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2021-01-31 21:01:33|
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起点商标网 专利名称：作为人速激肽iii受体的选择性拮抗剂的化合物及其用途的制作方法
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本发明的主题是一类为人NK3受体的选择性拮抗剂的新化合物及其在制备药品中的应用，该药品可用于治疗精神病、身心疾病、高血压及统称的其中神经激肽B和NK3受体参与中间神经元调节的任何中枢或外周疾病。
在过去几年中，已对速激肽及其受体进行过许多研究。速激肽既分布在中枢神经系统中，也分布在外周神经系统中，速激素受体已被识别并分为三类NK1、NK2、NK3。P物质(S))为NK1受体的内源配体，神经激肽A(NKA)为NK2受体的内源配体，神经激肽B(NKB)为NK3受体的内源配体。
NK1、NK2和NK3受体已在各类物种中被鉴定。如，NK3受体已在豚鼠、大鼠、猴中被鉴定(Br.J.Pharmacol.，1990，99，767—773；Neurochem lnt.，1991，18，149-165)；最近，它们也在人中被鉴定(FEBS Letters，1992，299(1)，90—95)。
最近由C.A.Maggi等人所写的一篇综述对在速激肽受体及其拮抗剂上的发现进行了总结，并对药理研究及在人体治疗方面的应用进行了叙述(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23—93)。
在NK1受体的特异性拮抗剂中可提到下列非肽化合物CP—96345(J.Med.Chem.，1992，35，2591—2600)、RP—68651(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，10208—10212)、SR 1400333(Curr.J.Pharmacol.，1993，250，403—413)。
对于NK2受体，选择性非肽拮抗剂已有详细描述(Life Sci.，1992，50，P1101-P1106)。
对于NK3受体，至今已有人提到，作为血管紧张素IH拮抗剂的某些化合物具有对大鼠和豚鼠脑NK3受体的亲和性；这种亲和力极低，相当于抑制常数Ki为10-5M级(FASEB J.，1993，7(4)，A 710，1104)。对大鼠NK3受体具有较弱特异性的肽拮抗剂[Trp7，Ala8]NKA也已有报道(J.Autonomic Pharmacol.1993，13，23—93)。
欧洲专利申请EP512901已说明5-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)-1-苄基哌啶-2-酮盐酸盐(以下称作化合物A)拮抗eledoisin的结合，其Ki为200毫微摩尔，eledoisin是一种来源于两栖类动物的相当于神经激肽B的肽。
欧洲专利申请474561叙述了神经激肽拮抗剂，尤其是NK1或NK2受体拮抗剂；具体地，该申请提到N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐。
至今已知的肽或非肽化合物中没有一种对人NK3受体具有高亲和力。
对NK1和NK2受体的肽和非肽拮抗剂的药理研究已证实，它们对这些受体的亲和性以及其药理活性与物种密切相关，这很可能是由于氨基酸序列上的很小差异的结果，从而导致这一物种与另一物种中这些受体结构上非常细微的变化(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23—93)。经对作为本发明主题的化合物进行药理鉴定所证实的某些实验数据似乎说明，NK3受体中存在这种情况。具体来说，人NK3受体不同于大鼠NK3受体。
现已发现一类非肽化合物，它们对人NK3受体具有极高的亲和力且对该受体具有很强的特异性。可用这些化合物制备药品，用于治疗精神病、身心疾病以及神经激肽B和NK3受体参与中间神经元调节的所有中枢或外周疾病。
对人NK3受体具有极高亲和力意指通过抑制常数Ki一般低于5.10-9M所表征的亲和力。
在配体结合研究中，抑制常数Ki由Cheng—Prusoff公式定义(Receptor Binding in Drug Research，eds.R.A，O’BRIEN.MarcelDekker，NeW York，1986) 配体浓度Kd配体解离常数IC5050％抑制配体结合的浓度对于人NK3受体的高度特异性，应知道对人NK3受体的抑制常数(Ki)一般要比对NK2受体的抑制常数(Ki)或比对不同物种的NK1受体的抑制常数低100倍。
身心疾病指起源于中枢神经系统(CNS)并在外周水平上具有病理结果的疾病。
因此，按照本发明的一个方面，本发明的主题是下式化合物及其盐 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；
R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COR4基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1—C7)烷基氨基羰基氧基甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或((C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3或R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；
T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R1各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素原子、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所说的取代基相同或不同；R10和R12各自代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基，或R10和R12与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团，T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，FA-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
在本说明书中，烷基或烷氧基为直链或支链；卤素意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或碘原子。
在本说明书中，酰基意指甲酰基或(C1-C6)烷基羰基。
式(I)化合物的盐包括与适于式(I)化合物分离或结晶的无机酸或有机酸，如苦味酸或草酸或光学活性酸(如扁桃酸或樟脑磺酸)形成的盐以及与适于形成可作药用的盐的无机酸或有机酸形成的盐。
可作药用的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、异硫代硫酸盐、对-甲苯磺酸盐。
本发明的式(I)化合物既包括其外消旋形式化合物也包括其纯对映体形式化合物。
根据R1和R11的含义，本发明化合物属于下式所述各组化合物之一 其中Ar、R2、T、A和Z的意义同式(I)。
优选如下定义的式(I)化合物及其盐，其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基、(C1-C7)烷氧基、氨基、(C1-C7)酰氧基、NR3COR4基团，或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的一双键；R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表(CH2)n基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基取代一次或数次的苯基；R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团、T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
也优选如下的式(II)化合物，其中R2为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、乙酰基-N-甲基氨基、丙酰-N-甲基氨基、丁酰-N-甲基氨基、异丁酰-N-甲基氨基，且T-A-Z为未被取代或在苯基上被氯或硝基取代的苄氧羰基。
也优选如下的式(III)化合物，其中Ar代表未被取代或被卤素取代的苯基，R2代表C1-C8酰氨基、酰基-N-甲基氨基(其中酰基为C1-C8)，T-A-Z代表苯甲酰基。
因此外消旋形式或其(+)或(-)对映体形式的下列化合物及其盐是尤其优选的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丙酰基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
最优选光学纯形式，尤其是(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)-3-[(3-(4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
下列式(II)化合物构成一组本发明优选的化合物其中或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C6)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基)、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3CONR10R12、(C5-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14(R13和R14不为氢)、-CH2NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C3)烷基)、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或T代表亚甲基或-CONR5-(R5不为氢)，或-T-A-代表-SO2-基团。
在式(III)化合物中，下列化合物构成了本发明的一组优选化合物其中或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(R4不为氢或(C1-C3)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C4-C1)烷基，或当R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成杂环时，不为吡咯烷、哌啶或吗啉)、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3-CONR10R12、(C1-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、-CH2OH、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、CH2NR13R14、-CH2NR3COR4、-NR3COOR8、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或者T代表-CONR5-、-COO-、或者A代表亚乙烯基，或者-T-A-代表-SO2-。尤其优选的是式(IV)化合物及其盐 其中R’3代表氢或甲基；R’4代表(C4-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R’3和R’4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4。
如式(I)化合物中所述，本发明式(II)、(III)和(IV)化合物的盐包括与能够使式(II)、(III)或(IV)化合物选当分离或结晶的有机或无机酸形成的盐，这类酸如苦味酸或草酸或光学活性酸(如扁桃酸或樟脑磺酸)；以及可作药用的盐。
外消旋形式或其(+)或(-)对映体形式之一的下列化合及其盐是尤其优选的本发明化合物1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，
1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-苯甲酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-乙酰-N-甲基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-吡啶-2-基)羧酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(戊酰氨基-4-苯基哌啶)-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(异戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
本发明化合物可利用已知方法获得，具体地可利用欧洲专利申请EP474561和EP512901中所述的方法获得。
下面叙述一种适合生产式(I)化合物的方法。按照该方法a)将下式化合物 其中R1、R11的定义同式I化合物且E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基、苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基或下式基团 其中Ar的定义同上且R’2代表式(I)中定义的R2或R2前体，应注意当R’2为羟基或氨基时，这些基团可被保护；-或者与下式酸的功能衍生物反应以制备其中T为-CO-的式(I)化合物HOCO-A-Z3
其中A和Z的定义同式(I)；-或者与下式卤代衍生物反应以制备其中T为-CH2-的式(I)化合物Hal-CH2-A-Z4其中Hal代表卤素，优选溴或氯；-或者与下式氯代甲酸酯反应以制备其中T为-COO-的式(I)化合物ClCOOAZ 5-或者与下式异氰酸酯衍生物反应以制备其中T为-CONH-的式(I)化合物；O＝C＝N-AZ6-或者与下式氨基甲酰氯反应以制备其中T为-CONR5且R5不为氢的式(I)化合物；
-或者与下式苯磺酰氯反应以制备其中-T-A-为-SO2-的式(I)化合物ClSO2-Z7a从而得到下式化合物 b)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c)将由此获得的下式醇 用下式化合物处理W-SO2-Cl9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 其中Ar和R’2的定义同上，e)在根据情况将R’2所代表的羟基或氨基脱保护或可能的R’2转化为R2之后，根据情况将所得产物转化为其一种盐。
在步骤c)中，式9a化合物优选甲磺酰氯，因此在步骤d的式10化合物中W优选为甲基。
当式1化合物中的E代表下式基团 时，该方法仅包括步骤a)和e)。
按照该方法的变通方法，a1)用保护基保护式1化合物的胺官能团，以制备下式化合物 其中E、R1、R11的定义同上，且Pr为氮保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基或苄基，b1)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c1)将由此获得的下式醇 与如上所述的式9a化合物反应d1)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 产生下式化合物 e1)在酸性介质中使氮原子脱保护，
f1)用上面所述的化合物3、4、5、6、7或7a之一处理由此获得的下式化合物 g1)在根据情况将由R’2代表的羟基或氨基脱保护或将R’2转化为R2后，将所获得的式(I)产物任意地转化为其一种盐。
在步骤c1)中，式9a化合物优选甲磺酰氯，因而在步骤d1)的式14化合物中W优选为甲基。
如前面E中所定义，根据情况用于获得其中R2代表羟基的式(1)化合物的O-保护基是本领域技术人员熟知的O-保护基。
根据情况选用来制备其中R2代表氨基的式(I)化合物的N-保护基是本领域技术人员熟知的N-保护基，如三苯甲基、甲氧基三苯甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
具体地，当使用乙酰基作为O-保护基时，所获得的式(I)化合物代表其中R2代表乙酸基的终产物，或当使用叔丁氧羰基作为N-保护基时，所获得的式(I)化合物代表其中R2为叔丁氧羰基氨基的终产物。
下面给出上述步骤的尤其有利的操作条件并通过实施例进一步说明。
在步骤a)中，酸3的功能衍生物可为酸本身或其通常与胺反应的功能衍生物之一，如酸酐、混合酸酐、酰氯、或活性酯，如对-硝基苯基酯。
当使用式3酸本身时，所述反应是在肽化学中使用的偶联剂存在下及在三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等碱存在下在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行，且反应温度为0℃至室温，其中所述的偶联剂的例子有1，3-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐。
当使用酰氯时，该反应是在三乙胺或N-甲基吗啉等碱存在下，于-60℃至室温在二氯甲烷或苯等惰性溶剂中进行。
当使用式4的卤代衍生物时，该反应是在叔丁醇钾、氢化钠或二异丙基氨化锂等碱存在下，于0℃至80℃在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等惰性溶剂中进行。
当使用式5氯代甲酸酯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于0℃至室温，在二氯甲烷等惰性溶剂中进行。
当使用式6异氰酸酯时，该反应于-70℃至室温在二氯甲烷或苯等惰性溶剂中进行。
当使用式7氨基甲酰氯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于0℃-110℃在甲苯或1，2-二氯乙烷等惰性溶剂中进行。
当使用式7a苯磺酰氯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于-20℃至室温在二氯甲烷等惰性溶剂中进行。
按照本领域技术人员熟知的方法，将由此获得的式8化合物根据情况在步骤b)去保护。例如，当E代表四氢吡喃-2-基氧基时，去保护是通过在乙醚、甲醇或其混合物等溶剂中使用盐酸、或在甲醇等溶剂中使用对-甲苯磺酸吡啶鎓盐、或在甲醇等溶剂中使用Ambcrlyst_树脂进行酸水解而完成，该反应于室温至溶剂回流温度的温度条件下进行。当E代表苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基时，去保护反应是通过使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物在惰性溶剂中通过水解进行，使用的惰性溶剂如水、甲醇、二噁烷或这些溶剂的混合物，温度为0℃至溶剂的回流温度。
在步骤c)，式9醇与式9a磺酰氯的反应最好是在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等碱存在下在二氯甲烷、苯或甲苯等惰性溶剂中进行，温度为-20℃至溶剂的回流温度。
当式10化合物与式11化合物反应时(步骤d)，反应优选在存在或不存在碱的情况下在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或异丙醇等惰性溶性中进行。当使用碱时，选择三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基-吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。当无碱存在时，该反应通过使用过量的式11化合物进行，并根据情况在碘化钾或碘化钠等碱金属碘化物存在下进行。反应温度为室温至100℃。
按照常规技术将由此获得的式(I)产物以游离碱或盐的形式分离。
当以游离碱形式获得式(I)化合物时，通过在有机溶剂中用选择的酸处理成盐。通过用所选择的酸在乙醚等醚类溶剂或丙-2-醇等醇溶剂或丙酮等酮溶剂中的溶液处理溶于同一溶剂中的游离碱，可得到相应的盐，它可按常规技术分离。
由此制得的盐例如优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐和苯磺酸盐。
反应结束时，可以其一种盐如盐酸盐或草酸盐形式分离式(I)化合物；在这种情况下，根据需要，可通过用氢氧化钠或三乙胺等无机或有机碱或用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐中和所说的盐而制备游离碱。
式11的取代哌啶是已知的或可按已知方法制备。
式11化合物通常是以哌啶氮原子受保护的形式制得；它使得式11化合物本身可通过去保护步骤获得，例如，当Ar为吡啶-2-基时，将2-溴吡啶与N-苄基-4-哌啶酮在丁基锂存在下在溶剂中反应，可制得N-苄基-4-羟基-4-吡啶-2-基哌啶，然后通过在碱性介质中去保护，得到4-羟基-4-吡啶-2-基哌啶。
可按EP—474561所述方法，将其中R’2代表羟基且在其哌啶氮原子上带有保护基的式11化合物通过乙腈的作用进行Ritter反应，制备出其中R’2为乙酰氨基的式11化合物。然后通过在酸性介质中水解，制得其中R’2为氨基的式11化合物。或者，可由R3＝(C1-C4)烷基取代氨基。其中R3代表氢或(C1-C4)烷基且R4代表氢或分别为可被非限制性取代的(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基的式11化合物可按如下方法制得在三乙胺等碱存在下将甲酸的乙酸酐或合适的酐(R4CO)2O或合适的酰基氯R4COCl作用于其中R’2代表-NHR3的式11化合物。
具体地，其中R’2代表-NR3COR4(其中R4代表乙基)的式11化合物可通过钯碳等催化剂存在下氢化其中R’2代表丙烯酰氨基或丙烯酰-N-(C1-C4)烷氨基的式11化合物制得。
其中R’2为-NR3COOR8的式11化合物可通过氯代甲酸酯ClCOOR8的作用制得。其中R’2为-NR3SO2R9的式11化合物可通过磺酰氯ClSO2R9的作用制得。其中R’2为-NR3CONR10R12(其中R10＝H)的式11化合物可通过异氰酸酯R12N＝C＝O的作用制得。其中R’2为-NR3CONR10R12的式11化合物可通过氨基甲酰氯R12R10NCOCl的作用制得。
其中R’2为-NR3CONR10R12的式11化合物可通过将化合物HNR10R12与其中R’2为-NR3COOR8(R8＝苯基)的式11化合物反应制得。
不用说，导致其中R’2为-NHR3、-NR3COOR8、-NR3SO2R9或-NR3CONR10R12的式11化合物的反应可直接转用于制备其中R’2为-CH2NHR3、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9或-CH2NR3CONR10R12的式11化合物。
可按Tetrahedron Letters，1988，29(52)，6827中所述的方法制备其中R’2为-NR6R7(其中R6和R7与它们连接的氮原子一起构成一杂环)的式11化合物。
其中R’2为羟甲基的式11化合物可通过用氢化铝锂等还原剂还原其中R’2为甲氧羰基的式11化合物制得。其中R’2为(C2-C7)酰氧甲基的式11化合物可通过(C2-C7)酰基氯与其中R’2为羟甲基的式11化合物反应制得；其中R’2为甲酰氧甲基的式11化合物可通过甲酸的作用制得。其中R’2为(C1-C7))烷基氨基羰氧甲基的式11化合物可通过氨基甲酰氯(C1-C7)烷基NHCOCl与其中R’2为羟甲基的式11化合物反应制得。
可按J.Ueteroc.Chem.，1969，6，475中所述方法制备出其中Ar和R’2与它们所连碳原子一起构成下式基团的式11化合物 其中R’2为(C2-C7)酰氧基的式11化合物可通过(C2-C7)酰氯作用于其中R’2为羟基的式11化合物而获得；R’2为甲酰氧基的式11化合物通过甲酸作用获得。
为了制备R’2为R4CONR3-(R3和R4一起代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的式11化合物，可按照J.Med.Chem.1985，28，4650的步骤进行。
通过在式11化合物或式(I)化合物上进行催化氢化，将取代基R2＝氰基转化为R2＝氨基甲基。然后通过适当反应制备了在氨基甲基氮原子有各种取代的本发明化合物。
以上方法都是已知的，通过以下制备例(实施例前)来说明。这些制备例采用了EP—A—0,428,434、EP—A—0,474,561、EP—A—0,512,901或下列出版物中描述的方法J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，73-75J.Chem.Soc.，1950，1469J.Chem.Soc.，1945，917J.Pharmaceutical.Sci.，1972，61，1316-1317J.Org.Chem.1957，22，1484-1489.
例如，为制备R’2代表-NR6R7(其中R6代表氢，R7代表(C1-C7)烷基，或分别为(C3—C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物，可对R’2代表-NR3COR4(其中R3代表氢，R4代表氢或(C1-C6)烷基或分别为(C3-C7)环烷基或苯基)的式11化合物进行还原。此反应利用如氢化锂铝等还原剂在如四氢呋喃等溶剂中于溶剂回流温度下进行。
通过同样反应，可由其中R’2代表-NR3COR4(其中R3代表(C1-C4)烷基，且R4代表氢或(C1-C6)烷基，或各自代表(C3-C7)环烷基或苯基的式11化合物制备出其中R’2代表-NR6R7(其中R6代表(C1-C4)烷基且R7代表(C1-C7)烷基，或各自代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物。同样，可制备出其中R’2代表-NR6R7(其中R6代表(C5-C7)烷基)的式11化合物。
同样，可由其中R’2代表-CH2-NR3COR4(其中R3代表氢或(C1-C4)烷基且R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或苯基)的式11化合物制备出其中R’2代表-CH2NR13R14(其中R13代表氢或(C1-C4)烷基且R14代表(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物。类似地，可制备出其中R’2代表-CH2NR13R14(其中R13代表(C5-C7)烷基)的式11代合物。
可在式11化合物或式(I)化合物上进行取代基R2＝羟基或羟甲基向取代基R2＝(C1-C7)酰氧基或(C1-C7)酰氧甲基的转化。
根据情况，可在式15化合物上进行由R’2＝羟基或氨基向R2的适当转化。
下式派啶衍生物 其中
Ar的定义同式(I)；R’2代表-NR3COR4，其中R3和R4的定义同式(I)，条件是当R3为氢时R4不为甲基；Y代表氢或保护基，如叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基；及其适当的盐是新化合物，它们构成了本发明的又一方面。
在这些化合物中，其中Ar为苯基、R’2为式-NR3COR4基团(R3为甲基且R4为(C1-C7)烷基)、Y为氢或N-保护基的式V化合物及其可能的盐是优选的产物。
其中Ar为苯基、R’2为-NR3COR4基团(R3和R4为甲基)且Y为氢或保护基(尤其是叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基)的式V化合物及Y＝氢的化合物的盐是尤其优选的本发明化合物。
其中E代表羟基的式1化合物可按照已知方法制备，下面的路线1总结了一种制备式1’化合物的方法。
流程1
化合物3、4、5、6、7、7a为已知化合物或可按已知方法制备。
可以标记形式使用这些化合物，例如用氰或放射性碘标记，以便制备出被标记的本发明式(I)化合物。
在这种情况下，该反应由其残基Z被碘原子取代的化合物3、4、5、6、7、7a开始进行，然后用氚或放射活性的碘原子交换该碘原子，从而制备出标记化合物3*、4*、5*、6*、7*、7a*，利用它们有可能制备出式(I*)标记化合物，尤其是式(IV)*标记化合物。
按路线1所得的醇(1’)为外消旋化合物，其旋光异构体的分离可按已知方法适当进行，例如通过层析或重结晶。然后制备出相应的光学纯的甲磺酸酯，从而制备出光学纯形式的本发明化合物。
作为合成式(IV)化合物的重要中间体的醇(1’)为新化合物，式(IV)化合物尤其优选作为人NK3受体的有效的选择性拮抗剂。因此，外消旋形式的该醇、其两种(+)和(-)对映体及其盐构成了本发明的另一方面，尤其优选其(+)异构体及其酸加成盐。
按照另一方面，本发明的主题是作为对人NK3受体具有极高亲和力的特异性拮抗剂的非肽化合物在制备药品中的应用，所述药品可用于治疗神经激肽B参与其病理的任何疾病，具体地是用于制备治疗精神病、身心疾病、高血压、与NK3依赖性神经调节或神经传递相关的病理疾病的药品。
具体地，本发明涉及式(I’)化合物的或其可作药用的盐在制备上面所定义的药品中的应用，尤其是在制备可用于治疗高血压的药品中的应用 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰氧甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成要所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团或-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R7各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；
R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；R10和R12各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基；或R10和R12与它们所连接的氮原子一起构成一选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基。
通过几种利用放射配体的生化检测法，在体外评估式(2’)化合物对速激肽受体的亲和性1)将[125I]BH—SP(借助Bolton—Hunter试剂用碘125标记的P物质与大鼠大脑皮层、豚鼠四肠及人成淋巴细胞的NK1受体结合。
2)将[125I]His—NKA与大鼠十二指肠或豚鼠回肠NH2受体结合。
3)将[125I]His[Me Phe7]NKB与大鼠大脑皮层、豚鼠大脑皮层及沙土鼠大脑皮层的NK3受体结合，以及与由CHO细胞表达的克隆人NK3受体结合(Buell et al.，FEBS Letters，1992，299，90—95)。
按照X.Emonads—Alt等人所述的方法(Ear.J.Pharmacol.，1993，250，403—413)进行检测。本发明化合物强烈抑制[125I]His[Me Phe7]NKB与豚鼠和沙土鼠大脑皮层的NK3受体结合；抑制常数Ki通常低于5.10-9M.对于同样化合物，发现对大鼠大脑皮层NK3受体的抑制常数(Ki)大于10-7M，对大鼠十二指肠NK2受体以及对大鼠皮层的NK1受体的抑制常数(Ki)通常大于或等于10-7M。
通过比较方法，按上述步骤测量了化合物A对各种受体的抑制常数。欧洲专利申请EP512901记载的eledosin，结合的拮抗作用相应于大鼠NK3受体的抑制常数Ki＝10-7M化合物A对人NK3受体的抑制常数为Ki＝1·10-9M化合物A对大鼠十二指肠NK2受体的抑制常数为Ki＝1×10-10M。
因此，化合物A与所观察到的本发明式(I)化合物对人体NK3受体的作用相反，其对人体NK3受体是非选择性的。
欧洲申请EP474561实施例22描述的N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐属于本发明化合物(I’)族；其抑制常数表明该化合物对人NK3受体具有高专一性高亲和性人NK3受体，Ki＝5·10-9M
大鼠十二指肠NK2受体，Ki＝5·10-7M大鼠皮质NK1受体，Ki＝5·10-7M。
本发明化合物也可在两种动物模型上进行体内评估。
在沙土鼠中，通过纹状体内给予NK3受体专一激动剂Senktide诱导旋转行为；在沙土鼠纹状体中单侧使用Senktide所导致的强烈对侧旋转可通过腹膜内或口服本发明化合物得到抑制。
该结果表明本发明化合物能通过血脑屏障且它们在中枢神经系统能够阻断NK3受体专一作用。因此，它们可用于治疗任何NKB依赖性中枢疾病，如精神病，或治疗在中枢由NK3受体引起的疾病，如有关身心方面疾病。
在豚鼠中，静脉或脑室内注射Senktide会引起高血压，该高血压可通过口服或静脉给予本发明化合物而被抑制。
该结果表明本发明化合物可在心血管水平方面起作用且它们能够在该水平上阻断对NK3受体的专一作用，尤其是对高血压(见Nakayama等人，Brain Rec.1992，595 339—342，Takano和KamiyaAsia Pacific，J.Pharmacol.，1991，6，341—346，Saigo等人，Neuro-science Letters，1993 159.，187—190)。
在这些试验中，本发明化合物的活性剂量范围为口服、静脉或腹膜内给予0.1—3mg/公斤。
用于制备本发明药品的化合物通常以剂量单位给药。优选的剂量单位是配成药物组合物，共中活性成份与药用赋形剂混合。
根据本发明另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有对人NK3受体具有高亲和力且作为活性成份的式(I)化合物，优选式(II)或式(III)化合物，更优选式(IV)化合物，这些化合物其特征在于它们在配位体结合研究中的抑制常数Ki小于5·10-9M。
式(I)化合物和其药用盐所使用的日剂量为0.01—100mg/公斤体重(治疗的哺乳动物)，优选0.1—50mg/kg。在人类中，根据所治疗主体的年龄或所治疗疾病的类型，预防或治疗的剂量范围优选0.5—4000mg/天，更优选2.5-1000mg/天。
用本发明化合物和其药用盐治疗的疾病举例有与多巴胺系统的机能障碍有关的疾病，如精神分裂症，帕全森氏病，与去甲肾上腺素系统机能障碍有关的疾病；如焦虑，失眠症及任何形式的癫癎，尤其是癫大发作，痴呆，神经变性疾病，和外周系统疾病，其中中枢神经系统和外周神经系统是通过作为中枢神经递质或神经调节剂的神经激肽B来参与的，如疼痛，偏头痛，急性或慢性炎症，心血管疾病，尤其是高血压，心机能不全，和心律失常疾病，呼吸系统疾病(哮喘，鼻炎，咳嗽，支气管炎，变态性疾病，过敏)，胃肠道疾病，如食道溃疡，结肠炎，与压力有关的疾病，刺激性便秘综合证(IBS)，肠炎疾病(IBD)，酸性分泌，泌尿系统疾病(失禁，神经性膀胱)，免疫系统疾病(风湿性关节炎)，和多数常见的任何神经激肽B依赖性疾病。
在用于口服，舌下，吸入，皮下，肌内，静脉，经皮，局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成份与常规药用载体混合成单位剂量形式给药于动物成人类。给药的适宜单位剂型包括口服剂型，如片剂，明胶胶囊，粉剂，粒剂和口服液或悬浮液，舌下和颊给药剂型，皮下给药剂型，肌内，静脉，鼻内或眼内给药和直肠给药剂型。
当固体组合物制成片剂时，主活性成分与药用载体混合，如硅石，明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等。片剂可用蔗糖，各种聚合物或其它适合材料包衣，成将其处理以使其具有延长或延迟的活性，这样它们可连续释放预定量的活性成份。
明胶胶囊制剂是如下制备的将活性成分与稀释剂如乙二醇或甘油酯混合，然后将所得混合物加到软或硬明胶胶囊中。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性成份，甜味剂(优选无卡路里的)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，及调味剂和适当的着色剂。
水分散粉剂或粉剂可含有活性成份，分散剂或润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，及甜味剂或调味剂。
对于直肠给药，所用栓剂是用在直肠温度下熔融的粘合剂，如可可油或聚乙二醇，制备的。
对非肠道，鼻内或眼内给药，可使用含药理相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇、丁二醇的水溶性悬浮剂，等渗盐水或注射液。
对于吸入给药，吸入剂可含有例如三油酸脱水山梨糖醇酯或油酸及三氯氟甲烷，二氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或任何其它生物相容的推进气体；该系统可单独含活性成份或还含有赋形剂，其也以粉剂形式使用。
活性成份也可以与环糊精复合物形式存在，如α-，β-，γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精。
活性成份也可与-种或多种载体或添加剂配成微胶囊剂型。
在每一剂量单位中，式(I)活性成份是以采用的预期日剂量的量存在的。通常每一剂量单位是按所需给药的剂量和剂型来适当调节的，如片剂，明胶胶囊等，小药囊，安瓿，喷雾剂等，滴剂，这样该剂量单位含0.5—1000mg活性成份，对于用药者，优选2.5—250mg/1—4次/天是必要的。
上述组合物也可含用于所需治疗的其它活性产物，如支气管扩张药，抗咳药或抗组胺药。
基于它们对人类NK3受体的非常高亲和性和高选择性，可用放射标记的本发明化合物作为实验室试剂。
例如可通过自动放射显影将组织中人NK3受体或整个动物中的NK3受体进行特征化，鉴定和定位。
本发明化合物也可按它们对人NK3受体的亲和力进行分子的分类或筛选。在该情况中，该步骤可通过从人NK3受体中取代放射标记的配位体(本发明的目标物)的反应来进行。
在下面实施例中，使用下列缩写。RT室温m.p熔点TEA三乙胺Pd/C10％钯碳DCM二氯甲烷THF四氢呋喃DBU1.8-二氮杂双环[5.5·O]十一-7-烯DMAP4-二甲基氨基吡啶AcOEt乙酸乙酯MeOH甲醇HPLC高效液相色谱Me甲基iPr异丙基Bu正丁基HCl盐酸(Boc)2O二碳酸二叔丁酯Boc叔丁氧羰基BoP苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)-磷酸鎓六氟磷酸盐NaCl氯化钠MgSO4硫酸镁Na2SO4硫酸钠LiAlH4锂铝氢NaOH氢氧化钠ether乙醚isoether异丙醚Et乙基C6H5苯基K2CO3碳酸钾Hydrochloric ether乙醚中的HCl饱和溶液Silica HMerck(DARMSTADT)生产的硅胶60HNMR核磁共振S单峰bs宽峰d双峰t三重峰m未分辨的复合峰mt多重峰st裂开的三重峰ss列开的单峰制备例制备例1.1
4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶A)1-苯基-4-羟基-4-苯基哌啶该化合物是通过苯基锂作用于1-苄基哌啶-4-酮制备的。
B)4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶该化合物是按Ritter反应，通过将乙腈加到步骤A制备的化合物中制备的。
C)4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐将步骤B制备的化合物在6N HCl中回流3小时进行水解。蒸发至干后，残余物溶于甲醇，用丙酮结晶，过滤，干燥，得所要化合物。
D)1-苄基-4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶将前述步骤制备的70g化合物溶于150ml二恶烷，加85mlTFA，随后加45g新戊酰氯。于60℃搅拌2小时，蒸发混合物，残余物溶于DCM，用稀氢氧化钠洗，用NaCl溶液洗，然后在MgSO4上干燥，蒸发。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，得43g油状的所要化合物。
E)4-苯基-4-戊酰氨基哌啶将前一步骤得到的13g化合物溶于20ml 95％乙醇；加入1.5gPd/C，混合物于室温、大气压下氢化24小时，过滤，蒸发得一种油，将其结晶得8g所要产物。
制备例1.2
4-苯基-4-(新戊酰-N-甲氨基)哌啶A)1-苄基-4-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基哌啶将12g(Boc)2O的50ml二噁烷溶液滴加以14.5g制备例1.1步骤C得到的4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐和12ml TEA的100ml二恶烷溶液中，混合物于50℃加热18小时。反应混合物真空浓缩，残余物用AcOEt提取，用pH＝2缓冲液洗，用1N NaOH溶液洗，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，用乙醚/庚烷混合物重结晶后得13g所要产物。
B)4-(N-叔丁氧羰基氮基)-4-苯基哌啶将13g前述步骤中得到的化合物，1.5g10％钯碳于300ml 95％EtOH的混合物于RT、大气压下氢化72小时。于硅藻土_上滤去催化剂，真空蒸发滤液，得9.7g所要产物。
C)4-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将13.5g前述步骤中得到的化合物和5g TEA于0℃、氮气下，溶解于150ml DCM。滴加13.4g三苯甲基氯，搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物，然后溶于乙醚，用水、pH＝2缓冲液、NaCl溶液洗涤。然后于MgSO4干燥，蒸发。得到呈油状的23g所要产物。
D)4-(N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶在氮气下，将5g LiAlH4的100ml THF悬浮液加热到60℃，往其中滴加23g前述步骤得到的化合物的100ml THF溶液。回流2小时后，用25ml水水解反应混合物，过滤，蒸发。由热甲醇结晶得到17g所要产物，m.p.＝125℃。
E)4-(新戊酰基-N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将2.6g前述步骤得到的化合物溶于15ml吡啶，往其中加入500mg DMAP和4ml新戊酰氯。混合物于70℃氮气下反应72小时，然后蒸发，残余物溶于AcOEt，用水，pH＝2缓冲液，5％氢氧化钠溶液、NaCl溶液洗涤，然后于MgSO4上干燥。残余物于硅胶上层析，用戊烷/AcOEt混合物洗脱。得1.5g呈油状的所要产物。
F)4-苯基-4-(新戊酰-N-甲氨基)哌啶1.5g前述步骤得到的产物溶于20ml甲酸和20ml水的混合物中。搅拌1小时后，过滤反应混合物，通过在低温下加入40％NaOH溶液中和滤液，然后用50ml DCM提取3次；所得物料于MgSO4上干燥，蒸发。得700mg糊状所要产物，m.p.＝50-55℃。
制备例1.34-(乙酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶A)4-(乙酰基-N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将2.8g制备例1.2步骤D得到的化合物的20ml DCM溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5mlTEA，随后加0.55g乙酰氯。搅拌混合物2小时，真空浓缩反应混合物。残余物溶于AcOEt，用pH＝2缓冲液、5％NaOH溶液、饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂，得3g所要产物。
B)4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶将3g上述步骤得到的化合物与30ml甲酸的15ml水溶液于60℃加热1小时。往反应混合物中加50ml水，过滤，滤液用乙醚洗涤，水相通过加浓NaOH溶液碱化到pH＞10，用DCM提取，于Mg-SO4上干燥，真空蒸发溶剂。得1g呈油状所要产物。
制备例1.44-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基)]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)4-(氮甲基)-1-苄基-4-苯基哌啶将2.8g氢化锂铝的50ml THF悬浮液冷却至0℃，往其中滴加20g 1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶的50ml THF溶液。混合物于室温搅拌1小时，于40℃加热1小时。在冰浴上冷却反应混合物，按顺序加3ml水、3ml 4N NaOH溶液和12ml水。滤掉无机盐，真空蒸发滤液。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)至(100/10；V/V)梯度洗脱。得11g所要产物。
B)1-苄基-4-[(N-甲酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶于RT，将25ml乙酸酐滴加到上述步骤得到的11g化合物的76ml甲酸溶液中，然后搅拌混合物5小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，通过加浓NaOH碱化至pH＝14，用乙醚提取，用水洗，于Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得12g所要产物。
C)1-苄基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶将3.9g氢化锂铝的50ml THF悬浮液加热至40℃，往其中滴加12g上述步骤制得的化合物的50mlTHF溶液，混合物回流3小时。冰浴冷却后，按顺序加4ml水、4ml 4N NaOH溶液和12ml水。滤掉无机盐，真空浓缩滤液。残余物用乙醚提取，Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，得10g所要产物。
D)4-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基]-1-苄基-4-苯基哌啶将0.863g乙酰氯加到3.3g上步得到的化合物，1.4g三乙胺的50ml DCM溶液中，于RT，搅拌混合物2小时，真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，用乙醚提取，用水洗，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物于硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/3；V/V)洗脱，得2.4g所要化合物。
E)4-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.3g上步得到的化合物、1.2g对甲苯磺酸单水合物、0.23g10％钯碳和100ml甲醇的混合物于室温、大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得2.7g所要产物。
制备例1.54-[(N-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶A)1-苄基-4-[(N’-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶于RT，将0.71g异氰酸乙酯的10mlDCM溶液加到制备例1.4步骤C制得的2.7g化合物的50ml DCM溶液中，搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残余物于硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/2.5；V/V)洗脱，得1.7g所要产物。
B)4-[(N-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶1.7g上步得到的化合物、0.2g 10％钯碳和50ml MeOH的混合物于40℃、大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液。得1.23g所要产物。
制备例1.64-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基-哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶于0℃，将1.92g N，N-二乙基氨基甲酰氯加到制备例1.4步骤C制得的4g化合物，1.55g三乙胺的30ml 1，2-二氯乙烷溶液中，回流该混合物2小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚提取残余物，用水洗，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，硅胶H上层析残余物，用DCM/MeOH混合物(100/2；V/V)洗脱，得2.5g所要产物。
B)4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.4g上步得到的化合物，1g对甲苯磺酸单水合物，0.24g10％钯碳和50mlMeOH的混合物于30℃，大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得2.8g所要产物。
制备例1.74-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物A)1-苄基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶将12.16g哌啶盐酸盐和18.9g1-苄基哌啶-4-酮溶于50mlMeOH/H2O混合物(50/50；V/V)中。往其中滴加溶于20ml水的5.3gNaCN。搅拌48小时后，滤掉形成的沉淀，用水洗，干燥，得27g所要产物。
B)1-苄基-4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶由1.5g镁，12g苯基溴的50ml醚溶液制备溴化苯基镁溶液。搅拌1小时后，于RT，往其中滴加10g上步可所制化合物的100ml乙醚溶液，搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾到300ml饱和氯化铵溶液中，倾析后用水洗，用2N HCl溶液提取，由DCM洗涤酸性水相，通过加浓NaOH使水相碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得油在硅胶上层析，用DCM/MeOH/NH4OH混合物(50/50/1；V/V/V)洗脱。由异丙醚结晶后得4.2g所要产物。
C)4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物将1.6g CNBr的20ml氯仿溶液滴加到4g上步制得的化合物的25mlDCM溶液中，回流混合物1小时。真空浓缩反应混合物。残余物溶于50ml 6N HCl溶液并回流4小时。于RT下过搅拌混合物过夜，加入动物碳，过滤混合物，通过加40％NaOH使滤液碱化，用乙醚提取两次，MgSO4干燥，真空蒸发。所得产物溶于DCM，加氯化氢醚溶液酸化，真空蒸发，得3g所要产物。
制备例1.84-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(甲酰氮基)-4-苯基哌啶盐酸盐将4.5ml乙酸酐滴加到制备例1.1步骤C制得的2g化合物，0.9g甲酸钠的14ml甲酸溶液中，于RT搅拌混合物48小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，加浓NaOH使其碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得产物溶于DCM，加氯化氢醚溶液使其酸化至pH＝1，真空蒸发，由丙酮结晶后得1.7g所要产物，m.p.＝225℃(分解)。
B)4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将1.7g上步所得化合物，0.2g 10％钯炭和50ml 95％ EtOH的混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，由丙酮结晶后得到1.1g所要产物，m.p.＝217℃。
制备例1.94-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(N-乙氨基)-4-苯基哌啶将5g4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的50mlTHF溶液加到1.5gLiAlH4的20ml THF悬浮液中，回流混合物3小时。冷却后，加1ml浓NaOH的8ml水溶液，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。所得油溶于50mlTHF，将该溶液加到1.5ml LiAlH4的20ml THF悬浮液中，回流混合物1小时。通过加0.5ml浓NaOH的6ml水溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。得4.8g所要产物，该产物在下步中使用。
B)1-苄基-4-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将13ml乙酸酐滴加到上步得到的4.8g化合物的，40ml甲酸溶液中，于40℃加热该混合物24小时。加30ml甲酸，随后加25ml乙酸酐，于40℃连续加热24小时。再加30ml甲酸，随后加25ml乙酸酐，于40℃连续加热24小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，加浓NaOH使其碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物于硅胶上层析，先用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(97/3；V/V)洗脱。所得产物溶于50ml丙酮，往其中加2.8g对甲苯磺酸单水合物，然后放置结晶，得6.3g所要产物，m.p.＝199℃。
C)4-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将6.3g上步得到的化合物，0.7g10％钯碳和100ml 95％的混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，由丙酮/乙醚混合物结晶后得4.78g所要产物，m.p.＝151℃。
制备例1.104-(环丙基羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酰盐
A)1-苄基-4-(N-甲氨基)-4-苯基哌啶将38.8g制备例1.8步骤A制得的化合物(以游离碱形式，m.p.＝140℃)的400mlTHF溶液滴加到12.5g LiAlH4的100ml THF悬浮液中，回流混合物3小时。加5ml浓NaOH的45ml水溶液水解反应混合物，过滤无机盐，真空浓缩滤液。得38g所要产物，该产物用在下步。
B)1-苄基-4-(环丙基羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶将1.5g上步得到的化合物，1.5ml三乙胺的20mlDCM溶液冷却至0℃，往其中滴加0.58ml环丙羰基氯。搅拌混合物2小时，同时将温度升至RT。反应混合物用水、1N NaOH溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得1.8g所要产物。
C)4-(环丙羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将上步制得的1.8g化合物，0.85g对甲苯磺酸单水合物，0.35g10％钯碳和100ml EtOH的混合物于RT，大气压下氢化。在硅藻土_上滤掉催化剂，真空蒸发滤液，丙酮/AcOEt混合物结晶后得1.5g所要产物。
制备例1.114-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶将制备例1.1步骤C得到的1g化合物，1.7ml三乙胺的30mlDCM溶液冷却至-20℃，往其中滴加0.22ml环丙羰基氯，搅拌该混合物，同时将温度升至RT。用DCM提取反应混合物，用水、0.5NNaOH溶液洗涤两次，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于A-cOEt，旋转离心形成的结晶，用AcOEt洗，然后用乙醚洗，得0.77g所要产物。
B)4-(环丙羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将得自上一步骤的0.77g化合物、0.14g10％钯碳和40mlEtOH的混合物于35℃、大气压下氢化、滤掉催化剂，真空蒸发滤液，残余物溶于DCM，通过加入溶于乙醚的HCl酸化至pH＝1，真空蒸发，得到0.6g所需产物。
制备例1.124-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶将1.5g得自制备例1.1步骤C的化合物、2.1ml三乙胺于30mlDCM中的溶液冷却至0℃，滴加0.45ml环丁烷羰基氯，搅拌混合物，同时升温至室温。用DCM萃取混合物，用水、0.5N NaOH溶液洗涤两次，于MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。从AcOEt中结晶并从乙醚中重结晶后得到1.1g所需产物。
B)4-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将上步制得的1.1g化合物，0.18g 10％钯碳和60mlEtOH的混合物于35℃，大气压下氢化。在硅藻土_上过滤催化剂，真空蒸发滤液。残余物溶于DCM，通过加氯化氢醚溶液使其酸化，真空蒸发，得0.92g所要产物。
制备例1.134-(环己基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环己羰基氨基)-4-苯基哌啶按制备例1.12步骤A中所述步骤用1.5g制备例1.1步骤C制得的化合物和0.75ml环己羰基氯制备该化合物，得1.3g所要产物。
B)4-(环己羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐按制备例1.12步骤B所述步骤制备该化合物，得0.9g所要产物。
制备例1.144-甲氧羰基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将1g对甲苯磺酸单水合物加到10g4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐的300mlMeOH溶液中，回流混合物3天。真空浓缩反应混合物，残科物溶于丙酮，加乙醚直到沉淀出现。所形成沉淀旋转离心后，得9.34g所要产物。
制备例1.154-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-羧基-4-苯基哌啶将30ml水，32.9gK2CO3加到30g4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐的300ml二噁烷混合物中，然后加热该混合物至60℃，往其中缓慢加入18.21g二碳酸二叔丁酯。然后该反应混合物于60℃加热2小时，然后回流30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物溶于DCM，用pH＝2缓冲液洗涤，加2N HCl使其酸化至pH＝4，用DCM提取，用pH＝2缓冲液、水、NaCl饱和溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发，得23.7g所要产物。
B)1-叔丁氧羰基-4-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶将1.98g三乙胺加到1.5g上步制备的化合物的5ml DCM和5ml DMF溶液中，随后加0.49g甲胺盐酸盐。混合物在冰浴上冷却，加2.39gBOP，混合物保持搅拌24小时，同时将温度升至RT。真空浓缩反应混合物，用乙醚提取残余物，用水、pH＝2缓冲液、水、10％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发，得1.4g所要产物。
C)4-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶将4ml浓HCl加到上步制得的1.4g化合物的30ml MeOH溶液中，混合物在RT搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用DCM提取残余物，用水洗涤，用10％NaOH溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得0.6g所要产物。
制备例1.164-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.0g制备例1.15步骤A制得的化合物和0.24g正丁胺制备该化合物，制得1.3g所要产物，该产物在下步中使用。
B)4-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤C所述步骤制备该化合物，得到0.4g所要产物。
制备例1.174-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐A)1-叔丁氧羰基-4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.5g制备例1.15步骤A所得化合物和0.8g二乙胺盐酸盐制备该化合物。得到1.7g所要产物。
B)4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐将1.7g上步所得化合物溶于20ml三氟乙酸中，于RT搅拌该混合物30分钟。真空浓缩该反应混合物，残余物溶于乙醚，真空蒸发，得2.8g油状的所要产物。
制备例1.184-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基吡啶A)1-叔丁氧羰基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基吡啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1g制备例1.15步骤A所得化合物和0.23g吡咯烷制备该化合物，得1.0g所要产物。
B)4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基哌啶将3ml浓盐酸加到1.0g上步制得的化合物的25ml MeOH溶液中，于35—40℃搅拌该混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于MeOH，真空蒸发溶剂，用乙醚提取残余物，用10％ NaOH溶液、水、NaCl饱和溶液洗两次，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂，得0.43g所要产物。
制备例1.194-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.5g制备例1.15步骤A所得化合物和0.71gO-甲基-N-甲基羟胺盐酸盐制备该化合物，得1.71g所要产物。
B)4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤C所述步骤由上步制得的1.7g化合物制备该化合物，得到1.1g所要产物。
制备例1.204-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌对甲苯磺酸盐5g制备例1.1步骤C所得化合物与10ml三乙胺溶于100mlDCM的混合物在氮气下冷却至0℃，往其中滴加2.68g甲磺酰氯，搅拌该混合物30分钟。真空浓缩该反应混合物，用AcOEt提取残余物，用水、10％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗三次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得的油溶于50ml丙酮，往其中加2.8g对甲苯磺酸单水合物，搅拌后，真空蒸混合物.得6.8g所要产物。
B)4-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌啶盐酸盐将40％NaOH溶液加到6.8g上步所得化合物的水溶液中，用DCM提取混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。将2.3g氯甲酸1-氯乙酯，1ml 1，2，2，6.6-五甲基哌啶加到所得残余物(3.698)中，搅拌该混合物过夜。真空蒸发反应混合物，残余物溶于MeOH并于60℃加热混合物1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于丙酮，旋转离心所形成的结晶，得3g所要产物。
制备例1.214-(甲磺酰基—N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(甲磺酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将1.6ml三乙胺加到2g制备例1.10步骤A所得的化合物的30ml DCM溶液中，随后加0.9ml甲磺酰氯，然后于RT搅拌该混合物30分钟。用水、5％NaOH溶液洗涤该反应混合物两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于乙醚，滤去不溶物，真空蒸发滤液。残余物溶于丙酮，先加1.4g对甲苯磺酸单水合物，随后加乙醚直到结晶出现。旋转离心后，得2.3g所要产物，m.p.＝175℃。
B)4-(甲磺酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.3g上步制得的化合物与0.25 10％钯碳的40mlEtOH混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，得1.7g泡沫状所要产物。
制备例1.224-(环丙甲氨基)-4-苯基哌啶二对甲苯磺酸盐A)4-(环丙羰基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将0.565g 4-(环丙羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐的50mlDCM混合物冷却至+5℃，往其中加0.565g三苯甲基氯，随后加0.71ml三乙胺，搅拌该混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，用乙醚结晶后，得1g所要产物。
B)4-(环丙甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将0.9g上述得到的化合物加到0.5gLiAlH4的50mlTHF悬浮液中，回流该混合物30分钟。通过加于3ml水中的0.4mlNaOH浓溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。所得产物加到0.7gLiAlH4的50mlTHF悬浮液中，回流混合物1小时，通过加于4ml水中原0.5mlNaOH浓溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。用DCM/异丙醚混合物结晶后，得0.5g所要产物。
C)4-(环丙甲氨基)-4-苯基哌啶二对甲苯磺酸盐将0.5g上步得到的化合物，7.5ml甲酸和7.5ml水的混合物于50℃加热1小时。过滤反应混合物，加40％NaOH溶液使滤液碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得产物溶于DCM，加入0.9g对甲苯磺酸单水合物，回流该混合物。冷却后，旋转离子所形成的结晶。用丙酮/乙醚混合物结晶后得0.35g所要产物。
制备例1.234-羟甲基-4-苯基哌啶将1.16g LiAlH4的50mlTHF悬浮液冷却至-20℃，往其中加入4g制备例1.14制得的化合物，搅拌混合物过夜，同时使温度升至RT。通过先加1.2ml水，随后加2.5ml10％NaOH溶液和2.5ml水水解该反应混合物。混合物用乙醚稀释，滤出无机盐，真空蒸发滤液，得1.8g所要产物。
制备例1.244-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶将10gN-甲基苯甲酰胺的100ml THF溶液冷却至-70℃，在氮气下往其中加入1.6M己丁基锂的100ml己烷溶液。搅拌该混合物，同时使温度升至0℃，然后再冷却至-70℃，往其中滴加7g1-苄基哌啶-4-酮。搅拌该混合物30分钟，将该反应混合物倾入1升冰水中，用500ml乙醚提取两次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物于硅胶上层析，用DCM/MeOH混合物(99/1；V/V)洗脱，得2.7g所要产物。
B)4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐将1g上步得到的化合物的20mlDCM溶液冷却至0℃，在氮气氛下，往其中加入氯甲酸1-氯乙酯，于RT搅拌该混合物2小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于10mlMeOH，然后于50℃加热35分钟。真空浓缩该混合物，由丙酮结晶后，得0.66g所要产物。m.p.＝280℃(分解)。
制备例1.254-羟基-4-(吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐A)1-苄基-4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶盐酸盐于-70℃，氮气下，将25g 2-溴吡啶溶于100ml THF，往其中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液，随后加30g 1-苄基哌啶-4-酮的25ml THF溶液。将温度升至室温，1小时后，蒸发部分溶剂。残余物倾入NH4Cl的饱和溶液中，用乙醚提取，用水洗，用MgSO4干燥，然后蒸发。所得的油溶于200mlDCM，鼓入气态HCl以便形成盐酸盐。由甲醇/乙醚混合物结晶得21g所要产物，m.p＝185℃。
B)4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶二盐酸盐将17.7g上步得的化合物溶于少量水，往其中加入40％NaOH，用DCM提取，用MgSO4干燥，然后蒸发。由此得到呈游离胺形式的15g步骤A产物。将该生物溶于150ml甲醇，往其中加入2.5g10％Pd/和17g甲酸铵。于RT搅拌2小时后，蒸发该混合物。残余物溶于氯仿，用5％NaOH溶液，NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。残余物溶于甲醇，通过加4N HCl的醚溶液形成二盐酸盐(10g)。m.p＝230℃。
制备例1.264-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶A)1-苄基-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶在氮气下，将15g2-溴苯甲醚的50mlTHF溶液冷却至-70℃，往其中滴加1.6M正丁基锂的THF溶液，搅拌混合物1小时。将混合物冷却至-70℃，往其中滴加15.2g1-苄基-哌啶-4-酮的50mlTHF溶液。搅拌该混合物，同时使温度升至RT，1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物置于AcoEt，用水、NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。由AcoEt/乙醚/庚烷混合物结晶后得到14g所要产物。
B)4-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶将5g上步得的化合物，1g5％Pd/C，5g甲酸铵于100ml MeoH中的混合物搅拌2小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。残余物置于DCM中，用40％NaOH溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得2.2g所要产物，m.p＝200℃。
制备例1.274-(乙氨基羰氧甲基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-叔丁氧羰基-4-(羟甲基)-4-苯基哌啶将26.05g二碳酸二叔丁酯加到22.8g制备例1.23制得的化合物的250ml1，2-二甲氧乙烷溶液中，回流该混合物2小时。真空浓缩该混合物。残余物置于DCM中，用PH＝2缓冲液，NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。由乙醚结晶后行17.86g所要产物，m.p＝134℃。
B)1-叔丁氧羰基-4-(乙氨基羰基氧甲基)-4-苯基哌啶将2.91g上步制得的化合物，2.4g异氰酸乙酯，2滴三乙胺于30ml甲苯中的混合物于RT搅拌过夜。然后于100℃加热该反应混合物24小时，然后真空下浓缩。将残余物置于乙醚，用PH＝2缓冲液，NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到呈油状的3.85g所要产物。
C)4-(乙氨基羰氧甲基)-4-苯基哌啶盐酸盐将10ml浓HCl加到3.85g上步得到的化合物的50ml MeOH溶液中，于60℃加热混合物2小时。真空浓缩混合物，残余物置于丙酮中，真空蒸发溶剂，由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得到2.6g所要产物，m.p.＝240—242℃。
制备例1.284-苯基-4-(丙酰基-N-甲氨基)哌啶对甲苯磺酸盐A)4-(丙烯酰基-N-甲氨基)-1-苄基-4-苯基哌啶将1.5g制备例1.10步骤A得到的化合物，1.5ml三乙胺的40mlDCM溶液冷却至0℃，往其中滴加0.5ml丙烯酰氯，搅拌该混合物，同时使温度升至RT。将反应混合物倾入水中，用DCM提取，有机相用水、2N NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空下蒸发溶剂。用乙醚/戊烷混合物结晶后，得1.3g所要产物。
B)4-(丙烯酰基-N-甲氨基)-1-苄基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将0.59g对甲苯磺酸单水合物加到1.15g上步得的化合物的10ml DCM溶液中，然后使混合物结晶，得1.65g所要产物。
C)4-苯基-4-(丙酰基-N-甲氨基)哌啶对甲苯磺酸盐将1.64g上步得的化合物，0.2g10％Pd/C于100ml EtOH中的混俣物于RT，大气压下氢化。于硅藻土上滤掉催化剂，真空蒸发溶剂，得1.3g所要产物。
制备例1.294-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐于RT，将0.78ml环己羰基氯滴加到1.5g制备例1.10步骤A制得的化合物，1.5ml三乙胺的15mlDCM溶液中，搅拌混合物2小时，用水、NaOH 2N溶液洗涤反应混合物两次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于DCM，加入0.97g对甲苯磺酸水合物并真空浓缩混合物由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得3.3g所要产物。
B)4-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将3.3g上步得到的化合物，；0.35g 10％ Pd/C于100ml EtOH中的混合物于RT，大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液。将残余物置于丙酮中，真空蒸空溶剂，由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得2.2g所要产物，m.p.＝160℃。
制备例1.304-氨基甲酰基-4-苯基哌啶A)l-叔丁氧基羰基-4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶将1.5g制备例1.15的A步所得化合物、0.99g三乙胺和2.39gBOP在10ml DCM中的溶液冷却至-20℃，然后将氨气鼓入该溶液。让温度升至室温并保持搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃取，有机相用水、PH2的缓冲液、水、10％NaOH溶液、水、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到1.32g目标产物。B)4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶按照制备例1.15C步所述步骤，从1.32g上步所得化合物制备了此化合物，得0.41g目标产物。
制备例1.31A)1-叔丁氧羰基-4-(N，N-二甲氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按照制备例1.15的B步所述步骤，从1.5g制备例1.15的A步所得化合物和0.6g二甲胺盐酸盐制备了此化合物，得到1.6g目标产物。B)4-(N，N-二甲氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按照制备例1.15的C步所述步骤，从1.6g上步所得化合物制备了此化合物，得到1.1g目标化合物。
制备例1.324-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧基羰基-4-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶此化合物是按制备例1.15B步所述步骤，从1.5g制备例1.15的A步所得化合物和0.29g异丙胺制得的。得到1.61g目标产物。B)4-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶此化合物是按制备例1.15C步所述步骤，从1.61g上步所得化合物制得的。得到1.1g目标化合物。
制备例2.12-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氨基)戊胺A)2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氨基)戊腈将15g氢化钠的60％油悬浮在200ml无水THF中。30分钟内滴加69.5g 3，4-二氯苯基乙腈在500mlTHF中的溶液，然后室温下搅拌反应混合物1小时。冷却混合物至-20℃，加入85g1-溴-3-(四氢呋喃-2-基氧基)丙烷在100mlTHF中的溶液。让混合物温度恢复至室温，2小时后将其倾入50g氯化铵在3升水中的溶液中。此混合物用乙醚萃取，用饱和氯化钠洗涤，倾析，用MgSO4干燥，浓缩。残余物在硅胶上层析，用甲苯和AcOEt混合物梯度(3—5％)洗脱。将纯产品馏份浓缩，得到77g油状目标产物。B)2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊胺将77g上步所得腈溶解在500ml无水乙醇中。加入200ml浓氨水，然后加入RaneyR镍(起始物腈的10％的量)。然后在室温和大气压下，在氢气氛下氢化混合物，吸收了10.5升氢气，用CeliteR过滤分离催化剂。减压浓缩滤液，残余物回收在NaCl溶液中。用乙醚萃取后，用MgSO4干燥，得到了75g油状目标产物。
制备例2.2N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊胺盐酸盐A)N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊基]氨基甲酸乙酯。
将20g制备例2.1中所得化合物溶解在200mlDCM中，加入9.3mlTEA。将混合物冷却至-50℃，滴加6.3ml氯甲酸乙酯溶液。15分钟以后，用水、稀HCl洗涤此混合物，用MgSO4干燥，浓缩至干，得到24g油。B)N-甲基-2-(3，4-二氯苯基-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊胺将24g上步所得氨基甲酸酯在100ml无水THF中的溶液加入悬浮有5gLiAlH4的150ml THF中。回流混合物2小时。反应混合物用20ml水和5ml浓氢氧化钠水解，滤掉无机物，滤液浓缩至干。得到20.1g油状目标产物。C)N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟戊基胺盐酸盐将20g上步所得化合物溶解在200ml无水乙醇中，加入8ml浓HCl，室温搅拌混合物2.5小时浓缩反应混合物至干，加入乙醇和甲苯，再将混合物浓缩至干。残余物在再丙酮中通过加入乙醚逐步结品。过滤、干燥。得到15.8g目标产物，m.p＝124℃。
制备例2.33-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐A)4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚二酸甲酸在一三颈园底烧瓶中将37.2g 3，4-二氯苯基乙腈和34.43g丙烯酸甲酯溶解在20ml二恶烷中；加入1ml DBU，混合物于60℃加热2小时，蒸发，用400ml乙酸乙酯稀释，用稀HCl、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从100ml乙酸乙酯、和100ml乙醚加100ml庚烷中结晶目标产物。得到47g目标产物。B)3-[5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代哌啶-5-基]丙酸甲酯将40gA步制得的化合物溶解在500ml 2-甲氧基乙醇中，加入2g RaneyR镍，混合物在40℃及常压下氢化3天。过滤混合物，蒸发，得到39g油状目标产物。C)3-[5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代哌啶-5-基]丙酸将17g上步制得的化合物溶解在250ml甲醇中，加入2.8g氢氧化钾和10ml水，回流混合物2小时。将反应混合物蒸发至干，所得油溶解在200ml水中。用100ml乙酸乙酯萃取。水相用30％HCl溶液酸化，再过滤生成的沉淀、干燥。从热甲醇中重结晶，得到18.3g目标化合物。D)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐将5g上步所得化合物溶解在20mlTHF中，在氮气下加入75ml硼烷(在THF中浓度为1M)，回流混合物24小时。加入25ml甲醇、50ml4N HCl，搅拌混合物30分钟，然后加40％氢氧化钠使PH大于10。反应混合物用150mlDCM萃取3次，有机相用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶解在含有4N HCl(乙醚)的DCM中。蒸发后，得到泡沫，从AcOEt/乙醚混合物中结晶得到目标产物(4.5g)。
实施例1N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐。A)N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊基]苯甲酰胺将15g制备例2.1中所得胺溶解在200mlDCM中。将溶液冷却至0℃，加入7ml TEA，再加入5.3ml苯甲酰氯。然后在室温下搅拌反应混合物30分钟，浓缩至干。用乙醚回收残余物，用水、PH2的缓冲液以及Na2CO3溶液洗涤。干燥、浓缩后，得到19.5g油状目标产物。B)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-四氢吡喃-2-基戊基]苯甲酰胺将19.5g上步制得的化合物和3.1g在油中的60％氢化钠在200ml无水THF中的混合物在室温下搅拌。混合物于40℃搅拌1小时后，浓缩混合物至干，用水回收残余物，用乙醚萃取，用PH2的缓冲中液和Na2CO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到21g油状目标产物。C)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-羟戊基]苯甲酰胺将21g上步所得化合物溶解在含有5ml Am berlystR15树脂的170ml含有甲醇时，回流混合物2小时。在CeliteR上过滤，真空浓缩滤液，残余物在硅胶上层析，洗涤液先用DCM，再用DCM/AcOEt直到纯AcOEt。得到13.5g油状目标产物。D)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲磺酰氧基戊基]苯甲酰胺在0℃下搅拌13.5g上步得到的醇和5.7mlTEA在180mlDCM中的混合物。然后滴加3.2ml甲磺酰氯。15分钟后，浓缩反应混合物至干，乙醚回收，水洗两次。混合物用MgSO4干燥，蒸去溶剂。得到16.2g油状目标产物。E)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺将1g前一步骤获得的甲磺酸酯、800mg4-羟基-4-苯基哌啶和32mlDMF的混合物于70℃加热3小时。冷却后，将混合物倒入水中并用AcOEt萃取，然后用NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发溶剂。在硅胶上层析产物，洗脱剂具有MeOH梯度(2—5％)的DCM。得到400mg所需产物。
该化合物的盐酸盐在EP474561的实施例22已有描述，m.p.＝148℃。
实施例2N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-丙酰氧基-4-苯基哌啶-1-基-戊基]苯甲酰胺盐酸盐于室温下将400mg得自实施例1的化合物和0.19mlTEA在10mlDCM中搅拌。滴加0.13ml丙酰氯，并先后用水和碳酸氢盐溶液洗涤混合物。用MgSO4干燥化合物，并蒸发溶剂。硅胶层析产物，洗脱剂具有MeOH梯度(1—2％)的DCM。在DCM中溶解及加氢氯酸乙醚溶液后形成盐酸盐，蒸发溶剂并将盐酸盐从醚中凝固，得到320mg所需产物，m.p.＝112℃。
实施例3N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯基乙酰胺盐酸盐A)N-BOC-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊胺将15.8g得自制备例2.2的氨基醇溶于150ml二噁烷。先后加入15ml水、10mlTEA和12.7gBOC2O。于60℃加热混合物1小时。然后浓缩至干，溶于乙醚，用水和稀HCl溶液洗涤，用MgSO4干燥混合物并蒸发溶剂。得到19.29所需产物，为油状。B)N—BOC—N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-甲磺酰氧基戊胺于0℃，将19.2g前一步骤制得的醇和9.8mlTEA在200mlDCM中搅拌。然后滴加5.4ml甲磺酰氯。15分钟后将混合物浓缩干燥，溶于乙醚，先后用水和Na2CO3洗涤。于MgSO4上干燥并蒸发溶剂。得到23.5g所需产物，为油状。C)N-BOC-N-甲基-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)戊胺将10g得自前一步骤的甲磺酸酯、14g4-乙酰氨基-4-苯基哌啶和20mlDMF的混合物于70℃加热2小时。冷却后，将混合物倒入冰上，并用AcOEt萃取，用氢氧化钠稀溶液和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥混合物，并蒸发溶剂。在硅胶上层析产物，用带有MeOH(梯度不超过10％)的DCM洗脱。得到11.6所需产物。D)N-甲基-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)戊胺二盐酸盐将11g前一步骤制得的化合物溶于50ml甲醇。加入20ml浓HCl，并将混合物萃取1小时。浓缩混合物至干，溶于少量甲醇中并倒入乙醚。过滤及干燥混合物后得到11.5g所需化合物，m.p.＝170℃。E)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯基乙酰胺盐酸盐将1g前一步骤制得的二盐酸盐溶于20mlDCM，依次向其中加入280mg苯基乙酸、0.92mlTEA和1gBOP。于室温搅拌15分钟后，真空浓缩混合物，残余物溶于AcOEt，依次用水、氢氧化钠稀溶液和NaCl溶液洗涤。于MgSO4干燥有机相，过滤，真空干燥。残余物在硅胶上层析，洗脱剂具有MeOH梯度(3％—6％)的DCM。在DCM中溶解及加入氢氯酸乙醚溶液后形成盐酸盐。蒸发溶剂并从乙醚中凝固盐酸盐，得到480mg所需产物。m.p.＝137℃。
其它属于(II)组的本发明化合物也已被制备并记载于下表1中。
表1
表1(续)
实施例151-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体A)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶盐酸盐，(+)异构体将10g制备例2.3中所得化合物溶解在20ml水中，加入5ml40％氢氧化钠，混合物用50mlDCM萃取3次，有机相用MgSO4干燥，蒸发得到9g油。将所得油2.7g溶解在50ml异丙醇中，加热下加入2.36g10-樟脑磺酸((+)异构体，让混合物冷却。将所形成的结晶(3.86g)溶解在10％NaOH中，混合物用氯仿萃取、用Mg-SO4干燥再蒸发。得到2.3g油状产品，将其制成盐酸盐。测得盐酸盐的比旋度[α]25＝+5.50°(c＝0.1；甲醇)。
用2.12g所得油和1.84g樟脑磺酸((+)异构体)进行第二次结晶，得到3.27g晶体。该晶体用氢氧化钠碱化并萃取，得到2.10g油状目标产品，再制成其盐酸盐。25＝+6.50°(c＝0.1；甲醇)。
第三次结晶后得到了相同的比旋度。用手性HPLC测得其手性纯度大于98％。B)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶，(+)异构体将上步制得的化合物900mg、600mg TEA和610mg(BOC)2O溶解在100mlDCM中，让混合物在氮气下室温反应30分钟。蒸发此混合物，残余物溶解在AcOEt中，用pH2的缓冲液，稀氢氧化钠、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发，得到油状目的产物(1.1g)C)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体在0℃氮气下将上步所得化合物1.1g溶解在10mlDCM中，加入700mgTEA和溶解在3mlDCM中的325mg甲磺酰氯。搅拌2小时后，蒸发混合物，残余物置于AcOEt，用pH2缓冲液、水、NaCl溶液洗涤，再干燥并蒸发。得到1.4g油状目标产品。D)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，(+)异构体将上步制备的化合物1.4g和制备例1.1中所得4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶900mg溶解在25ml乙腈中。加入45mgK2CO3，在60℃下保持搅拌该混合物2小时。蒸发混合物，用AcOEt溶解，用pH2的缓冲液、稀NaOH溶液、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发，得到1.65g油状目标产品。E)3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体将1.65g上步制得的化合物和5ml乙醚中浓度为4N的HCl加入到25mlDCM中。搅拌1小时后，得到1.12g目标化合物。F)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体在0℃、氮气下，将1.1g上步制得的化合物、800mg TEA和252mg苯甲酰氯溶解在15mlDCM中。15分钟后，蒸发混合物，溶解在AcOEt中，用稀HCl溶液、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发。得到的泡沫在硅上层析，用DCM/MeOH混合物以达5％的梯度洗脱。所得产物用氢化氯醚溶液成盐。[α]25＝+24.30°(c＝0.1；甲醇)。
实施例161-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(-)异构体如实施例15，但在A步用(-)樟脑磺酸得到了此化合物。
实施例171-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，外消旋物如实施例15，但在A步中不进行光学拆分，得到了该化合物。
实施例181-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物A)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶将23g制备例2.3中所得化合物、15g三乙胺、16g(BOC)2O在100ml DCM中的混合物，在氮气氛下室温搅拌1小时。真空浓缩此反应混合物，残余物用AcOEt萃取，用pH2的缓冲液、5％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到30g油状目标产物。B)N—BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶将30g上步所得化合物和15ml三乙胺在200mlDCM中的溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加9g甲酰酰氯在50mlDCM中的溶液。搅拌混合物2小时，真空蒸去溶剂。残余物用AcOEt萃取，用pH＝2的缓冲液、5％NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到34g目标产物。C)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶。
将1g上步所得化合物、2g制备例1.3中所得化合物和1.6gK2CO3在15mlDMF中的混合物于60℃加热3小时，然后在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入AcOEt，用水、NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MOOH混合物(95/5；V/V)洗脱。得到0.78g目标产物。D)3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐将2mlHCl饱和醚溶液加到0.78g上步所得化合物在5mlDCM中的溶液中，室温下搅拌此混合物1小时。真空蒸发反应混合物，得到0.8g目标产物，它用于下步反应。E)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.75g上步所得化合物和0.0ml三乙胺在10ml DCM中的混合物冷却至0℃，在氮气氛下加入0.18苯甲酰氯。在0℃下搅拌此混合物2小时，真空浓缩反应混合物。残余物用AcOEt萃取，用pH＝2的缓冲液、5％ NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。将产物溶解在DCM中，用氯化氢醚溶液将其酸化至pH1，真空蒸发。得到0.5g标题盐酸盐，m.p.＝171℃。
实施例191-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶，(+)异构体将7.45g实施例15A步所得化合物(游离碱形式)在30mlDCM中的溶液冷却至-20℃，加入4ml三乙胺，然后滴加2.85ml苯甲酰氧。搅拌混合物同时让温度升至室温然后反应混合物用0.5NHCl溶液和Na2CO3饱和溶液洗涤，有机相用NgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM/AcOEt混合物从(90/10；V/V)到(80/20；V/V)梯度洗脱，再用DCM/MeOH(97/3；V/V)洗脱。得到9.40g标题产物。B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体将9.4g上步所得化合物和5ml三乙胺在50ml DCM中的溶液冷却至-10℃，滴加2.24ml甲磺酰氯。搅拌此混合物同时让其温度升至室温，减压浓缩溶剂。残余物用AcOEt萃取，用水、NaCl饱和水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到10g目标产物。C)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体在氮气氛下，将2g上步所得化合物、4g4-(乙酰-N-甲基氮基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、1gK2CO3在50ml乙腈和50ml DMF中的混合物于100℃加热2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用A-cOEt萃取，用水、0.5N HCl溶液、10％NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(95/5；V/V)梯度洗脱。将产物溶解在DCM中，加氯化氢溶液酸化至pHl，真空蒸发。得到1.05g目标产物。25＝+21.5°±0.5(c＝0.1；MeOH)实施例201-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰—N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(-)异构体A)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐，(-)异构体将3.8g10-樟脑磺酸(-)异构体加到4.7g制备例2.3中所得化合物(游离碱形式)在100ml异丙醇中的溶液中，回流此混合物。冷却后结晶，并将形成的晶体(4.908)离心，将后者溶解在10％NaOH溶液中，用氯仿萃取，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到2.7g油状产物，制成盐酸盐，测定该盐酸盐的比旋度。25＝-6.5°(c＝1；MeOH)
用2.6g所得油、2.77g10-樟脑磺酸(-)异构体和40ml异丙醇进行第二次结晶。用氢氧化钠碱化后，用氯仿萃取，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状目标产物，制成盐酸盐。得到2.4g目标产物。25＝-6.8°(c＝1；MeOH)B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶，(-)异构体将11g上步所得化合物(游离碱)和6ml三乙胺在75mlDCM中的溶液冷却至-30℃，滴加4.2ml苯甲酰氯。搅拌混合物同时使其温度升至室温，将反应混合物倾入水中。用DCM萃取此混合物，有机相用水和0.5NNaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM/AcOEt混合物从(85/15；V/V到75/25；V/V)梯度洗脱，再用DCM/MeOH(97/3；V/V)洗脱。得到10g目标产物。C)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(-)异构体将10g上步所得化合物和5.5ml三乙胺在100ml DCM中的溶液冷却至-30℃，滴加2.4ml甲磺酰氯。搅拌混合物同时让其温度升至室温，真空浓缩。用AcOEt萃取残余物，用水和NaCl饱和水溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发。得到11g目标产物。D)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(-)异构体按照实施例19的C步所述步骤，从0.5g上步所得化合物和0.8g 4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐制备了此化合物。得到了0.375g目标产物。25＝-21.5°±0.5(c＝1；MeOH)按照实施例15中所述相似步骤，制备了列于表2中的本发明化合物。
表2
表2(续) (1)这些化合物的制备描述在专利申请EP512901的实施例27和29中(2)二盐酸盐实施例42-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-苯基-(1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基)]哌啶盐酸盐按上述步骤从市售的4-苯基-(1，2，5，6-四氢吡啶，制得此化合物。
实施例431-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶在冰浴上冷却16.22g制备例2.3中所得化合物、18.2g三乙胺在250mlDCM中的溶液，滴加14.06g苯甲酰氯在10mlDCM中的溶液。搅拌混合物1小时，同时使其温度升至室温。加入MeOH除去过量苯甲酰氯，然后真空浓缩反应混合物。残余物溶解在甲醇中，真空蒸去溶剂。残余物用乙醚萃取，用水、2NHCl溶液、5％ NaHCO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。将这样得到的中间体1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-苯甲酰氧基丙基)哌啶溶解在150mlMeOH中，加入10％ NaOH，该混合物于50—60℃加热1小时，真空浓缩。用乙醚萃取残余物，用水、2NHCl溶液、5％NaHCO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4真空蒸发溶剂。得到18g目标产物。B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶在冰浴上冷却16.8g上步所得化合物5.18g三乙胺在100mlDCM中的溶液，滴加5.40g甲磺酰氯在10mlDCM中的溶液，搅拌混合物30分钟，同时使其温度升至室温。真空浓缩反应混合物，残余物用AcOEt萃取，用水、2N HCl溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到19.6g目标产物，油状。
DMSO中于200MHz的NMR谱1 to 2.35ppmm8H3.15ppms3H3.2 to 4.6ppmm6H6.8 to 7.8ppmm8H.C)1-苯甲酰基-3-(3，4--二氯苯基)-3-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐将5.9g上前所得化合物、3g4-氰基-4-苯基哌啶、6.9gK2CO3在20ml乙腈和5ml DMF中的混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/1；V/V)到(100/25；V/V)梯度洗脱。将所得产物溶解在DCM中，加氯化氢醚溶液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后得到4.5g目标盐酸盐，m.p.＝239—241℃。
实施例443-[3-[4-氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶二盐酸盐，二水合物将3.5g实施例43所得化合物、10mlNH4OH浓溶液、0.5gRaneyR镍和50mlEtOH在室温及常压下氢化。滤去催化剂，真空蒸发滤液，残余物用DCM萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物用DCM溶液，加氯化氢醚液酸化至pH1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到2.8g目标产物，m.p.＝174℃。
实施例451-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[N-乙氧基羰基氨基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1g实施例44中所得化合物、0.535g三乙胺在20mlDCM中的溶液冷却至0℃，加入0.188g氯甲酸乙酯。搅拌混合物30分钟，真空浓缩。残余物用乙醚萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/5；V/V)梯度洗脱。所得产品用DCM溶解，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到0.4g目标产物，m.p.＝135—141℃(分解)。
实施例461-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N-丙酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶)-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.166g丙酰氯加入到0.87g实施例44中所得化合物、0.3g三乙胺在200mlDCM中的溶液中，在室温下搅拌此混合物30分钟。真空浓缩，残余物用AcOEt萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/5；V/V)梯度洗脱。用DCM回收残余物，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚中结晶后，得到0.49g目标产物；m.p.143—149℃(分解)。
实施例473-[3-[4-[(乙酸-N-甲基氨基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶盐酸盐，单水合物将1.6g实施例43的B步制得的化合物、2g4-[(乙酰-N-甲基氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、2gK2CO3和4mlDMF的混合物于100℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/5；V/V)洗脱。所得产物用DCM溶解，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚中结晶后得到0.75g目标盐酸盐，m.p.＝126℃实施例481-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N’-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1.7g实施例43的B步所得化合物、1.2g4-[(N’-乙基N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶、1gK2CO3和5mlDMF的混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚/AcOEt混合物萃取，用水洗，用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/7；V/V)梯度洗脱。所得产物溶解在DCM中，加氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到1.15g目标盐酸盐，m.p.＝160℃。
实施例491-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N’N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物。
按实施例48中描述的步骤，从2g实施例43B步所得化合物、2.85g4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、2.5gK2CO3和4mlDMF制备此化合物。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到了0.9g目标盐酸盐，m.p.＝117—132℃(分解)。
实施例501-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-哌啶-1-基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶二盐酸盐，二水合物将1.7g 4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物溶解在40％NaOH溶液中，用DCM萃取该混合物，再MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物用20mlDMF回收，加入1.25g实施例43B步所得化合物，此混合物于100℃被加热2小时。冷却后，用DCM稀释反应混合物，有机相用水、1N HCl溶液、5％ NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。用DCM溶解所得产物，加HCl醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。得到1.2g目标产物，m.p.＝192℃。
实施例511-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.55g4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在水中，加浓NaOH使该混合物碱化，用DCM萃取，真空蒸发溶剂。残余物用20ml乙腈回收，加入0.9g实施例43B步所得化合物和1gK2CO3，回流此混合物2小时30分钟。真空浓缩混合物，残余物用AcOEt萃取，用水和5％ NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(90/10；V/V)洗脱。用DCM溶解所得产物，加HCl乙醚溶液酸化，真空蒸发溶剂。从异丙醚中结晶后，得到0.53g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱1.1 to 2.65ppmm12H2.7 to 4.5ppmm10H7.0 to 7.7ppmm13H8.0ppms1H8.4ppms1H10.5ppmbs1H.
实施例521-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.370g4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在水中，用浓NaOH使该混合物碱化，用DCM萃取MgSO4干燥，真空蒸发。残余物用10ml地DMF回收，加入0.655g实施例43中B步所得化合物和0.192gK2CO3，于80℃加热30分钟。室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入水中，用AcOEt萃取，用水、NaCl饱和溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。产物溶解在DCM中，加HCl-乙醚酸化至pH＝1，真空蒸发。得到0.27g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱0.6ppmmt4H1.0 to 2.7ppmm13H2.75 to 4.5ppmm10H7.0 to 7.9ppmm13H8.4ppms1H10ppmbs1H.
实施例531-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-甲氧基羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.9g 4-甲氧羰基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、0.91g实施例43B步所得化合物、1.06gK2CO3在5ml DMF和5ml乙腈中的混合物回流3小时。将反应混合物倾入水中，用AcOEt萃取，用水、饱和NaCl溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，于用DCM/MeOH混合物(97/3；V/V)洗脱。所得产物用AcOEt溶解，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。从丙酮/乙醚混合物中结晶后得到0.5g目标产物，m.p.＝123—125℃。
实施例541-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物按实施例53所述步骤，从1.7g4-(N，N-二乙氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸、1.77g实施例43B步所得化合物、2.08gK2CO3、5mlDMF和5ml乙腈制得了此化合物。得到1.1g目标产品，m.p.＝124—126℃。
实施例551-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物按实施例53所述步骤，从1.1g4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶、1.73g实施例43B步所得化合物、1.52gK2CO3、5mlDMF和5ml乙腈制备了此化合物。得到0.99g目标产物，m.p.＝155—157℃。
实施例561-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲磺酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1.6g4-(甲磺酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在少量的40％NaOH溶液中，用DCM萃取该混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物溶解在25mlDMF中，加入1.29g实施例43B步所得化合物氮气氛下将该混合物于80℃加热2小时。将反应混合物倾入水中，离心所形成的沉淀，用水洗。将沉淀溶解在DCM中，有机相用水洗两次，MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。所得产物溶解在DCM中，用HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.7g目标产物，m.p.＝210℃。
实施例571-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.77g4-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、0.70g实施例43B步所得化合物、0.80gK2CO3和10ml乙腈的混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取，用5％NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层板，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。所得产物溶解在DCM中，加入HCl-乙醚酸化，真空蒸发。从乙醚中结晶后得到0.17g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱1.0 to 2.45ppmm15H2.45 to 4.50ppmm13H7.0 to 7.9ppmm13H10.75ppms1H.
实施例581-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(丙酰氧基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.95g实施例39中所得化合物、0.4ml三乙胺在50mlDCM中的溶液冷却至0℃，滴加0.15ml丙酰氯，搅拌混合物同时使其升温至室温。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(97/3；V/V)梯度洗脱。所得产物溶解在DCM中，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.5g目标产物。
DMSO中200MHz NMR谱1.0ppmt3H1.15 to 2.0ppmm6H2.0 to 2.8ppmm8H2.9 to 4.6ppmm10H7.1 to 7.9ppmm13H10.2ppmbs1H实施例591-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(螺(苯并[c]呋喃酮-3)哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将1.4g4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐、0.715g叔丁醇钾在15mlDMF中的混合物搅拌5分钟。加入2.5g实施例43的B步所得化合物2gK2CO3，然后将混合物于100℃加热45分钟，室温搅拌过夜。用AcOEt稀释反应混合物，有机相用pH2的缓冲液、5％NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物大硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(95/5；V/V)梯度洗脱。将产物溶于DCM中，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.77g目标产物，m.p.＝165℃按照以上这些实施例描述的步骤，制备了下表3中所列的本发明化合物。
表3
表3(续) (a)此化合物按实施例47中描述的步骤制备。(b)此化合物按实施例52中描述的步骤制备。(c)此化合物按实施例43的c步中描述的步骤制备。(d)此化合物按实施例53中描述的步骤制备。
实施例60的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.85ppmst3H1.0 to 2.5ppmm12H2.5 to 4.5ppmm12H7.0 to 7.9ppmm13H8.3 to 8.6ppmss1H9.2 to 11.0ppmss1H实施例61的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.7 to 2.3ppmm13H2.6 to 4.6ppmm15H7.0 to 7.9ppmm13H10.3ppmbs1H实施例62的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱
1.4 to 3.1ppmm19H3.15 to 4.9ppmm10H7.1 to 7.8ppmm13H7.95ppms1H10.0ppmbs1H实施例63的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.8 to 2.7ppmm23H2.75 to 4.6ppmm10H7.0 to 8.0ppmm13H8.0ppms1H10.2ppmbs1H实施例761-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，1.5水合物将1.80g4-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶、1.92g实施例43的B步所得化合物在10mlDMF中的混合物于80℃加热2小时。将反应混合物倾入水中，将形成的沉淀离心，用水洗，沉淀溶解基氯仿中。有机相用水、pH2的缓冲液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(97/3；V/V)梯度洗脱。所得产物中加稂HCl-乙醚，离心生成的沉淀。得到0.7g目标产物。m.p.＝180℃。
实施例771-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体A)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶，(+)异构体室温下将6.5ml三乙胺加入到5g实施例15的A步所得化合物、3.9g4-碘苯甲酸在100mlDCM中的混合物中，然后加入8.2gBUP，室温下搅拌混合物15分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚回收，有机相用水、1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，再用DCM/AcOEt混合物(50/50；V/V)洗脱，再用AcOEt洗脱。得到8.5g目标产物。B)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯AD)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体将8.5g上步所得化合物、2.7ml三乙胺在150mlDCM中的溶液冷却到0℃，滴加1.5ml甲磺酰氯。搅拌此混合物，同时升温至室温，混合物真空浓缩。用乙醚萃取残余物，有机相用水洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到10g目标产物。C)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4—苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体将10g上步所得化合物、8.2g4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、9.3gK2CO3在80mlDMF中的混合物于80℃加热1小时。然后加入4g4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐，继续在80℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水中，离心生成的沉淀，用水洗。将沉淀溶解在DCM中，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。得到的产物溶解在DCM中，加入HCl-乙醚酸化至pH＝1，真空蒸发。从乙醚中结晶后得到9.2g目标产物，m.p.＝172℃(分解)。25＝+72.2°(c＝1；MeOH)。
权利要求
1.下式化合物及其盐 其中-Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；-R1代表甲基；-R11代表氢；-或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；-R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COR4基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基；-CH2NR13R14基团；-(CH2NR3COR4基团；CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环的相邻碳原子之间的双键；-或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 -R3代表氢或(C1-C4)烷基；-R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或((C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；-或R3或R4共同代表-(CH2)n-基团；-n为3或4；-T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；-A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；-或-T-A-代表-SO2-基团；-Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、硝基一次或数次取代的苯基；-R5代表氢或(C1-C4)烷基；-R6和R1各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；-R8代表(C1-C7)烷基或苯基；-R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素原子、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所说的取代基相同或不同；-R10和R12各自代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基，或R10和R12与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；-R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团，T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，FA-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
2.下式化合物和它的一种盐 其中Ar如权利要求1中所定义，R2代表乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、乙酰基-N-甲基氨基、丙酰-N-甲基氨基、丁酰-N-甲基氨基、异丁酰-N-甲基氨基，且T-A-Z为未被取代或在苯基上被氯或硝基取代的苄氧羰基。
3.权利要求1的化合物，它选自下列呈外消旋或(+)或(-)对映异构体形式的化合物和其药学上可接受的盐1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丙酰基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
4.(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
5.下式的呈外消旋或(+)或(-)对映体形式的化合物及其盐 其中Ar、Z如权利要求1中所定义，及-或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(当R3为氢时，R4不为(C1-C6)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3CONR10R12、(C5-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14(R13和R14不为氢)、-CH2NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C3)烷基)、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，-T代表亚甲基或-CONR5-(R5不为氢)，-&或-T-A-代表-SO2-基团。
6.下式的呈外消外旋或(+)或(-)对映体形式的化合物及其盐 其中Ar、Z如权利要求1中所定义，及-或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(R4不为氢或(C1-C3)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基，或当R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成杂环时，不为吡咯烷、哌啶或吗啉)，、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3-CONR10R12、(C1-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、-CH2OH、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14、-CH2NR3COR4、-NR3COOR8、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或者T代表-CONR5-、-COO-，或者A代表亚乙烯基，或者-T-A-代表-SO2-。
7.权利要求6的化合物及其盐，它具有以下结构式 其中-R’3代表氢或甲基；-R’4代表(C4-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；-或R’3和R’4共同代表-(CH2)n-基团；-n为3或4。
8.权利要求1中所要求的式(I)化合物的制备方法，其中a)将下式化合物 其中R1、R11的定义同权利要求1中所定义且E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基、苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基或下式基团 其中Ar如权利要求1中所定义且R’2代表权利要求1所定义的R2或R2前体，应注意当R2为羟基或氨基时，这些基团可被保护；—与下式酸的功能衍生物反应以制备其中T为-CO-的式(I)化合物HOCO-A-Z 3其中A和Z的定义用权利要求1；—或者与下式卤代衍生物反应以制备其中T为-CH2-的式(I)化合物Hal-CH2-A-Z 4其中Hal代表卤素，优选溴或氯；-或者与下式氯代甲酸酯反应以制备其中T为-COO-的式(I)化合物ClCOOAZ5-或者与下式异氰酸酯衍生物反应以制备其中T为-CONH-的式(I)化合物；O＝C＝N--AZ6-或者与下式氨基甲酰氯反应以制备其中T为-CONR5且R5不为氢的式(I)化合物； -或者与下式苯磺酰氯反应以制备其中-T-A-为-SO2-的式(I)化合物ClSO2-Z 7a从而得到下式化合物 b)根据需要通过酸或碱作用除去O-保护基，c)将由此获得的下式醇 用下式化合物处理W-SO2-Cl 9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 其中Ar和R’2的定义同上，e)在根据情况将R’2所代表的羟基或氨基脱保护或将R’2任意转化为R2之后，根据情况将所得产物转化为其一种盐。
9.权利要求1中所要求的式(I)化合物的制备方法，其中a1)用保护基保护式1化合物的胺官能团， 其中R1、R11如权利要求1中式(I)化合物的定义，E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基，苯甲酰氧基或C1-4烷基羰氧基，或下式基团 以制备下式化合物 其中，Pr为氮保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基或苄基，b1)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c1)将由此获得的下式醇 与式9a化合物反应W-SO2-Cl9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d1)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 产生下式化合物 e1)在酸性介质中使氮原子脱保护，f1)用权利要求8的化合物3、4、5、6或7、7a之一处理由此获得的下式化合物 g1)在根据情况将R’2代表的羟基或氨基脱保护或将R’2转化为R2后，将所获得的式(I)产物任意地转化为其一种盐。
10.含有权利要求1—7之任一项所要求的化合物作为活性成份的药物组合物。
11.权利要求10的药物组合物，在其剂量单位形式中，活性成份至少与一种药用载体混合。
12.权利要求11的药物组合物，它含有0.5—1000mg活性成份。
13.权利要求12的药物组合物，它含有2.5—250mg活性成份。
14.对人NK3受体具有很高的亲和力、为所述受体的专一拮抗剂的非肽化合物，用于制备治疗任何神经激肽B相关疾病的药物的用途。
15.对人NK3受体具有很高的亲和力、为所述受体的专一拮抗剂的非肽化合物，用于制备治疗精神病、身心源性疾病、高血压和与NKB—依赖型神经传递相关的疾病或神经调节障碍的药品的用途。
16.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体专一性拮抗剂的非肽化合物是式(I’)化合物或其一种药学上可接受的盐 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰氧甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成要所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团或-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R7各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；R10和R12各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基；或R10和R12与它们所连接的氮原子一起构成一选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂卓的杂环；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基。
17.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体的专一性拮抗剂的非肽化合物为权利要求2—7之任一项中所定义的化合物。
18.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体的专一性拮抗剂的非肽化合物为(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-乙酰基-N-甲基氨基-4-苯基-哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
19.下式哌啶衍生物及其适宜盐 其中-Ar如权利要求1中式(I)的定义；-R’2代表NR3COR4(R3和R4如权利要求1中式(I)的定义)，条件是当R3为氢时，R4不为甲基；-Y代表氢或保护基。
20.权利要求19的哌啶衍生物，其中保护基为叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基。
21. 4-(乙酸-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶。
22. 4-(乙酸-N-甲基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶。
23.下式化合物及其与无机或有机酸的盐
24.权利要求23的化合物，它呈(+)异构体形式以及其与有机或无机酸的盐。
全文摘要
式(I)化合物及其作为NK
文档编号C07D401/02GK1128756SQ9510354
公开日1996年8月14日 申请日期1995年3月17日 优先权日1994年3月18日
发明者D·比乔恩, P·格尤勒, D·范·布罗克, X·埃蒙德斯-阿尔特, V·普罗埃托 申请人:萨诺费公司
技术领域：
本发明的主题是一类为人NK3受体的选择性拮抗剂的新化合物及其在制备药品中的应用，该药品可用于治疗精神病、身心疾病、高血压及统称的其中神经激肽B和NK3受体参与中间神经元调节的任何中枢或外周疾病。
在过去几年中，已对速激肽及其受体进行过许多研究。速激肽既分布在中枢神经系统中，也分布在外周神经系统中，速激素受体已被识别并分为三类NK1、NK2、NK3。P物质(S))为NK1受体的内源配体，神经激肽A(NKA)为NK2受体的内源配体，神经激肽B(NKB)为NK3受体的内源配体。
NK1、NK2和NK3受体已在各类物种中被鉴定。如，NK3受体已在豚鼠、大鼠、猴中被鉴定(Br.J.Pharmacol.，1990，99，767—773；Neurochem lnt.，1991，18，149-165)；最近，它们也在人中被鉴定(FEBS Letters，1992，299(1)，90—95)。
最近由C.A.Maggi等人所写的一篇综述对在速激肽受体及其拮抗剂上的发现进行了总结，并对药理研究及在人体治疗方面的应用进行了叙述(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23—93)。
在NK1受体的特异性拮抗剂中可提到下列非肽化合物CP—96345(J.Med.Chem.，1992，35，2591—2600)、RP—68651(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，10208—10212)、SR 1400333(Curr.J.Pharmacol.，1993，250，403—413)。
对于NK2受体，选择性非肽拮抗剂已有详细描述(Life Sci.，1992，50，P1101-P1106)。
对于NK3受体，至今已有人提到，作为血管紧张素IH拮抗剂的某些化合物具有对大鼠和豚鼠脑NK3受体的亲和性；这种亲和力极低，相当于抑制常数Ki为10-5M级(FASEB J.，1993，7(4)，A 710，1104)。对大鼠NK3受体具有较弱特异性的肽拮抗剂[Trp7，Ala8]NKA也已有报道(J.Autonomic Pharmacol.1993，13，23—93)。
欧洲专利申请EP512901已说明5-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-5-(3，4-二氯苯基)-1-苄基哌啶-2-酮盐酸盐(以下称作化合物A)拮抗eledoisin的结合，其Ki为200毫微摩尔，eledoisin是一种来源于两栖类动物的相当于神经激肽B的肽。
欧洲专利申请474561叙述了神经激肽拮抗剂，尤其是NK1或NK2受体拮抗剂；具体地，该申请提到N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐。
至今已知的肽或非肽化合物中没有一种对人NK3受体具有高亲和力。
对NK1和NK2受体的肽和非肽拮抗剂的药理研究已证实，它们对这些受体的亲和性以及其药理活性与物种密切相关，这很可能是由于氨基酸序列上的很小差异的结果，从而导致这一物种与另一物种中这些受体结构上非常细微的变化(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23—93)。经对作为本发明主题的化合物进行药理鉴定所证实的某些实验数据似乎说明，NK3受体中存在这种情况。具体来说，人NK3受体不同于大鼠NK3受体。
现已发现一类非肽化合物，它们对人NK3受体具有极高的亲和力且对该受体具有很强的特异性。可用这些化合物制备药品，用于治疗精神病、身心疾病以及神经激肽B和NK3受体参与中间神经元调节的所有中枢或外周疾病。
对人NK3受体具有极高亲和力意指通过抑制常数Ki一般低于5.10-9M所表征的亲和力。
在配体结合研究中，抑制常数Ki由Cheng—Prusoff公式定义(Receptor Binding in Drug Research，eds.R.A，O’BRIEN.MarcelDekker，NeW York，1986) 配体浓度Kd配体解离常数IC5050％抑制配体结合的浓度对于人NK3受体的高度特异性，应知道对人NK3受体的抑制常数(Ki)一般要比对NK2受体的抑制常数(Ki)或比对不同物种的NK1受体的抑制常数低100倍。
身心疾病指起源于中枢神经系统(CNS)并在外周水平上具有病理结果的疾病。
因此，按照本发明的一个方面，本发明的主题是下式化合物及其盐 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；
R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COR4基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1—C7)烷基氨基羰基氧基甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或((C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3或R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；
T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R1各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素原子、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所说的取代基相同或不同；R10和R12各自代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基，或R10和R12与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团，T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，FA-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
在本说明书中，烷基或烷氧基为直链或支链；卤素意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或碘原子。
在本说明书中，酰基意指甲酰基或(C1-C6)烷基羰基。
式(I)化合物的盐包括与适于式(I)化合物分离或结晶的无机酸或有机酸，如苦味酸或草酸或光学活性酸(如扁桃酸或樟脑磺酸)形成的盐以及与适于形成可作药用的盐的无机酸或有机酸形成的盐。
可作药用的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、异硫代硫酸盐、对-甲苯磺酸盐。
本发明的式(I)化合物既包括其外消旋形式化合物也包括其纯对映体形式化合物。
根据R1和R11的含义，本发明化合物属于下式所述各组化合物之一 其中Ar、R2、T、A和Z的意义同式(I)。
优选如下定义的式(I)化合物及其盐，其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基、(C1-C7)烷氧基、氨基、(C1-C7)酰氧基、NR3COR4基团，或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的一双键；R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表(CH2)n基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基取代一次或数次的苯基；R5代表氢原子或(C1-C4)烷基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团、T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
也优选如下的式(II)化合物，其中R2为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、乙酰基-N-甲基氨基、丙酰-N-甲基氨基、丁酰-N-甲基氨基、异丁酰-N-甲基氨基，且T-A-Z为未被取代或在苯基上被氯或硝基取代的苄氧羰基。
也优选如下的式(III)化合物，其中Ar代表未被取代或被卤素取代的苯基，R2代表C1-C8酰氨基、酰基-N-甲基氨基(其中酰基为C1-C8)，T-A-Z代表苯甲酰基。
因此外消旋形式或其(+)或(-)对映体形式的下列化合物及其盐是尤其优选的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丙酰基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
最优选光学纯形式，尤其是(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氟苯基)-3-[(3-(4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
下列式(II)化合物构成一组本发明优选的化合物其中或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C6)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基)、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3CONR10R12、(C5-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14(R13和R14不为氢)、-CH2NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C3)烷基)、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或T代表亚甲基或-CONR5-(R5不为氢)，或-T-A-代表-SO2-基团。
在式(III)化合物中，下列化合物构成了本发明的一组优选化合物其中或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(R4不为氢或(C1-C3)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C4-C1)烷基，或当R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成杂环时，不为吡咯烷、哌啶或吗啉)、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3-CONR10R12、(C1-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、-CH2OH、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、CH2NR13R14、-CH2NR3COR4、-NR3COOR8、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或者T代表-CONR5-、-COO-、或者A代表亚乙烯基，或者-T-A-代表-SO2-。尤其优选的是式(IV)化合物及其盐 其中R’3代表氢或甲基；R’4代表(C4-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R’3和R’4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4。
如式(I)化合物中所述，本发明式(II)、(III)和(IV)化合物的盐包括与能够使式(II)、(III)或(IV)化合物选当分离或结晶的有机或无机酸形成的盐，这类酸如苦味酸或草酸或光学活性酸(如扁桃酸或樟脑磺酸)；以及可作药用的盐。
外消旋形式或其(+)或(-)对映体形式之一的下列化合及其盐是尤其优选的本发明化合物1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，
1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-苯甲酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-乙酰-N-甲基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-吡啶-2-基)羧酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(戊酰氨基-4-苯基哌啶)-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(异戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
本发明化合物可利用已知方法获得，具体地可利用欧洲专利申请EP474561和EP512901中所述的方法获得。
下面叙述一种适合生产式(I)化合物的方法。按照该方法a)将下式化合物 其中R1、R11的定义同式I化合物且E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基、苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基或下式基团 其中Ar的定义同上且R’2代表式(I)中定义的R2或R2前体，应注意当R’2为羟基或氨基时，这些基团可被保护；-或者与下式酸的功能衍生物反应以制备其中T为-CO-的式(I)化合物HOCO-A-Z3
其中A和Z的定义同式(I)；-或者与下式卤代衍生物反应以制备其中T为-CH2-的式(I)化合物Hal-CH2-A-Z4其中Hal代表卤素，优选溴或氯；-或者与下式氯代甲酸酯反应以制备其中T为-COO-的式(I)化合物ClCOOAZ 5-或者与下式异氰酸酯衍生物反应以制备其中T为-CONH-的式(I)化合物；O＝C＝N-AZ6-或者与下式氨基甲酰氯反应以制备其中T为-CONR5且R5不为氢的式(I)化合物；
-或者与下式苯磺酰氯反应以制备其中-T-A-为-SO2-的式(I)化合物ClSO2-Z7a从而得到下式化合物 b)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c)将由此获得的下式醇 用下式化合物处理W-SO2-Cl9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 其中Ar和R’2的定义同上，e)在根据情况将R’2所代表的羟基或氨基脱保护或可能的R’2转化为R2之后，根据情况将所得产物转化为其一种盐。
在步骤c)中，式9a化合物优选甲磺酰氯，因此在步骤d的式10化合物中W优选为甲基。
当式1化合物中的E代表下式基团 时，该方法仅包括步骤a)和e)。
按照该方法的变通方法，a1)用保护基保护式1化合物的胺官能团，以制备下式化合物 其中E、R1、R11的定义同上，且Pr为氮保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基或苄基，b1)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c1)将由此获得的下式醇 与如上所述的式9a化合物反应d1)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 产生下式化合物 e1)在酸性介质中使氮原子脱保护，
f1)用上面所述的化合物3、4、5、6、7或7a之一处理由此获得的下式化合物 g1)在根据情况将由R’2代表的羟基或氨基脱保护或将R’2转化为R2后，将所获得的式(I)产物任意地转化为其一种盐。
在步骤c1)中，式9a化合物优选甲磺酰氯，因而在步骤d1)的式14化合物中W优选为甲基。
如前面E中所定义，根据情况用于获得其中R2代表羟基的式(1)化合物的O-保护基是本领域技术人员熟知的O-保护基。
根据情况选用来制备其中R2代表氨基的式(I)化合物的N-保护基是本领域技术人员熟知的N-保护基，如三苯甲基、甲氧基三苯甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
具体地，当使用乙酰基作为O-保护基时，所获得的式(I)化合物代表其中R2代表乙酸基的终产物，或当使用叔丁氧羰基作为N-保护基时，所获得的式(I)化合物代表其中R2为叔丁氧羰基氨基的终产物。
下面给出上述步骤的尤其有利的操作条件并通过实施例进一步说明。
在步骤a)中，酸3的功能衍生物可为酸本身或其通常与胺反应的功能衍生物之一，如酸酐、混合酸酐、酰氯、或活性酯，如对-硝基苯基酯。
当使用式3酸本身时，所述反应是在肽化学中使用的偶联剂存在下及在三乙胺或N，N-二异丙基乙胺等碱存在下在二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行，且反应温度为0℃至室温，其中所述的偶联剂的例子有1，3-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐。
当使用酰氯时，该反应是在三乙胺或N-甲基吗啉等碱存在下，于-60℃至室温在二氯甲烷或苯等惰性溶剂中进行。
当使用式4的卤代衍生物时，该反应是在叔丁醇钾、氢化钠或二异丙基氨化锂等碱存在下，于0℃至80℃在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等惰性溶剂中进行。
当使用式5氯代甲酸酯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于0℃至室温，在二氯甲烷等惰性溶剂中进行。
当使用式6异氰酸酯时，该反应于-70℃至室温在二氯甲烷或苯等惰性溶剂中进行。
当使用式7氨基甲酰氯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于0℃-110℃在甲苯或1，2-二氯乙烷等惰性溶剂中进行。
当使用式7a苯磺酰氯时，该反应是在三乙胺等碱存在下，于-20℃至室温在二氯甲烷等惰性溶剂中进行。
按照本领域技术人员熟知的方法，将由此获得的式8化合物根据情况在步骤b)去保护。例如，当E代表四氢吡喃-2-基氧基时，去保护是通过在乙醚、甲醇或其混合物等溶剂中使用盐酸、或在甲醇等溶剂中使用对-甲苯磺酸吡啶鎓盐、或在甲醇等溶剂中使用Ambcrlyst_树脂进行酸水解而完成，该反应于室温至溶剂回流温度的温度条件下进行。当E代表苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基时，去保护反应是通过使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物在惰性溶剂中通过水解进行，使用的惰性溶剂如水、甲醇、二噁烷或这些溶剂的混合物，温度为0℃至溶剂的回流温度。
在步骤c)，式9醇与式9a磺酰氯的反应最好是在三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等碱存在下在二氯甲烷、苯或甲苯等惰性溶剂中进行，温度为-20℃至溶剂的回流温度。
当式10化合物与式11化合物反应时(步骤d)，反应优选在存在或不存在碱的情况下在N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或异丙醇等惰性溶性中进行。当使用碱时，选择三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或N-甲基-吗啉等有机碱或碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。当无碱存在时，该反应通过使用过量的式11化合物进行，并根据情况在碘化钾或碘化钠等碱金属碘化物存在下进行。反应温度为室温至100℃。
按照常规技术将由此获得的式(I)产物以游离碱或盐的形式分离。
当以游离碱形式获得式(I)化合物时，通过在有机溶剂中用选择的酸处理成盐。通过用所选择的酸在乙醚等醚类溶剂或丙-2-醇等醇溶剂或丙酮等酮溶剂中的溶液处理溶于同一溶剂中的游离碱，可得到相应的盐，它可按常规技术分离。
由此制得的盐例如优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萘-2-磺酸盐和苯磺酸盐。
反应结束时，可以其一种盐如盐酸盐或草酸盐形式分离式(I)化合物；在这种情况下，根据需要，可通过用氢氧化钠或三乙胺等无机或有机碱或用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等碱金属碳酸盐或碳酸氢盐中和所说的盐而制备游离碱。
式11的取代哌啶是已知的或可按已知方法制备。
式11化合物通常是以哌啶氮原子受保护的形式制得；它使得式11化合物本身可通过去保护步骤获得，例如，当Ar为吡啶-2-基时，将2-溴吡啶与N-苄基-4-哌啶酮在丁基锂存在下在溶剂中反应，可制得N-苄基-4-羟基-4-吡啶-2-基哌啶，然后通过在碱性介质中去保护，得到4-羟基-4-吡啶-2-基哌啶。
可按EP—474561所述方法，将其中R’2代表羟基且在其哌啶氮原子上带有保护基的式11化合物通过乙腈的作用进行Ritter反应，制备出其中R’2为乙酰氨基的式11化合物。然后通过在酸性介质中水解，制得其中R’2为氨基的式11化合物。或者，可由R3＝(C1-C4)烷基取代氨基。其中R3代表氢或(C1-C4)烷基且R4代表氢或分别为可被非限制性取代的(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基的式11化合物可按如下方法制得在三乙胺等碱存在下将甲酸的乙酸酐或合适的酐(R4CO)2O或合适的酰基氯R4COCl作用于其中R’2代表-NHR3的式11化合物。
具体地，其中R’2代表-NR3COR4(其中R4代表乙基)的式11化合物可通过钯碳等催化剂存在下氢化其中R’2代表丙烯酰氨基或丙烯酰-N-(C1-C4)烷氨基的式11化合物制得。
其中R’2为-NR3COOR8的式11化合物可通过氯代甲酸酯ClCOOR8的作用制得。其中R’2为-NR3SO2R9的式11化合物可通过磺酰氯ClSO2R9的作用制得。其中R’2为-NR3CONR10R12(其中R10＝H)的式11化合物可通过异氰酸酯R12N＝C＝O的作用制得。其中R’2为-NR3CONR10R12的式11化合物可通过氨基甲酰氯R12R10NCOCl的作用制得。
其中R’2为-NR3CONR10R12的式11化合物可通过将化合物HNR10R12与其中R’2为-NR3COOR8(R8＝苯基)的式11化合物反应制得。
不用说，导致其中R’2为-NHR3、-NR3COOR8、-NR3SO2R9或-NR3CONR10R12的式11化合物的反应可直接转用于制备其中R’2为-CH2NHR3、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9或-CH2NR3CONR10R12的式11化合物。
可按Tetrahedron Letters，1988，29(52)，6827中所述的方法制备其中R’2为-NR6R7(其中R6和R7与它们连接的氮原子一起构成一杂环)的式11化合物。
其中R’2为羟甲基的式11化合物可通过用氢化铝锂等还原剂还原其中R’2为甲氧羰基的式11化合物制得。其中R’2为(C2-C7)酰氧甲基的式11化合物可通过(C2-C7)酰基氯与其中R’2为羟甲基的式11化合物反应制得；其中R’2为甲酰氧甲基的式11化合物可通过甲酸的作用制得。其中R’2为(C1-C7))烷基氨基羰氧甲基的式11化合物可通过氨基甲酰氯(C1-C7)烷基NHCOCl与其中R’2为羟甲基的式11化合物反应制得。
可按J.Ueteroc.Chem.，1969，6，475中所述方法制备出其中Ar和R’2与它们所连碳原子一起构成下式基团的式11化合物 其中R’2为(C2-C7)酰氧基的式11化合物可通过(C2-C7)酰氯作用于其中R’2为羟基的式11化合物而获得；R’2为甲酰氧基的式11化合物通过甲酸作用获得。
为了制备R’2为R4CONR3-(R3和R4一起代表-(CH2)3-或-(CH2)4-的式11化合物，可按照J.Med.Chem.1985，28，4650的步骤进行。
通过在式11化合物或式(I)化合物上进行催化氢化，将取代基R2＝氰基转化为R2＝氨基甲基。然后通过适当反应制备了在氨基甲基氮原子有各种取代的本发明化合物。
以上方法都是已知的，通过以下制备例(实施例前)来说明。这些制备例采用了EP—A—0,428,434、EP—A—0,474,561、EP—A—0,512,901或下列出版物中描述的方法J.Heterocyclic.Chem.，1986，23，73-75J.Chem.Soc.，1950，1469J.Chem.Soc.，1945，917J.Pharmaceutical.Sci.，1972，61，1316-1317J.Org.Chem.1957，22，1484-1489.
例如，为制备R’2代表-NR6R7(其中R6代表氢，R7代表(C1-C7)烷基，或分别为(C3—C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物，可对R’2代表-NR3COR4(其中R3代表氢，R4代表氢或(C1-C6)烷基或分别为(C3-C7)环烷基或苯基)的式11化合物进行还原。此反应利用如氢化锂铝等还原剂在如四氢呋喃等溶剂中于溶剂回流温度下进行。
通过同样反应，可由其中R’2代表-NR3COR4(其中R3代表(C1-C4)烷基，且R4代表氢或(C1-C6)烷基，或各自代表(C3-C7)环烷基或苯基的式11化合物制备出其中R’2代表-NR6R7(其中R6代表(C1-C4)烷基且R7代表(C1-C7)烷基，或各自代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物。同样，可制备出其中R’2代表-NR6R7(其中R6代表(C5-C7)烷基)的式11化合物。
同样，可由其中R’2代表-CH2-NR3COR4(其中R3代表氢或(C1-C4)烷基且R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或苯基)的式11化合物制备出其中R’2代表-CH2NR13R14(其中R13代表氢或(C1-C4)烷基且R14代表(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基甲基或苄基)的式11化合物。类似地，可制备出其中R’2代表-CH2NR13R14(其中R13代表(C5-C7)烷基)的式11代合物。
可在式11化合物或式(I)化合物上进行取代基R2＝羟基或羟甲基向取代基R2＝(C1-C7)酰氧基或(C1-C7)酰氧甲基的转化。
根据情况，可在式15化合物上进行由R’2＝羟基或氨基向R2的适当转化。
下式派啶衍生物 其中
Ar的定义同式(I)；R’2代表-NR3COR4，其中R3和R4的定义同式(I)，条件是当R3为氢时R4不为甲基；Y代表氢或保护基，如叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基；及其适当的盐是新化合物，它们构成了本发明的又一方面。
在这些化合物中，其中Ar为苯基、R’2为式-NR3COR4基团(R3为甲基且R4为(C1-C7)烷基)、Y为氢或N-保护基的式V化合物及其可能的盐是优选的产物。
其中Ar为苯基、R’2为-NR3COR4基团(R3和R4为甲基)且Y为氢或保护基(尤其是叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基)的式V化合物及Y＝氢的化合物的盐是尤其优选的本发明化合物。
其中E代表羟基的式1化合物可按照已知方法制备，下面的路线1总结了一种制备式1’化合物的方法。
流程1
化合物3、4、5、6、7、7a为已知化合物或可按已知方法制备。
可以标记形式使用这些化合物，例如用氰或放射性碘标记，以便制备出被标记的本发明式(I)化合物。
在这种情况下，该反应由其残基Z被碘原子取代的化合物3、4、5、6、7、7a开始进行，然后用氚或放射活性的碘原子交换该碘原子，从而制备出标记化合物3*、4*、5*、6*、7*、7a*，利用它们有可能制备出式(I*)标记化合物，尤其是式(IV)*标记化合物。
按路线1所得的醇(1’)为外消旋化合物，其旋光异构体的分离可按已知方法适当进行，例如通过层析或重结晶。然后制备出相应的光学纯的甲磺酸酯，从而制备出光学纯形式的本发明化合物。
作为合成式(IV)化合物的重要中间体的醇(1’)为新化合物，式(IV)化合物尤其优选作为人NK3受体的有效的选择性拮抗剂。因此，外消旋形式的该醇、其两种(+)和(-)对映体及其盐构成了本发明的另一方面，尤其优选其(+)异构体及其酸加成盐。
按照另一方面，本发明的主题是作为对人NK3受体具有极高亲和力的特异性拮抗剂的非肽化合物在制备药品中的应用，所述药品可用于治疗神经激肽B参与其病理的任何疾病，具体地是用于制备治疗精神病、身心疾病、高血压、与NK3依赖性神经调节或神经传递相关的病理疾病的药品。
具体地，本发明涉及式(I’)化合物的或其可作药用的盐在制备上面所定义的药品中的应用，尤其是在制备可用于治疗高血压的药品中的应用 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰氧甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成要所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团或-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R7各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；
R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；R10和R12各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基；或R10和R12与它们所连接的氮原子一起构成一选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基。
通过几种利用放射配体的生化检测法，在体外评估式(2’)化合物对速激肽受体的亲和性1)将[125I]BH—SP(借助Bolton—Hunter试剂用碘125标记的P物质与大鼠大脑皮层、豚鼠四肠及人成淋巴细胞的NK1受体结合。
2)将[125I]His—NKA与大鼠十二指肠或豚鼠回肠NH2受体结合。
3)将[125I]His[Me Phe7]NKB与大鼠大脑皮层、豚鼠大脑皮层及沙土鼠大脑皮层的NK3受体结合，以及与由CHO细胞表达的克隆人NK3受体结合(Buell et al.，FEBS Letters，1992，299，90—95)。
按照X.Emonads—Alt等人所述的方法(Ear.J.Pharmacol.，1993，250，403—413)进行检测。本发明化合物强烈抑制[125I]His[Me Phe7]NKB与豚鼠和沙土鼠大脑皮层的NK3受体结合；抑制常数Ki通常低于5.10-9M.对于同样化合物，发现对大鼠大脑皮层NK3受体的抑制常数(Ki)大于10-7M，对大鼠十二指肠NK2受体以及对大鼠皮层的NK1受体的抑制常数(Ki)通常大于或等于10-7M。
通过比较方法，按上述步骤测量了化合物A对各种受体的抑制常数。欧洲专利申请EP512901记载的eledosin，结合的拮抗作用相应于大鼠NK3受体的抑制常数Ki＝10-7M化合物A对人NK3受体的抑制常数为Ki＝1·10-9M化合物A对大鼠十二指肠NK2受体的抑制常数为Ki＝1×10-10M。
因此，化合物A与所观察到的本发明式(I)化合物对人体NK3受体的作用相反，其对人体NK3受体是非选择性的。
欧洲申请EP474561实施例22描述的N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐属于本发明化合物(I’)族；其抑制常数表明该化合物对人NK3受体具有高专一性高亲和性人NK3受体，Ki＝5·10-9M
大鼠十二指肠NK2受体，Ki＝5·10-7M大鼠皮质NK1受体，Ki＝5·10-7M。
本发明化合物也可在两种动物模型上进行体内评估。
在沙土鼠中，通过纹状体内给予NK3受体专一激动剂Senktide诱导旋转行为；在沙土鼠纹状体中单侧使用Senktide所导致的强烈对侧旋转可通过腹膜内或口服本发明化合物得到抑制。
该结果表明本发明化合物能通过血脑屏障且它们在中枢神经系统能够阻断NK3受体专一作用。因此，它们可用于治疗任何NKB依赖性中枢疾病，如精神病，或治疗在中枢由NK3受体引起的疾病，如有关身心方面疾病。
在豚鼠中，静脉或脑室内注射Senktide会引起高血压，该高血压可通过口服或静脉给予本发明化合物而被抑制。
该结果表明本发明化合物可在心血管水平方面起作用且它们能够在该水平上阻断对NK3受体的专一作用，尤其是对高血压(见Nakayama等人，Brain Rec.1992，595 339—342，Takano和KamiyaAsia Pacific，J.Pharmacol.，1991，6，341—346，Saigo等人，Neuro-science Letters，1993 159.，187—190)。
在这些试验中，本发明化合物的活性剂量范围为口服、静脉或腹膜内给予0.1—3mg/公斤。
用于制备本发明药品的化合物通常以剂量单位给药。优选的剂量单位是配成药物组合物，共中活性成份与药用赋形剂混合。
根据本发明另一方面，本发明涉及药物组合物，其含有对人NK3受体具有高亲和力且作为活性成份的式(I)化合物，优选式(II)或式(III)化合物，更优选式(IV)化合物，这些化合物其特征在于它们在配位体结合研究中的抑制常数Ki小于5·10-9M。
式(I)化合物和其药用盐所使用的日剂量为0.01—100mg/公斤体重(治疗的哺乳动物)，优选0.1—50mg/kg。在人类中，根据所治疗主体的年龄或所治疗疾病的类型，预防或治疗的剂量范围优选0.5—4000mg/天，更优选2.5-1000mg/天。
用本发明化合物和其药用盐治疗的疾病举例有与多巴胺系统的机能障碍有关的疾病，如精神分裂症，帕全森氏病，与去甲肾上腺素系统机能障碍有关的疾病；如焦虑，失眠症及任何形式的癫癎，尤其是癫大发作，痴呆，神经变性疾病，和外周系统疾病，其中中枢神经系统和外周神经系统是通过作为中枢神经递质或神经调节剂的神经激肽B来参与的，如疼痛，偏头痛，急性或慢性炎症，心血管疾病，尤其是高血压，心机能不全，和心律失常疾病，呼吸系统疾病(哮喘，鼻炎，咳嗽，支气管炎，变态性疾病，过敏)，胃肠道疾病，如食道溃疡，结肠炎，与压力有关的疾病，刺激性便秘综合证(IBS)，肠炎疾病(IBD)，酸性分泌，泌尿系统疾病(失禁，神经性膀胱)，免疫系统疾病(风湿性关节炎)，和多数常见的任何神经激肽B依赖性疾病。
在用于口服，舌下，吸入，皮下，肌内，静脉，经皮，局部或直肠给药的本发明药物组合物中，活性成份与常规药用载体混合成单位剂量形式给药于动物成人类。给药的适宜单位剂型包括口服剂型，如片剂，明胶胶囊，粉剂，粒剂和口服液或悬浮液，舌下和颊给药剂型，皮下给药剂型，肌内，静脉，鼻内或眼内给药和直肠给药剂型。
当固体组合物制成片剂时，主活性成分与药用载体混合，如硅石，明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯胶等。片剂可用蔗糖，各种聚合物或其它适合材料包衣，成将其处理以使其具有延长或延迟的活性，这样它们可连续释放预定量的活性成份。
明胶胶囊制剂是如下制备的将活性成分与稀释剂如乙二醇或甘油酯混合，然后将所得混合物加到软或硬明胶胶囊中。
糖浆或酏剂形式的制剂可含有活性成份，甜味剂(优选无卡路里的)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，及调味剂和适当的着色剂。
水分散粉剂或粉剂可含有活性成份，分散剂或润湿剂或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮，及甜味剂或调味剂。
对于直肠给药，所用栓剂是用在直肠温度下熔融的粘合剂，如可可油或聚乙二醇，制备的。
对非肠道，鼻内或眼内给药，可使用含药理相容的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇、丁二醇的水溶性悬浮剂，等渗盐水或注射液。
对于吸入给药，吸入剂可含有例如三油酸脱水山梨糖醇酯或油酸及三氯氟甲烷，二氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或任何其它生物相容的推进气体；该系统可单独含活性成份或还含有赋形剂，其也以粉剂形式使用。
活性成份也可以与环糊精复合物形式存在，如α-，β-，γ-环糊精，2-羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精。
活性成份也可与-种或多种载体或添加剂配成微胶囊剂型。
在每一剂量单位中，式(I)活性成份是以采用的预期日剂量的量存在的。通常每一剂量单位是按所需给药的剂量和剂型来适当调节的，如片剂，明胶胶囊等，小药囊，安瓿，喷雾剂等，滴剂，这样该剂量单位含0.5—1000mg活性成份，对于用药者，优选2.5—250mg/1—4次/天是必要的。
上述组合物也可含用于所需治疗的其它活性产物，如支气管扩张药，抗咳药或抗组胺药。
基于它们对人类NK3受体的非常高亲和性和高选择性，可用放射标记的本发明化合物作为实验室试剂。
例如可通过自动放射显影将组织中人NK3受体或整个动物中的NK3受体进行特征化，鉴定和定位。
本发明化合物也可按它们对人NK3受体的亲和力进行分子的分类或筛选。在该情况中，该步骤可通过从人NK3受体中取代放射标记的配位体(本发明的目标物)的反应来进行。
在下面实施例中，使用下列缩写。RT室温m.p熔点TEA三乙胺Pd/C10％钯碳DCM二氯甲烷THF四氢呋喃DBU1.8-二氮杂双环[5.5·O]十一-7-烯DMAP4-二甲基氨基吡啶AcOEt乙酸乙酯MeOH甲醇HPLC高效液相色谱Me甲基iPr异丙基Bu正丁基HCl盐酸(Boc)2O二碳酸二叔丁酯Boc叔丁氧羰基BoP苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)-磷酸鎓六氟磷酸盐NaCl氯化钠MgSO4硫酸镁Na2SO4硫酸钠LiAlH4锂铝氢NaOH氢氧化钠ether乙醚isoether异丙醚Et乙基C6H5苯基K2CO3碳酸钾Hydrochloric ether乙醚中的HCl饱和溶液Silica HMerck(DARMSTADT)生产的硅胶60HNMR核磁共振S单峰bs宽峰d双峰t三重峰m未分辨的复合峰mt多重峰st裂开的三重峰ss列开的单峰制备例制备例1.1
4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶A)1-苯基-4-羟基-4-苯基哌啶该化合物是通过苯基锂作用于1-苄基哌啶-4-酮制备的。
B)4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶该化合物是按Ritter反应，通过将乙腈加到步骤A制备的化合物中制备的。
C)4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐将步骤B制备的化合物在6N HCl中回流3小时进行水解。蒸发至干后，残余物溶于甲醇，用丙酮结晶，过滤，干燥，得所要化合物。
D)1-苄基-4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶将前述步骤制备的70g化合物溶于150ml二恶烷，加85mlTFA，随后加45g新戊酰氯。于60℃搅拌2小时，蒸发混合物，残余物溶于DCM，用稀氢氧化钠洗，用NaCl溶液洗，然后在MgSO4上干燥，蒸发。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，得43g油状的所要化合物。
E)4-苯基-4-戊酰氨基哌啶将前一步骤得到的13g化合物溶于20ml 95％乙醇；加入1.5gPd/C，混合物于室温、大气压下氢化24小时，过滤，蒸发得一种油，将其结晶得8g所要产物。
制备例1.2
4-苯基-4-(新戊酰-N-甲氨基)哌啶A)1-苄基-4-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基哌啶将12g(Boc)2O的50ml二噁烷溶液滴加以14.5g制备例1.1步骤C得到的4-氨基-1-苄基-4-苯基哌啶二盐酸盐和12ml TEA的100ml二恶烷溶液中，混合物于50℃加热18小时。反应混合物真空浓缩，残余物用AcOEt提取，用pH＝2缓冲液洗，用1N NaOH溶液洗，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，用乙醚/庚烷混合物重结晶后得13g所要产物。
B)4-(N-叔丁氧羰基氮基)-4-苯基哌啶将13g前述步骤中得到的化合物，1.5g10％钯碳于300ml 95％EtOH的混合物于RT、大气压下氢化72小时。于硅藻土_上滤去催化剂，真空蒸发滤液，得9.7g所要产物。
C)4-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将13.5g前述步骤中得到的化合物和5g TEA于0℃、氮气下，溶解于150ml DCM。滴加13.4g三苯甲基氯，搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物，然后溶于乙醚，用水、pH＝2缓冲液、NaCl溶液洗涤。然后于MgSO4干燥，蒸发。得到呈油状的23g所要产物。
D)4-(N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶在氮气下，将5g LiAlH4的100ml THF悬浮液加热到60℃，往其中滴加23g前述步骤得到的化合物的100ml THF溶液。回流2小时后，用25ml水水解反应混合物，过滤，蒸发。由热甲醇结晶得到17g所要产物，m.p.＝125℃。
E)4-(新戊酰基-N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将2.6g前述步骤得到的化合物溶于15ml吡啶，往其中加入500mg DMAP和4ml新戊酰氯。混合物于70℃氮气下反应72小时，然后蒸发，残余物溶于AcOEt，用水，pH＝2缓冲液，5％氢氧化钠溶液、NaCl溶液洗涤，然后于MgSO4上干燥。残余物于硅胶上层析，用戊烷/AcOEt混合物洗脱。得1.5g呈油状的所要产物。
F)4-苯基-4-(新戊酰-N-甲氨基)哌啶1.5g前述步骤得到的产物溶于20ml甲酸和20ml水的混合物中。搅拌1小时后，过滤反应混合物，通过在低温下加入40％NaOH溶液中和滤液，然后用50ml DCM提取3次；所得物料于MgSO4上干燥，蒸发。得700mg糊状所要产物，m.p.＝50-55℃。
制备例1.34-(乙酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶A)4-(乙酰基-N-甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将2.8g制备例1.2步骤D得到的化合物的20ml DCM溶液在氮气下冷却至0℃，加入1.5mlTEA，随后加0.55g乙酰氯。搅拌混合物2小时，真空浓缩反应混合物。残余物溶于AcOEt，用pH＝2缓冲液、5％NaOH溶液、饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂，得3g所要产物。
B)4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶将3g上述步骤得到的化合物与30ml甲酸的15ml水溶液于60℃加热1小时。往反应混合物中加50ml水，过滤，滤液用乙醚洗涤，水相通过加浓NaOH溶液碱化到pH＞10，用DCM提取，于Mg-SO4上干燥，真空蒸发溶剂。得1g呈油状所要产物。
制备例1.44-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基)]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)4-(氮甲基)-1-苄基-4-苯基哌啶将2.8g氢化锂铝的50ml THF悬浮液冷却至0℃，往其中滴加20g 1-苄基-4-氰基-4-苯基哌啶的50ml THF溶液。混合物于室温搅拌1小时，于40℃加热1小时。在冰浴上冷却反应混合物，按顺序加3ml水、3ml 4N NaOH溶液和12ml水。滤掉无机盐，真空蒸发滤液。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)至(100/10；V/V)梯度洗脱。得11g所要产物。
B)1-苄基-4-[(N-甲酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶于RT，将25ml乙酸酐滴加到上述步骤得到的11g化合物的76ml甲酸溶液中，然后搅拌混合物5小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，通过加浓NaOH碱化至pH＝14，用乙醚提取，用水洗，于Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得12g所要产物。
C)1-苄基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶将3.9g氢化锂铝的50ml THF悬浮液加热至40℃，往其中滴加12g上述步骤制得的化合物的50mlTHF溶液，混合物回流3小时。冰浴冷却后，按顺序加4ml水、4ml 4N NaOH溶液和12ml水。滤掉无机盐，真空浓缩滤液。残余物用乙醚提取，Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，得10g所要产物。
D)4-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基]-1-苄基-4-苯基哌啶将0.863g乙酰氯加到3.3g上步得到的化合物，1.4g三乙胺的50ml DCM溶液中，于RT，搅拌混合物2小时，真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，用乙醚提取，用水洗，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。残余物于硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/3；V/V)洗脱，得2.4g所要化合物。
E)4-[(乙酰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.3g上步得到的化合物、1.2g对甲苯磺酸单水合物、0.23g10％钯碳和100ml甲醇的混合物于室温、大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得2.7g所要产物。
制备例1.54-[(N-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶A)1-苄基-4-[(N’-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶于RT，将0.71g异氰酸乙酯的10mlDCM溶液加到制备例1.4步骤C制得的2.7g化合物的50ml DCM溶液中，搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残余物于硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/2.5；V/V)洗脱，得1.7g所要产物。
B)4-[(N-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶1.7g上步得到的化合物、0.2g 10％钯碳和50ml MeOH的混合物于40℃、大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液。得1.23g所要产物。
制备例1.64-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基-哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶于0℃，将1.92g N，N-二乙基氨基甲酰氯加到制备例1.4步骤C制得的4g化合物，1.55g三乙胺的30ml 1，2-二氯乙烷溶液中，回流该混合物2小时。真空浓缩反应混合物，用乙醚提取残余物，用水洗，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，硅胶H上层析残余物，用DCM/MeOH混合物(100/2；V/V)洗脱，得2.5g所要产物。
B)4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.4g上步得到的化合物，1g对甲苯磺酸单水合物，0.24g10％钯碳和50mlMeOH的混合物于30℃，大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得2.8g所要产物。
制备例1.74-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物A)1-苄基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶将12.16g哌啶盐酸盐和18.9g1-苄基哌啶-4-酮溶于50mlMeOH/H2O混合物(50/50；V/V)中。往其中滴加溶于20ml水的5.3gNaCN。搅拌48小时后，滤掉形成的沉淀，用水洗，干燥，得27g所要产物。
B)1-苄基-4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶由1.5g镁，12g苯基溴的50ml醚溶液制备溴化苯基镁溶液。搅拌1小时后，于RT，往其中滴加10g上步可所制化合物的100ml乙醚溶液，搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾到300ml饱和氯化铵溶液中，倾析后用水洗，用2N HCl溶液提取，由DCM洗涤酸性水相，通过加浓NaOH使水相碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得油在硅胶上层析，用DCM/MeOH/NH4OH混合物(50/50/1；V/V/V)洗脱。由异丙醚结晶后得4.2g所要产物。
C)4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物将1.6g CNBr的20ml氯仿溶液滴加到4g上步制得的化合物的25mlDCM溶液中，回流混合物1小时。真空浓缩反应混合物。残余物溶于50ml 6N HCl溶液并回流4小时。于RT下过搅拌混合物过夜，加入动物碳，过滤混合物，通过加40％NaOH使滤液碱化，用乙醚提取两次，MgSO4干燥，真空蒸发。所得产物溶于DCM，加氯化氢醚溶液酸化，真空蒸发，得3g所要产物。
制备例1.84-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(甲酰氮基)-4-苯基哌啶盐酸盐将4.5ml乙酸酐滴加到制备例1.1步骤C制得的2g化合物，0.9g甲酸钠的14ml甲酸溶液中，于RT搅拌混合物48小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，加浓NaOH使其碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得产物溶于DCM，加氯化氢醚溶液使其酸化至pH＝1，真空蒸发，由丙酮结晶后得1.7g所要产物，m.p.＝225℃(分解)。
B)4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将1.7g上步所得化合物，0.2g 10％钯炭和50ml 95％ EtOH的混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，由丙酮结晶后得到1.1g所要产物，m.p.＝217℃。
制备例1.94-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(N-乙氨基)-4-苯基哌啶将5g4-乙酰氨基-1-苄基-4-苯基哌啶的50mlTHF溶液加到1.5gLiAlH4的20ml THF悬浮液中，回流混合物3小时。冷却后，加1ml浓NaOH的8ml水溶液，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。所得油溶于50mlTHF，将该溶液加到1.5ml LiAlH4的20ml THF悬浮液中，回流混合物1小时。通过加0.5ml浓NaOH的6ml水溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。得4.8g所要产物，该产物在下步中使用。
B)1-苄基-4-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将13ml乙酸酐滴加到上步得到的4.8g化合物的，40ml甲酸溶液中，于40℃加热该混合物24小时。加30ml甲酸，随后加25ml乙酸酐，于40℃连续加热24小时。再加30ml甲酸，随后加25ml乙酸酐，于40℃连续加热24小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于水，加浓NaOH使其碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物于硅胶上层析，先用DCM，然后用DCM/MeOH混合物(97/3；V/V)洗脱。所得产物溶于50ml丙酮，往其中加2.8g对甲苯磺酸单水合物，然后放置结晶，得6.3g所要产物，m.p.＝199℃。
C)4-(甲酰基-N-乙氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将6.3g上步得到的化合物，0.7g10％钯碳和100ml 95％的混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，由丙酮/乙醚混合物结晶后得4.78g所要产物，m.p.＝151℃。
制备例1.104-(环丙基羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酰盐
A)1-苄基-4-(N-甲氨基)-4-苯基哌啶将38.8g制备例1.8步骤A制得的化合物(以游离碱形式，m.p.＝140℃)的400mlTHF溶液滴加到12.5g LiAlH4的100ml THF悬浮液中，回流混合物3小时。加5ml浓NaOH的45ml水溶液水解反应混合物，过滤无机盐，真空浓缩滤液。得38g所要产物，该产物用在下步。
B)1-苄基-4-(环丙基羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶将1.5g上步得到的化合物，1.5ml三乙胺的20mlDCM溶液冷却至0℃，往其中滴加0.58ml环丙羰基氯。搅拌混合物2小时，同时将温度升至RT。反应混合物用水、1N NaOH溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得1.8g所要产物。
C)4-(环丙羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将上步制得的1.8g化合物，0.85g对甲苯磺酸单水合物，0.35g10％钯碳和100ml EtOH的混合物于RT，大气压下氢化。在硅藻土_上滤掉催化剂，真空蒸发滤液，丙酮/AcOEt混合物结晶后得1.5g所要产物。
制备例1.114-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶将制备例1.1步骤C得到的1g化合物，1.7ml三乙胺的30mlDCM溶液冷却至-20℃，往其中滴加0.22ml环丙羰基氯，搅拌该混合物，同时将温度升至RT。用DCM提取反应混合物，用水、0.5NNaOH溶液洗涤两次，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于A-cOEt，旋转离心形成的结晶，用AcOEt洗，然后用乙醚洗，得0.77g所要产物。
B)4-(环丙羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将得自上一步骤的0.77g化合物、0.14g10％钯碳和40mlEtOH的混合物于35℃、大气压下氢化、滤掉催化剂，真空蒸发滤液，残余物溶于DCM，通过加入溶于乙醚的HCl酸化至pH＝1，真空蒸发，得到0.6g所需产物。
制备例1.124-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶将1.5g得自制备例1.1步骤C的化合物、2.1ml三乙胺于30mlDCM中的溶液冷却至0℃，滴加0.45ml环丁烷羰基氯，搅拌混合物，同时升温至室温。用DCM萃取混合物，用水、0.5N NaOH溶液洗涤两次，于MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。从AcOEt中结晶并从乙醚中重结晶后得到1.1g所需产物。
B)4-(环丁基羰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐将上步制得的1.1g化合物，0.18g 10％钯碳和60mlEtOH的混合物于35℃，大气压下氢化。在硅藻土_上过滤催化剂，真空蒸发滤液。残余物溶于DCM，通过加氯化氢醚溶液使其酸化，真空蒸发，得0.92g所要产物。
制备例1.134-(环己基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(环己羰基氨基)-4-苯基哌啶按制备例1.12步骤A中所述步骤用1.5g制备例1.1步骤C制得的化合物和0.75ml环己羰基氯制备该化合物，得1.3g所要产物。
B)4-(环己羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐按制备例1.12步骤B所述步骤制备该化合物，得0.9g所要产物。
制备例1.144-甲氧羰基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将1g对甲苯磺酸单水合物加到10g4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐的300mlMeOH溶液中，回流混合物3天。真空浓缩反应混合物，残科物溶于丙酮，加乙醚直到沉淀出现。所形成沉淀旋转离心后，得9.34g所要产物。
制备例1.154-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-羧基-4-苯基哌啶将30ml水，32.9gK2CO3加到30g4-羧基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐的300ml二噁烷混合物中，然后加热该混合物至60℃，往其中缓慢加入18.21g二碳酸二叔丁酯。然后该反应混合物于60℃加热2小时，然后回流30分钟。真空浓缩反应混合物，残余物溶于DCM，用pH＝2缓冲液洗涤，加2N HCl使其酸化至pH＝4，用DCM提取，用pH＝2缓冲液、水、NaCl饱和溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发，得23.7g所要产物。
B)1-叔丁氧羰基-4-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶将1.98g三乙胺加到1.5g上步制备的化合物的5ml DCM和5ml DMF溶液中，随后加0.49g甲胺盐酸盐。混合物在冰浴上冷却，加2.39gBOP，混合物保持搅拌24小时，同时将温度升至RT。真空浓缩反应混合物，用乙醚提取残余物，用水、pH＝2缓冲液、水、10％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤，MgSO4上干燥，真空蒸发，得1.4g所要产物。
C)4-(N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶将4ml浓HCl加到上步制得的1.4g化合物的30ml MeOH溶液中，混合物在RT搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，用DCM提取残余物，用水洗涤，用10％NaOH溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得0.6g所要产物。
制备例1.164-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.0g制备例1.15步骤A制得的化合物和0.24g正丁胺制备该化合物，制得1.3g所要产物，该产物在下步中使用。
B)4-(N-正丁基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤C所述步骤制备该化合物，得到0.4g所要产物。
制备例1.174-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐A)1-叔丁氧羰基-4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.5g制备例1.15步骤A所得化合物和0.8g二乙胺盐酸盐制备该化合物。得到1.7g所要产物。
B)4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸盐将1.7g上步所得化合物溶于20ml三氟乙酸中，于RT搅拌该混合物30分钟。真空浓缩该反应混合物，残余物溶于乙醚，真空蒸发，得2.8g油状的所要产物。
制备例1.184-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基吡啶A)1-叔丁氧羰基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基吡啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1g制备例1.15步骤A所得化合物和0.23g吡咯烷制备该化合物，得1.0g所要产物。
B)4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基哌啶将3ml浓盐酸加到1.0g上步制得的化合物的25ml MeOH溶液中，于35—40℃搅拌该混合物1小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于MeOH，真空蒸发溶剂，用乙醚提取残余物，用10％ NaOH溶液、水、NaCl饱和溶液洗两次，MgSO4上干燥，真空蒸发溶剂，得0.43g所要产物。
制备例1.194-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧羰基-4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤B所述步骤，用1.5g制备例1.15步骤A所得化合物和0.71gO-甲基-N-甲基羟胺盐酸盐制备该化合物，得1.71g所要产物。
B)4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按制备例1.15步骤C所述步骤由上步制得的1.7g化合物制备该化合物，得到1.1g所要产物。
制备例1.204-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌对甲苯磺酸盐5g制备例1.1步骤C所得化合物与10ml三乙胺溶于100mlDCM的混合物在氮气下冷却至0℃，往其中滴加2.68g甲磺酰氯，搅拌该混合物30分钟。真空浓缩该反应混合物，用AcOEt提取残余物，用水、10％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗三次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得的油溶于50ml丙酮，往其中加2.8g对甲苯磺酸单水合物，搅拌后，真空蒸混合物.得6.8g所要产物。
B)4-(甲基氨磺酰基)-4-苯基哌啶盐酸盐将40％NaOH溶液加到6.8g上步所得化合物的水溶液中，用DCM提取混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。将2.3g氯甲酸1-氯乙酯，1ml 1，2，2，6.6-五甲基哌啶加到所得残余物(3.698)中，搅拌该混合物过夜。真空蒸发反应混合物，残余物溶于MeOH并于60℃加热混合物1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于丙酮，旋转离心所形成的结晶，得3g所要产物。
制备例1.214-(甲磺酰基—N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(甲磺酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将1.6ml三乙胺加到2g制备例1.10步骤A所得的化合物的30ml DCM溶液中，随后加0.9ml甲磺酰氯，然后于RT搅拌该混合物30分钟。用水、5％NaOH溶液洗涤该反应混合物两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于乙醚，滤去不溶物，真空蒸发滤液。残余物溶于丙酮，先加1.4g对甲苯磺酸单水合物，随后加乙醚直到结晶出现。旋转离心后，得2.3g所要产物，m.p.＝175℃。
B)4-(甲磺酰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将2.3g上步制得的化合物与0.25 10％钯碳的40mlEtOH混合物于RT，大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，得1.7g泡沫状所要产物。
制备例1.224-(环丙甲氨基)-4-苯基哌啶二对甲苯磺酸盐A)4-(环丙羰基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将0.565g 4-(环丙羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐的50mlDCM混合物冷却至+5℃，往其中加0.565g三苯甲基氯，随后加0.71ml三乙胺，搅拌该混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，同时将温度升至室温。用水洗涤反应混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，用乙醚结晶后，得1g所要产物。
B)4-(环丙甲氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶将0.9g上述得到的化合物加到0.5gLiAlH4的50mlTHF悬浮液中，回流该混合物30分钟。通过加于3ml水中的0.4mlNaOH浓溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。所得产物加到0.7gLiAlH4的50mlTHF悬浮液中，回流混合物1小时，通过加于4ml水中原0.5mlNaOH浓溶液水解反应混合物，滤掉无机盐，真空蒸发滤液。用DCM/异丙醚混合物结晶后，得0.5g所要产物。
C)4-(环丙甲氨基)-4-苯基哌啶二对甲苯磺酸盐将0.5g上步得到的化合物，7.5ml甲酸和7.5ml水的混合物于50℃加热1小时。过滤反应混合物，加40％NaOH溶液使滤液碱化，用DCM提取，MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。所得产物溶于DCM，加入0.9g对甲苯磺酸单水合物，回流该混合物。冷却后，旋转离子所形成的结晶。用丙酮/乙醚混合物结晶后得0.35g所要产物。
制备例1.234-羟甲基-4-苯基哌啶将1.16g LiAlH4的50mlTHF悬浮液冷却至-20℃，往其中加入4g制备例1.14制得的化合物，搅拌混合物过夜，同时使温度升至RT。通过先加1.2ml水，随后加2.5ml10％NaOH溶液和2.5ml水水解该反应混合物。混合物用乙醚稀释，滤出无机盐，真空蒸发滤液，得1.8g所要产物。
制备例1.244-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐A)1-苄基-4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶将10gN-甲基苯甲酰胺的100ml THF溶液冷却至-70℃，在氮气下往其中加入1.6M己丁基锂的100ml己烷溶液。搅拌该混合物，同时使温度升至0℃，然后再冷却至-70℃，往其中滴加7g1-苄基哌啶-4-酮。搅拌该混合物30分钟，将该反应混合物倾入1升冰水中，用500ml乙醚提取两次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物于硅胶上层析，用DCM/MeOH混合物(99/1；V/V)洗脱，得2.7g所要产物。
B)4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐将1g上步得到的化合物的20mlDCM溶液冷却至0℃，在氮气氛下，往其中加入氯甲酸1-氯乙酯，于RT搅拌该混合物2小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于10mlMeOH，然后于50℃加热35分钟。真空浓缩该混合物，由丙酮结晶后，得0.66g所要产物。m.p.＝280℃(分解)。
制备例1.254-羟基-4-(吡啶-2-基)吡啶二盐酸盐A)1-苄基-4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶盐酸盐于-70℃，氮气下，将25g 2-溴吡啶溶于100ml THF，往其中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液，随后加30g 1-苄基哌啶-4-酮的25ml THF溶液。将温度升至室温，1小时后，蒸发部分溶剂。残余物倾入NH4Cl的饱和溶液中，用乙醚提取，用水洗，用MgSO4干燥，然后蒸发。所得的油溶于200mlDCM，鼓入气态HCl以便形成盐酸盐。由甲醇/乙醚混合物结晶得21g所要产物，m.p＝185℃。
B)4-羟基-4-(吡啶-2-基)哌啶二盐酸盐将17.7g上步得的化合物溶于少量水，往其中加入40％NaOH，用DCM提取，用MgSO4干燥，然后蒸发。由此得到呈游离胺形式的15g步骤A产物。将该生物溶于150ml甲醇，往其中加入2.5g10％Pd/和17g甲酸铵。于RT搅拌2小时后，蒸发该混合物。残余物溶于氯仿，用5％NaOH溶液，NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。残余物溶于甲醇，通过加4N HCl的醚溶液形成二盐酸盐(10g)。m.p＝230℃。
制备例1.264-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶A)1-苄基-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶在氮气下，将15g2-溴苯甲醚的50mlTHF溶液冷却至-70℃，往其中滴加1.6M正丁基锂的THF溶液，搅拌混合物1小时。将混合物冷却至-70℃，往其中滴加15.2g1-苄基-哌啶-4-酮的50mlTHF溶液。搅拌该混合物，同时使温度升至RT，1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物置于AcoEt，用水、NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。由AcoEt/乙醚/庚烷混合物结晶后得到14g所要产物。
B)4-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶将5g上步得的化合物，1g5％Pd/C，5g甲酸铵于100ml MeoH中的混合物搅拌2小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。残余物置于DCM中，用40％NaOH溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得2.2g所要产物，m.p＝200℃。
制备例1.274-(乙氨基羰氧甲基)-4-苯基哌啶盐酸盐A)1-叔丁氧羰基-4-(羟甲基)-4-苯基哌啶将26.05g二碳酸二叔丁酯加到22.8g制备例1.23制得的化合物的250ml1，2-二甲氧乙烷溶液中，回流该混合物2小时。真空浓缩该混合物。残余物置于DCM中，用PH＝2缓冲液，NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。由乙醚结晶后行17.86g所要产物，m.p＝134℃。
B)1-叔丁氧羰基-4-(乙氨基羰基氧甲基)-4-苯基哌啶将2.91g上步制得的化合物，2.4g异氰酸乙酯，2滴三乙胺于30ml甲苯中的混合物于RT搅拌过夜。然后于100℃加热该反应混合物24小时，然后真空下浓缩。将残余物置于乙醚，用PH＝2缓冲液，NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，得到呈油状的3.85g所要产物。
C)4-(乙氨基羰氧甲基)-4-苯基哌啶盐酸盐将10ml浓HCl加到3.85g上步得到的化合物的50ml MeOH溶液中，于60℃加热混合物2小时。真空浓缩混合物，残余物置于丙酮中，真空蒸发溶剂，由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得到2.6g所要产物，m.p.＝240—242℃。
制备例1.284-苯基-4-(丙酰基-N-甲氨基)哌啶对甲苯磺酸盐A)4-(丙烯酰基-N-甲氨基)-1-苄基-4-苯基哌啶将1.5g制备例1.10步骤A得到的化合物，1.5ml三乙胺的40mlDCM溶液冷却至0℃，往其中滴加0.5ml丙烯酰氯，搅拌该混合物，同时使温度升至RT。将反应混合物倾入水中，用DCM提取，有机相用水、2N NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空下蒸发溶剂。用乙醚/戊烷混合物结晶后，得1.3g所要产物。
B)4-(丙烯酰基-N-甲氨基)-1-苄基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将0.59g对甲苯磺酸单水合物加到1.15g上步得的化合物的10ml DCM溶液中，然后使混合物结晶，得1.65g所要产物。
C)4-苯基-4-(丙酰基-N-甲氨基)哌啶对甲苯磺酸盐将1.64g上步得的化合物，0.2g10％Pd/C于100ml EtOH中的混俣物于RT，大气压下氢化。于硅藻土上滤掉催化剂，真空蒸发溶剂，得1.3g所要产物。
制备例1.294-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐A)1-苄基-4-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐于RT，将0.78ml环己羰基氯滴加到1.5g制备例1.10步骤A制得的化合物，1.5ml三乙胺的15mlDCM溶液中，搅拌混合物2小时，用水、NaOH 2N溶液洗涤反应混合物两次，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物溶于DCM，加入0.97g对甲苯磺酸水合物并真空浓缩混合物由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得3.3g所要产物。
B)4-(环己羰基-N-甲氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐将3.3g上步得到的化合物，；0.35g 10％ Pd/C于100ml EtOH中的混合物于RT，大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液。将残余物置于丙酮中，真空蒸空溶剂，由AcOEt/乙醚混合物结晶后，得2.2g所要产物，m.p.＝160℃。
制备例1.304-氨基甲酰基-4-苯基哌啶A)l-叔丁氧基羰基-4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶将1.5g制备例1.15的A步所得化合物、0.99g三乙胺和2.39gBOP在10ml DCM中的溶液冷却至-20℃，然后将氨气鼓入该溶液。让温度升至室温并保持搅拌混合物2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚萃取，有机相用水、PH2的缓冲液、水、10％NaOH溶液、水、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到1.32g目标产物。B)4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶按照制备例1.15C步所述步骤，从1.32g上步所得化合物制备了此化合物，得0.41g目标产物。
制备例1.31A)1-叔丁氧羰基-4-(N，N-二甲氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按照制备例1.15的B步所述步骤，从1.5g制备例1.15的A步所得化合物和0.6g二甲胺盐酸盐制备了此化合物，得到1.6g目标产物。B)4-(N，N-二甲氨基甲酰基)-4-苯基哌啶按照制备例1.15的C步所述步骤，从1.6g上步所得化合物制备了此化合物，得到1.1g目标化合物。
制备例1.324-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶A)1-叔丁氧基羰基-4-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶此化合物是按制备例1.15B步所述步骤，从1.5g制备例1.15的A步所得化合物和0.29g异丙胺制得的。得到1.61g目标产物。B)4-(N-异丙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶此化合物是按制备例1.15C步所述步骤，从1.61g上步所得化合物制得的。得到1.1g目标化合物。
制备例2.12-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氨基)戊胺A)2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氨基)戊腈将15g氢化钠的60％油悬浮在200ml无水THF中。30分钟内滴加69.5g 3，4-二氯苯基乙腈在500mlTHF中的溶液，然后室温下搅拌反应混合物1小时。冷却混合物至-20℃，加入85g1-溴-3-(四氢呋喃-2-基氧基)丙烷在100mlTHF中的溶液。让混合物温度恢复至室温，2小时后将其倾入50g氯化铵在3升水中的溶液中。此混合物用乙醚萃取，用饱和氯化钠洗涤，倾析，用MgSO4干燥，浓缩。残余物在硅胶上层析，用甲苯和AcOEt混合物梯度(3—5％)洗脱。将纯产品馏份浓缩，得到77g油状目标产物。B)2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊胺将77g上步所得腈溶解在500ml无水乙醇中。加入200ml浓氨水，然后加入RaneyR镍(起始物腈的10％的量)。然后在室温和大气压下，在氢气氛下氢化混合物，吸收了10.5升氢气，用CeliteR过滤分离催化剂。减压浓缩滤液，残余物回收在NaCl溶液中。用乙醚萃取后，用MgSO4干燥，得到了75g油状目标产物。
制备例2.2N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊胺盐酸盐A)N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊基]氨基甲酸乙酯。
将20g制备例2.1中所得化合物溶解在200mlDCM中，加入9.3mlTEA。将混合物冷却至-50℃，滴加6.3ml氯甲酸乙酯溶液。15分钟以后，用水、稀HCl洗涤此混合物，用MgSO4干燥，浓缩至干，得到24g油。B)N-甲基-2-(3，4-二氯苯基-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊胺将24g上步所得氨基甲酸酯在100ml无水THF中的溶液加入悬浮有5gLiAlH4的150ml THF中。回流混合物2小时。反应混合物用20ml水和5ml浓氢氧化钠水解，滤掉无机物，滤液浓缩至干。得到20.1g油状目标产物。C)N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟戊基胺盐酸盐将20g上步所得化合物溶解在200ml无水乙醇中，加入8ml浓HCl，室温搅拌混合物2.5小时浓缩反应混合物至干，加入乙醇和甲苯，再将混合物浓缩至干。残余物在再丙酮中通过加入乙醚逐步结品。过滤、干燥。得到15.8g目标产物，m.p＝124℃。
制备例2.33-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐A)4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)庚二酸甲酸在一三颈园底烧瓶中将37.2g 3，4-二氯苯基乙腈和34.43g丙烯酸甲酯溶解在20ml二恶烷中；加入1ml DBU，混合物于60℃加热2小时，蒸发，用400ml乙酸乙酯稀释，用稀HCl、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。从100ml乙酸乙酯、和100ml乙醚加100ml庚烷中结晶目标产物。得到47g目标产物。B)3-[5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代哌啶-5-基]丙酸甲酯将40gA步制得的化合物溶解在500ml 2-甲氧基乙醇中，加入2g RaneyR镍，混合物在40℃及常压下氢化3天。过滤混合物，蒸发，得到39g油状目标产物。C)3-[5-(3，4-二氯苯基)-2-氧代哌啶-5-基]丙酸将17g上步制得的化合物溶解在250ml甲醇中，加入2.8g氢氧化钾和10ml水，回流混合物2小时。将反应混合物蒸发至干，所得油溶解在200ml水中。用100ml乙酸乙酯萃取。水相用30％HCl溶液酸化，再过滤生成的沉淀、干燥。从热甲醇中重结晶，得到18.3g目标化合物。D)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐将5g上步所得化合物溶解在20mlTHF中，在氮气下加入75ml硼烷(在THF中浓度为1M)，回流混合物24小时。加入25ml甲醇、50ml4N HCl，搅拌混合物30分钟，然后加40％氢氧化钠使PH大于10。反应混合物用150mlDCM萃取3次，有机相用MgSO4干燥，蒸发。将残余物溶解在含有4N HCl(乙醚)的DCM中。蒸发后，得到泡沫，从AcOEt/乙醚混合物中结晶得到目标产物(4.5g)。
实施例1N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺盐酸盐。A)N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(四氢吡喃-2-基氧基)戊基]苯甲酰胺将15g制备例2.1中所得胺溶解在200mlDCM中。将溶液冷却至0℃，加入7ml TEA，再加入5.3ml苯甲酰氯。然后在室温下搅拌反应混合物30分钟，浓缩至干。用乙醚回收残余物，用水、PH2的缓冲液以及Na2CO3溶液洗涤。干燥、浓缩后，得到19.5g油状目标产物。B)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-四氢吡喃-2-基戊基]苯甲酰胺将19.5g上步制得的化合物和3.1g在油中的60％氢化钠在200ml无水THF中的混合物在室温下搅拌。混合物于40℃搅拌1小时后，浓缩混合物至干，用水回收残余物，用乙醚萃取，用PH2的缓冲中液和Na2CO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到21g油状目标产物。C)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-羟戊基]苯甲酰胺将21g上步所得化合物溶解在含有5ml Am berlystR15树脂的170ml含有甲醇时，回流混合物2小时。在CeliteR上过滤，真空浓缩滤液，残余物在硅胶上层析，洗涤液先用DCM，再用DCM/AcOEt直到纯AcOEt。得到13.5g油状目标产物。D)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲磺酰氧基戊基]苯甲酰胺在0℃下搅拌13.5g上步得到的醇和5.7mlTEA在180mlDCM中的混合物。然后滴加3.2ml甲磺酰氯。15分钟后，浓缩反应混合物至干，乙醚回收，水洗两次。混合物用MgSO4干燥，蒸去溶剂。得到16.2g油状目标产物。E)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯甲酰胺将1g前一步骤获得的甲磺酸酯、800mg4-羟基-4-苯基哌啶和32mlDMF的混合物于70℃加热3小时。冷却后，将混合物倒入水中并用AcOEt萃取，然后用NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发溶剂。在硅胶上层析产物，洗脱剂具有MeOH梯度(2—5％)的DCM。得到400mg所需产物。
该化合物的盐酸盐在EP474561的实施例22已有描述，m.p.＝148℃。
实施例2N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-丙酰氧基-4-苯基哌啶-1-基-戊基]苯甲酰胺盐酸盐于室温下将400mg得自实施例1的化合物和0.19mlTEA在10mlDCM中搅拌。滴加0.13ml丙酰氯，并先后用水和碳酸氢盐溶液洗涤混合物。用MgSO4干燥化合物，并蒸发溶剂。硅胶层析产物，洗脱剂具有MeOH梯度(1—2％)的DCM。在DCM中溶解及加氢氯酸乙醚溶液后形成盐酸盐，蒸发溶剂并将盐酸盐从醚中凝固，得到320mg所需产物，m.p.＝112℃。
实施例3N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯基乙酰胺盐酸盐A)N-BOC-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊胺将15.8g得自制备例2.2的氨基醇溶于150ml二噁烷。先后加入15ml水、10mlTEA和12.7gBOC2O。于60℃加热混合物1小时。然后浓缩至干，溶于乙醚，用水和稀HCl溶液洗涤，用MgSO4干燥混合物并蒸发溶剂。得到19.29所需产物，为油状。B)N—BOC—N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)-5-甲磺酰氧基戊胺于0℃，将19.2g前一步骤制得的醇和9.8mlTEA在200mlDCM中搅拌。然后滴加5.4ml甲磺酰氯。15分钟后将混合物浓缩干燥，溶于乙醚，先后用水和Na2CO3洗涤。于MgSO4上干燥并蒸发溶剂。得到23.5g所需产物，为油状。C)N-BOC-N-甲基-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)戊胺将10g得自前一步骤的甲磺酸酯、14g4-乙酰氨基-4-苯基哌啶和20mlDMF的混合物于70℃加热2小时。冷却后，将混合物倒入冰上，并用AcOEt萃取，用氢氧化钠稀溶液和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥混合物，并蒸发溶剂。在硅胶上层析产物，用带有MeOH(梯度不超过10％)的DCM洗脱。得到11.6所需产物。D)N-甲基-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)戊胺二盐酸盐将11g前一步骤制得的化合物溶于50ml甲醇。加入20ml浓HCl，并将混合物萃取1小时。浓缩混合物至干，溶于少量甲醇中并倒入乙醚。过滤及干燥混合物后得到11.5g所需化合物，m.p.＝170℃。E)N-甲基-N-[2-(3，4-二氯苯基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)戊基]苯基乙酰胺盐酸盐将1g前一步骤制得的二盐酸盐溶于20mlDCM，依次向其中加入280mg苯基乙酸、0.92mlTEA和1gBOP。于室温搅拌15分钟后，真空浓缩混合物，残余物溶于AcOEt，依次用水、氢氧化钠稀溶液和NaCl溶液洗涤。于MgSO4干燥有机相，过滤，真空干燥。残余物在硅胶上层析，洗脱剂具有MeOH梯度(3％—6％)的DCM。在DCM中溶解及加入氢氯酸乙醚溶液后形成盐酸盐。蒸发溶剂并从乙醚中凝固盐酸盐，得到480mg所需产物。m.p.＝137℃。
其它属于(II)组的本发明化合物也已被制备并记载于下表1中。
表1
表1(续)
实施例151-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体A)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶盐酸盐，(+)异构体将10g制备例2.3中所得化合物溶解在20ml水中，加入5ml40％氢氧化钠，混合物用50mlDCM萃取3次，有机相用MgSO4干燥，蒸发得到9g油。将所得油2.7g溶解在50ml异丙醇中，加热下加入2.36g10-樟脑磺酸((+)异构体，让混合物冷却。将所形成的结晶(3.86g)溶解在10％NaOH中，混合物用氯仿萃取、用Mg-SO4干燥再蒸发。得到2.3g油状产品，将其制成盐酸盐。测得盐酸盐的比旋度[α]25＝+5.50°(c＝0.1；甲醇)。
用2.12g所得油和1.84g樟脑磺酸((+)异构体)进行第二次结晶，得到3.27g晶体。该晶体用氢氧化钠碱化并萃取，得到2.10g油状目标产品，再制成其盐酸盐。25＝+6.50°(c＝0.1；甲醇)。
第三次结晶后得到了相同的比旋度。用手性HPLC测得其手性纯度大于98％。B)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶，(+)异构体将上步制得的化合物900mg、600mg TEA和610mg(BOC)2O溶解在100mlDCM中，让混合物在氮气下室温反应30分钟。蒸发此混合物，残余物溶解在AcOEt中，用pH2的缓冲液，稀氢氧化钠、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发，得到油状目的产物(1.1g)C)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体在0℃氮气下将上步所得化合物1.1g溶解在10mlDCM中，加入700mgTEA和溶解在3mlDCM中的325mg甲磺酰氯。搅拌2小时后，蒸发混合物，残余物置于AcOEt，用pH2缓冲液、水、NaCl溶液洗涤，再干燥并蒸发。得到1.4g油状目标产品。D)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，(+)异构体将上步制备的化合物1.4g和制备例1.1中所得4-苯基-4-新戊酰氨基哌啶900mg溶解在25ml乙腈中。加入45mgK2CO3，在60℃下保持搅拌该混合物2小时。蒸发混合物，用AcOEt溶解，用pH2的缓冲液、稀NaOH溶液、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发，得到1.65g油状目标产品。E)3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体将1.65g上步制得的化合物和5ml乙醚中浓度为4N的HCl加入到25mlDCM中。搅拌1小时后，得到1.12g目标化合物。F)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(+)异构体在0℃、氮气下，将1.1g上步制得的化合物、800mg TEA和252mg苯甲酰氯溶解在15mlDCM中。15分钟后，蒸发混合物，溶解在AcOEt中，用稀HCl溶液、NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥再蒸发。得到的泡沫在硅上层析，用DCM/MeOH混合物以达5％的梯度洗脱。所得产物用氢化氯醚溶液成盐。[α]25＝+24.30°(c＝0.1；甲醇)。
实施例161-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，(-)异构体如实施例15，但在A步用(-)樟脑磺酸得到了此化合物。
实施例171-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐，外消旋物如实施例15，但在A步中不进行光学拆分，得到了该化合物。
实施例181-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物A)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶将23g制备例2.3中所得化合物、15g三乙胺、16g(BOC)2O在100ml DCM中的混合物，在氮气氛下室温搅拌1小时。真空浓缩此反应混合物，残余物用AcOEt萃取，用pH2的缓冲液、5％NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到30g油状目标产物。B)N—BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶将30g上步所得化合物和15ml三乙胺在200mlDCM中的溶液冷却至0℃，在氮气氛下滴加9g甲酰酰氯在50mlDCM中的溶液。搅拌混合物2小时，真空蒸去溶剂。残余物用AcOEt萃取，用pH＝2的缓冲液、5％NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。得到34g目标产物。C)N-BOC-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶。
将1g上步所得化合物、2g制备例1.3中所得化合物和1.6gK2CO3在15mlDMF中的混合物于60℃加热3小时，然后在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入AcOEt，用水、NaCl饱和溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MOOH混合物(95/5；V/V)洗脱。得到0.78g目标产物。D)3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐将2mlHCl饱和醚溶液加到0.78g上步所得化合物在5mlDCM中的溶液中，室温下搅拌此混合物1小时。真空蒸发反应混合物，得到0.8g目标产物，它用于下步反应。E)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.75g上步所得化合物和0.0ml三乙胺在10ml DCM中的混合物冷却至0℃，在氮气氛下加入0.18苯甲酰氯。在0℃下搅拌此混合物2小时，真空浓缩反应混合物。残余物用AcOEt萃取，用pH＝2的缓冲液、5％ NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。将产物溶解在DCM中，用氯化氢醚溶液将其酸化至pH1，真空蒸发。得到0.5g标题盐酸盐，m.p.＝171℃。
实施例191-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基丙基)哌啶，(+)异构体将7.45g实施例15A步所得化合物(游离碱形式)在30mlDCM中的溶液冷却至-20℃，加入4ml三乙胺，然后滴加2.85ml苯甲酰氧。搅拌混合物同时让温度升至室温然后反应混合物用0.5NHCl溶液和Na2CO3饱和溶液洗涤，有机相用NgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM/AcOEt混合物从(90/10；V/V)到(80/20；V/V)梯度洗脱，再用DCM/MeOH(97/3；V/V)洗脱。得到9.40g标题产物。B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体将9.4g上步所得化合物和5ml三乙胺在50ml DCM中的溶液冷却至-10℃，滴加2.24ml甲磺酰氯。搅拌此混合物同时让其温度升至室温，减压浓缩溶剂。残余物用AcOEt萃取，用水、NaCl饱和水溶液洗涤两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到10g目标产物。C)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体在氮气氛下，将2g上步所得化合物、4g4-(乙酰-N-甲基氮基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、1gK2CO3在50ml乙腈和50ml DMF中的混合物于100℃加热2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用A-cOEt萃取，用水、0.5N HCl溶液、10％NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(95/5；V/V)梯度洗脱。将产物溶解在DCM中，加氯化氢溶液酸化至pHl，真空蒸发。得到1.05g目标产物。25＝+21.5°±0.5(c＝0.1；MeOH)实施例201-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰—N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(-)异构体A)3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶盐酸盐，(-)异构体将3.8g10-樟脑磺酸(-)异构体加到4.7g制备例2.3中所得化合物(游离碱形式)在100ml异丙醇中的溶液中，回流此混合物。冷却后结晶，并将形成的晶体(4.908)离心，将后者溶解在10％NaOH溶液中，用氯仿萃取，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到2.7g油状产物，制成盐酸盐，测定该盐酸盐的比旋度。25＝-6.5°(c＝1；MeOH)
用2.6g所得油、2.77g10-樟脑磺酸(-)异构体和40ml异丙醇进行第二次结晶。用氢氧化钠碱化后，用氯仿萃取，用MgSO4干燥并蒸发，得到油状目标产物，制成盐酸盐。得到2.4g目标产物。25＝-6.8°(c＝1；MeOH)B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶，(-)异构体将11g上步所得化合物(游离碱)和6ml三乙胺在75mlDCM中的溶液冷却至-30℃，滴加4.2ml苯甲酰氯。搅拌混合物同时使其温度升至室温，将反应混合物倾入水中。用DCM萃取此混合物，有机相用水和0.5NNaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM/AcOEt混合物从(85/15；V/V到75/25；V/V)梯度洗脱，再用DCM/MeOH(97/3；V/V)洗脱。得到10g目标产物。C)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(-)异构体将10g上步所得化合物和5.5ml三乙胺在100ml DCM中的溶液冷却至-30℃，滴加2.4ml甲磺酰氯。搅拌混合物同时让其温度升至室温，真空浓缩。用AcOEt萃取残余物，用水和NaCl饱和水溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发。得到11g目标产物。D)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(-)异构体按照实施例19的C步所述步骤，从0.5g上步所得化合物和0.8g 4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐制备了此化合物。得到了0.375g目标产物。25＝-21.5°±0.5(c＝1；MeOH)按照实施例15中所述相似步骤，制备了列于表2中的本发明化合物。
表2
表2(续) (1)这些化合物的制备描述在专利申请EP512901的实施例27和29中(2)二盐酸盐实施例42-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-苯基-(1，2，5，6-四氢吡啶-1-基)丙基)]哌啶盐酸盐按上述步骤从市售的4-苯基-(1，2，5，6-四氢吡啶，制得此化合物。
实施例431-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐A)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶在冰浴上冷却16.22g制备例2.3中所得化合物、18.2g三乙胺在250mlDCM中的溶液，滴加14.06g苯甲酰氯在10mlDCM中的溶液。搅拌混合物1小时，同时使其温度升至室温。加入MeOH除去过量苯甲酰氯，然后真空浓缩反应混合物。残余物溶解在甲醇中，真空蒸去溶剂。残余物用乙醚萃取，用水、2NHCl溶液、5％ NaHCO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。将这样得到的中间体1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-苯甲酰氧基丙基)哌啶溶解在150mlMeOH中，加入10％ NaOH，该混合物于50—60℃加热1小时，真空浓缩。用乙醚萃取残余物，用水、2NHCl溶液、5％NaHCO3溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4真空蒸发溶剂。得到18g目标产物。B)1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶在冰浴上冷却16.8g上步所得化合物5.18g三乙胺在100mlDCM中的溶液，滴加5.40g甲磺酰氯在10mlDCM中的溶液，搅拌混合物30分钟，同时使其温度升至室温。真空浓缩反应混合物，残余物用AcOEt萃取，用水、2N HCl溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到19.6g目标产物，油状。
DMSO中于200MHz的NMR谱1 to 2.35ppmm8H3.15ppms3H3.2 to 4.6ppmm6H6.8 to 7.8ppmm8H.C)1-苯甲酰基-3-(3，4--二氯苯基)-3-[3-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐将5.9g上前所得化合物、3g4-氰基-4-苯基哌啶、6.9gK2CO3在20ml乙腈和5ml DMF中的混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/1；V/V)到(100/25；V/V)梯度洗脱。将所得产物溶解在DCM中，加氯化氢醚溶液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后得到4.5g目标盐酸盐，m.p.＝239—241℃。
实施例443-[3-[4-氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶二盐酸盐，二水合物将3.5g实施例43所得化合物、10mlNH4OH浓溶液、0.5gRaneyR镍和50mlEtOH在室温及常压下氢化。滤去催化剂，真空蒸发滤液，残余物用DCM萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物用DCM溶液，加氯化氢醚液酸化至pH1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到2.8g目标产物，m.p.＝174℃。
实施例451-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[N-乙氧基羰基氨基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1g实施例44中所得化合物、0.535g三乙胺在20mlDCM中的溶液冷却至0℃，加入0.188g氯甲酸乙酯。搅拌混合物30分钟，真空浓缩。残余物用乙醚萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/5；V/V)梯度洗脱。所得产品用DCM溶解，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到0.4g目标产物，m.p.＝135—141℃(分解)。
实施例461-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N-丙酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶)-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.166g丙酰氯加入到0.87g实施例44中所得化合物、0.3g三乙胺在200mlDCM中的溶液中，在室温下搅拌此混合物30分钟。真空浓缩，残余物用AcOEt萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/5；V/V)梯度洗脱。用DCM回收残余物，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚中结晶后，得到0.49g目标产物；m.p.143—149℃(分解)。
实施例473-[3-[4-[(乙酸-N-甲基氨基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]-1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)哌啶盐酸盐，单水合物将1.6g实施例43的B步制得的化合物、2g4-[(乙酰-N-甲基氨基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、2gK2CO3和4mlDMF的混合物于100℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，用水洗，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂，残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(100/5；V/V)洗脱。所得产物用DCM溶解，加入氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚中结晶后得到0.75g目标盐酸盐，m.p.＝126℃实施例481-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N’-乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1.7g实施例43的B步所得化合物、1.2g4-[(N’-乙基N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶、1gK2CO3和5mlDMF的混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚/AcOEt混合物萃取，用水洗，用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(100/3；V/V)到(100/7；V/V)梯度洗脱。所得产物溶解在DCM中，加氯化氢醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到1.15g目标盐酸盐，m.p.＝160℃。
实施例491-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-[(N’N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]甲基]-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物。
按实施例48中描述的步骤，从2g实施例43B步所得化合物、2.85g4-[(N’，N’-二乙基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、2.5gK2CO3和4mlDMF制备此化合物。从DCM/乙醚混合物中结晶后，得到了0.9g目标盐酸盐，m.p.＝117—132℃(分解)。
实施例501-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-哌啶-1-基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶二盐酸盐，二水合物将1.7g 4-苯基-4-(哌啶-1-基)哌啶二盐酸盐二水合物溶解在40％NaOH溶液中，用DCM萃取该混合物，再MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物用20mlDMF回收，加入1.25g实施例43B步所得化合物，此混合物于100℃被加热2小时。冷却后，用DCM稀释反应混合物，有机相用水、1N HCl溶液、5％ NaOH溶液、NaCl饱和溶液洗涤用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。用DCM溶解所得产物，加HCl醚液酸化至pH＝1，真空蒸发。得到1.2g目标产物，m.p.＝192℃。
实施例511-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.55g4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在水中，加浓NaOH使该混合物碱化，用DCM萃取，真空蒸发溶剂。残余物用20ml乙腈回收，加入0.9g实施例43B步所得化合物和1gK2CO3，回流此混合物2小时30分钟。真空浓缩混合物，残余物用AcOEt萃取，用水和5％ NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(90/10；V/V)洗脱。用DCM溶解所得产物，加HCl乙醚溶液酸化，真空蒸发溶剂。从异丙醚中结晶后，得到0.53g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱1.1 to 2.65ppmm12H2.7 to 4.5ppmm10H7.0 to 7.7ppmm13H8.0ppms1H8.4ppms1H10.5ppmbs1H.
实施例521-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将0.370g4-(环丙基羰基氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在水中，用浓NaOH使该混合物碱化，用DCM萃取MgSO4干燥，真空蒸发。残余物用10ml地DMF回收，加入0.655g实施例43中B步所得化合物和0.192gK2CO3，于80℃加热30分钟。室温下搅拌过夜后，将反应混合物倾入水中，用AcOEt萃取，用水、NaCl饱和溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。产物溶解在DCM中，加HCl-乙醚酸化至pH＝1，真空蒸发。得到0.27g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱0.6ppmmt4H1.0 to 2.7ppmm13H2.75 to 4.5ppmm10H7.0 to 7.9ppmm13H8.4ppms1H10ppmbs1H.
实施例531-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-甲氧基羰基-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.9g 4-甲氧羰基-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、0.91g实施例43B步所得化合物、1.06gK2CO3在5ml DMF和5ml乙腈中的混合物回流3小时。将反应混合物倾入水中，用AcOEt萃取，用水、饱和NaCl溶液洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，于用DCM/MeOH混合物(97/3；V/V)洗脱。所得产物用AcOEt溶解，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。从丙酮/乙醚混合物中结晶后得到0.5g目标产物，m.p.＝123—125℃。
实施例541-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N，N-二乙基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物按实施例53所述步骤，从1.7g4-(N，N-二乙氨基甲酰基)-4-苯基哌啶三氟乙酸、1.77g实施例43B步所得化合物、2.08gK2CO3、5mlDMF和5ml乙腈制得了此化合物。得到1.1g目标产品，m.p.＝124—126℃。
实施例551-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物按实施例53所述步骤，从1.1g4-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)-4-苯基哌啶、1.73g实施例43B步所得化合物、1.52gK2CO3、5mlDMF和5ml乙腈制备了此化合物。得到0.99g目标产物，m.p.＝155—157℃。
实施例561-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲磺酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将1.6g4-(甲磺酰氨基)-4-苯基哌啶盐酸盐溶解在少量的40％NaOH溶液中，用DCM萃取该混合物，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物溶解在25mlDMF中，加入1.29g实施例43B步所得化合物氮气氛下将该混合物于80℃加热2小时。将反应混合物倾入水中，离心所形成的沉淀，用水洗。将沉淀溶解在DCM中，有机相用水洗两次，MgSO4干燥，真空蒸去溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。所得产物溶解在DCM中，用HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.7g目标产物，m.p.＝210℃。
实施例571-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.77g4-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、0.70g实施例43B步所得化合物、0.80gK2CO3和10ml乙腈的混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取，用5％NaOH溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层板，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。所得产物溶解在DCM中，加入HCl-乙醚酸化，真空蒸发。从乙醚中结晶后得到0.17g目标产物。
DMSO中200MHz的NMR谱1.0 to 2.45ppmm15H2.45 to 4.50ppmm13H7.0 to 7.9ppmm13H10.75ppms1H.
实施例581-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(丙酰氧基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，半水合物将0.95g实施例39中所得化合物、0.4ml三乙胺在50mlDCM中的溶液冷却至0℃，滴加0.15ml丙酰氯，搅拌混合物同时使其升温至室温。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(97/3；V/V)梯度洗脱。所得产物溶解在DCM中，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.5g目标产物。
DMSO中200MHz NMR谱1.0ppmt3H1.15 to 2.0ppmm6H2.0 to 2.8ppmm8H2.9 to 4.6ppmm10H7.1 to 7.9ppmm13H10.2ppmbs1H实施例591-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(螺(苯并[c]呋喃酮-3)哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物将1.4g4-螺(3-苯并[c]呋喃酮)哌啶盐酸盐、0.715g叔丁醇钾在15mlDMF中的混合物搅拌5分钟。加入2.5g实施例43的B步所得化合物2gK2CO3，然后将混合物于100℃加热45分钟，室温搅拌过夜。用AcOEt稀释反应混合物，有机相用pH2的缓冲液、5％NaOH溶液和NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发。残余物大硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(95/5；V/V)梯度洗脱。将产物溶于DCM中，加HCl-乙醚酸化，真空蒸发。得到0.77g目标产物，m.p.＝165℃按照以上这些实施例描述的步骤，制备了下表3中所列的本发明化合物。
表3
表3(续) (a)此化合物按实施例47中描述的步骤制备。(b)此化合物按实施例52中描述的步骤制备。(c)此化合物按实施例43的c步中描述的步骤制备。(d)此化合物按实施例53中描述的步骤制备。
实施例60的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.85ppmst3H1.0 to 2.5ppmm12H2.5 to 4.5ppmm12H7.0 to 7.9ppmm13H8.3 to 8.6ppmss1H9.2 to 11.0ppmss1H实施例61的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.7 to 2.3ppmm13H2.6 to 4.6ppmm15H7.0 to 7.9ppmm13H10.3ppmbs1H实施例62的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱
1.4 to 3.1ppmm19H3.15 to 4.9ppmm10H7.1 to 7.8ppmm13H7.95ppms1H10.0ppmbs1H实施例63的化合物的DMSO中于200MHz下的NMR谱0.8 to 2.7ppmm23H2.75 to 4.6ppmm10H7.0 to 8.0ppmm13H8.0ppms1H10.2ppmbs1H实施例761-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，1.5水合物将1.80g4-羟基-4-(2-甲氧苯基)哌啶、1.92g实施例43的B步所得化合物在10mlDMF中的混合物于80℃加热2小时。将反应混合物倾入水中，将形成的沉淀离心，用水洗，沉淀溶解基氯仿中。有机相用水、pH2的缓冲液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH混合物从(99/1；V/V)到(97/3；V/V)梯度洗脱。所得产物中加稂HCl-乙醚，离心生成的沉淀。得到0.7g目标产物。m.p.＝180℃。
实施例771-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体A)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟丙基)哌啶，(+)异构体室温下将6.5ml三乙胺加入到5g实施例15的A步所得化合物、3.9g4-碘苯甲酸在100mlDCM中的混合物中，然后加入8.2gBUP，室温下搅拌混合物15分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚回收，有机相用水、1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、NaCl饱和溶液洗涤，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶上层析，用DCM洗脱，再用DCM/AcOEt混合物(50/50；V/V)洗脱，再用AcOEt洗脱。得到8.5g目标产物。B)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯AD)-3-(3-甲磺酰氧基丙基)哌啶，(+)异构体将8.5g上步所得化合物、2.7ml三乙胺在150mlDCM中的溶液冷却到0℃，滴加1.5ml甲磺酰氯。搅拌此混合物，同时升温至室温，混合物真空浓缩。用乙醚萃取残余物，有机相用水洗两次，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到10g目标产物。C)1-(4-碘苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-[4-(乙酰-N-甲基氨基)-4—苯基哌啶-1-基]丙基]哌啶盐酸盐，单水合物，(+)异构体将10g上步所得化合物、8.2g4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐、9.3gK2CO3在80mlDMF中的混合物于80℃加热1小时。然后加入4g4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶对甲苯磺酸盐，继续在80℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰水中，离心生成的沉淀，用水洗。将沉淀溶解在DCM中，有机相用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM洗脱，再用DCM/MeOH混合物(95/5；V/V)洗脱。得到的产物溶解在DCM中，加入HCl-乙醚酸化至pH＝1，真空蒸发。从乙醚中结晶后得到9.2g目标产物，m.p.＝172℃(分解)。25＝+72.2°(c＝1；MeOH)。
权利要求
1.下式化合物及其盐 其中-Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；-R1代表甲基；-R11代表氢；-或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；-R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COR4基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基；-CH2NR13R14基团；-(CH2NR3COR4基团；CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成它所连接的碳原子和哌啶环的相邻碳原子之间的双键；-或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 -R3代表氢或(C1-C4)烷基；-R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或((C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；-或R3或R4共同代表-(CH2)n-基团；-n为3或4；-T代表亚甲基、羰基、-COO-基团、-CONR5-基团；-A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；-或-T-A-代表-SO2-基团；-Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基-、硝基一次或数次取代的苯基；-R5代表氢或(C1-C4)烷基；-R6和R1各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；-R8代表(C1-C7)烷基或苯基；-R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素原子、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所说的取代基相同或不同；-R10和R12各自代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基，或R10和R12与它们相连的氮原子一起构成一杂环，该杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_；-R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基；条件是1)当Ar为苯基，R2为羟基，T-A-Z为苯甲酰基时，R1不为甲基；2)当Ar为苯基，R2为-NH-CO-CH3基团，T-A-Z为苯甲酰基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团；3)当Ar为苯基，R2为羟基，FA-Z为3-甲氧基苄基时，R1和R11不共同形成-(CH2)3-基团。
2.下式化合物和它的一种盐 其中Ar如权利要求1中所定义，R2代表乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、乙酰基-N-甲基氨基、丙酰-N-甲基氨基、丁酰-N-甲基氨基、异丁酰-N-甲基氨基，且T-A-Z为未被取代或在苯基上被氯或硝基取代的苄氧羰基。
3.权利要求1的化合物，它选自下列呈外消旋或(+)或(-)对映异构体形式的化合物和其药学上可接受的盐1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丙酰基氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(丙酰基-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异丁酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-异戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶，1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-新戊酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶。
4.(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-(乙酰-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
5.下式的呈外消旋或(+)或(-)对映体形式的化合物及其盐 其中Ar、Z如权利要求1中所定义，及-或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(当R3为氢时，R4不为(C1-C6)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3CONR10R12、(C5-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14(R13和R14不为氢)、-CH2NR3COR4(当R3为氢时R4不为(C1-C3)烷基)、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，-T代表亚甲基或-CONR5-(R5不为氢)，-&或-T-A-代表-SO2-基团。
6.下式的呈外消外旋或(+)或(-)对映体形式的化合物及其盐 其中Ar、Z如权利要求1中所定义，及-或者R2代表(C5-C7)烷氧基、(C5-C7)酰氧基、-NR3COR4(R4不为氢或(C1-C3)烷基)、-NR6R7(R6和R7不为H或(C1-C4)烷基，或当R6和R7与它们所连接的氮原子一起构成杂环时，不为吡咯烷、哌啶或吗啉)，、-NR3COOR8、-NR3SO2R9、-NR3-CONR10R12、(C1-C7)酰基、(C5-C7)烷氧羰基、-CONR10R12、-CH2OH、(C1-C7)烷氧甲基、(C1-C7)酰氧甲基、(C1-C7)烷基氨基羰基氧基甲基、-CH2NR13R14、-CH2NR3COR4、-NR3COOR8、-CH2NR3COOR8、-CH2NR3SO2R9、-CH2NR3CONR10R12，或者T代表-CONR5-、-COO-，或者A代表亚乙烯基，或者-T-A-代表-SO2-。
7.权利要求6的化合物及其盐，它具有以下结构式 其中-R’3代表氢或甲基；-R’4代表(C4-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；-或R’3和R’4共同代表-(CH2)n-基团；-n为3或4。
8.权利要求1中所要求的式(I)化合物的制备方法，其中a)将下式化合物 其中R1、R11的定义同权利要求1中所定义且E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基、苯甲酰氧基或(C1-C4)烷基羰氧基或下式基团 其中Ar如权利要求1中所定义且R’2代表权利要求1所定义的R2或R2前体，应注意当R2为羟基或氨基时，这些基团可被保护；—与下式酸的功能衍生物反应以制备其中T为-CO-的式(I)化合物HOCO-A-Z 3其中A和Z的定义用权利要求1；—或者与下式卤代衍生物反应以制备其中T为-CH2-的式(I)化合物Hal-CH2-A-Z 4其中Hal代表卤素，优选溴或氯；-或者与下式氯代甲酸酯反应以制备其中T为-COO-的式(I)化合物ClCOOAZ5-或者与下式异氰酸酯衍生物反应以制备其中T为-CONH-的式(I)化合物；O＝C＝N--AZ6-或者与下式氨基甲酰氯反应以制备其中T为-CONR5且R5不为氢的式(I)化合物； -或者与下式苯磺酰氯反应以制备其中-T-A-为-SO2-的式(I)化合物ClSO2-Z 7a从而得到下式化合物 b)根据需要通过酸或碱作用除去O-保护基，c)将由此获得的下式醇 用下式化合物处理W-SO2-Cl 9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 其中Ar和R’2的定义同上，e)在根据情况将R’2所代表的羟基或氨基脱保护或将R’2任意转化为R2之后，根据情况将所得产物转化为其一种盐。
9.权利要求1中所要求的式(I)化合物的制备方法，其中a1)用保护基保护式1化合物的胺官能团， 其中R1、R11如权利要求1中式(I)化合物的定义，E代表羟基或任选的O-保护基，如四氢吡喃-2-基氧基，苯甲酰氧基或C1-4烷基羰氧基，或下式基团 以制备下式化合物 其中，Pr为氮保护基，例如叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基或苄基，b1)根据情况通过酸或碱作用除去O-保护基，c1)将由此获得的下式醇 与式9a化合物反应W-SO2-Cl9a其中W代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，d1)将由此获得的下式磺酸酯 与下式仲胺反应 产生下式化合物 e1)在酸性介质中使氮原子脱保护，f1)用权利要求8的化合物3、4、5、6或7、7a之一处理由此获得的下式化合物 g1)在根据情况将R’2代表的羟基或氨基脱保护或将R’2转化为R2后，将所获得的式(I)产物任意地转化为其一种盐。
10.含有权利要求1—7之任一项所要求的化合物作为活性成份的药物组合物。
11.权利要求10的药物组合物，在其剂量单位形式中，活性成份至少与一种药用载体混合。
12.权利要求11的药物组合物，它含有0.5—1000mg活性成份。
13.权利要求12的药物组合物，它含有2.5—250mg活性成份。
14.对人NK3受体具有很高的亲和力、为所述受体的专一拮抗剂的非肽化合物，用于制备治疗任何神经激肽B相关疾病的药物的用途。
15.对人NK3受体具有很高的亲和力、为所述受体的专一拮抗剂的非肽化合物，用于制备治疗精神病、身心源性疾病、高血压和与NKB—依赖型神经传递相关的疾病或神经调节障碍的药品的用途。
16.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体专一性拮抗剂的非肽化合物是式(I’)化合物或其一种药学上可接受的盐 其中Ar代表吡啶-2-基或苯基，它未被取代或被卤素、甲基或(C1-C4)烷氧基取代；R1代表甲基；R11代表氢；或R1和R11共同代表-(CH2)3-基团；R2代表羟基；(C1-C7)烷氧基；(C1-C7)酰氧基；氰基；-NR6R7基团；-NR3COOR8基团；-NR3SO2R9基团；-NR3CONR10R12基团；(C1-C7)酰基；(C1-C7)烷氧羰基；-CONR10R12基团；-CH2OH基团；(C1-C7)烷氧甲基；(C1-C7)酰氧甲基；(C1-C7)烷基氨基羰氧甲基；-CH2NR13R14基团；-CH2NR3COR4基团；-CH2NR3COOR8基团；-CH2NR3SO2R9基团；-CH2NR3CONR10R12基团；或R2构成要所连接的碳原子和哌啶环上的相邻碳原子之间的双键；或Ar和R2与它们所连接的碳原子一起构成下式基团 R3代表氢或(C1-C4)烷基；R4代表氢、(C1-C7)烷基、苯基、苄基、吡啶基或(C3-C7)环烷基，它未被取代或被一个或多个甲基取代；或R3和R4共同代表-(CH2)n-基团；n为3或4；T代表亚甲基、羰基、-COO-基团或-CONR5-基团；A代表一直接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚乙烯基；或-T-A-代表-SO2-基团；Z代表未被取代或被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或硝基一次或数次取代的苯基；R5代表氢或(C1-C4)烷基；R6和R7各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R7可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基、苄基或苯基；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂_的杂环；R8代表(C1-C7)烷基或苯基；R9代表(C1-C7)烷基；游离的或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基；未被取代或被下列取代基一次或数次取代的苯基卤素、(C1-C7)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C7)烷氧基、羧基、(C1-C7)烷氧羰基、(C1-C7)烷基羰氧基、氰基、硝基、游离或被一个或两个(C1-C7)烷基取代的氨基，所述取代基相同或不同；R10和R12各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R12可进一步代表(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、苄基或苯基；或R10和R12与它们所连接的氮原子一起构成一选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉或全氢化氮杂卓的杂环；R13和R14各自独立地代表氢或(C1-C7)烷基；R14可进一步代表(C3-C7)环烷基甲基或苄基。
17.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体的专一性拮抗剂的非肽化合物为权利要求2—7之任一项中所定义的化合物。
18.权利要求14或15的用途，其中作为人NK3受体的专一性拮抗剂的非肽化合物为(+)异构体形式的1-苯甲酰基-3-(3，4-二氯苯基)-3-[3-(4-乙酰基-N-甲基氨基-4-苯基-哌啶-1-基)丙基]哌啶盐酸盐。
19.下式哌啶衍生物及其适宜盐 其中-Ar如权利要求1中式(I)的定义；-R’2代表NR3COR4(R3和R4如权利要求1中式(I)的定义)，条件是当R3为氢时，R4不为甲基；-Y代表氢或保护基。
20.权利要求19的哌啶衍生物，其中保护基为叔丁氧羰基、三苯甲基或苄基。
21. 4-(乙酸-N-甲基氨基)-4-苯基哌啶。
22. 4-(乙酸-N-甲基氨基)-4-苯基-1-三苯甲基哌啶。
23.下式化合物及其与无机或有机酸的盐
24.权利要求23的化合物，它呈(+)异构体形式以及其与有机或无机酸的盐。
全文摘要
式(I)化合物及其作为NK
文档编号C07D401/02GK1128756SQ9510354
公开日1996年8月14日 申请日期1995年3月17日 优先权日1994年3月18日
发明者D·比乔恩, P·格尤勒, D·范·布罗克, X·埃蒙德斯-阿尔特, V·普罗埃托 申请人:萨诺费公司
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