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2021-01-31 17:01:11|
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起点商标网 专利名称：取代的二环杂芳酰胍、其制法、药用以及含有它们的药品的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的二环杂芳酰胍及其药用盐 式中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立地代表氮或碳，但限制条件是X与Z不同时是氮，且当T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它们不带取代基，并且其中不多于4个同时是氮，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)、NR(8)R(9)或C(＝O)N＝C(NH2)2；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基，或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代，R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN，Xk—(CH2)p—(CqF2q＋1)，R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—或R(12)(13)N—SO2—，其中全氟烷基为直链或支链的，X为氧、S或NR(14)；R(14)为H或(C1—C3)—烷基，bm为0、1或2；p为0、1或2；K为0或1；q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)和R(12)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基，—CnH2n—R(15)或(C1—C8)—全氟烷基；n为0、1、2、3或4；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，—Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳环或未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氧、—S—、或—NR(22)；h、ad、ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4，但h、i和k不同时为0，ad、ae和ag不同时为0，ah、ao和ak不同时为0，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或是氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基是经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基或苄基；W为氧、S或NR(36)—；R(36)为H或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—，X(1)为氧、S、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—，M为氧或硫；A为氧或NR(50)；D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1或—CxH2xR(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；
x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基、或萘基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的含义同R(46)；或R(46)与R(47)或者R(46)与R(48)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CHR(69)R(70)或—CR(54)R(55)OH，—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)，或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)；
R(71)和R(72)各自独立为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；Y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢或(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)与它们所连接的碳原子共同构成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或CeH2e—R(73)e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或如苯基被取代的那样；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(76)NH—SO2—；R(76)为R(77)R(78)N—(C＝Y’)—，Y’为氧、S或N—R(79)；R(77)和R(78)相同或不相同，为氢、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基或—CfH2f—R(80)；f为0、1、2、3或4；R(80)为(C5—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1—C4)—烷基；或R(77)和R(78)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(79)的含义同R(77)或为脒基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2n—R(84d)；n为0、1、2、3或4；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)ax—R(84g)；ax为、1、2、3或4；R(84g)为(C3—C7)环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I的优选化合物及其药用盐为这些，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为N或C；但限制条件是，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且当它们是氮时T、U、V、W、X、Y和Z上没有取代基，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、(CgF2g＋1、R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—、或R(12)R(13)N—SO2—，其中的全氟烷基为直链或支链的；bm为2，q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)或R(12)各自独立为(C1—C4)—
烷基，CnH2n—R(15)或(C1—C4)—全氟烷基；n＝0、1或2；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为H或CH3；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢、或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)R(19b)为氢、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，它是未被取代或被1—3个如下基团取代的F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氢、—S—或—NR(22)—，h、ad和ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4；但其中h、i和k不能同时是零、ad、ae和ag不同时是零，ah、ao和ak不同时是零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—
C9)—杂芳基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)，R(34)和R(35)各自独立为R(29)的含义或为H、CH3或CF3，或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它经C或N相连接，并且未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基和苄基；W为氧、硫或NR(36)—；R(36)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—；X(1)为氧、硫、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—；M为氧或硫；A为氧或NR(50)D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1，或—CxH2x—R(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基或苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、CH3或CF3；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的定义同R(46)；或R(46)和R(47)或者R(46)和R(48)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、—NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CNR(69)R(70)、CR(54)R(55)OH、—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2—O)ac—R(72)；R(71)和R(72)为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢、(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)共同与它们相连的碳原子形成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或—CeH2e—R(73)；e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)或R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或如苯环那样被取代
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2nR(84d)；n为0或1；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，基团上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基或(CH2)ax—R(849)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I化合物及其药用盐特别优选为这些，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为氮或碳；但限制条件为，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且若T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它不带取代基；而且T、U、V、W、X、Y和Z不同时是碳，以及当
a)T、U、V、W、X和Z同时是碳，Y为氮时，或b)T、U、V、W、Y和Z同时是碳，X为氮时，R(3)，R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氮；R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3SO2或CH3CO；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)，al为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它是经C或N相连结的，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(29)，—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)，R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)axR(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I化合物及其药用盐最为优选的是这些，其中T、U、V、W、Y和Z为碳；X为氮；限制条件为，X不带取代基，且R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氢；R(1)和R(2)各自独立为F、Cl、CH3、CF3、OH、OCH3、NH2；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、CF3、CH3SO2或CH3CO，限制条件为，它们不同时全部是氢；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)；a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)或—OR(30)；R(29)和R(30)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0或1；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(841)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)ax—R(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代、或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3。
(C3—C9)—杂芳基尤其指这样的基团，它们来源于苯基或萘基，其中1个或多个CH—基被N替代，和(或)至少2个相邻的CH—基被S、NH或O替代(形成五员芳环)。双环基(如中氮茚基)的缩合点1或2个原子还可以是N—原子。杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3—二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
若在取代基R(1)～R(7)中含1个或多个不对称中心，则它可以是S也可以是R构型。化合物可为光学活性异构体，差向异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基和全氟烷基可为直链或支链的。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，使式II化合物与胍反应 式中L为易发生亲核取代的离去基团，R(1)～R(7)和T、U、V、W、X、Y和Z的定义同前。式II的活化羧酸衍生物—其中L为一个烷氧基，优选为甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2—吡啶硫基，含氮杂环基，优选为1—咪唑基—可用已知方法方便地由现成的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，后者又可按已知方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)与例如二氯亚砜反应得到，除了式II的羧酰氯(L＝Cl)外，式II的其它活化的羧酸衍生物也可按已知方法直接由基本的杂芳羧酸衍生物(式II，L＝OH)制取，如式II的甲酯(L＝OCH3)是用甲醇中的气态HCl处理，式II的酰咪唑是用羰基咪唑处理[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶剂中在三乙胺存在下与Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反应，杂芳羧酸也可用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O—[(氰代(乙氧羰基)—亚甲)氨基)—1，1，3，3—四甲脲鎓—四氟硼酸盐](“TOTU”)活化[第21届欧洲肽讨论会论文集，肽1990，E.Giralt和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991]。制备式I的活化的羧酸衍生物的一系列方法的原始文献可参见J.MarchAdvanced Organic Chemistry，第3版，350页，John Wiley&Sons，1985。
式II的活化羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在质子或非质子极性性的但惰性的有机溶剂中进行，为此，在杂芳羧酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应时，可选择在甲醇、异丙醇或THF中，温度为20℃到这些溶剂的沸点之间进行。式II化合物与游离胍的大多数反应可方便地在惰性溶剂如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷或异丙醇中进行，但也可用水作溶剂。
当L＝Cl时，加入酸结合剂是有利的，例如用过量的胍以结合氢卤酸。
引入取代的硫、氧或氮亲核试剂可按文献已知方法在芳环上发生亲核取代反应，作为该取代反应的离去基团可选择卤根和三氟甲烷磺酸根。在极性非质子溶剂中操作是有利的，如在DMF或TMU中、温度为0℃到溶剂的沸点之间、优选于80℃到溶剂的沸点之间进行。作为酸结合剂用具有高碱性和低亲核性阴离子的碱金属或碱土金属盐是有利的，例如用K2CO3。
引入烷基—或芳基取代基可按文献已知方法用钯催化的芳卤代物与例如有机锌、有机锡、有机硼酸或有机硼烷化合物进行交联反应。
杂芳酰胍I一般是弱碱，可与酸成盐。作为酸加合盐可考虑用药用酸，例如氢卤酸盐，尤其是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰胍，酰胍的优良的代表化合物是吡嗪衍生物阿米溶利，作为贮钾利尿剂用于治疗。文献报导了许多其它的阿米洛利型化合物，如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利。 阿米洛利R’，R”＝H；二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3；乙基异丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究表明阿米洛利具有抗心律失常作用(Circulation 79，1257—63(1989))。但是作为抗心律失常药物被广泛应用时，只有微弱的作用，并伴有血压下降和排盐作用，这些副作用在治疗心脏—节律失常时是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常作用证明也可用动物的离体心脏实验得到[Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)摘要集)]。例如用大鼠心脏就发现，人工诱发的房颤可用阿米洛利完全阻止。上面提及的阿米洛利衍生物乙基异丙基阿米洛利对此模型比阿米洛利的作用更强。
在美国专利5091394(HOE89/F288)叙述了苯甲酰胍，分子中相当于R(1)位置的基团是氢原子。在德国专利P4204575.4(HOE92/F034)提及了苯甲酰胍，但其中没有本发明提及的取代基意义。
在美国专利3780027中强调了这些酰基胍，其结构类似于式I化合物，是由现在市售的长效利尿药如布美他尼衍化来的。据报导这类化合物有强效的排盐作用。
本发明化合物则意外地没有不希望有的不利的排盐作用，但有非常好的抗心律失常性质，例如在缺氧状态下的表现的那样。这些化合物由于其药理性质，作为具有心保护成分的抗心律失常药，非常适用于心绞痛的预防和治疗以及治疗心肌梗塞。此时也可预防性地抑制或明显降低由于缺血引起损伤的病理学过程，特别是缺血造成的心律失常。本发明式I化合物由于对病理的缺氧和缺血状态有保护作用，并考虑到可抑制细胞的Na+/N+交换机理，被作为药物用于治疗各种急性或慢性缺血造成的损伤或因此诱发的原发性或继发性疾病。这涉及到作为药物用于手术干预，例如器官移植，此时化合物既对贡献者在摘除器官之前或当中进行保护、用于保护器官例如在用生理浴液处置或在生理浴液中的保存过程，也可用来转移敏感器官的保护。在血管成形术例如心脏的以及外周血管的成形术中，本化合物也是有价值的保护性药物。这些化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，也作为药物适用于治疗神经系统缺血，尤其是中枢神经系统，其中例如治疗卒中发作或脑缺血。此外，本发明式I化合物也适于治疗各种休克，例如过敏性、心原性、低血容性和细菌性休克。
此外，本发明式I化合物的另一特征是对细胞的增生有强效抑制作用，例如对结缔纤原细胞增生和血管平滑肌细胞的增生。因此，式I化合物可考虑对因细胞增生作为原发或继发原因所引起的疾病的有价值药物，因而可作为抗动脉硬化病药物，治疗晚期糖尿病综合症药物，癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或神经纤维化症，器官肥大和增生，尤其是前列腺肥大或增生。
本发明化合物是细胞钠—质子交换的强效抑制剂，许多种疾病(原发性高血压、动脉硬化、糖尿病等等)在例如红血球、血小板或白细胞这样的细胞中的钠—质子交换作用增高了，并很容易测定出。因此，本发明化合物是优良而简便的科研工具药，例如作为诊断药用于测定和区分不同类型的高血压，动脉硬化、糖尿病、增生性疾病等。此外，式I化合物适于抑制高血压形成的预防性治疗，例如原发性高血压的预防性治疗。
本发明化合物与已知化合物相比，显著地改善了水溶解度。因而更适于静脉注射。
含有化合物I的药物可口服、胃肠道外、静脉、直肠或吸入应用，优选的使用方法取决于各个疾病的表象。化合物I可单独用，也可与格林制剂的助剂共同应用于兽药和人药中。
本领域的技术人员熟悉所希望制成的药剂所需用什么样的助剂。除用溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂助剂和其它有效成分外，例如可用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
口服剂型可将活性化合物与适宜的添加剂，如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并用常规方法制成适宜的剂型，如片剂，包衣剂、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液、惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制作时可用于颗粒法，也可用湿颗粒法。油性载体或溶剂例如可考虑植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用时，将活性化合物任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或浮化剂。溶剂可考虑用水、生理食盐水或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，此外，也可用糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者用上面提及的各种溶剂的混合物。
适于制成气雾剂或喷雾剂的药用剂型是通过将式1的有效物质于药用溶剂如乙醇或水或它们的混合物中制成溶液、悬浮液或乳化液而得。
根据需要制剂也可含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂和驱动气体。这样制剂含的有效成分浓度大约为0.1—10％(重量)，尤其是0.3～3％(重量)。
式I有效物质的用药剂量和频度取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间。此外也取决于受治疾病的种类和严重程度，也取决于受治哺乳类的性别、年龄、体重和个体差异。按体重75kg的患者计，平均每日用的式I化合物剂量至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，至多为10mg/kg，优选为1mg/kg。病情紧急时，某些心肌梗塞的急性发作需要用更大的和更频的剂量，例如每日用4个单位剂量。特别是对梗塞严重患者每日需用到200mg。
按照实施例中所叙述的步骤，可制备下面的本发明式I化合物及其药用盐缩写词一览表MeOH甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺TMU N，N，N’，N’—四甲基脲NBS N—溴代琥珀酰亚胺AIBNα，α—偶氮—双—异丁腈EI电子撞击DCI 解吸—化学电离RT室温EE乙酸乙酯(EtoAc)DIP 二异丙醚MS质谱MTB 甲基叔丁基醚mp熔点HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚FAB 快原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 四氢呋喃eq当量ES电喷雾—电离Me甲基Et乙基Bn苄基ZNS 中枢神经系统Brine 饱和食盐水溶液实验部分制备酰基胍(I)的通法方法A由羧酸开始(II，L＝OH)1.0当量的式II羧酸衍生物溶解或悬浮于无水THF(5ml/mmol)中，然后与1.1当量羰基二咪唑混合。室温搅拌2小时，反应液中加入5.0当量胍。搅拌过夜，减压蒸除THF(旋转蒸发器)，加入水，用2N HCl调节PH至6～7，滤集生成的酰基胍，这样得到的酰基胍可用水制、甲醇制或醚制盐酸或其它药用酸处理，转变成相应的盐。制备酰基胍(I)的通法方法B由羧酰烷酯开始(II，L＝O—烷基)1.0当量式II羧酸烷酯与5.0当量胍(游离碱)溶解于异丙醇或悬浮于THF中，加热回流直到反应完全(薄层层析跟踪)，有代表性的反应时间为2～5小时。减压蒸除溶剂(旋转蒸发器)，用EE溶解，NaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，用适当洗脱剂如EE/MeOH 5∶1洗脱。(生成盐的方法见方法A)。实施例1喹啉—2—羧酰胍—二盐酸盐
可由喹啉—2—羧酸按方法A制备。MS(ES)215(M＋1)mp＞250℃实施例2喹啉—3—羧酰胍—二盐酸盐 可由喹啉—3—羧酸按方法A制备。MS(ES)215(M＋1)mp217℃实施例3喹啉—6—羧酰胍 a)6—三氟甲磺酰氧—喹啉1.5g 6—羟基喹啉溶于60ml CH2Cl2中，于-30℃加入1.4ml 2，6—二甲基吡啶、250mg 4—二甲胺基吡啶和2.0ml三氟甲磺酸酐。然后温热到室温，搅拌1.5小时。反应混合物倾入到100ml饱和NaH-CO3水溶液中，EE3×150ml萃取，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，层析，EE/Hep2∶1洗脱，得2.0g无色油状物。Rf(MTB)＝0.59MS(DCI)278(M＋H)+b)喹啉—6—羧酸甲酯2.0g 6—三氟甲磺酰氧基喹啉溶解于7ml MeOH和14ml DMF中，加入2.0ml三乙胺、48mg乙酸钯(II)和88mg 1，3—双—(二苯膦基)丙烷。反应器中的空气用CO气置换，70℃搅拌2h。混合物倾入到100ml饱和NaHCO3水溶液中，用3×150mlEE萃取，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，层析，MTB/DIP 1∶1洗脱，得480mg无色结晶。m.p.86℃Rf(MTB)＝0.43MS(DCI)188(M＋H)+c)喹啉—6—羧酰胍按照方法B，450mg喹啉—6—羧酸甲酯生成410mg喹啉—6—羧酰胍，mp.(＝盐酸盐)＞270℃。Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.13MS(DCI)215(M＋H)+实施例4异喹啉—6—羧酰胍 a)异喹啉—6—酸酐1.4g 6—甲基异喹啉、4.0g SeO2和1.7g K2CO3于40ml吡啶中加热回流7天。反应混合物倾至100ml饱和Na2CO3水溶液中，用3×100ml EE萃取，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，用MTB层析，得290ml无色油状物。Rf(MTB)＝0.28MS(DCI)158(M＋H)+b)异喹啉—6—羧酸甲酯290mg异喹啉—6—酸酐溶于40ml MeOH中，先加入450mgNaCN，后加210μl乙酸，最后加3.5g MnO2。室温下搅拌3日，滤除沉淀，滤液倾至15g FeSO4于150ml水的溶液中，然后用Na2CO3溶液调节PH为9，滤除沉淀，3×150ml EE萃取滤液，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得190mg无色油状物，无需进一步纯化，进入下一步反应。Rf(MTB)＝0.40MS(DCI)188(M＋H)+c)异喹啉—6—羧酰胍按照方法B，180mg异喹啉—6—羧酸甲酯生成45mg异喹啉—6—羧酰胍。mp.(＝盐酸盐)＞270℃Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.20MS(E1)215(M＋H)+实施例5∶2—萘甲酰胍—盐酸盐 按方法A，由萘—2—羧酸制备。MS(ES)250(M＋1)实施例6异喹啉—3—羧酰胍 按方法A，由异喹啉—3—羧酸制备。MS(ES)215(M＋1)mp153℃实施例74—羟基—5，8—二氟—喹啉—3—羧酰胍 按方法B，由相应的乙酯制备。MS(ES)284(M＋1)mp＞230℃实施例86—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐 a)6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酸乙酯按照文献已知的方法(David R，Adams，Trina Colman deSaizarbitoria，Synthetic Communications 17(14)，1647—1653(1987)]，由4—氯苯胺和乙酰乙酸乙酯制备。b)6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐按照方法B，由6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酸乙酯制备。MS(ES)263(M＋1)mp213℃实施例94—羟基—7—三氟甲基喹啉—2—羧酰胍 按照方法B，由4—羟基—7—三氟甲基—喹啉—2—羧酸酯制备。MS(ES)299(M+1)mp142—145℃。实施例104，8—二羟基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐 按照方法B，由4，8—二羟基喹啉—3—羧酸酯制备。MS(ES)247(M+1)mp255—260℃药理数据对家兔红细胞Na+/H+交换的抑制作用白色新西兰家兔(Ivanovas种)用含2％胆固醇的标准饲料饲养6周，以激活Na+/H+交换，并用火焰分光光度计测定因Na+/H+交换向红细胞中的Na+—流入。自耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。每个检样的一部分经离心后用于浆球比例计的双测定。用于测定红细胞的Na+—初始含量的检测样各为100μl。
为了测定阿米洛利敏感的钠流入，每个100μl血样于5ml高渗盐—蔗糖介质(mmol/l140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20Tris)中、于pH7.4、37℃下温育。然后，红细胞用冰冷却的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤3次，并用2.0ml蒸溜水使之溶血。用火焰分光光度计测定细胞内钠含量。
权利要求
1.式I的双环杂芳酰胍及其药用盐 式中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立地代表氮或碳，但限制条件是X与Z不同时是氮，且当T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它们不带取代基，并且其中不多于4个同时是氮，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)、NR(8)R(9)或C(＝O)N＝C(NH2)2；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基，或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代，R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN，Xk—(CH2)p—(CqF2q＋1)，R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—或R(12)(13)N—SO2—，其中全氟烷基为直链或支链的，X为氧、S或NR(14)；R(14)为H或(C1—C3)—烷基，bm为0、1或2；p为0、1或2；K为0或1；q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)和R(12)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基，—CnH2n—R(15)或(C1—C8)—全氟烷基；n为0、1、2、3或4；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，—Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳环或未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氧、—S—、或—NR(22)；h、ad、ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4，但h、i和k不同时为0，ad、ae和ag不同时为0，ah、ao和ak不同时为0，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或是氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基是经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基或苄基；W为氧、S或NR(36)—；R(36)为H或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—，X(1)为氧、S、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—M为氧或硫；A为氧或NR(50)；D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1或—CxH2xR(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基、或萘基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的含义同R(46)；或R(46)与R(47)或者R(46)与R(48)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CHR(69)R(70)或—CR(54)R(55)OH，—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)，或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)；R(71)和R(72)各自独立为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；Y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢或(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)与它们所连接的碳原子共同构成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或CeH2e—R(73)e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或如苯基被取代的那样；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(76)NH—SO2—；R(76)为R(77)R(78)N—(C＝Y’)—，Y’为氧、S或N—R(79)；R(77)和R(78)相同或不相同，为氢、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基或—CfH2f—R(80)；f为0、1、2、3或4；R(80)为(C5—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1—C4)—烷基；或R(77)和R(78)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(79)的含义同R(77)或为脒基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2n—R(84d)；n为0、1、2、3或4；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)ax—R(84g)；ax为、1、2、3或4；R(84g)为(C3—C7)环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
2.式I化合物，其中，T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为N或C；但限制条件是，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且当它们是氮时T、U、V、W、X、Y和Z上没有取代基，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、(CgF2g＋1、R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—、或R(12)R(13)N—SO2—，其中的全氟烷基为直链或支链的；bm为2，q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)或R(12)各自独立为(C1—C4)—烷基，(CnH2n—R(15)或(C1—C4)—全氟烷基；n＝0、1或2；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为H或CH3；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢、或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)R(19b)为氢、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，它是未被取代或被1—3个如下基团取代的F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氢、—S—或—NR(22)—，h、ad和ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4；但其中h、i和k不能同时是零、ad、ae和ag不同时是零，ah、ao和ak不同时是零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)，R(34)和R(35)各自独立为R(29)的含义或为H、CH3或CF3，或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它经C或N相连接，并且未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基和苄基；W为氧、硫或NR(36)—；R(36)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—；X(1)为氧硫、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—；M为氧或硫；A为氧或NR(50)D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1，或—CxH2x—R(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基或苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、CH3或CF3；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的定义同R(46)；或R(46)和R(47)或者R(46)和R(48)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、—NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CNR(69)R(70)、CR(54)R(55)OH、—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2—O)ac—R(72)；R(71)和R(72)为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢、(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)共同与它们相连的碳原子形成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或—CeH2e—R(73)；e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)或R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或如苯环那样被取代R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2nR(84d)；n为0或1；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，基团上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基或(CH2)ax—R(849)；ax为0或1；R(849)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代FCl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
3.按权利要求1到2中一项或多项的式I化合物，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为氮或碳；但限制条件为，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且若T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它不带取代基；而且T、U、V、W、X、Y和Z不同时是碳，以及当a)T、U、V、W、X和Z同时是碳，Y为氮时，或b)T、U、V、W、Y和Z同时是碳，X为氮时，R(3)，R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氮；R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3SO2或CH3CO；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)，a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它是经C或N相连结的，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(29)，—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)，R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)axR(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
4.按权利要求1到3中一项或多项的式I化合物，其中，T、U、V、W、Y和Z为碳；X为氮；限制条件为，X不带取代基，且R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氢；R(1)和R(2)各自独立为F、Cl、CH3、CF3、OH、OCH3、NH2；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、CF3、CH3SO2或CH3CO，限制条件为，它们不同时全部是氢；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)；a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)或—OR(30)；R(29)和R(30)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0或1；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)ax—R(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代、或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3。
5.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，使式II化合物与胍反应 式中R(1)～R(7)和T、U、V、W、X、Y和Z如权利要求1中所定义，L为容易发生亲核取代的离去基团。
6.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗心律失常的药物。
7.治疗心律失常的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式I化合物与常规辅料混合，制成适宜的剂型。
8.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心绞痛的药物。
9.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物。
10.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心脏缺血状态的药物。
11.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防外周和中枢神经系统缺血状态和卒中发作的药物。
12.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血状态的药物。
13.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗休克状态的药物。
14.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备参与外科手术和器官移植的药物。
15.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备外科处理中保存和贮存移植物的药物。
16.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗因细胞增生成为原发或继发原因的疾病的药物，以及作为抗动脉硬化药、抗晚期糖尿病综合症、治疗癌症、纤维化疾疾如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化和前列腺肥大的应用。
17.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备抑制Na+/H+交换、诊断高血压和增生性疾病的工具药。
18.含有有效量的权利要求1到4中一项或多项中的式I化合物的药剂。
全文摘要
本文叙述了式I化合物及其药用盐、其制备方法，和在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，式中R(1)～R(7)的含义如正文中所述。
文档编号C07D215/00GK1117045SQ95105390
公开日1996年2月21日 申请日期1995年5月3日 优先权日1994年5月5日
发明者J·R·舒沃克, H·W·克里曼, H·J·兰格 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及式I的二环杂芳酰胍及其药用盐 式中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立地代表氮或碳，但限制条件是X与Z不同时是氮，且当T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它们不带取代基，并且其中不多于4个同时是氮，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)、NR(8)R(9)或C(＝O)N＝C(NH2)2；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基，或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代，R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN，Xk—(CH2)p—(CqF2q＋1)，R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—或R(12)(13)N—SO2—，其中全氟烷基为直链或支链的，X为氧、S或NR(14)；R(14)为H或(C1—C3)—烷基，bm为0、1或2；p为0、1或2；K为0或1；q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)和R(12)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基，—CnH2n—R(15)或(C1—C8)—全氟烷基；n为0、1、2、3或4；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，—Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳环或未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氧、—S—、或—NR(22)；h、ad、ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4，但h、i和k不同时为0，ad、ae和ag不同时为0，ah、ao和ak不同时为0，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或是氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基是经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基或苄基；W为氧、S或NR(36)—；R(36)为H或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—，X(1)为氧、S、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—，M为氧或硫；A为氧或NR(50)；D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1或—CxH2xR(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；
x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基、或萘基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的含义同R(46)；或R(46)与R(47)或者R(46)与R(48)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CHR(69)R(70)或—CR(54)R(55)OH，—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)，或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)；
R(71)和R(72)各自独立为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；Y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢或(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)与它们所连接的碳原子共同构成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或CeH2e—R(73)e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或如苯基被取代的那样；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(76)NH—SO2—；R(76)为R(77)R(78)N—(C＝Y’)—，Y’为氧、S或N—R(79)；R(77)和R(78)相同或不相同，为氢、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基或—CfH2f—R(80)；f为0、1、2、3或4；R(80)为(C5—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1—C4)—烷基；或R(77)和R(78)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(79)的含义同R(77)或为脒基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2n—R(84d)；n为0、1、2、3或4；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)ax—R(84g)；ax为、1、2、3或4；R(84g)为(C3—C7)环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I的优选化合物及其药用盐为这些，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为N或C；但限制条件是，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且当它们是氮时T、U、V、W、X、Y和Z上没有取代基，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、(CgF2g＋1、R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—、或R(12)R(13)N—SO2—，其中的全氟烷基为直链或支链的；bm为2，q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)或R(12)各自独立为(C1—C4)—
烷基，CnH2n—R(15)或(C1—C4)—全氟烷基；n＝0、1或2；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为H或CH3；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢、或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)R(19b)为氢、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，它是未被取代或被1—3个如下基团取代的F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氢、—S—或—NR(22)—，h、ad和ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4；但其中h、i和k不能同时是零、ad、ae和ag不同时是零，ah、ao和ak不同时是零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—
C9)—杂芳基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)，R(34)和R(35)各自独立为R(29)的含义或为H、CH3或CF3，或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它经C或N相连接，并且未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基和苄基；W为氧、硫或NR(36)—；R(36)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—；X(1)为氧、硫、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—；M为氧或硫；A为氧或NR(50)D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1，或—CxH2x—R(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基或苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、CH3或CF3；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的定义同R(46)；或R(46)和R(47)或者R(46)和R(48)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、—NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CNR(69)R(70)、CR(54)R(55)OH、—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2—O)ac—R(72)；R(71)和R(72)为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢、(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)共同与它们相连的碳原子形成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或—CeH2e—R(73)；e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)或R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或如苯环那样被取代
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2nR(84d)；n为0或1；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，基团上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基或(CH2)ax—R(849)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I化合物及其药用盐特别优选为这些，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为氮或碳；但限制条件为，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且若T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它不带取代基；而且T、U、V、W、X、Y和Z不同时是碳，以及当
a)T、U、V、W、X和Z同时是碳，Y为氮时，或b)T、U、V、W、Y和Z同时是碳，X为氮时，R(3)，R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氮；R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3SO2或CH3CO；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)，al为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它是经C或N相连结的，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(29)，—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)，R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)axR(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
式I化合物及其药用盐最为优选的是这些，其中T、U、V、W、Y和Z为碳；X为氮；限制条件为，X不带取代基，且R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氢；R(1)和R(2)各自独立为F、Cl、CH3、CF3、OH、OCH3、NH2；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、CF3、CH3SO2或CH3CO，限制条件为，它们不同时全部是氢；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)；a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)或—OR(30)；R(29)和R(30)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0或1；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(841)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)ax—R(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代、或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3。
(C3—C9)—杂芳基尤其指这样的基团，它们来源于苯基或萘基，其中1个或多个CH—基被N替代，和(或)至少2个相邻的CH—基被S、NH或O替代(形成五员芳环)。双环基(如中氮茚基)的缩合点1或2个原子还可以是N—原子。杂芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3—二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基。
若在取代基R(1)～R(7)中含1个或多个不对称中心，则它可以是S也可以是R构型。化合物可为光学活性异构体，差向异构体、消旋体或它们的混合物。
烷基和全氟烷基可为直链或支链的。
本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征是，使式II化合物与胍反应 式中L为易发生亲核取代的离去基团，R(1)～R(7)和T、U、V、W、X、Y和Z的定义同前。式II的活化羧酸衍生物—其中L为一个烷氧基，优选为甲氧基、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2—吡啶硫基，含氮杂环基，优选为1—咪唑基—可用已知方法方便地由现成的羧酰氯(式II，L＝Cl)得到，后者又可按已知方法由基本的羧酸(式II，L＝OH)与例如二氯亚砜反应得到，除了式II的羧酰氯(L＝Cl)外，式II的其它活化的羧酸衍生物也可按已知方法直接由基本的杂芳羧酸衍生物(式II，L＝OH)制取，如式II的甲酯(L＝OCH3)是用甲醇中的气态HCl处理，式II的酰咪唑是用羰基咪唑处理[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed Engl.1，351—367(1962)]，混酐II是在惰性溶剂中在三乙胺存在下与Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯反应，杂芳羧酸也可用二环己基碳二亚胺(DCC)或用O—[(氰代(乙氧羰基)—亚甲)氨基)—1，1，3，3—四甲脲鎓—四氟硼酸盐](“TOTU”)活化[第21届欧洲肽讨论会论文集，肽1990，E.Giralt和D.Andreu编，Escom，Leiden，1991]。制备式I的活化的羧酸衍生物的一系列方法的原始文献可参见J.MarchAdvanced Organic Chemistry，第3版，350页，John Wiley&Sons，1985。
式II的活化羧酸衍生物与胍的反应按已知方法在质子或非质子极性性的但惰性的有机溶剂中进行，为此，在杂芳羧酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应时，可选择在甲醇、异丙醇或THF中，温度为20℃到这些溶剂的沸点之间进行。式II化合物与游离胍的大多数反应可方便地在惰性溶剂如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷或异丙醇中进行，但也可用水作溶剂。
当L＝Cl时，加入酸结合剂是有利的，例如用过量的胍以结合氢卤酸。
引入取代的硫、氧或氮亲核试剂可按文献已知方法在芳环上发生亲核取代反应，作为该取代反应的离去基团可选择卤根和三氟甲烷磺酸根。在极性非质子溶剂中操作是有利的，如在DMF或TMU中、温度为0℃到溶剂的沸点之间、优选于80℃到溶剂的沸点之间进行。作为酸结合剂用具有高碱性和低亲核性阴离子的碱金属或碱土金属盐是有利的，例如用K2CO3。
引入烷基—或芳基取代基可按文献已知方法用钯催化的芳卤代物与例如有机锌、有机锡、有机硼酸或有机硼烷化合物进行交联反应。
杂芳酰胍I一般是弱碱，可与酸成盐。作为酸加合盐可考虑用药用酸，例如氢卤酸盐，尤其是盐酸盐，乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
化合物I是取代的酰胍，酰胍的优良的代表化合物是吡嗪衍生物阿米溶利，作为贮钾利尿剂用于治疗。文献报导了许多其它的阿米洛利型化合物，如二甲基阿米洛利或乙基异丙基阿米洛利。 阿米洛利R’，R”＝H；二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3；乙基异丙基阿米洛利R’＝C2H5；R”＝CH(CH3)2此外，研究表明阿米洛利具有抗心律失常作用(Circulation 79，1257—63(1989))。但是作为抗心律失常药物被广泛应用时，只有微弱的作用，并伴有血压下降和排盐作用，这些副作用在治疗心脏—节律失常时是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常作用证明也可用动物的离体心脏实验得到[Eur.Heart J.9(Suppl.1)167(1988)摘要集)]。例如用大鼠心脏就发现，人工诱发的房颤可用阿米洛利完全阻止。上面提及的阿米洛利衍生物乙基异丙基阿米洛利对此模型比阿米洛利的作用更强。
在美国专利5091394(HOE89/F288)叙述了苯甲酰胍，分子中相当于R(1)位置的基团是氢原子。在德国专利P4204575.4(HOE92/F034)提及了苯甲酰胍，但其中没有本发明提及的取代基意义。
在美国专利3780027中强调了这些酰基胍，其结构类似于式I化合物，是由现在市售的长效利尿药如布美他尼衍化来的。据报导这类化合物有强效的排盐作用。
本发明化合物则意外地没有不希望有的不利的排盐作用，但有非常好的抗心律失常性质，例如在缺氧状态下的表现的那样。这些化合物由于其药理性质，作为具有心保护成分的抗心律失常药，非常适用于心绞痛的预防和治疗以及治疗心肌梗塞。此时也可预防性地抑制或明显降低由于缺血引起损伤的病理学过程，特别是缺血造成的心律失常。本发明式I化合物由于对病理的缺氧和缺血状态有保护作用，并考虑到可抑制细胞的Na+/N+交换机理，被作为药物用于治疗各种急性或慢性缺血造成的损伤或因此诱发的原发性或继发性疾病。这涉及到作为药物用于手术干预，例如器官移植，此时化合物既对贡献者在摘除器官之前或当中进行保护、用于保护器官例如在用生理浴液处置或在生理浴液中的保存过程，也可用来转移敏感器官的保护。在血管成形术例如心脏的以及外周血管的成形术中，本化合物也是有价值的保护性药物。这些化合物由于对缺血引起的损伤有保护作用，也作为药物适用于治疗神经系统缺血，尤其是中枢神经系统，其中例如治疗卒中发作或脑缺血。此外，本发明式I化合物也适于治疗各种休克，例如过敏性、心原性、低血容性和细菌性休克。
此外，本发明式I化合物的另一特征是对细胞的增生有强效抑制作用，例如对结缔纤原细胞增生和血管平滑肌细胞的增生。因此，式I化合物可考虑对因细胞增生作为原发或继发原因所引起的疾病的有价值药物，因而可作为抗动脉硬化病药物，治疗晚期糖尿病综合症药物，癌症、纤维化疾病如肺纤维化、肝纤维化或神经纤维化症，器官肥大和增生，尤其是前列腺肥大或增生。
本发明化合物是细胞钠—质子交换的强效抑制剂，许多种疾病(原发性高血压、动脉硬化、糖尿病等等)在例如红血球、血小板或白细胞这样的细胞中的钠—质子交换作用增高了，并很容易测定出。因此，本发明化合物是优良而简便的科研工具药，例如作为诊断药用于测定和区分不同类型的高血压，动脉硬化、糖尿病、增生性疾病等。此外，式I化合物适于抑制高血压形成的预防性治疗，例如原发性高血压的预防性治疗。
本发明化合物与已知化合物相比，显著地改善了水溶解度。因而更适于静脉注射。
含有化合物I的药物可口服、胃肠道外、静脉、直肠或吸入应用，优选的使用方法取决于各个疾病的表象。化合物I可单独用，也可与格林制剂的助剂共同应用于兽药和人药中。
本领域的技术人员熟悉所希望制成的药剂所需用什么样的助剂。除用溶剂、胶粘剂、栓剂基质、片剂助剂和其它有效成分外，例如可用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、助溶剂或色素。
口服剂型可将活性化合物与适宜的添加剂，如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂相混合，并用常规方法制成适宜的剂型，如片剂，包衣剂、硬胶囊、水性、醇性或油性溶液、惰性载体可用例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制作时可用于颗粒法，也可用湿颗粒法。油性载体或溶剂例如可考虑植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
皮下或静脉注射用时，将活性化合物任选地与常规物质如助溶剂、乳化剂或其它助剂制成溶液、悬浮液或浮化剂。溶剂可考虑用水、生理食盐水或醇类，如乙醇、丙醇、甘油，此外，也可用糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或者用上面提及的各种溶剂的混合物。
适于制成气雾剂或喷雾剂的药用剂型是通过将式1的有效物质于药用溶剂如乙醇或水或它们的混合物中制成溶液、悬浮液或乳化液而得。
根据需要制剂也可含有其它药用助剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂和驱动气体。这样制剂含的有效成分浓度大约为0.1—10％(重量)，尤其是0.3～3％(重量)。
式I有效物质的用药剂量和频度取决于所用化合物的作用强度和作用持续时间。此外也取决于受治疾病的种类和严重程度，也取决于受治哺乳类的性别、年龄、体重和个体差异。按体重75kg的患者计，平均每日用的式I化合物剂量至少为0.001mg/kg，优选为0.01mg/kg，至多为10mg/kg，优选为1mg/kg。病情紧急时，某些心肌梗塞的急性发作需要用更大的和更频的剂量，例如每日用4个单位剂量。特别是对梗塞严重患者每日需用到200mg。
按照实施例中所叙述的步骤，可制备下面的本发明式I化合物及其药用盐缩写词一览表MeOH甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺TMU N，N，N’，N’—四甲基脲NBS N—溴代琥珀酰亚胺AIBNα，α—偶氮—双—异丁腈EI电子撞击DCI 解吸—化学电离RT室温EE乙酸乙酯(EtoAc)DIP 二异丙醚MS质谱MTB 甲基叔丁基醚mp熔点HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚FAB 快原子轰击CH2Cl2二氯甲烷THF 四氢呋喃eq当量ES电喷雾—电离Me甲基Et乙基Bn苄基ZNS 中枢神经系统Brine 饱和食盐水溶液实验部分制备酰基胍(I)的通法方法A由羧酸开始(II，L＝OH)1.0当量的式II羧酸衍生物溶解或悬浮于无水THF(5ml/mmol)中，然后与1.1当量羰基二咪唑混合。室温搅拌2小时，反应液中加入5.0当量胍。搅拌过夜，减压蒸除THF(旋转蒸发器)，加入水，用2N HCl调节PH至6～7，滤集生成的酰基胍，这样得到的酰基胍可用水制、甲醇制或醚制盐酸或其它药用酸处理，转变成相应的盐。制备酰基胍(I)的通法方法B由羧酰烷酯开始(II，L＝O—烷基)1.0当量式II羧酸烷酯与5.0当量胍(游离碱)溶解于异丙醇或悬浮于THF中，加热回流直到反应完全(薄层层析跟踪)，有代表性的反应时间为2～5小时。减压蒸除溶剂(旋转蒸发器)，用EE溶解，NaHCO3溶液洗涤3次，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，剩余物经硅胶层析，用适当洗脱剂如EE/MeOH 5∶1洗脱。(生成盐的方法见方法A)。实施例1喹啉—2—羧酰胍—二盐酸盐
可由喹啉—2—羧酸按方法A制备。MS(ES)215(M＋1)mp＞250℃实施例2喹啉—3—羧酰胍—二盐酸盐 可由喹啉—3—羧酸按方法A制备。MS(ES)215(M＋1)mp217℃实施例3喹啉—6—羧酰胍 a)6—三氟甲磺酰氧—喹啉1.5g 6—羟基喹啉溶于60ml CH2Cl2中，于-30℃加入1.4ml 2，6—二甲基吡啶、250mg 4—二甲胺基吡啶和2.0ml三氟甲磺酸酐。然后温热到室温，搅拌1.5小时。反应混合物倾入到100ml饱和NaH-CO3水溶液中，EE3×150ml萃取，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，层析，EE/Hep2∶1洗脱，得2.0g无色油状物。Rf(MTB)＝0.59MS(DCI)278(M＋H)+b)喹啉—6—羧酸甲酯2.0g 6—三氟甲磺酰氧基喹啉溶解于7ml MeOH和14ml DMF中，加入2.0ml三乙胺、48mg乙酸钯(II)和88mg 1，3—双—(二苯膦基)丙烷。反应器中的空气用CO气置换，70℃搅拌2h。混合物倾入到100ml饱和NaHCO3水溶液中，用3×150mlEE萃取，Na2SO4干燥。真空除去溶剂，层析，MTB/DIP 1∶1洗脱，得480mg无色结晶。m.p.86℃Rf(MTB)＝0.43MS(DCI)188(M＋H)+c)喹啉—6—羧酰胍按照方法B，450mg喹啉—6—羧酸甲酯生成410mg喹啉—6—羧酰胍，mp.(＝盐酸盐)＞270℃。Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.13MS(DCI)215(M＋H)+实施例4异喹啉—6—羧酰胍 a)异喹啉—6—酸酐1.4g 6—甲基异喹啉、4.0g SeO2和1.7g K2CO3于40ml吡啶中加热回流7天。反应混合物倾至100ml饱和Na2CO3水溶液中，用3×100ml EE萃取，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，用MTB层析，得290ml无色油状物。Rf(MTB)＝0.28MS(DCI)158(M＋H)+b)异喹啉—6—羧酸甲酯290mg异喹啉—6—酸酐溶于40ml MeOH中，先加入450mgNaCN，后加210μl乙酸，最后加3.5g MnO2。室温下搅拌3日，滤除沉淀，滤液倾至15g FeSO4于150ml水的溶液中，然后用Na2CO3溶液调节PH为9，滤除沉淀，3×150ml EE萃取滤液，Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得190mg无色油状物，无需进一步纯化，进入下一步反应。Rf(MTB)＝0.40MS(DCI)188(M＋H)+c)异喹啉—6—羧酰胍按照方法B，180mg异喹啉—6—羧酸甲酯生成45mg异喹啉—6—羧酰胍。mp.(＝盐酸盐)＞270℃Rf(EE/MeOH 5∶1)＝0.20MS(E1)215(M＋H)+实施例5∶2—萘甲酰胍—盐酸盐 按方法A，由萘—2—羧酸制备。MS(ES)250(M＋1)实施例6异喹啉—3—羧酰胍 按方法A，由异喹啉—3—羧酸制备。MS(ES)215(M＋1)mp153℃实施例74—羟基—5，8—二氟—喹啉—3—羧酰胍 按方法B，由相应的乙酯制备。MS(ES)284(M＋1)mp＞230℃实施例86—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐 a)6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酸乙酯按照文献已知的方法(David R，Adams，Trina Colman deSaizarbitoria，Synthetic Communications 17(14)，1647—1653(1987)]，由4—氯苯胺和乙酰乙酸乙酯制备。b)6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐按照方法B，由6—氯—2—甲基—喹啉—3—羧酸乙酯制备。MS(ES)263(M＋1)mp213℃实施例94—羟基—7—三氟甲基喹啉—2—羧酰胍 按照方法B，由4—羟基—7—三氟甲基—喹啉—2—羧酸酯制备。MS(ES)299(M+1)mp142—145℃。实施例104，8—二羟基—喹啉—3—羧酰胍—盐酸盐 按照方法B，由4，8—二羟基喹啉—3—羧酸酯制备。MS(ES)247(M+1)mp255—260℃药理数据对家兔红细胞Na+/H+交换的抑制作用白色新西兰家兔(Ivanovas种)用含2％胆固醇的标准饲料饲养6周，以激活Na+/H+交换，并用火焰分光光度计测定因Na+/H+交换向红细胞中的Na+—流入。自耳动脉采血，加入25IE肝素钾以抗凝。每个检样的一部分经离心后用于浆球比例计的双测定。用于测定红细胞的Na+—初始含量的检测样各为100μl。
为了测定阿米洛利敏感的钠流入，每个100μl血样于5ml高渗盐—蔗糖介质(mmol/l140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20Tris)中、于pH7.4、37℃下温育。然后，红细胞用冰冷却的MgCl2—哇巴因溶液(mmol/l112MgCl2，0.1哇巴因)洗涤3次，并用2.0ml蒸溜水使之溶血。用火焰分光光度计测定细胞内钠含量。
权利要求
1.式I的双环杂芳酰胍及其药用盐 式中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立地代表氮或碳，但限制条件是X与Z不同时是氮，且当T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它们不带取代基，并且其中不多于4个同时是氮，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基，(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)、NR(8)R(9)或C(＝O)N＝C(NH2)2；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基，或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代，R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN，Xk—(CH2)p—(CqF2q＋1)，R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—或R(12)(13)N—SO2—，其中全氟烷基为直链或支链的，X为氧、S或NR(14)；R(14)为H或(C1—C3)—烷基，bm为0、1或2；p为0、1或2；K为0或1；q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)和R(12)各自独立为(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基，—CnH2n—R(15)或(C1—C8)—全氟烷基；n为0、1、2、3或4；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，—Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基，苯基，联苯基或萘基，其中芳环或未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基或二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氧、—S—、或—NR(22)；h、ad、ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4，但h、i和k不同时为0，ad、ae和ag不同时为0，ah、ao和ak不同时为0，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或是氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基是经C或N相连接，并且是未被取代的或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3，甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基或苄基；W为氧、S或NR(36)—；R(36)为H或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—，X(1)为氧、S、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—M为氧或硫；A为氧或NR(50)；D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1或—CxH2xR(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基，苯基、联苯基、或萘基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为H、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的含义同R(46)；或R(46)与R(47)或者R(46)与R(48)共同为4或5个亚甲基，其中一个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CHR(69)R(70)或—CR(54)R(55)OH，—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)，或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2O)ac—R(72)；R(71)和R(72)各自独立为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；Y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢或(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)与它们所连接的碳原子共同构成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或CeH2e—R(73)e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)和R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或如苯基被取代的那样；R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(76)NH—SO2—；R(76)为R(77)R(78)N—(C＝Y’)—，Y’为氧、S或N—R(79)；R(77)和R(78)相同或不相同，为氢、(C1—C8)—烷基，(C3—C6)—链烯基或—CfH2f—R(80)；f为0、1、2、3或4；R(80)为(C5—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲氧基和(C1—C4)—烷基；或R(77)和R(78)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(79)的含义同R(77)或为脒基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2n—R(84d)；n为0、1、2、3或4；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或(C1—C4)—烷基；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢、(C1—C8)—烷基，(C1—C8)—全氟烷基或(CH2)ax—R(84g)；ax为、1、2、3或4；R(84g)为(C3—C7)环烷基或苯基，它未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
2.式I化合物，其中，T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为N或C；但限制条件是，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且当它们是氮时T、U、V、W、X、Y和Z上没有取代基，R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、(CgF2g＋1、R(10a)—SObm，R(10b)R(10c)N—CO，R(11)—CO—、或R(12)R(13)N—SO2—，其中的全氟烷基为直链或支链的；bm为2，q为1、2、3、4、5或6；R(10a)、R(10b)、R(11)或R(12)各自独立为(C1—C4)—烷基，(CnH2n—R(15)或(C1—C4)—全氟烷基；n＝0、1或2；R(15)为(C3—C7)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为H或CH3；或R(10b)、R(11)和R(12)为氢；R(10c)和R(13)各自独立为氢、或(C1—C4)—烷基；或R(10b)和R(10c)以及R(12)和R(13)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C8)—烷基，Ca1H2a1R(18)或(C3—C8)—链烯基；a1为0、1或2；R(18)为(C3—C8)—环烷基或苯基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)R(19b)为氢、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基经C或N相连接，它是未被取代或被1—3个如下基团取代的F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 或 或 Y为氢、—S—或—NR(22)—，h、ad和ah各自独立为0或1；i、j、k、ae、af、ag、ao、ap和ak各自独立为0、1、2、3或4；但其中h、i和k不能同时是零、ad、ae和ag不同时是零，ah、ao和ak不同时是零，R(23)、R(24)、R(25)和R(22)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)、—OR(30)、—NR(31)R(32)或CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)，R(34)和R(35)各自独立为R(29)的含义或为H、CH3或CF3，或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为 R(96)、R(97)和R(98)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它经C或N相连接，并且未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基、二甲胺基和苄基；W为氧、硫或NR(36)—；R(36)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为R(46)X(1)—；X(1)为氧硫、NR(47)、(D＝O)A—或NR(48)C＝MN(*)R(49)—；M为氧或硫；A为氧或NR(50)D为C或SO；R(46)为(C1—C8)—烷基，(C3—C8)—链烯基，(CH2)bCdF2d＋1，或—CxH2x—R(51)；b为0或1；d为1、2、3、4、5、6或7；x为0、1、2、3或4；R(51)为(C3—C8)—环烷基或苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(52)R(53)；R(52)和R(53)为氢、CH3或CF3；R(47)、R(48)和R(50)各自独立为氢、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—全氟烷基；R(49)的定义同R(46)；或R(46)和R(47)或者R(46)和R(48)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；其中A和N(*)结合在杂芳酰胍母体的苯环上；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(64)、—OR(65)、—NHR(66)、—NR(67)R(68)、—CNR(69)R(70)、CR(54)R(55)OH、—C≡CR(56)、CR(58)＝CR(57)或—[CR(59)R(60)]u—CO—[CR(61)R(62)]v—R(63)；R(64)、R(65)、R(66)、R(67)和R(69)相同或不相同，为—(CH2)Y—(CHOH)z—(CH2)aa—(CHOH)t—R(71)或—(CH2)ab—O—(CH2CH2—O)ac—R(72)；R(71)和R(72)为氢或甲基；U为1、2、3或4；V为0、1、2、3或4；y、z、aa相同或不相同，为0、1、2、3或4；t为1、2、3或4；R(68)、R(70)、R(54)和R(55)相同或不相同，为氢、(C1—C6)—烷基；或R(69)和R(70)或者R(54)和R(55)共同与它们相连的碳原子形成一个(C3—C8)—环烷基；R(63)为氢、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基或—CeH2e—R(73)；e为0、1、2、3或4；R(56)、R(57)和R(73)各自独立为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(74)R(75)；R(74)和R(75)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(56)、R(57)或R(73)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代或如苯环那样被取代R(58)、R(59)、R(60)、R(61)和R(62)为氢或甲基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)、SR(84c)或—CnH2nR(84d)；n为0或1；R(84d)为(C3—C7)—环烷基或苯基，基团上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)、R(84c)和R(85)各自独立为氢(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—全氟烷基或(CH2)ax—R(849)；ax为0或1；R(849)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代FCl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或(C1—C4)—烷基；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
3.按权利要求1到2中一项或多项的式I化合物，其中T、U、V、W、X、Y和Z各自独立为氮或碳；但限制条件为，T、U、V、W、X、Y和Z中只有1个位置是氮，并且若T、U、V、W、X、Y和Z是氮时，它不带取代基；而且T、U、V、W、X、Y和Z不同时是碳，以及当a)T、U、V、W、X和Z同时是碳，Y为氮时，或b)T、U、V、W、Y和Z同时是碳，X为氮时，R(3)，R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氮；R(1)和R(2)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、(C1—C3)—烷基、(C1—C3)—全氟烷基，OR(8)或NR(8)R(9)；R(8)和R(9)各自独立为氢或(C1—C3)—烷基；或R(8)和R(9)共同为4或5个亚甲基，其中1个亚甲基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CH3SO2或CH3CO；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)，a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C9)—杂芳基，它是经C或N相连结的，其上未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为—SR(29)，—OR(30)、—NR(31)R(32)或—CR(33)R(34)R(35)；R(29)、R(30)、R(31)和R(33)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，其上未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0、1或2；R(32)、R(34)和R(35)各自独立为R(29)的定义，或为H、CH3或CF3；或R(3)、R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)，R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)axR(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3；或R(84a)和R(85)共同为4或5个亚甲基，其中1个CH2—基可被氧、硫、NH、N—CH3或N—苄基替代。
4.按权利要求1到3中一项或多项的式I化合物，其中，T、U、V、W、Y和Z为碳；X为氮；限制条件为，X不带取代基，且R(4)、R(5)、R(6)和R(7)不同时是氢；R(1)和R(2)各自独立为F、Cl、CH3、CF3、OH、OCH3、NH2；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为氢、F、Cl、Br、I、—CN、CF3、CH3SO2或CH3CO，限制条件为，它们不同时全部是氢；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为(C1—C4)—烷基或—Ca1H2a1R(18)；a1为0或1；R(18)为苯基，苯基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(19a)R(19b)；R(19a)和R(19b)为H、CH3或CF3；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为SR(29)或—OR(30)；R(29)和R(30)各自独立为—CaH2a—(C1—C9)—杂芳基，杂芳基未被取代，或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲胺基和二甲胺基；a为0或1；或R(4)、R(5)、R(6)和R(7)各自独立为NR(84a)R(85)、OR(84b)或—CnH2n—R(84d)；n为0或1；R(84d)为苯基，苯基未被取代或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(16)R(17)；R(16)和R(17)为氢或CH3；R(84a)、R(84b)和R(85)各自独立为H、(C1—C4)—烷基、CF3、或(CH2)ax—R(84g)；ax为0或1；R(84g)为苯基，苯基未被取代、或被1—3个如下基团取代F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR(84u)R(84v)；R(84u)和R(84v)为氢或CH3。
5.权利要求1的式I化合物的制备方法，其特征是，使式II化合物与胍反应 式中R(1)～R(7)和T、U、V、W、X、Y和Z如权利要求1中所定义，L为容易发生亲核取代的离去基团。
6.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗心律失常的药物。
7.治疗心律失常的方法，其特征是，将有效量的权利要求1的式I化合物与常规辅料混合，制成适宜的剂型。
8.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心绞痛的药物。
9.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心肌梗塞的药物。
10.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防心脏缺血状态的药物。
11.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防外周和中枢神经系统缺血状态和卒中发作的药物。
12.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗或预防外周器官和四肢缺血状态的药物。
13.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗休克状态的药物。
14.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备参与外科手术和器官移植的药物。
15.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备外科处理中保存和贮存移植物的药物。
16.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备治疗因细胞增生成为原发或继发原因的疾病的药物，以及作为抗动脉硬化药、抗晚期糖尿病综合症、治疗癌症、纤维化疾疾如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化和前列腺肥大的应用。
17.权利要求1的式I化合物的应用，用于制备抑制Na+/H+交换、诊断高血压和增生性疾病的工具药。
18.含有有效量的权利要求1到4中一项或多项中的式I化合物的药剂。
全文摘要
本文叙述了式I化合物及其药用盐、其制备方法，和在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，式中R(1)～R(7)的含义如正文中所述。
文档编号C07D215/00GK1117045SQ95105390
公开日1996年2月21日 申请日期1995年5月3日 优先权日1994年5月5日
发明者J·R·舒沃克, H·W·克里曼, H·J·兰格 申请人:赫彻斯特股份公司
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