然后用注射器加入无水的脱过气的DMF 5mL，在氩气氛下将此悬浮液在100℃下搅拌10分钟，得澄清的棕红色溶液，将此溶液冷却至25℃，然后在氩气保护下加入 143.7mg，然后在25℃下搅拌6小时，在1mmHg下将溶剂抽除(温度小于50℃)，将残余物溶解于15mL二氯甲烷之中，过滤掉不溶物，然后将滤液浓缩至约2mL加入15mL乙醚，沉淀出淡棕色粉末，移走上层清液，真空干燥粉末得淡黄色粉末状固体640mg，产率85％，该淡黄色粉末状固体可直接用作不对称催化氢化的催化剂。
在氩气保护下，将3.0mg上述氢化催化剂加入Schlenk瓶中，然后将Schlenk瓶中气体用氩气置换三次，然后在氩气保护下用注射器加入无水的脱过气的异丙醇60mL和3.0mL(1M)的叔丁醇钾的异丙醇溶液及苯乙酮36g，将此溶液脱气三次，然后在手套箱中将此溶液转移至高压釜中，用氢气将高压釜中的氮气小心置换三次后，加入50大气压的氢气，在40℃下搅拌48小时后，小心地高压釜中的氢气放掉，过滤，蒸除溶剂得粗产物。核磁共振显示转化率80％，HPLC(Chiralcel OD)ee40％。
权利要求
1.含手性四元环骨架的手性膦配体及其合成中间体，其结构通式如下 其中R’，R””分别可以为OR1或OR0、P(Om)R22或P(Om)R2；m＝0或1，R0，R1可以分别为氢、甲基、乙基、苄基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟磺酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；R与R2分别为氢、C1-12的烃基、 1-萘基、2-萘基，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基，R3，R4可以分别为氢、甲基、二甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、卤素；R”与R”’分别为COOR5或COOR6，也可以为CHO、CH2OR1、CH2N3、CH2NR1R2，其中R5，R6可以分别为氢、C1-12的烃基、苄基。或者R’，R”’相连成为 ，或者R”与R””相连成为
2.如权利要求1所述的手性膦配体及其合成中间体，其特征是具有如下结构式 式中R和R1～R6如权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的手性膦配体，其特征是所述的手性单膦、双膦配体是(+)或(-)构型的化合物，其结构式如下 其中R、R’-R””和R0-R6如权利要求1所述。
4.如权利要求1所述的一系列新型手性单膦、双膦配体配体及其中间体的合成方法，其特征是通过下述方法制得 (+)或(-)构型的化合物2和3在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化即可分别制得(+)或(-)构型的化合物4和5。其中化合物2和3与(CF3SO2)2O的摩尔比为1∶2-4，反应温度-100℃-25℃，反应时间1-8小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别制得(+)或(-)构型的化合物6和7。其中化合物4和5、R2PHO与催化剂的摩尔比为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度60℃-130℃，反应时间2-30小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物6和7在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可分别制得(+)或(-)构型的化合物8和9a。其中化合物6和7与Cl3SiH的摩尔比为1∶2-20，反应温度70℃-140℃，反应时间8-25小时；(+)或(-)构型的化合物8依次在不加或加酸的催化作用下以一种有机溶剂和相应的醇R”’OH共沸回流进行内酯开环，或者在不加或加酸的催化作用下和相应的醇R”’OH回流进行内酯开环；接着内酯开环产物在有机溶剂中和氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，用三氟甲磺酸酐酯化；所得三氟甲磺酸酐酯在有机溶剂中与R’2PHO经过过渡金属与膦配体组成的络合催化剂进行偶连反应后再在有机溶剂中，在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下经过Cl3SiH的还原即可即可分别制得(+)或(-)构型的非C2对称的目标双膦配体9b；其中内酯开环、三氟甲磺酸酐酯化、与R’2P(O)H偶连、用HSiCl3进行还原的反应条件与合成单膦配体8和C2对称的双膦配体9a的相应步骤的反应条件相同；或者(+)或(-)的构型的化合物4和5与R2PH得到(+)或(-)构型的单膦配体8和C2对称的双膦配体9a在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物4和5与R2PH在氮原子上含有孤对电子的有机胺存在下，经过过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂的偶连即可分别得到(+)或(-)构型的单膦配体8和C2对称的双膦配体9a。其中化合物4和5、R2PH与催化剂的摩尔比为1∶1-4∶0.03-0.3，反应温度60℃-130℃，反应时间2-30小时；在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物9经还原剂LiAlH4部分还原或者完全还原分别得到(+)或(-)构型的化合物10和11。其中化合物9与LiAlH4的摩尔比为1∶0.5-10，反应温度-20℃-100℃，反应时间8-25小时。在有机溶剂中，(+)或(-)构型的化合物11在DMAP(N-N’-二甲基吡啶)的催化作用下与羧酸经缩合剂DCC脱水分别获得(+)或(-)构型的化合物12。其中化合物11与DCC、DMAP的摩尔比为1∶2-10∶0.1-0.2，反应温度-20℃-100℃，最好0℃-40℃，反应时间2-12小时。
5.如权利要求4所述的手性膦配体的合成方法，其特征是所述的有机性溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的过渡金属与膦配体组成的络合物催化剂是(CuMe)2(dppe)、CuCl(PPh3)3、FeCl2(dppe)、FeCl2(PPh3)、FeCl3(PPh3)3、FeCl2(dPPP)、FeCl2(dppb)、FeHCl(dppe)、Fe(CO)2(PPh3)3、CoCl(PPh3)3、CoCl2(dppe)、CoCl2(dPPP)、CoCl2(dppb)、NiCl2(dppe)、NiCl2(dppp)、NiCl2(dppb)、PdCl2(dppe)、PdCl2(dPPP)、Ni(PPh3)4、PdCl2(dppb)、Pd(OAc)2(dppe)、Pd(OAc)2(dppp)、Pd(OAc)(dppb)、PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppp)，其中 OAc＝CH3COO
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征是所述的反应中用的氮原子上含有孤对电子的有机胺是三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)，二氮杂二环十二烷(DBU)，1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、喹咛、1-甲基吗啉、1-甲基-2，2，6，6-四甲基哌啶、吡啶、N，N-二乙基苯胺。
8.如权利要求1所述的手性膦配体的用途，其特征是用于制备钯催化的不对称烯丙基取代反应以及不对称催化氢化反应的催化剂。
全文摘要
本发明提供含手性四元环骨架的新型膦配体、合成方法及其用途。所述配体及中间体结构通式如式I,其中R’，R””分别为OR
文档编号C07F9/30GK1438227SQ0311582
公开日2003年8月27日 申请日期2003年3月14日 优先权日2003年3月14日
发明者丁奎岭, 赵东波 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
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