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2021-01-31 21:01:09|
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起点商标网 专利名称：3－2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光气或双光气直接与3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸反应制备3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯[3-(2-chlorophenyl)-5-Met小时yl isoxazole-4-carbonylChloride]的化学合成方法，3-(2-氯苯基)-5-甲基4-异恶唑甲酰氯是氯唑青霉素的关键中间体。
背景技术：
在本发明作出之前，现有技术3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法是以氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料反应制得，如US 2996501(1961)。该工艺的缺点是用到国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷，生产安全性差，而且反应周期长，设备腐蚀严重，最麻烦的是三废量大，且处理困难、费用高。
发明内容
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯化学合成方法。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，其特征是在有机溶剂中双(三氯甲基)碳酸酯在催化剂的作用下与3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸反应制得，其投料摩尔比为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.34～0.8∶0.001-0.5，有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍，其反应温度为20～130℃，反应时间为1～10小时，其反应方程式为 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl 3-(2-chlorophenyl)-5-Methyl-4--isoxazole-4-carboxylic acid Chloro-carbonyl Isoxazole有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了较毒的氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或剧毒的光气和双光气，生产安全可靠，反应收率高，一般在95％以上，生产成本较低，设备腐蚀小，三废少且易处理，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式
实施例13-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.33∶0.02(摩尔比)，甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和甲苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至110℃，回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻下固化。收率95.6％，熔点为42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例23-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和邻二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至145-150℃反应1小时，反应毕，先减压蒸馏回收邻二氯苯，然后真空蒸馏，在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻固化，收率96.0％，熔点为41-42℃，含量(HPLC)99.2％。
实施例33-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.01(摩尔比)，回收的邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和回收的邻二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的邻二氯苯溶液，其它同实施例2。收率96.6％，熔点为41-42℃，含量(HPLC)99.0％。
实施例43-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.75∶0.01(摩尔比)，回收的邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
操作同实施例3。收率97％，熔点为40-42℃，含量(HPLC)98.5％。
实施例53-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和四氢呋喃加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至回流，保持平稳回流反应3小时，其它同实施例2。收率95.8％，熔点为42.5-43℃，含量(HPLC)99.8％。
实施例63-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.05(摩尔比)，苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至80℃，回流反应5小时，先常压蒸馏回收溶剂，然后真空蒸馏，在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻下固化，收率97.1％，熔点42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例73-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶0.5(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸和四氢呋喃加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温回流至31℃反应9小时，反应毕，其它同实施例1。收率95.8％，熔点42-43℃，含量(HPLC)99.5％。
本发明与传统工艺相比较，具有生产安全，设备腐蚀小，操作方便，反应周期短，原料易得，反应收率高，三废少且易处理，产品质量好等优点，而且副产物氯化氢经双塔吸收可制备30％的工业盐酸，是一个较适于工业化的方法。
权利要求
1.3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，其特征是以3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯为原料在催化剂的存在下有机溶剂中合成而得，其投料摩尔比为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.34～0.8∶0.001-0.5；其有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍；其反应温度为20-150℃；其反应时间为1～10h。
2.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯是氯唑青霉素的关键中间体。本发明用双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光气或双光气直接与3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酸反应合成3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯。该化学合成方法从工艺源头消除了安全隐患和三废源，是一条原料价廉易得、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯制备方法。
文档编号C07D261/00GK1535960SQ0311622
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者苏为科, 李永曙, 许进 申请人:浙江工业大学
技术领域：
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光气或双光气直接与3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸反应制备3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯[3-(2-chlorophenyl)-5-Met小时yl isoxazole-4-carbonylChloride]的化学合成方法，3-(2-氯苯基)-5-甲基4-异恶唑甲酰氯是氯唑青霉素的关键中间体。
背景技术：
在本发明作出之前，现有技术3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法是以氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料反应制得，如US 2996501(1961)。该工艺的缺点是用到国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷，生产安全性差，而且反应周期长，设备腐蚀严重，最麻烦的是三废量大，且处理困难、费用高。
发明内容
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯化学合成方法。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，其特征是在有机溶剂中双(三氯甲基)碳酸酯在催化剂的作用下与3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸反应制得，其投料摩尔比为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.34～0.8∶0.001-0.5，有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍，其反应温度为20～130℃，反应时间为1～10小时，其反应方程式为 3-(2-Chloro-phenyl)-5-methyl 3-(2-chlorophenyl)-5-Methyl-4--isoxazole-4-carboxylic acid Chloro-carbonyl Isoxazole有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了较毒的氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或剧毒的光气和双光气，生产安全可靠，反应收率高，一般在95％以上，生产成本较低，设备腐蚀小，三废少且易处理，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施例方式
实施例13-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.33∶0.02(摩尔比)，甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和甲苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至110℃，回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻下固化。收率95.6％，熔点为42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例23-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和邻二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至145-150℃反应1小时，反应毕，先减压蒸馏回收邻二氯苯，然后真空蒸馏，在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻固化，收率96.0％，熔点为41-42℃，含量(HPLC)99.2％。
实施例33-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.01(摩尔比)，回收的邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和回收的邻二氯苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下45分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的邻二氯苯溶液，其它同实施例2。收率96.6％，熔点为41-42℃，含量(HPLC)99.0％。
实施例43-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.75∶0.01(摩尔比)，回收的邻二氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5倍。
操作同实施例3。收率97％，熔点为40-42℃，含量(HPLC)98.5％。
实施例53-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和四氢呋喃加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至回流，保持平稳回流反应3小时，其它同实施例2。收率95.8％，熔点为42.5-43℃，含量(HPLC)99.8％。
实施例63-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.5∶0.05(摩尔比)，苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸，四丁基脲和苯加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的苯溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温至80℃，回流反应5小时，先常压蒸馏回收溶剂，然后真空蒸馏，在0.667KPa下收集130-132℃的馏分，冷冻下固化，收率97.1％，熔点42-43℃，含量(HPLC)99.6％。
实施例73-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯＝1∶0.5(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸和四氢呋喃加到反应釜中，搅拌均匀后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液，同时开启氯化氢吸收系统，然后升温回流至31℃反应9小时，反应毕，其它同实施例1。收率95.8％，熔点42-43℃，含量(HPLC)99.5％。
本发明与传统工艺相比较，具有生产安全，设备腐蚀小，操作方便，反应周期短，原料易得，反应收率高，三废少且易处理，产品质量好等优点，而且副产物氯化氢经双塔吸收可制备30％的工业盐酸，是一个较适于工业化的方法。
权利要求
1.3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法，其特征是以3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸与双(三氯甲基)碳酸酯为原料在催化剂的存在下有机溶剂中合成而得，其投料摩尔比为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.34～0.8∶0.001-0.5；其有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍；其反应温度为20-150℃；其反应时间为1～10h。
2.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯是氯唑青霉素的关键中间体。本发明用双(三氯甲基)碳酸酯替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷或光气或双光气直接与3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酸反应合成3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯。该化学合成方法从工艺源头消除了安全隐患和三废源，是一条原料价廉易得、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3－(2－氯苯基)－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯制备方法。
文档编号C07D261/00GK1535960SQ0311622
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者苏为科, 李永曙, 许进 申请人:浙江工业大学
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