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2021-01-31 21:01:57|
325|
起点商标网 专利名称：制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法
技术领域：
本发明专利申请是CN90102553.4的分案申请。
本发明涉及一种用于制备由下式(I)表示的1，5-苯并硫氮杂衍生物(1，5-benzothiazepine)的新方法 其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢(原子)，R3是低级烷基或低级烷氧基。
上述1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)可用作合成例如具有良好降血压活性的相应的3-乙酸基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。
迄今为止，已经知道一种制备1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)的方法(美国专利号4,567,175和4,590,188)，其中，在一溶剂(例如二甲苯)中加热由下列结构式(II)表示的丙酸衍生物， 式中R4代表氢原子或酯残基，R1、R2和R3具有有与上述定义相同的含义，由此引起分子内闭环反应。然而，该方法存在有这样的问题，即所述分子内闭环反应要求很长的时间。
本发明人对各种研究进行了分析，结果发现，当化合物(II)的分子内闭环反应是在特定的磺酸化合物存在下进行时，可在短时间内由反应制备化合物(I)，并获得良好的收率。本发明是在这样的发现基础上建立的。即根据本发明，通过在由下式(III)代表的磺酸化合物存在下，R5SO3H(III)其中R5代表低级烷基或取代或未取代苯基，使由下式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应， 其中R1、R2、R3和R4具有与上述定义相同的含义，从而制得由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物。
用于本发明分子内闭环反应的磺酸化合物(III)的例子包括例如式(III)中R5为具有1至4个碳原子的烷基(诸如甲基、乙基或丙基或丁基)或可由这些烷基中的至少一种基团取代的苯基的化合物，具体地说，最好采用甲磺酸或对-甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具体限定，但通常其使用量为0.5至10％(重量)，更好为约1至约6％(重量)，以化合物(II)为基准。
本发明的分子内闭环反应最好在回流下于一合适的溶剂中进行。作为溶剂，较佳采用高沸点溶剂诸如二甲苯、甲苯和二氯苯，其中最好采用二甲苯。与反应系统中没有磺酸化合物的情况相比，反应时间可以是极短的，例如，当采用二甲苯作为溶剂时，反应可在约30分钟终止而不是相比之下约4小时终止。
通过简单和方便的操作，例如将反应混合物冷却、由过滤收集析出的晶体、以及用一合适的溶剂(例如乙醇、含水乙醇等)将其洗涤，可将形成的所需化合物(I)分离而成为不含磺酸化合物(III)的纯产物。
以已知的方法，例如美国专利号4,567,175和4,590,188中所述的方法(其内容作为参考结合入本文中)，可将由此获得的化合物(I)转变为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐，上述衍生物由下式(VI)表示 其中R1、R2和R3具有与上述定义相同的含义。
根据上述本发明的方法，分子内闭环反应可在短时间内终止，并可以高的收率和高纯度获得所需化合物。因此，从工业角度来看，与反应在无磺酸化合物存在下进行的常规方法相比，本发明的方法是极其优良的。
根据日本待批专利公告号225174/1984或202871/1985中揭示的方法，可制得起始化合物(II)，但可通过使由式(IV)表示的苯硫酚化合物 (其中符号的含义与上述定义相同)与由式(V)表示的旋光性反(式)-缩水甘油酸酯 (其中符号的含义与上述相同)反应来制备旋光性化合物(II)(式中R4为酯残基)，即由下式(II-a)表示的旋光性苏-丙酸酯衍生物 其中R41代表酯残基，★表示所述碳原子是不对称碳原子，R1、R2和R3的含义与上述定义相同。
上述反应最好是在加热条件下在一合适的溶剂(例如二甲苯、甲苯等)中进行的。可将化合物(II-a)分离，但不经分离，也可将反应混合物用于后续的分子内闭环反应。在该情况下，可在短时间内以良好的收率，在相同的反应容器中由化合物(IV)获得所需的旋光性化合物(I)。因此，该方法在工业上是极其有利的。
在说明书和权利要求中，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”应分别解释为指具有1至4个碳原子的烷基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。
例1(1)在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛中将溶液回流2小时。将二异丙醚加至反应混合物中，通过过滤收集析出的晶体，从而获得呈无色针状体的37-6克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酸。
收率68％熔点126至l29.5℃ (C＝0.3，甲醇)(2)将9.5克本发明产物，0.49克对-甲苯磺酸一水合物和95毫升二甲苯的混合物回流2小时。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，从而获得7.5克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率86.8％熔点244至245℃ (C＝1.0，二甲基甲酰胺)例2将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升二甲苯的混合物回流2小时，同时不断移去水。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而获得15克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率93％熔点244至245℃附带说说，根据在无对-甲苯磺酸存在下进行上述反应的方法(与日本待批专利公告号225174/1984所述的方式相同)，即使在回流20小时后，所需化合物的收率仅为73％。
例3将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升甲苯的混合物回流8小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而得到14.8克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率92％熔点244至245℃例4
(1)在600毫升二甲苯中，使溶解132克2-氨基-5-甲基苯硫酚和200克(±)-反(式)-3-(4-甲基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液在120至130℃下回流4小时。冷却至40℃后，将正己烷加入反应混合物，并将反应混合物搅拌，随后冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，从而得到218克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一种无色晶体。
收率69％熔点114至116℃(2)在500克二甲苯中，使溶解50克上述产物，并将0.57克对-甲苯磺酸一水合物加入溶液中，通过加热使溶液回流4小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用二甲苯洗涤之，从而得到39.0克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，它是无色晶体。
收率86％熔点185至186℃例5在200毫升水和100克甲醇的溶液中，使悬浮40克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，将7.4克氢氧化钾加入上述悬浮液中，在50至55℃下将上述混合物搅拌30分钟。然后，滴加入13.8克35％盐酸，并加入200毫升水，将混合物冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，用水洗涤之，从而得到80克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸(湿材料)。
使该产物(80克)悬浮于400毫升甲苯中，往其中加入0.4克对-甲苯磺酸一水合物，并将混合物回流5小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用甲苯洗涤之，经过干燥后得到32.5克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率90％熔点185至186℃例6在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)-反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液回流2小时。向反应混合物中加入1.43克对-甲苯磺酸一水合物和350毫升二甲苯，将所述混合物回流2小时，同时蒸馏去350毫升溶剂。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到19.8克(±)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
产物的物理和化学性能与例1中获得的产物相同。
例7(1)在420毫升二甲苯中，使溶解42克2-氨基-5-甲基苯硫酚和58克(+)-反(式)-3-(4-甲基苯基)-缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将所述溶液回流2小时。冷却后，将正己烷加至反应混合物中，并由过滤收集析出的晶体，从而获得65克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一种无色针状体。
收率65％熔点107至109℃ (C＝1，甲醇)(2)将20克上述产物、0.4克对-甲苯磺酸一水合物和160毫升二甲苯的混合物回流5小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到15.7克(-)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。收率87％熔点207至212℃[α]-120°(C＝0.3，甲醇)
权利要求
1.一种制备如式(VI)所示的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐的方法。 其中R1和R2之一是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，R3是低级烷基或低级烷氧基，该方法的特征在于在式(III)所示的磺酸化合物存在下，R5SO3H(III)其中R5代表低级烷基或可被低级烷基取代或未取代的苯基，使式(II)所示的丙酸化合物进行分子内闭环反应， 其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同，R4代表氢原子或酯残基，从而得到如式(I)所示的化合物 其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同，并且以已知的方法将化合物(I)转化为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明揭示了一种制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，该方法包括在磺酸化合物存在下，使丙酸化合物进行分子内闭环反应。
文档编号C07D281/10GK1128760SQ95103120
公开日1996年8月14日 申请日期1995年3月20日 优先权日1989年4月28日
发明者西本茂, 中尾明夫, 池田康治, 名手博行 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明专利申请是CN90102553.4的分案申请。
本发明涉及一种用于制备由下式(I)表示的1，5-苯并硫氮杂衍生物(1，5-benzothiazepine)的新方法 其中R1和R2中的一个是低级烷基或卤原子，另一个是氢(原子)，R3是低级烷基或低级烷氧基。
上述1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)可用作合成例如具有良好降血压活性的相应的3-乙酸基-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。
迄今为止，已经知道一种制备1，5-苯并硫氮杂衍生物(I)的方法(美国专利号4,567,175和4,590,188)，其中，在一溶剂(例如二甲苯)中加热由下列结构式(II)表示的丙酸衍生物， 式中R4代表氢原子或酯残基，R1、R2和R3具有有与上述定义相同的含义，由此引起分子内闭环反应。然而，该方法存在有这样的问题，即所述分子内闭环反应要求很长的时间。
本发明人对各种研究进行了分析，结果发现，当化合物(II)的分子内闭环反应是在特定的磺酸化合物存在下进行时，可在短时间内由反应制备化合物(I)，并获得良好的收率。本发明是在这样的发现基础上建立的。即根据本发明，通过在由下式(III)代表的磺酸化合物存在下，R5SO3H(III)其中R5代表低级烷基或取代或未取代苯基，使由下式(II)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应， 其中R1、R2、R3和R4具有与上述定义相同的含义，从而制得由式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物。
用于本发明分子内闭环反应的磺酸化合物(III)的例子包括例如式(III)中R5为具有1至4个碳原子的烷基(诸如甲基、乙基或丙基或丁基)或可由这些烷基中的至少一种基团取代的苯基的化合物，具体地说，最好采用甲磺酸或对-甲苯磺酸。所述磺酸的量并不具体限定，但通常其使用量为0.5至10％(重量)，更好为约1至约6％(重量)，以化合物(II)为基准。
本发明的分子内闭环反应最好在回流下于一合适的溶剂中进行。作为溶剂，较佳采用高沸点溶剂诸如二甲苯、甲苯和二氯苯，其中最好采用二甲苯。与反应系统中没有磺酸化合物的情况相比，反应时间可以是极短的，例如，当采用二甲苯作为溶剂时，反应可在约30分钟终止而不是相比之下约4小时终止。
通过简单和方便的操作，例如将反应混合物冷却、由过滤收集析出的晶体、以及用一合适的溶剂(例如乙醇、含水乙醇等)将其洗涤，可将形成的所需化合物(I)分离而成为不含磺酸化合物(III)的纯产物。
以已知的方法，例如美国专利号4,567,175和4,590,188中所述的方法(其内容作为参考结合入本文中)，可将由此获得的化合物(I)转变为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐，上述衍生物由下式(VI)表示 其中R1、R2和R3具有与上述定义相同的含义。
根据上述本发明的方法，分子内闭环反应可在短时间内终止，并可以高的收率和高纯度获得所需化合物。因此，从工业角度来看，与反应在无磺酸化合物存在下进行的常规方法相比，本发明的方法是极其优良的。
根据日本待批专利公告号225174/1984或202871/1985中揭示的方法，可制得起始化合物(II)，但可通过使由式(IV)表示的苯硫酚化合物 (其中符号的含义与上述定义相同)与由式(V)表示的旋光性反(式)-缩水甘油酸酯 (其中符号的含义与上述相同)反应来制备旋光性化合物(II)(式中R4为酯残基)，即由下式(II-a)表示的旋光性苏-丙酸酯衍生物 其中R41代表酯残基，★表示所述碳原子是不对称碳原子，R1、R2和R3的含义与上述定义相同。
上述反应最好是在加热条件下在一合适的溶剂(例如二甲苯、甲苯等)中进行的。可将化合物(II-a)分离，但不经分离，也可将反应混合物用于后续的分子内闭环反应。在该情况下，可在短时间内以良好的收率，在相同的反应容器中由化合物(IV)获得所需的旋光性化合物(I)。因此，该方法在工业上是极其有利的。
在说明书和权利要求中，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”应分别解释为指具有1至4个碳原子的烷基以及具有1至4个碳原子的烷氧基。
例1(1)在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛中将溶液回流2小时。将二异丙醚加至反应混合物中，通过过滤收集析出的晶体，从而获得呈无色针状体的37-6克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酸。
收率68％熔点126至l29.5℃ (C＝0.3，甲醇)(2)将9.5克本发明产物，0.49克对-甲苯磺酸一水合物和95毫升二甲苯的混合物回流2小时。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，从而获得7.5克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率86.8％熔点244至245℃ (C＝1.0，二甲基甲酰胺)例2将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升二甲苯的混合物回流2小时，同时不断移去水。冷却后，通过过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而获得15克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率93％熔点244至245℃附带说说，根据在无对-甲苯磺酸存在下进行上述反应的方法(与日本待批专利公告号225174/1984所述的方式相同)，即使在回流20小时后，所需化合物的收率仅为73％。
例3将17.0克(+)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-氯苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、0.91克对-甲苯磺酸一水合物和220毫升甲苯的混合物回流8小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用乙醇洗涤之，从而得到14.8克(+)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率92％熔点244至245℃例4
(1)在600毫升二甲苯中，使溶解132克2-氨基-5-甲基苯硫酚和200克(±)-反(式)-3-(4-甲基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液在120至130℃下回流4小时。冷却至40℃后，将正己烷加入反应混合物，并将反应混合物搅拌，随后冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，从而得到218克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一种无色晶体。
收率69％熔点114至116℃(2)在500克二甲苯中，使溶解50克上述产物，并将0.57克对-甲苯磺酸一水合物加入溶液中，通过加热使溶液回流4小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用二甲苯洗涤之，从而得到39.0克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮，它是无色晶体。
收率86％熔点185至186℃例5在200毫升水和100克甲醇的溶液中，使悬浮40克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，将7.4克氢氧化钾加入上述悬浮液中，在50至55℃下将上述混合物搅拌30分钟。然后，滴加入13.8克35％盐酸，并加入200毫升水，将混合物冷却至10℃。由过滤收集析出的晶体，用水洗涤之，从而得到80克(±)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸(湿材料)。
使该产物(80克)悬浮于400毫升甲苯中，往其中加入0.4克对-甲苯磺酸一水合物，并将混合物回流5小时，同时不断移去水。冷却后，由过滤收集析出的晶体，并用甲苯洗涤之，经过干燥后得到32.5克(±)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
收率90％熔点185至186℃例6在400毫升甲苯中，使溶解24.0克2-氨基-5-氯苯硫酚和31.2克(-)-反(式)-3-(4-甲氧基苯基)缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将溶液回流2小时。向反应混合物中加入1.43克对-甲苯磺酸一水合物和350毫升二甲苯，将所述混合物回流2小时，同时蒸馏去350毫升溶剂。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到19.8克(±)-顺(式)-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-8-氯-2，3-二氢1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。
产物的物理和化学性能与例1中获得的产物相同。
例7(1)在420毫升二甲苯中，使溶解42克2-氨基-5-甲基苯硫酚和58克(+)-反(式)-3-(4-甲基苯基)-缩水甘油酸甲酯，并在氮气氛下将所述溶液回流2小时。冷却后，将正己烷加至反应混合物中，并由过滤收集析出的晶体，从而获得65克(-)-苏-2-羟基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲基苯基)丙酸甲酯，它是一种无色针状体。
收率65％熔点107至109℃ (C＝1，甲醇)(2)将20克上述产物、0.4克对-甲苯磺酸一水合物和160毫升二甲苯的混合物回流5小时。冷却后，由过滤收集析出的晶体，从而得到15.7克(-)-顺(式)-2-(4-甲基苯基)-3-羟基-8-甲基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4(5H)-酮。收率87％熔点207至212℃[α]-120°(C＝0.3，甲醇)
权利要求
1.一种制备如式(VI)所示的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐的方法。 其中R1和R2之一是低级烷基或卤原子，另一个是氢原子，R3是低级烷基或低级烷氧基，该方法的特征在于在式(III)所示的磺酸化合物存在下，R5SO3H(III)其中R5代表低级烷基或可被低级烷基取代或未取代的苯基，使式(II)所示的丙酸化合物进行分子内闭环反应， 其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同，R4代表氢原子或酯残基，从而得到如式(I)所示的化合物 其中R1、R2和R3的含义与上述定义相同，并且以已知的方法将化合物(I)转化为相应的3-乙酸基-5-(β-二甲基氨基乙基)-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明揭示了一种制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法，该方法包括在磺酸化合物存在下，使丙酸化合物进行分子内闭环反应。
文档编号C07D281/10GK1128760SQ95103120
公开日1996年8月14日 申请日期1995年3月20日 优先权日1989年4月28日
发明者西本茂, 中尾明夫, 池田康治, 名手博行 申请人:田边制药株式会社
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