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2021-01-31 21:01:04|
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起点商标网 专利名称：制备胍类的方法
制备胍类即含胍基—NC(NH)NH2的化合物类的已知方法，在于伯胺或仲胺与1—脒基吡唑或氨基亚氨基甲磺酸的脒化。这些脒化剂的缺点是它们的价格高和使用它们只能得到低产率。现已发现，通过使用廉价的1—咪基—1，2，4—三唑与强酸，尤其与无机酸例如盐酸的盐作为脒化剂能够以高产率进行伯胺或仲胺的脒化反应。
本发明的方法可以用伯胺或仲胺，更多情况下用含有一个或多个伯氨基NH2或仲氨基NH以及还可以有其它官能团如COOH的化合物来完成。然而，在起始多胺例如二胺中所含的氨基当中仅有一个被转化为胍基时，其它氨基必须保护起来。在仲氨基(被选择性地脒化)存在下伯氨基的选择性保护是通过在三丁胺存在下在甲醇中让起始二胺与乙酰乙酸甲酯反应而实现的。
伯胺(进行本发明的咪化方法所需要的)的例子分别是烷基胺，芳胺和氨基酸，例如叔丁胺、苯胺和甘氨酸或丙氨酸。起始仲胺类分别是环的或无环的，例如吗啉或哌啶和二乙胺。
脒化剂例如盐酸1—咪基—1，2，4—三唑可以通过在盐酸存在下在非极性溶剂例如二噁烷中让1，2，4—三唑与氨基氰(Cyanamid)反应来制备。
在碱如三丁胺、二异丙基乙基胺或碳酸钠存在下，在非质子或质子溶剂中，优选在低级链烷醇如甲醇或乙醇或在DMF或DMSO中，在不超过反应混合物的回流温度下，优选在室温下，很容易地进行脒化反应。
实施例1A)起始胺A)1.在0.5升高压釜中加入100g3—甲基吡啶基胺，100ml水和5g承载有5％的铑的矾土。在脱气和设置内部氢气压力为40巴后，将反应混合物升温并在50℃下搅拌4小时。在冷至室温和用惰性气吹扫后，将液体转移到2升的烧瓶中，用水漂洗高压釜。所得3—氨基甲基—哌啶的水溶液在减压下蒸发至525g的重量，以一整份用198.8g(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸处理，冷至28℃。
A)2.为了结晶所得(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸盐，在搅拌下缓慢加入1升2—丙醇。在搅拌18小时后，过滤该晶体，用2—丙醇洗涤，最后在45℃下在高真空度下干燥。残余物在搅拌下在75℃下溶于400ml水中。将这一溶液冷至28℃，然后，在搅拌下用1升2—丙醇处理3小时。在室温下搅拌过夜之后，过滤该晶体，用2—丙醇洗涤，最后在45℃下在高真空度下干燥，得到上193.9g(44.4％)的(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸(S)—3—氨基甲基哌啶熔点146—148℃(分解)〔α〕D25＝-86.2°(c＝1，水)。
A)3.在2.5升烧瓶中加入100g段落A)2.的(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸盐产物，500ml水和1升乙酸乙酯。该反应混合物在室温下搅拌，并用80ml25％HCl处理。搅拌15分钟后，分离有机相并用水萃取。合并的水相用乙酸乙酯萃取，然后在减压下蒸发。将残余物溶于乙醇和甲苯的混合物，在减压下再次蒸发。为了除去最后痕量的水，重复这一溶解和蒸发的操作程序，得到36.6g(92.4％)的二盐酸(S)—3—氨基甲基—哌啶，〔α〕D25＝-3.6°(c＝1，水)。
B)脒化剂在1.5升烧瓶中加入41.4g1，2，4—三唑，25.3g氨基氰和600ml二噁烷。搅拌所得溶液并加热回流。经过1小时加入150ml4.15 N HCl(在二噁烷中)，该反应混合物在回流下进一步搅拌1.5小时。将该悬浮液缓慢冷至室温，然后搅拌1小时。过滤产物，用二噁烷洗涤，然后在40℃下在高真空度下干燥，得到85.9g(97％)的盐酸1—咪基—1，2，4—三唑，m.p.198—199℃。
C)方法在1.5升烧瓶中加入36.6g段落A)3.的二盐酸化物，300ml甲醇，93.3ml三丁胺和23.2ml乙酰乙酸甲酯。该悬浮液在室温下搅拌5小时。随着反应的进行，缓慢溶解的二盐酸盐会形成清澈溶液。在加入46.7ml三丁胺和28.9g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑之后，该应混合物在室温下搅拌18小时，然后在室温下用65.2ml浓HCl处理15分钟，随后进一步搅拌45分钟。反应混合物在减压下蒸发。向该残余物加入300ml乙醇，该悬浮液在回流下搅拌30分钟，然后在温下搅拌过夜。将该悬浮液冷至0℃并搅拌2小时，然后过滤晶体，用乙醇洗涤并在室温下在抽真空下干燥。将该粗产物悬浮在乙醇中，混合物回流和搅拌30分钟，然后冷至室温搅拌1小时。过滤晶体，用乙醇洗涤，在室温下在抽真空下干燥，得到31.94g无色晶体(70％)二盐酸(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶，m.p.245—247℃，〔α〕25＝-17.4°(c＝1，水)。
实施例2在100ml烧瓶中加入5g甘氨酸，9.83mg盐酸1—咪基—1，2，4—三唑和7.06g碳酸钠，溶于166ml水中。该反应悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物，用甲醇洗涤并在室温下在抽真空下干燥，得到8.08g咪基甘氨酸(79％收率).m.p.279—283℃(分解)。
实施例3在100ml烧瓶中加5g哌啶，7.59g二异丙基乙基胺，8.68g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑和30ml DMF。该淤浆在室温下搅拌过夜。在向该反应混合物中加入10ml乙醚之后，产物开始结晶。过滤沉淀物，用乙醇洗涤，并在室温下在抽真空下干燥，得到8g咪基哌啶(82％收率)，m.p.180—182℃(分解)。
实施例4在100ml烧瓶中加入5g苯胺，7.92g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑和13ml DMF。该淤浆在90℃下搅拌过夜。用10ml乙醚处理该反应溶液，并在-10℃下搅拌过夜。过滤晶体，用乙醚洗涤，然后在室温下在抽真空下干燥，得到6.1g盐酸苯基胍(66％收率)，m.p.220—222℃(分解)。
权利要求
由伯胺或仲胺的脒化制备胍的方法，该方法包括让胺与1—脒基—1，2，4—三唑和强酸形成的盐进行反应。
全文摘要
由伯胺或仲胺的脒化制备胍的方法，该方法包括让胺与1-脒基-1，2，4-三唑和强酸形成的盐进行反应。
文档编号C07C277/00GK1118346SQ95104248
公开日1996年3月13日 申请日期1995年4月26日 优先权日1994年4月27日
发明者M·索库普 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
制备胍类即含胍基—NC(NH)NH2的化合物类的已知方法，在于伯胺或仲胺与1—脒基吡唑或氨基亚氨基甲磺酸的脒化。这些脒化剂的缺点是它们的价格高和使用它们只能得到低产率。现已发现，通过使用廉价的1—咪基—1，2，4—三唑与强酸，尤其与无机酸例如盐酸的盐作为脒化剂能够以高产率进行伯胺或仲胺的脒化反应。
本发明的方法可以用伯胺或仲胺，更多情况下用含有一个或多个伯氨基NH2或仲氨基NH以及还可以有其它官能团如COOH的化合物来完成。然而，在起始多胺例如二胺中所含的氨基当中仅有一个被转化为胍基时，其它氨基必须保护起来。在仲氨基(被选择性地脒化)存在下伯氨基的选择性保护是通过在三丁胺存在下在甲醇中让起始二胺与乙酰乙酸甲酯反应而实现的。
伯胺(进行本发明的咪化方法所需要的)的例子分别是烷基胺，芳胺和氨基酸，例如叔丁胺、苯胺和甘氨酸或丙氨酸。起始仲胺类分别是环的或无环的，例如吗啉或哌啶和二乙胺。
脒化剂例如盐酸1—咪基—1，2，4—三唑可以通过在盐酸存在下在非极性溶剂例如二噁烷中让1，2，4—三唑与氨基氰(Cyanamid)反应来制备。
在碱如三丁胺、二异丙基乙基胺或碳酸钠存在下，在非质子或质子溶剂中，优选在低级链烷醇如甲醇或乙醇或在DMF或DMSO中，在不超过反应混合物的回流温度下，优选在室温下，很容易地进行脒化反应。
实施例1A)起始胺A)1.在0.5升高压釜中加入100g3—甲基吡啶基胺，100ml水和5g承载有5％的铑的矾土。在脱气和设置内部氢气压力为40巴后，将反应混合物升温并在50℃下搅拌4小时。在冷至室温和用惰性气吹扫后，将液体转移到2升的烧瓶中，用水漂洗高压釜。所得3—氨基甲基—哌啶的水溶液在减压下蒸发至525g的重量，以一整份用198.8g(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸处理，冷至28℃。
A)2.为了结晶所得(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸盐，在搅拌下缓慢加入1升2—丙醇。在搅拌18小时后，过滤该晶体，用2—丙醇洗涤，最后在45℃下在高真空度下干燥。残余物在搅拌下在75℃下溶于400ml水中。将这一溶液冷至28℃，然后，在搅拌下用1升2—丙醇处理3小时。在室温下搅拌过夜之后，过滤该晶体，用2—丙醇洗涤，最后在45℃下在高真空度下干燥，得到上193.9g(44.4％)的(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸(S)—3—氨基甲基哌啶熔点146—148℃(分解)〔α〕D25＝-86.2°(c＝1，水)。
A)3.在2.5升烧瓶中加入100g段落A)2.的(L)—O，O—二苯甲酰基酒石酸盐产物，500ml水和1升乙酸乙酯。该反应混合物在室温下搅拌，并用80ml25％HCl处理。搅拌15分钟后，分离有机相并用水萃取。合并的水相用乙酸乙酯萃取，然后在减压下蒸发。将残余物溶于乙醇和甲苯的混合物，在减压下再次蒸发。为了除去最后痕量的水，重复这一溶解和蒸发的操作程序，得到36.6g(92.4％)的二盐酸(S)—3—氨基甲基—哌啶，〔α〕D25＝-3.6°(c＝1，水)。
B)脒化剂在1.5升烧瓶中加入41.4g1，2，4—三唑，25.3g氨基氰和600ml二噁烷。搅拌所得溶液并加热回流。经过1小时加入150ml4.15 N HCl(在二噁烷中)，该反应混合物在回流下进一步搅拌1.5小时。将该悬浮液缓慢冷至室温，然后搅拌1小时。过滤产物，用二噁烷洗涤，然后在40℃下在高真空度下干燥，得到85.9g(97％)的盐酸1—咪基—1，2，4—三唑，m.p.198—199℃。
C)方法在1.5升烧瓶中加入36.6g段落A)3.的二盐酸化物，300ml甲醇，93.3ml三丁胺和23.2ml乙酰乙酸甲酯。该悬浮液在室温下搅拌5小时。随着反应的进行，缓慢溶解的二盐酸盐会形成清澈溶液。在加入46.7ml三丁胺和28.9g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑之后，该应混合物在室温下搅拌18小时，然后在室温下用65.2ml浓HCl处理15分钟，随后进一步搅拌45分钟。反应混合物在减压下蒸发。向该残余物加入300ml乙醇，该悬浮液在回流下搅拌30分钟，然后在温下搅拌过夜。将该悬浮液冷至0℃并搅拌2小时，然后过滤晶体，用乙醇洗涤并在室温下在抽真空下干燥。将该粗产物悬浮在乙醇中，混合物回流和搅拌30分钟，然后冷至室温搅拌1小时。过滤晶体，用乙醇洗涤，在室温下在抽真空下干燥，得到31.94g无色晶体(70％)二盐酸(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶，m.p.245—247℃，〔α〕25＝-17.4°(c＝1，水)。
实施例2在100ml烧瓶中加入5g甘氨酸，9.83mg盐酸1—咪基—1，2，4—三唑和7.06g碳酸钠，溶于166ml水中。该反应悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤沉淀物，用甲醇洗涤并在室温下在抽真空下干燥，得到8.08g咪基甘氨酸(79％收率).m.p.279—283℃(分解)。
实施例3在100ml烧瓶中加5g哌啶，7.59g二异丙基乙基胺，8.68g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑和30ml DMF。该淤浆在室温下搅拌过夜。在向该反应混合物中加入10ml乙醚之后，产物开始结晶。过滤沉淀物，用乙醇洗涤，并在室温下在抽真空下干燥，得到8g咪基哌啶(82％收率)，m.p.180—182℃(分解)。
实施例4在100ml烧瓶中加入5g苯胺，7.92g盐酸1—脒基—1，2，4—三唑和13ml DMF。该淤浆在90℃下搅拌过夜。用10ml乙醚处理该反应溶液，并在-10℃下搅拌过夜。过滤晶体，用乙醚洗涤，然后在室温下在抽真空下干燥，得到6.1g盐酸苯基胍(66％收率)，m.p.220—222℃(分解)。
权利要求
由伯胺或仲胺的脒化制备胍的方法，该方法包括让胺与1—脒基—1，2，4—三唑和强酸形成的盐进行反应。
全文摘要
由伯胺或仲胺的脒化制备胍的方法，该方法包括让胺与1-脒基-1，2，4-三唑和强酸形成的盐进行反应。
文档编号C07C277/00GK1118346SQ95104248
公开日1996年3月13日 申请日期1995年4月26日 优先权日1994年4月27日
发明者M·索库普 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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