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2021-01-31 21:01:18|
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起点商标网 专利名称：新的三唑化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有新的三唑化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份的抗真菌剂。
自从采用几种三唑药物如酮康唑、氟康唑和伊曲康唑，抗真菌的化学疗法有了较大的进步。但最近已认识到它们的治疗效果并不总令人满意。
尽管EP-333059A公开了具有类似于本发明三唑化合物的结构的化合物具有农业上有用的杀菌活性，但对其医疗上有用的抗真菌活性没有描述。
特别是，由免疫缺陷或由抗癌药物等的使用引起的免疫活性的降低造成由于真菌感染而诱导真菌疾病的问题。
因此，仍然需要对真菌感染具有优越活性的新的抗真菌剂。
鉴于上述原因，本发明的发明人以提供抗真菌剂为目的进行了深入细致的研究，结果发现下式(Ⅰ)表示的化合物在低剂量时就表现出抗真菌活性
在上式中，R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外。基于上述发现完成了本发明。
关于上述式(Ⅰ)的取代基定义，卤原子的实例包括氟、溴、氯等原子;三卤代烷基的实例包括三氟甲基、三氯甲基等;杂芳环基的实例包括1，2，4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。所述苯基和杂芳环基可被取代，其取代基的解释性实例包括卤原子如氟、溴、氯等;C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，3-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等;C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等;C1-C6烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等;C1-C6烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等;C1-C6卤代烷基如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1，1，1-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基等;C1-C6卤代烷氧基如1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、3-溴正丙氧基、二氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基等;C1-C6卤代烷硫基如2-氯乙硫基、2-溴乙硫基、3-溴正丙硫基、1，1，1-三氟乙硫基、二氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基等;以及氰基、氨基、硝基、亚氨基、甲酰基、甲酰基腙基甲基和杂芳环基。
更优选的本发明化合物为下述的式(Ⅰ)化合物其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3是吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X是单键或C1-C2亚烷基。
式(Ⅰ)化合物存在两种非对映体，它们可用已知方法分离，例如硅胶柱色谱法、高效液相色谱法等。另外，可用已知方法如旋光活性拆分柱技术等方法以其相应的对映体形式分离各非对映体。因此，这些非对映体和对映体的分离形式或混合形式均包括在式(Ⅰ)代表的本发明化合物中。
本发明的式(Ⅰ)化合物本身或其酸加成盐可用作抗真菌剂。成盐所用酸的解释性实例包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸如草酸、甲磺酸等。
本发明的式(Ⅰ)化合物可用下列方法合成。
方法A)
在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
即通过使式(Ⅱ)化合物在金属催化剂存在下氢化或用氢化剂使其还原，可制得式(Ⅰ)化合物。可使用钯、铑、铂等单金属作为金属催化剂。这些金属也可各自载于载体如炭、氧化铝等上使用。在实施该反应时，金属催化剂一般以催化有效量或若必需的话以等当量或过量来使用。
只要不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应。例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、二甲亚砜、四氢呋喃、水或其混合物。
反应温度可在-20℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
反应完成后，所需化合物可用常规方法纯化，并可用常规方法如旋光异构体分离柱法等分离其对映体。
作为另一还原方法，可使用合适的氢化剂进行还原。可使用氢化铝锂、甲硼烷、氢化铝、二异丁基氢化铝等作为氢化剂。在实施该反应时，氢化剂可以等摩尔比或必要时以过量来使用。不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应。例如甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物。反应温度可在-80℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
式(Ⅱ)化合物可按照EP-333059A和EP-613890A所公开的方法来合成， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
方法B)通过使式(Ⅳ)化合物与1，2，4-三唑在惰性溶剂中在碱存在下反应可制得式(Ⅰ)化合物， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
在实施该反应时，反应物可以等摩尔比使用或反应物之一可以过量使用。
不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应，例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸、水或其混合物。
反应温度可在-20℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
按照已知方法如J.Am.Chem.Soc.，84，867(1962)或PesticideScience，31，457(1991)中报道的方法，由式(Ⅴ)化合物合成式(Ⅳ)化合物， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
可按下列方法合成式(Ⅴ)化合物方法A) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，B是卤原子。
即用合适的甲基化试剂甲基化式(Ⅵ)化合物，可合成式(Ⅴ)化合物。
方法B) 在此反应式中，R1、R2、R3、B和X定义如上。
即，使式(Ⅷ)的苯衍生物与式(Ⅸ)化合物进行Friedel-Crafts反应制得式(Ⅴ)化合物。
方法C)(当X为-(CH2)n-时) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，B′代表氯、溴等卤原子或对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，n是1或2的整数，m是1-3的整数。
即，将丙酰基苯衍生物(X)烷基化或醛醇缩合后进行还原反应，可制得式(Ⅴ)化合物。
方法D)(当X为-S-或-SO2-时) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，X′代表-S-或-SO2-。
即，由丙酰基苯衍生物(Ⅹ)生成中间体羟基丁酰基苯(ⅩⅤ)或羟基烯丙酰基苯(ⅩⅥ)，然后进行取代反应制得式(Va)化合物。
方法E)(当X为-SO2-时)
在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
即，用合适的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等氧化其中X为S的化合物可制得式(Vb)化合物。
下面将式(Ⅰ)化合物的部分具体实例列于表1中，但本发明不受这些化合物的限制。在此表中，当用硅胶TLC(合适的展开溶剂选自乙酸乙酯/正己烷＝1/0至1/1)测定时，显示高Rf值的非对映体称为A，而显示低Rf值的另一非对映体称为B。
表1
本发明的化合物是用于治疗人和动物真菌感染的抗真菌剂。例如，本发明化合物可用于治疗由属于毛癣菌属、念珠菌属、曲霉属等种类的真菌引起的局部真菌感染、粘膜真菌感染和全身真菌感染。本发明化合物可以单独使用或以含有本发明化合物和可药用载体或稀释剂的组合物形式使用，通过将本发明化合物或组合物制成适于口服或肠胃外给药的合适的剂型，例如溶液、片剂、栓剂、乳剂、软膏剂、乳油剂、洗剂、泥敷剂等进行使用。
给药剂量可随各疾病的症状、各病人的年龄和体重以及给药形式而变化。在全身治疗时，每个成年人每天可服用的剂量为0.05至100mg/kg，优选0.5至50mg/kg;可将日剂量分成每天1次或几次的剂量给药。
用于局部治疗的活性成份的浓度可以为0.001至5%，优选0.1至2%。
当然，本发明的制剂可与其他抗真菌剂或抗细菌剂混合使用，例如曲古霉素、valitoin、克霉唑等。
下面提供的实施例用于进一步说明本发明。应该知道这些实施例仅用于说明而不是用作限制本发明的定义。
实施例12-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙基]-1-三唑基-2-乙醇(化合物12)的合成1)将4g2，4-二氟丙酰苯和3.5g对氟苯甲醛溶于40ml甲醇中，在室温下将溶液与0.2g氢氧化钠混合并在同样温度下搅拌过夜。减压蒸发除去甲醇后，将所得残余物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸发除去溶剂。然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到3.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯，产率45%。
2)将7.4g碘化三甲基锍溶于30ml二甲亚砜中并冷却至15℃。在15℃或低于15℃下向所得溶液中加入4.1g叔丁醇钾，接着在同样温度下搅拌1小时。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入10ml含有2.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯的二甲亚砜溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸发除去溶剂，得到2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]环氧乙烷，产率96%。
3)将2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]环氧乙烷、1.9g1，2，4-三唑和1.6g叔丁醇钾溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌4小时后，将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到1.6g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇，产率36%。
4)将0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇溶于20ml乙酸中，并在0.02g10%Pd-炭存在下在常压下氢化4小时。反应完成后，减压下蒸发除去乙酸，将所得残余物倾入水中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到0.15g2-(2，4-二氟苯基)-1-三唑基-3-甲基-4-(4-氟苯基)-2-丁醇，产率48%。
实施例21-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-2-丁醇(化合物4)的合成1)将0.5g对氟-3-羟基丙酰苯和0.3g三乙胺溶于30ml二氯甲烷中，接着在冰浴中冷却下，向溶液中滴加入0.35g甲磺酰氯。室温下搅拌3小时后，用水洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸发除去溶剂，得到0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯，产率83%。
2)在冰浴中冷却下向溶于20ml丙酮中的0.3g氟代苯硫酚中加入0.35g碳酸钾和0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯。室温下搅拌4小时后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯，产率100%。
3)将2.8g碘化三甲基硫溶于50ml二甲亚砜中并冷却至15℃。然后在15℃或低于15℃下向制得的溶液中加入1.6g叔丁醇钾，接着在同样温度下搅拌1小时，在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入已溶于5ml二甲亚砜中的0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层，然后减压下蒸发除去溶剂，得到0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-环氧-3-丁烯，产率95%。
4)将0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-环氧-3-丁烯和0.6g叔丁醇钾溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中并在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.4g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇，产率39%。
5)将0.08g氢化铝锂加到10ml四氢呋喃中，向溶液中滴加入已溶于3ml四氢呋喃中的0.2g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇历时20分钟或20分钟以上。在室温下搅拌5小时或5小时以上后，用常规方法进行后处理，产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到0.15g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁醇，产率75%。
实施例31-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇(化合物7、8和9)的合成1)将19g2，4-二氟丙酰苯溶于150ml四氢呋喃中，在干冰-丙酮浴冷却下历时20分钟或20分钟以上向溶液中滴加入112ml1N六甲基二硅叠氨化锂的四氢呋喃溶液。在同样温度下搅拌1小时后，向溶液中再滴加入50ml含有14g4-氰基苄基溴的四氢呋喃溶液历时20分钟或20分钟以上，接着在室温下搅拌过夜。将反应溶液与饱和氯化铵水溶液混合，倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。接着用水洗涤所得到的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，得到13g2′，4′-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯，产率41%。
2)将1.0g60%氢化钠溶于50ml二甲亚砜中并在60℃下搅拌1小时，将溶液冷却至15℃，与5.6g碘化三甲基氧化锍混合，反应混合物在室温下搅拌1小时，再冷却至15℃，然后与10ml含有2.4g2，4-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯的二甲亚砜溶液混合。60℃下搅拌1小时后，将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。接着用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸发除去溶剂，得到2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物，产率95%。
3)将2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液与2.1g1，2，4-三唑和2.0g叔丁醇钾混合，在100℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到1.5g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇，产率52%。
4)将1.2g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇溶于溶剂中，用制备性柱(μ-连接球体19mm×15cm)通过高效液相色谱法分离。用此方法，得到0.5g保留时间较短的赤式异构体和0.4g保留时间较长的苏式异构体。
实施例42-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三唑基苯基)-1-三唑基戊烷-2-醇(化合物37和38)的合成1)将溶于80ml乙醇的42g 2，4-二氟苯甲酰甲基溴与3.3g NaBH4混合并在室温下搅拌2小时，然后将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到38g 1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇，产率88%。
2)将25g1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇溶于80ml二甲亚砜中，接着在20℃或低于20℃下向其中加入100ml25%KOH水溶液。20℃下搅拌1小时后，将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亚丙基氧化物，产率81%。
3)在室温下将17g乙炔锂乙二胺和14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亚丙基氧化物在由40ml二甲亚砜和45ml六甲基磷酰胺组成的混合溶剂中搅拌2天。将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，将浓缩的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到9g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，产率60%。
4)将7g4-氟硝基苯，7g1，2，4，-三唑和7.6g碳酸钾溶于40mlN-甲基吡咯烷酮中并在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液倾入水中并用乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸和水洗涤后，接着干燥，减压下蒸发除去溶剂，得到8g4-三唑基硝基苯，产率85%。
5)将溶于20ml乙酸中的5g 4-三唑基硝基苯与0.3g 10% Pd-炭混合，并在3kg/cm2氢气压下进行氢化。反应溶液倾入水中并用氯仿萃取。依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤所得的有机层并干燥，减压下蒸发除去溶剂，得到3g 4-三唑基苯胺，产率71%。
6)将3g 4-三唑基苯胺加到50ml 2.4N盐酸中，接着在5℃或5℃以下向其中滴加入含有5g NaNO2的6ml水溶液。在同样温度下搅拌15分钟后，将溶液倾入含有11g KI的40ml水中，并在室温下搅拌过夜，过滤除去不溶物后，用甲醚萃取所得的滤液。依次用NaOH水溶液和水洗涤所得的有机层并干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到2.25g 4-三唑基碘代苯，产率45%。
7)向10ml三乙胺中加入0.3g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，35mg二氯代双三苯基膦钯，0.45g4-三唑基碘代苯和20mg碘化铜。在室温下搅拌24小时后，将反应溶液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的萃取液并干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.4g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇，产率71%。
8)将1.3g 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇和0.2g 10%Pd-炭加到15ml甲醇中，在1kg/cm2氢气压下进行氢化。过滤除去不溶物后，将所得的滤液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇，产率99%。
9)将溶于20ml二氯甲烷中的1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇与1.3g氯铬酸吡啶鎓混合，并在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液，所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.6g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮，产率46%。
10)将0.9g碘化三甲基锍溶于4ml二甲亚砜中并冷却至15℃。在15℃或低于15℃下将溶液与0.5g叔丁醇钾混合，在同样温度下将混合物搅拌1小时。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入1ml含有0.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮的二甲亚砜溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，得到0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]环氧乙烷，产率96%。
11)将0.3g 2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]环氧乙烷、0.24g 1，2，4-三唑和0.2g叔丁醇钾加到5ml二甲基甲酰胺中并在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到70mg具有较大Rf值的化合物A(化合物37)和40mg具有较小Rf值的另一化合物B(化合物38)。
下面给出用于说明而不是用于限制的制剂实施例。在下列实施例中，术语“份”是指“重量份”。
制剂实施例1本发明化合物0.1份0.5%羧甲基纤维素99.9份将前者悬浮于后者中制得悬浮制剂。
制剂实施例2本发明化合物1份聚乙二醇40099份将上述成份混合并溶解得到适于应用的溶液制剂。
制剂实施例3本发明化合物2份聚乙二醇40049份聚乙二醇400049份将上述成份混合并在加热下溶解，然后冷却，得到软膏制剂。
制剂实施例4本发明化合物3份1，2-丙二醇5份硬脂酸甘油酯5份鲸蜡5份肉豆蔻酸异丙酯10份多乙氧基醚4份将上述成份混合、加热、冷却，然后加入68份水搅拌制得乳膏剂。
制剂实施例5本发明化合物0.1份十八烷醇5.0份鲸蜡醇5.0份中链脂肪酸甘油三酯10.0份肉豆蔻酸异丙酯5.0份多乙氧基醚604.0份单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.0份对羟基苯甲酸甲酯0.14份对羟基苯甲酸丙酯0.06份二丁基羟基甲苯0.02份纯水余量按常规方法将上述成份制成乳膏剂。
试验1将0.1ml白色念珠菌IFO 1270的细胞悬浮液(1.0×107个细胞/ml)和0.1ml溶于二甲亚砜中的每个试验化合物加到9.8ml发癣菌葡萄糖液体培养液。
培养液中最终化合物浓度为10μg/ml或0.1μg/ml。在往复摇动器上于37℃下培养48小时后，测定各试验化合物的生长抑制率。结果列于表2中。
表2化合物号生长抑制率(%)10μg/ml0.1μg/ml1857127660374584726510577453878591174451420215665320685322705825706030636357460396853对照药物A7759对照药物A顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(一般称酮康唑)。
试验2将六周龄的雄性ddy小鼠分成10只动物的对照组和各5只动物的给药组。
将发癣菌葡萄糖琼脂(DifcoLaboratory生产)在37℃下进行分培养24小时。
将白色念珠菌IFO 1270的细胞悬浮液(2.5×107个细胞/ml)以4ml/kg剂量由静脉内接种，以10mg/kg剂量每天口服一次各试验化合物，连续3天。在真菌接种10天后检查小鼠存活率。结果列于表3中。
表3化合物号存活率(%)18028036040507100810010100116014201510016100176018402010022100274028100301003180328037803910043100对照药物A20结果很明显，本发明的三唑衍生物是期望用于治疗人和动物真菌感染的抗真菌剂。
尽管已详细地描述了本发明以及有关的具体实施例，但显而易见本领域技术人员可进行各种改变和改进而不偏离本发明的精神和范围。
权利要求
1.式(Ⅰ)的三唑化合物或其可药用的盐 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C5三卤代烷基；R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基；X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数；但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外。
2.根据权利要求1的三唑化合物或其可药用的盐，其中R3是苯基或杂芳环基，它们可被取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基和杂芳环基。
3.根据权利要求1的三唑化合物或其可药用的盐，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3代表吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表单键或C1-C2亚烷基。
4.制备式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外;该方法包括还原下式(Ⅱ)化合物 其中R1、R2、R3和X定义如上。
5.制备式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外;该方法包括使式(Ⅳ)化合物与1，2，4-三唑反应， 其中R1、R2、R3和X定义如上。
6.含有式(Ⅰ)的三唑化合物或其可药用盐作为活性成份的抗真菌剂 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外
7.根据权利要求6的抗真菌剂，其中R3是苯基或杂芳环基，它们可被取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基和杂芳环基。
8.根据权利要求6的抗真菌剂，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3代表吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表单键或C1-C2亚烷基。
9.一种组合物，它含有权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用的盐以及可药用载体或稀释剂。
10.一种治疗真菌感染的方法，它包括给人或动物服用有效量的权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用盐。
11.权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用盐用于制备治疗真菌感染的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)的三唑化合物或其可药用盐，它们的制备方法及含有它们的抗真菌药物组合物。式(I)中的各取代基定义参见说明书。
文档编号C07D521/00GK1112113SQ9510360
公开日1995年11月22日 申请日期1995年3月28日 优先权日1994年3月28日
发明者児玉浩宜, 川口道彦, 加藤善行, 庭野吉己, 吉田正德 申请人:日本农药株式会社
技术领域：
本发明涉及含有新的三唑化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份的抗真菌剂。
自从采用几种三唑药物如酮康唑、氟康唑和伊曲康唑，抗真菌的化学疗法有了较大的进步。但最近已认识到它们的治疗效果并不总令人满意。
尽管EP-333059A公开了具有类似于本发明三唑化合物的结构的化合物具有农业上有用的杀菌活性，但对其医疗上有用的抗真菌活性没有描述。
特别是，由免疫缺陷或由抗癌药物等的使用引起的免疫活性的降低造成由于真菌感染而诱导真菌疾病的问题。
因此，仍然需要对真菌感染具有优越活性的新的抗真菌剂。
鉴于上述原因，本发明的发明人以提供抗真菌剂为目的进行了深入细致的研究，结果发现下式(Ⅰ)表示的化合物在低剂量时就表现出抗真菌活性
在上式中，R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外。基于上述发现完成了本发明。
关于上述式(Ⅰ)的取代基定义，卤原子的实例包括氟、溴、氯等原子;三卤代烷基的实例包括三氟甲基、三氯甲基等;杂芳环基的实例包括1，2，4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑并嘧啶基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。所述苯基和杂芳环基可被取代，其取代基的解释性实例包括卤原子如氟、溴、氯等;C1-C6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，3-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等;C1-C6烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等;C1-C6烷硫基如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等;C1-C6烷基磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等;C1-C6卤代烷基如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氯甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1，1，1-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基等;C1-C6卤代烷氧基如1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、3-溴正丙氧基、二氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基、1，1，2-三氟乙氧基等;C1-C6卤代烷硫基如2-氯乙硫基、2-溴乙硫基、3-溴正丙硫基、1，1，1-三氟乙硫基、二氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基等;以及氰基、氨基、硝基、亚氨基、甲酰基、甲酰基腙基甲基和杂芳环基。
更优选的本发明化合物为下述的式(Ⅰ)化合物其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3是吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X是单键或C1-C2亚烷基。
式(Ⅰ)化合物存在两种非对映体，它们可用已知方法分离，例如硅胶柱色谱法、高效液相色谱法等。另外，可用已知方法如旋光活性拆分柱技术等方法以其相应的对映体形式分离各非对映体。因此，这些非对映体和对映体的分离形式或混合形式均包括在式(Ⅰ)代表的本发明化合物中。
本发明的式(Ⅰ)化合物本身或其酸加成盐可用作抗真菌剂。成盐所用酸的解释性实例包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸如草酸、甲磺酸等。
本发明的式(Ⅰ)化合物可用下列方法合成。
方法A)
在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
即通过使式(Ⅱ)化合物在金属催化剂存在下氢化或用氢化剂使其还原，可制得式(Ⅰ)化合物。可使用钯、铑、铂等单金属作为金属催化剂。这些金属也可各自载于载体如炭、氧化铝等上使用。在实施该反应时，金属催化剂一般以催化有效量或若必需的话以等当量或过量来使用。
只要不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应。例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸、二甲亚砜、四氢呋喃、水或其混合物。
反应温度可在-20℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
反应完成后，所需化合物可用常规方法纯化，并可用常规方法如旋光异构体分离柱法等分离其对映体。
作为另一还原方法，可使用合适的氢化剂进行还原。可使用氢化铝锂、甲硼烷、氢化铝、二异丁基氢化铝等作为氢化剂。在实施该反应时，氢化剂可以等摩尔比或必要时以过量来使用。不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应。例如甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物。反应温度可在-80℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
式(Ⅱ)化合物可按照EP-333059A和EP-613890A所公开的方法来合成， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
方法B)通过使式(Ⅳ)化合物与1，2，4-三唑在惰性溶剂中在碱存在下反应可制得式(Ⅰ)化合物， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
在实施该反应时，反应物可以等摩尔比使用或反应物之一可以过量使用。
不阻止该反应进程的任何溶剂均可用于此反应，例如甲醇、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙酸、水或其混合物。
反应温度可在-20℃至各溶剂沸点温度的范围内任意选择。虽然反应时间随反应温度和反应规模而变化，但可在0.5至48小时的范围内任意选择。
按照已知方法如J.Am.Chem.Soc.，84，867(1962)或PesticideScience，31，457(1991)中报道的方法，由式(Ⅴ)化合物合成式(Ⅳ)化合物， 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
可按下列方法合成式(Ⅴ)化合物方法A) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，B是卤原子。
即用合适的甲基化试剂甲基化式(Ⅵ)化合物，可合成式(Ⅴ)化合物。
方法B) 在此反应式中，R1、R2、R3、B和X定义如上。
即，使式(Ⅷ)的苯衍生物与式(Ⅸ)化合物进行Friedel-Crafts反应制得式(Ⅴ)化合物。
方法C)(当X为-(CH2)n-时) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，B′代表氯、溴等卤原子或对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，n是1或2的整数，m是1-3的整数。
即，将丙酰基苯衍生物(X)烷基化或醛醇缩合后进行还原反应，可制得式(Ⅴ)化合物。
方法D)(当X为-S-或-SO2-时) 在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上，X′代表-S-或-SO2-。
即，由丙酰基苯衍生物(Ⅹ)生成中间体羟基丁酰基苯(ⅩⅤ)或羟基烯丙酰基苯(ⅩⅥ)，然后进行取代反应制得式(Va)化合物。
方法E)(当X为-SO2-时)
在此反应式中，R1、R2、R3和X定义如上。
即，用合适的氧化剂如过氧化氢、间氯过苯甲酸等氧化其中X为S的化合物可制得式(Vb)化合物。
下面将式(Ⅰ)化合物的部分具体实例列于表1中，但本发明不受这些化合物的限制。在此表中，当用硅胶TLC(合适的展开溶剂选自乙酸乙酯/正己烷＝1/0至1/1)测定时，显示高Rf值的非对映体称为A，而显示低Rf值的另一非对映体称为B。
表1
本发明的化合物是用于治疗人和动物真菌感染的抗真菌剂。例如，本发明化合物可用于治疗由属于毛癣菌属、念珠菌属、曲霉属等种类的真菌引起的局部真菌感染、粘膜真菌感染和全身真菌感染。本发明化合物可以单独使用或以含有本发明化合物和可药用载体或稀释剂的组合物形式使用，通过将本发明化合物或组合物制成适于口服或肠胃外给药的合适的剂型，例如溶液、片剂、栓剂、乳剂、软膏剂、乳油剂、洗剂、泥敷剂等进行使用。
给药剂量可随各疾病的症状、各病人的年龄和体重以及给药形式而变化。在全身治疗时，每个成年人每天可服用的剂量为0.05至100mg/kg，优选0.5至50mg/kg;可将日剂量分成每天1次或几次的剂量给药。
用于局部治疗的活性成份的浓度可以为0.001至5%，优选0.1至2%。
当然，本发明的制剂可与其他抗真菌剂或抗细菌剂混合使用，例如曲古霉素、valitoin、克霉唑等。
下面提供的实施例用于进一步说明本发明。应该知道这些实施例仅用于说明而不是用作限制本发明的定义。
实施例12-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙基]-1-三唑基-2-乙醇(化合物12)的合成1)将4g2，4-二氟丙酰苯和3.5g对氟苯甲醛溶于40ml甲醇中，在室温下将溶液与0.2g氢氧化钠混合并在同样温度下搅拌过夜。减压蒸发除去甲醇后，将所得残余物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得有机层并用无水硫酸镁干燥，接着减压蒸发除去溶剂。然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到3.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯，产率45%。
2)将7.4g碘化三甲基锍溶于30ml二甲亚砜中并冷却至15℃。在15℃或低于15℃下向所得溶液中加入4.1g叔丁醇钾，接着在同样温度下搅拌1小时。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入10ml含有2.0g2′，4′-二氟苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)丙烯酰苯的二甲亚砜溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸发除去溶剂，得到2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]环氧乙烷，产率96%。
3)将2.0g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]环氧乙烷、1.9g1，2，4-三唑和1.6g叔丁醇钾溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，在100℃下搅拌4小时后，将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到1.6g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇，产率36%。
4)将0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-2-(4-氟苯基)乙烯基]-1-三唑基-2-乙醇溶于20ml乙酸中，并在0.02g10%Pd-炭存在下在常压下氢化4小时。反应完成后，减压下蒸发除去乙酸，将所得残余物倾入水中，用碳酸氢钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到0.15g2-(2，4-二氟苯基)-1-三唑基-3-甲基-4-(4-氟苯基)-2-丁醇，产率48%。
实施例21-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-2-丁醇(化合物4)的合成1)将0.5g对氟-3-羟基丙酰苯和0.3g三乙胺溶于30ml二氯甲烷中，接着在冰浴中冷却下，向溶液中滴加入0.35g甲磺酰氯。室温下搅拌3小时后，用水洗涤反应溶液，用无水硫酸镁干燥有机层，然后在减压下蒸发除去溶剂，得到0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯，产率83%。
2)在冰浴中冷却下向溶于20ml丙酮中的0.3g氟代苯硫酚中加入0.35g碳酸钾和0.6g1′-(4-氟苯基)-2′-甲基-1′-氧代-2′-丙烯基甲磺酸酯。室温下搅拌4小时后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯，产率100%。
3)将2.8g碘化三甲基硫溶于50ml二甲亚砜中并冷却至15℃。然后在15℃或低于15℃下向制得的溶液中加入1.6g叔丁醇钾，接着在同样温度下搅拌1小时，在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入已溶于5ml二甲亚砜中的0.8g4-氟-3-(4-氟苯基)硫基丙酰苯。在室温下搅拌过夜后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层，然后减压下蒸发除去溶剂，得到0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-环氧-3-丁烯，产率95%。
4)将0.8g2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-1，2-环氧-3-丁烯和0.6g叔丁醇钾溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中并在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.4g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇，产率39%。
5)将0.08g氢化铝锂加到10ml四氢呋喃中，向溶液中滴加入已溶于3ml四氢呋喃中的0.2g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁烯-2-醇历时20分钟或20分钟以上。在室温下搅拌5小时或5小时以上后，用常规方法进行后处理，产物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到0.15g1-三唑基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-4-(4-氟苯基)硫基-3-丁醇，产率75%。
实施例31-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇(化合物7、8和9)的合成1)将19g2，4-二氟丙酰苯溶于150ml四氢呋喃中，在干冰-丙酮浴冷却下历时20分钟或20分钟以上向溶液中滴加入112ml1N六甲基二硅叠氨化锂的四氢呋喃溶液。在同样温度下搅拌1小时后，向溶液中再滴加入50ml含有14g4-氰基苄基溴的四氢呋喃溶液历时20分钟或20分钟以上，接着在室温下搅拌过夜。将反应溶液与饱和氯化铵水溶液混合，倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。接着用水洗涤所得到的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂后，所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)，得到13g2′，4′-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯，产率41%。
2)将1.0g60%氢化钠溶于50ml二甲亚砜中并在60℃下搅拌1小时，将溶液冷却至15℃，与5.6g碘化三甲基氧化锍混合，反应混合物在室温下搅拌1小时，再冷却至15℃，然后与10ml含有2.4g2，4-二氟-2-甲基-3-(4-氰基苯基)丙酰苯的二甲亚砜溶液混合。60℃下搅拌1小时后，将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。接着用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后减压下蒸发除去溶剂，得到2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物，产率95%。
3)将2.3g2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-1，2-丁烷氧化物溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液与2.1g1，2，4-三唑和2.0g叔丁醇钾混合，在100℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，倾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到1.5g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇，产率52%。
4)将1.2g1-三唑基-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4-(4-氰基苯基)-2-丁醇溶于溶剂中，用制备性柱(μ-连接球体19mm×15cm)通过高效液相色谱法分离。用此方法，得到0.5g保留时间较短的赤式异构体和0.4g保留时间较长的苏式异构体。
实施例42-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-三唑基苯基)-1-三唑基戊烷-2-醇(化合物37和38)的合成1)将溶于80ml乙醇的42g 2，4-二氟苯甲酰甲基溴与3.3g NaBH4混合并在室温下搅拌2小时，然后将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到38g 1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇，产率88%。
2)将25g1-(2，4-二氟苯基)-2-溴丙醇溶于80ml二甲亚砜中，接着在20℃或低于20℃下向其中加入100ml25%KOH水溶液。20℃下搅拌1小时后，将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亚丙基氧化物，产率81%。
3)在室温下将17g乙炔锂乙二胺和14g2-(2，4-二氟苯基)-2-亚丙基氧化物在由40ml二甲亚砜和45ml六甲基磷酰胺组成的混合溶剂中搅拌2天。将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，将浓缩的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到9g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，产率60%。
4)将7g4-氟硝基苯，7g1，2，4，-三唑和7.6g碳酸钾溶于40mlN-甲基吡咯烷酮中并在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液倾入水中并用乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸和水洗涤后，接着干燥，减压下蒸发除去溶剂，得到8g4-三唑基硝基苯，产率85%。
5)将溶于20ml乙酸中的5g 4-三唑基硝基苯与0.3g 10% Pd-炭混合，并在3kg/cm2氢气压下进行氢化。反应溶液倾入水中并用氯仿萃取。依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤所得的有机层并干燥，减压下蒸发除去溶剂，得到3g 4-三唑基苯胺，产率71%。
6)将3g 4-三唑基苯胺加到50ml 2.4N盐酸中，接着在5℃或5℃以下向其中滴加入含有5g NaNO2的6ml水溶液。在同样温度下搅拌15分钟后，将溶液倾入含有11g KI的40ml水中，并在室温下搅拌过夜，过滤除去不溶物后，用甲醚萃取所得的滤液。依次用NaOH水溶液和水洗涤所得的有机层并干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)，得到2.25g 4-三唑基碘代苯，产率45%。
7)向10ml三乙胺中加入0.3g1-(2，4-二氟苯基)-2-乙炔基-1-丙醇，35mg二氯代双三苯基膦钯，0.45g4-三唑基碘代苯和20mg碘化铜。在室温下搅拌24小时后，将反应溶液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤所得的萃取液并干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，得到0.4g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇，产率71%。
8)将1.3g 1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁炔-1-醇和0.2g 10%Pd-炭加到15ml甲醇中，在1kg/cm2氢气压下进行氢化。过滤除去不溶物后，将所得的滤液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取，洗涤并干燥后，减压下蒸发除去溶剂，得到1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇，产率99%。
9)将溶于20ml二氯甲烷中的1.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁醇与1.3g氯铬酸吡啶鎓混合，并在室温下搅拌2小时。过滤除去不溶物后，减压下浓缩滤液，所得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到0.6g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮，产率46%。
10)将0.9g碘化三甲基锍溶于4ml二甲亚砜中并冷却至15℃。在15℃或低于15℃下将溶液与0.5g叔丁醇钾混合，在同样温度下将混合物搅拌1小时。在15℃或低于15℃下向溶液中滴加入1ml含有0.3g1-(2，4-二氟苯基)-4-(4-三唑基苯基)-2-甲基-3-丁烷-1-酮的二甲亚砜溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，得到0.3g2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]环氧乙烷，产率96%。
11)将0.3g 2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-甲基-3-(4-三唑基苯基)丙基]环氧乙烷、0.24g 1，2，4-三唑和0.2g叔丁醇钾加到5ml二甲基甲酰胺中并在100℃下搅拌5小时，冷却至室温后，将反应溶液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤所得的有机层，并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发除去溶剂，然后将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到70mg具有较大Rf值的化合物A(化合物37)和40mg具有较小Rf值的另一化合物B(化合物38)。
下面给出用于说明而不是用于限制的制剂实施例。在下列实施例中，术语“份”是指“重量份”。
制剂实施例1本发明化合物0.1份0.5%羧甲基纤维素99.9份将前者悬浮于后者中制得悬浮制剂。
制剂实施例2本发明化合物1份聚乙二醇40099份将上述成份混合并溶解得到适于应用的溶液制剂。
制剂实施例3本发明化合物2份聚乙二醇40049份聚乙二醇400049份将上述成份混合并在加热下溶解，然后冷却，得到软膏制剂。
制剂实施例4本发明化合物3份1，2-丙二醇5份硬脂酸甘油酯5份鲸蜡5份肉豆蔻酸异丙酯10份多乙氧基醚4份将上述成份混合、加热、冷却，然后加入68份水搅拌制得乳膏剂。
制剂实施例5本发明化合物0.1份十八烷醇5.0份鲸蜡醇5.0份中链脂肪酸甘油三酯10.0份肉豆蔻酸异丙酯5.0份多乙氧基醚604.0份单硬脂酸脱水山梨糖醇酯1.0份对羟基苯甲酸甲酯0.14份对羟基苯甲酸丙酯0.06份二丁基羟基甲苯0.02份纯水余量按常规方法将上述成份制成乳膏剂。
试验1将0.1ml白色念珠菌IFO 1270的细胞悬浮液(1.0×107个细胞/ml)和0.1ml溶于二甲亚砜中的每个试验化合物加到9.8ml发癣菌葡萄糖液体培养液。
培养液中最终化合物浓度为10μg/ml或0.1μg/ml。在往复摇动器上于37℃下培养48小时后，测定各试验化合物的生长抑制率。结果列于表2中。
表2化合物号生长抑制率(%)10μg/ml0.1μg/ml1857127660374584726510577453878591174451420215665320685322705825706030636357460396853对照药物A7759对照药物A顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪(一般称酮康唑)。
试验2将六周龄的雄性ddy小鼠分成10只动物的对照组和各5只动物的给药组。
将发癣菌葡萄糖琼脂(DifcoLaboratory生产)在37℃下进行分培养24小时。
将白色念珠菌IFO 1270的细胞悬浮液(2.5×107个细胞/ml)以4ml/kg剂量由静脉内接种，以10mg/kg剂量每天口服一次各试验化合物，连续3天。在真菌接种10天后检查小鼠存活率。结果列于表3中。
表3化合物号存活率(%)18028036040507100810010100116014201510016100176018402010022100274028100301003180328037803910043100对照药物A20结果很明显，本发明的三唑衍生物是期望用于治疗人和动物真菌感染的抗真菌剂。
尽管已详细地描述了本发明以及有关的具体实施例，但显而易见本领域技术人员可进行各种改变和改进而不偏离本发明的精神和范围。
权利要求
1.式(Ⅰ)的三唑化合物或其可药用的盐 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C5三卤代烷基；R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基；X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数；但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外。
2.根据权利要求1的三唑化合物或其可药用的盐，其中R3是苯基或杂芳环基，它们可被取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基和杂芳环基。
3.根据权利要求1的三唑化合物或其可药用的盐，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3代表吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表单键或C1-C2亚烷基。
4.制备式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外;该方法包括还原下式(Ⅱ)化合物 其中R1、R2、R3和X定义如上。
5.制备式(Ⅰ)三唑化合物的方法 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外;该方法包括使式(Ⅳ)化合物与1，2，4-三唑反应， 其中R1、R2、R3和X定义如上。
6.含有式(Ⅰ)的三唑化合物或其可药用盐作为活性成份的抗真菌剂 其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表氢原子、卤原子或C1-C6三卤代烷基;R3代表可被取代的苯基或可被取代的杂芳环基;X代表S、SO2或-(CH2)n-，其中n是0或1至2的整数;但其中R1和R2同时为氢原子的情况除外
7.根据权利要求6的抗真菌剂，其中R3是苯基或杂芳环基，它们可被取代基取代，所述取代基选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基和杂芳环基。
8.根据权利要求6的抗真菌剂，其中R1和R2彼此相同或不同且各自代表卤原子或C1-C4三卤代烷基;R3代表吡啶基或被1或2个取代基取代的苯基，取代基选自卤原子、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、硝基、氰基和1，2，4-三唑基;X代表单键或C1-C2亚烷基。
9.一种组合物，它含有权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用的盐以及可药用载体或稀释剂。
10.一种治疗真菌感染的方法，它包括给人或动物服用有效量的权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用盐。
11.权利要求1、2或3所述的三唑化合物或其可药用盐用于制备治疗真菌感染的药物的用途。
全文摘要
本发明公开了式(I)的三唑化合物或其可药用盐，它们的制备方法及含有它们的抗真菌药物组合物。式(I)中的各取代基定义参见说明书。
文档编号C07D521/00GK1112113SQ9510360
公开日1995年11月22日 申请日期1995年3月28日 优先权日1994年3月28日
发明者児玉浩宜, 川口道彦, 加藤善行, 庭野吉己, 吉田正德 申请人:日本农药株式会社
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