商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制作方法
2021-01-31 17:01:29|
302|
起点商标网 专利名称：环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃的制作方法
在过去的几年中，人们已经越来越清楚地了解到，神经递质5-羟色胺(5-HT)直接或间接地与许多生理现象有关，这些现象包括食欲、记忆力、温度调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁和致幻行为(Glennon，R.A.，J.Med.Chem.301，1987)。
现已认识到，5-HT受体有多种类型。这些受体巳被分类为5-HT1、5-HT2和5HT3受体，前者又可分为5-HT1A、5-HT1B、5HT1C和5HT1D几个亚类。
现在，我们已发现了对5-HT1A受体具有高度结合亲和性的一类化合物。这些化合物由于具有5-HT1A激动活性，可用于治疗如性功能障碍、焦虑、抑郁及饮食失调(如厌食)等疾病。
本发明提供新的环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃类化合物，这些化合物对5-HT1A受体是具有选择性的激动剂。
更具体地说，本发明涉及具有下式的一类化合物及其可药用的酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1或2。
本发明还提供一种药物制剂，该制剂含有与可药用载体、稀释剂或赋形剂结合的具有下式的化合物及其可药用酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1、或2。
本发明的另一个具体方案是一种在5-HT1A受体处产生生物反应的方法。更具体地说，另一些具体方案是一些治疗与哺乳动物5-HT1A部位激活减弱有关的多种疾病的方法。这些疾病包括焦虑、抑郁、性功能障碍、及饮食失调。这些方法中的任一种都应用一种具有下式的化合物及其可药用的酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1、或2。
本发明的另一个具体方案是一类新的苯并二氢吡喃类化合物，这些化合物可用作制备某些本发明化合物过程中的中间体。这些化合物具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基。
本发明的另一具体方案是一类新的含锂中间体及一种使用这些中间体的方法，这些中间体可用于制备本发明的化合物。
这些含锂化合物具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-。
本发明应用含锂中间体的方法是一种制备具有下式的化合物的方法 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；该方法包括使具有下式的化合物与烷基锂反应生成相应的8-锂化合物， 其中R、R1、R2和X如上所限定，再使8-锂化合物与式R3-S-S-R3(其中R3如上所限定)的化合物反应。
在上述各结构式中，术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基链。这样的C1-C4烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“芳基”指不论是碳环还是杂环的芳香结构。这类环结构的例子有苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基等。
该芳基可以含有一个环取代基。典型环取代基的例子有C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C1-C3烷硫基、三氟甲基等。
在前面的叙述中，术语“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中的任意一个；术语“卤素”指氟、氯、溴、碘中的任意一个；术语“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中的任意一个。
虽然所有本发明化合物都可用于治疗与哺乳动物5-HT1A受体激活减弱有关的多种疾病，但可优选某些化合物。例如，R2优选为氢。
R和R1优选都为C1-C4烷基，更为优选的是都为正丙基。此外，n优选为0。
R3优选为C1-C8烷基、取代芳基、或取代芳基(C1-C4烷基)，最优选为甲基。
本发明化合物具有一个不对称碳，此不对称碳体是在下式中标以星号的碳原子 因此，每个化合物都以其各自的d和l立体异构体及这两种异构体的外消旋混合物存在。因此，本发明化合物不仅包括dl外消旋体，而且包括它们各自的光学活性d和l异构体。
此外，在R2为甲基时，在R2取代基处出现了第二个不对称碳，产生了另一类立体异构体。
如上所述，本发明包括由上式限定的化合物的可药用酸加成盐。因为本发明化合物为胺类化合物，所以本质上为碱性，因而可以与多种无机和有机酸中的任一种酸反应而形成可药用的酸加成盐。因为本发明化合物的游离胺在室温下一般为油状物，所以最好将游离胺转化为其相应的可药用酸加成盐以便于处理和服用，因为后者在室温下通常为固体。常用来形成这类盐的酸有无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此这类可药用盐的例子有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，以及与诸如马来酸等有机酸形成的盐。
此外，这些盐中有些可与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明化合物中。
下列化合物进一步举例说明包括在本发明范围内的化合物1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-乙氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；
2-(N-甲基-N-苄基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-二烯丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-二乙基氨基-8-乙亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-苄基甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-(正丙基氨基)-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-二甲基氨基-8-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二环丙基甲基氨基)-8-(对甲苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-(对氯苯磺酰基)硫-1，2，3，4-四氢化萘；2-乙氨基-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-正丁氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-正辛硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；3-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氢吡喃；等等。
本发明化合物可以用本领域普通技术人员熟知的方法来制备。X为-CH2-的化合物最好是通过制备8-溴-2-四氢萘酮来合成。然后用所需的胺使8-溴-2-四氢萘酮还原胺化，之后再用所需的硫取代基置换溴取代基。
这些反应的反应式如下A.8-溴-2-四氢萘酮和8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮的合成 B.还原胺化 C.通过锂化置换溴环取代基 如上所示，8-溴-2-四氢萘酮是-种中间体，该中间体在经过还原胺化及用适当的二硫化物处理后，生成本发明化合物和/或可作为中间体而用于制备本发明化合物的化合物。
四氢萘酮类化合物可以利用多种公认方法中的任意一种来得到。例如，它们可以由适当环取代的苯乙酰氯与乙烯在氯化铝存在下进行弗瑞德-克来福特反应来制备。
当本发明化合物中的R2为甲基时，甲基取代的8-溴-2-四氢萘酮可以由相应的未取代的8-溴-2-四氢萘酮来制备。首先用吡咯烷处理8-溴-2-四氢萘酮，生成相应的1，2-二氢-3-吡咯烷基萘。后者经甲基碘和酸水解处理即生成所要的8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮。
四氢萘酮-经形成，即可通过用经过选择的胺进行简单的还原胺化而使其转化为2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘，后者可用作本发明化合物的中间体。首先使四氢萘酮与胺反应形成相应的烯胺，然后用硼氢化钠将该烯胺还原为四氢化萘。
用2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘来制备本发明化合物的方法是通过用烷基锂(最好是正丁基锂)进行锂化反应而形成新的含锂中间体。然后用适当的二硫化物处理活泼的含锂中间体，生成本发明的8-硫化合物。这些中间体和方法都是本发明的又一方面。
也可以先对8-溴-2-四氢萘酮进行保护，然后再进行锂化和用适当二硫化物处理。新得到的8-硫-2-四氢萘酮在脱保护后即可还原胺化为本发明化合物。
X为氧的本发明化合物可以通过如上所述的还原胺化和溴置换来得到，但要使用5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。该分子可以通过以间溴苯酚起始的顺序复杂的一系反应制得。详细的反应顺序将在下面的实例中给出。简言之，就是在碳酸钾存在下用烯丙基溴处理间溴苯酚，生成烯丙基3-溴苯基醚。在N，N-二甲基苯胺存在下加热该醚使其转化为2-烯丙基-3-溴苯酚。该苯酚经过与氯乙酸乙酯反应而转化成2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧进行氧化而后进行还原后处理，就将烯丙基转化成甲酰基甲基取代基，然后用琼斯试剂将该取代基进一步氧化成羧甲基取代基，所得产物为(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸乙酯。用乙醇和氯化氢气体把这个部分酯转化为二乙酯。在叔丁醇钾存在下，把这个二酯环化为4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮和2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮的混合物。后者经过在酸存在下加热，即转化为5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。
8-硫化合物经过用偏高碘酸钠处理后，可被氧化成相应的8-亚磺酰基化合物，它们也是本发明的化合物。另一些本发明化合物即8-磺酰基化合物，可以通过用间氯过苯甲酸处理8-亚磺酰基化合物而得到。
本发明外消旋体中的各光学活性异构体也被看作是本发明的一部分。这些光学活性异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上述方法来制备，也可以通过拆分外消旋混合物来制备。这种拆分可以在拆分试剂存在下通过层析或重复结晶来进行。特别有用的拆分试剂有d和l酒石酸、d和l苯二甲酰基酒石酸等。
本发明的另一方面涉及本发明化合物的光学活性异构体的一种特殊制备方法。如上所述，本发明化合物一般而简便地是通过8-取代的2-四氢萘酮或5-取代的3-苯并二氢吡喃酮来制备的。这两个中间体都可以用光学活性的α-苯乙胺进行还原烷化，然后用公认的方法如层析将所得的非对映体混合物分开。切下α-苯乙基部分，即生成相应取代的、具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃。
除去苯乙基部分的必要条件较为苛刻，并且有可能会破坏核心四氢化萘或苯并二氢吡喃分子的完整性。现已发现，如果所用的特定α-苯乙胺是对硝基-α-苯乙胺，则切除反应可以以简便而有效得多的方式进行，只需要温和的切除反应条件。正是这样一种方法构成了本发明的另一方面。
本发明的对硝基-α-苯乙基部分的切除，是通过还原对位硝基而后对生成的对氨基-α-苯乙基部分进行酸催化的溶剂分解而实现的。硝基的还原可以利用许多种还原剂或利用催化加氢来进行，还原剂包括例如三氯化钛、氢化铝锂或锌/乙酸。当在室温或(在某些情况下)更高温度下用水或醇处理还原产物的单盐酸盐(或其它一价盐)时，即发生溶剂分解切除反应。除去对硝基-α-苯乙基部分的一个特别简便的条件是，在甲醇中用铂催化剂进行胺的单盐酸盐的加氢反应。
作为本发明化合物的中间体，特别有用的是相应的8-溴四氢化萘类。现已发现，光学活性形式的8-溴化合物不能用常规方法得到，但可用上述应用对硝基-α-苯乙胺的方法制得。此，本发明的另一方面涉及具有光学活性的8-溴四氢化萘类化合物。这些化合物具有下列二式之一 在上式中，R为氢、C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
在本发明化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，并且易于用本领域普通技术人员常用的标准方法来完成。
本发明的可药用酸加成盐一般是通过使本发明的1，2，3，4-四氢化萘或苯并二氢吡喃与等摩尔量或过量的酸反应而形成的。一般将反应物混合在互溶剂如乙醚或苯中，通常在约1小时至10天内从溶液中沉淀出盐，可以通过过滤进行分离。
下列实例进一步说明本发明化合物及其合成方法。这些实例决不是要限制本发明的范围，请不要误解。
除非另外指出，下列实例中出现的NMR数据均为主题化合物游离碱的数据。
实例12—二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.2-二正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-2-四氢萘酮(3.0g，13.3mMol)的甲苯(25ml)溶液中加入二正丙胺(3.5ml，26mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)。将反应物加热回流，以迪安-斯达克榻分水器收集水。4小时后，真空浓缩反应物得深色液态的8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氢化萘，将其立即溶解于甲醇(50ml)和乙酸(5ml)中。然后在该溶液中加入硼氢化钠(2.0g，52.9mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。
然后用6N盐酸稀释反应混合物，室温下搅拌1小时后真空浓缩。将残余物溶于水中并用乙醚洗一次。剩下的水相用氢氧化铵使其呈强碱性，并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得深色油状的粗制标题化合物。在碱性氧化铝上进行层析(二氯甲烷)纯化，得无色油状产物。形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(1.30g，28％，mp＝155℃)。
另一种方法是，向8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氢化萘(44.4mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，加入氰基硼氢化钠(2.86g，45.5mmol)，该悬浮液用氯化氢饱和。搅拌4小时后，将反应混合物倾入15％氢氧化钠水溶液(500ml)中，再搅拌2小时。该混合物用乙醚萃取，合并醚萃取液，用水洗，用饱和氯化钠水溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅橙色油状的粗制标题化合物。经碱性氧化铝层析(二氯甲烷)纯化，得浅黄色油状产物(7.8g，57％)。
元素分析计算C16H24NBr·HCl理论值C，55.42；H，7.27；N，4.04；实测值C，55.53；H，7.22；N，3.84.MS311(17)，309(16)，282(100)， 280(100)，211(30)，209(32)，130(92)，129(54)，128(40)，115(32)，72(43).NMR(CDCl3)7.6-7.25(m，1H)，7.2-6.9(m，2H)，3.35-2.80(m，5H)，2.80-2.40(m，4H)，2.40-1.20(m，6H)，1.19-0.80(t，J＝7Hz，6H).
B.2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(600mg，1.93mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.9ml，3.04mmol)。在-78℃搅拌该溶液1小时，形成浅橙色溶液。加入二甲基二硫化物(0.24ml，3.00mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。将该无色溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状的粗产物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化后，得无色粘稠油状产物(430mg，80％)，形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝185℃)。
元素分析计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；实测值C，65.25；H，9.13；N，4.47.MS277(31)，251(10)，250(29)，248(100)，177(90)，132(15)，130(69)，128(50)，127(48).NMR(CDCl3)7.13-6.68(m，3H)，3.20-2.68(m，4H)，2.62-2.33(m，4H)，2.44(s，3H)，2.12-1.81(m，1H)，1.72-1.20(m，6H)，1.00-0.86(6，J＝7Hz，6H).
实例22-二正丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二乙基二硫化物(0.40ml，3.3mmol)反应，得到浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(33％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得所要的无色油状产物(650mg，74％)。形成富马酸盐。经重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝105-107℃)。
元素分析计算C18H29NS·C4H4O4理论值C，62.09；H，8.28；N，2.83；实测值C，61.87；H，8.42；N，3.11.MS292(3)，290(16)，281(2)，280(8)，278(29)，250(18)，249(11)，207(5)，134(26)，119(10)，74(56)，59(88)，44(78).
NMR(CDCl3)7.08-6.72(m，3R)，3.24-2.70(m，6H)，2.70-2.36(m，4H)，2.16-1.86(m，1H)，1.76-1.20(m，9H)，1.08-0.76(t，J＝7Hz，6H).
实例32-二正丙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二苯基二硫化物(720mg，3.3mmol)反应，得无色油状的标题化合物。形成富马酸盐。重结晶(丙酮/乙醚)后得无色结晶物(270mg，20％，mp＝133-135℃)。
元素分析计算C22H29NS·C4H4O4理论值C，68.54；H，7.30；N，3.07；实测值C，68.37；H，7.24；N，3.09.MS339(16)，311(7)，310(25)，309(100)，239(24)，237(22)，161(28)，130(35)，129(40)，128(35).NMR(CDCl3)7.18(s，5H)，7.04-6.80(m，3H)，3.08-2.72(m，4H)，2.32-2.27(m，4H)，2.11-1.63(m，1H)，1.63-1.18(m，6H)，1.04-0.68(t，J＝7Hz，3H).
实例42-二正丙基氨基-8-苄硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述的方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二苄基二硫化物(840mg，3.3mmol)反应，得浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得所要的无色油状产物(630mg，60％)。形成马来酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝137-138.5℃)。
元素分析计算C23H31NS·C4H4O4理论值C，69.05；H，7.51；N，2.98；实测值C，69.28；H，7.47；N，2.86.MS353(10)，325(17)，324(63)，262(21)，253(8)，203(10)，161(10)，129(25)，127(19)，91(100)NMR(CDCl3)7.32-6.68(m，8H)，4.06(s，2H)，3.16-2.62(m，4H)，2.62-2.24(m，4H)，2.16-1.80(m，1H)，1.71-1.18(m，6H)，1.08-0.72(t，J＝7Hz)，6H).
实例52-二正丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
向含有甲磺酸(0.16ml，2.33mmol)的水(60ml)溶液中加入2-二丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘(630mg，2.3mmol)。向该溶液中加入偏高碘酸钠(550mg，2.57mmol)水(10ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌2天。使反应混合物成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷和微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色油状产物(580mg，85％)。形成富马酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得吸湿性极强的无色结晶固体。在真空干燥器中干燥(60℃，18小时)得无色玻璃状物(260mg，mp＝63℃)。
元素分析计算C17H27NOS·C4H4O4理论值C，61.59；H，7.63；N，3.42；实测值C，61.38；H，7.48；N，3.57.MS294(3)，293(4)，291(1)，278(10)，277(14)，276(60)，266(12)，265(33)，264(100)，250(7)，249(28)， 248(8)，193(46).NMR(CDCl3)7.80-7.76(m，1H)，7.36-7.00(m，2H)，3.28-2.20(m，8H)，2.76-2.62(d，J＝3Hz，3H)，2.20-1.85(m，1H)，1.80-1.20(m，6H)，1.04-0.72(t，J＝7Hz，6H).
实例62-二正丙基氨基-8-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
向2-二丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘(350mg，1.19mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液中，加入间氯过苯甲酸(80％，518mg，2.38mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液。该溶液在室温下搅拌18小时后倾到冰上。使所得混合物成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得棕色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到所要的浅橙色油状产物(110mg，30％)。形成马来酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色固体(70mg，mp＝113-114℃)。
元素分析计算C17H27NO2S·C4H4O4理论值C，59.27；H，7.34；N，3.29；实测值C，59.19；H，7.35；N，3.18.MS309(3)，283(1)，282(8)，281(18)，280(100)，209(11)，130(45).NMR(CDCl3)7.88-7.76(dd，J＝3Hz，7Hz，1H)，7.36-7.12(m，2H)，3.20-2.78(m，4H)，3.08(s，3H)，2.64-2.38(m，4H)，2.20-1.84(m，1H)，1.80-1.14(m，6H)，1.08-0.86(t，J＝7Hz，6H).
实例72-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-2-四氢萘酮(4.5g，20mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入乙酸钠(9.9g，10mmol)、氰基硼氢化钠(880mg，120mmol)、二甲胺盐酸盐(9.8g，120mmol)和4分子筛(2.0g)。该混合物在室温下搅拌3天。然后用硅藻土床过滤反应混合物，滤液倾入冰水混合物中。使该溶液成为酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得深色油状物。经闪式层析(5％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得黄色油状的标题化合物(1.5g，30％)。
MS257(2)，256(10)，255(42)，254(18)，253(42)，252(8)，240(7)，238(8)，174(13)，130(18)，129(40)，128(24)，115(20)，103(21)，84(43)，71(100)，70(68).NMR(CDCl3)7.55-7.18(m，1H)，7.16-6.85(m，2H)，3.2-2.43(m，6H)，2.4(s，6H)，2.0-1.8(m，1H).
B.2-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(760mg，3mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，3.0ml，4.8mmol)。该溶液于-78℃下搅拌1小时。然后向该溶液中加入二甲基二硫化物(0.33ml，4.1mmol)，使所得混合物升温至室温。把这个浅黄色溶液用水稀释，使其成为酸性(HCl)，并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到浅黄色油状物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到所要的浅黄色油状的化合物(420mg，63％)。形成盐酸盐。重结晶(丙酮/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝170℃)。
元素分析计算C13H19NS·HCl理论值C，60.56；H，7.82；N，5.43；实测值C，60.87；H，7.94； N，5.43.MS223(4)，222(10)，221(100)，220(6)，219(1)，206(9)，177(33)，71(52).NMR(CDCl3)7.2-6.8(m，3H)，3.05-2.48(m，5H)，2.45(s，3H)，2.40(s，6H)，2.15-2.00(m，1H)，1.7-1.5(m.1H).
实例8顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.1-甲基-8-溴-2-四氢萘酮向8-溴-2-四氢萘酮(10g，4.4mmol)的甲苯(175ml)溶液中加入吡咯烷(6.6ml)，该溶液搅拌回流3小时。真空除去挥发物，得到棕色油状的8-溴-3-吡咯烷基-1，2-二氢化萘。向该油状物在对二噁烷(60ml)中的溶液中加入甲基碘(20ml，322mmol)，所得溶液搅拌回流18小时。用水(60ml)和乙酸(3.2ml)稀释反应混合物，再继续加热3小时。此后，将溶液冷却至室温并真空除去挥发物。将残余物悬浮于水中并用乙醚充分萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得橙色油状物。经闪式层析(33％乙醚的己烷溶液)纯化，得到浅橙色油状的标题化合物(6.88g，65％)。NMR(CDCl3)7.48-7.28(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.0-3.67(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-2.16(m，4H)，1.48-1.28(d，J＝7.2Hz，3H).
B.顺-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮(4.05g，16.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入硫酸镁(3.0g，25mmol)和正丙胺(2.0ml，24.4mmol)。该混合物于室温下搅拌20小时。用硅藻土床过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到深色残余物1-甲基-2-正丙亚氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘。NMR(CDCl3)7.56-7.24(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.20-3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56-2.0(m，6H)，1.88-1.52(六重峰，J＝5.4Hz，2H)，1.44-1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-0.84(t，J＝5.4Hz，3H).
向前述深色残余物在四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.8g，29mmol)，将该溶液用氯化氢饱和。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倾入冷水(200ml)中，使其成为强碱性(NaOH)并搅拌2小时。然后使反应混合物成为酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状物。经闪式层析(20％己烷在乙醚＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到无色油状的标题化合物(1.47g，31％)。NMR(CDCl3)7.4-7.19(m，1H)，7.04-6.78(m，2H)，3.60-3.08(m，1H)，3.00-2.41(m，4H)，1.90-1.35(m，4H)，1.35-0.70(m，8H).(标题化合物的反式异构体也作为无色油状物(680mg，14％)而被分离出来。)C.顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向顺-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(1.47g，5.2mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入1-碘丙烷(0.59ml，5.8mmol)和质子海绵(2.2g，10.4mmol)，混合物于50℃下搅拌18小时。过滤该无色悬浮液，滤液真空浓缩得浅黄色油状物。经闪式层析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色玻璃状化合物(330mg，20％)。NMR(CDCl3)7.40-7.15(dd，J＝3.2Hz，7.2Hz，1H)，7.0-6.68(m，2H)，3.50-3.12(m，1H)，3.0-2.40(m，6H)，2.0-1.68(m，2H)，1.68-1.20(m，5H)，1.20-1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.72(t，J＝5.4Hz，6H).
D.顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(330mg，1.02mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.1ml，1.8mmol)，该溶液于-78℃下搅拌1小时。向这个黄色溶液中加入二甲基二硫化物(0.11ml，1.22mmol)，并使溶液升温至室温。将巳变成无色的溶液倾入水中，使其成为酸性(HCl)，用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得无色油状物。经闪式层析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色粘稠油状化合物(240mg，81％)。形成氢溴酸盐。重结晶(丙酮/己烷)后得无色结晶固体(mp＝149-150℃)。元素分析计算C18H29NS·HBr理论值C，58.05；H，8.12；N，3.76；实测值C，57.84；H，8.12；N，3.92.MS293(1)，292(3)，291(10)，290(2)，266(1)，265(6)，264(20)，262(100)192(10)，191(65)，151(25)，144(66)，115(28)，72(42).NMR(CDCl3)7.16-6.66(m，3H)，3.56-3.12(m，1H)，3.00-2.44(m，6H)，2.40(s，3H)，2.00-1.68(m，2H)，1.68-1.19(m，5H)，1.19-1.10(d，J=7.2Hz，3H)，1.00-0.70(t，J=7.2Hz，6H).
实例9(R)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘和(S)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的备。
A.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)胺。
用50gNa2CO3在300ml水中的溶液将66g(0.80mol)(S)-(-)-α-甲基-4′-硝基苄胺的盐酸盐转化为其游离碱。将该游离碱萃取到CH2Cl2中。然后真空除去该溶剂。将残余物溶于700ml乙腈中。向此溶液中依次加入4.5ml(0.08mol)HOAc、4.9g(0.08mol)NaCNBH3、65g(0.29mol)8-溴-2-四氢萘酮、20g3分子筛。将该混合物在氮气下搅拌16小时。再加入31.4g(0.50mol)NaCNBH3，而后加入13.5ml(0.24mol)HOAc。再过4小时后，再加入2mlHOAc，而后以2小时的间隔再这样加两次。再搅拌16小时后，过滤混合物，真空除去大部分乙腈。将残留的混合物倾入冷Na2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，留下粘稠棕色油状的粗产品。将粗产品溶于300ml乙醚中，然后将其萃取到50g酒石酸在1.5升30％甲醇水溶液中的溶液中。水层用新鲜乙醚洗两次，然后用饱和Na2CO3溶液碱化并用CH2Cl2萃取。此萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到84.9g(产率78％)琥珀色油状产品，该产品经NMR测定为纯净物质。
B.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)丙酰胺。
将得自A节的化合物(84.9g，0.23mol)溶于1升CH2Cl2中。此溶液用71ml(0.51mol)三乙胺处理，然后用42ml(0.48mol)丙酰氯缓慢处理。该混合物搅拌16小时，然后用冷Na2CO3溶液处理。剧烈搅拌3小时后分出CH2Cl2层。此溶液用酒石酸水溶液洗涤，然后用Na2CO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸出CH2Cl2，留下101g粗制非对映酰胺混合物。以20-30g为一批在HPLC系统上进行层析分离非对映体，此HPLC系统采用了装有约400g硅胶(“Prep500”)的层析柱。溶剂系统为纯甲苯至20％乙酸乙酯的甲苯溶液梯度。从柱中流出的第一个非对映体(S，R)总重为49.6g。第二个非对映体(S，S)重40.6g。这两个非对映体都是粘性油状物，都含有约2％甲苯。取小样充分干燥后，对S，S非对映体获得了满意的分析结果。在S，R非对映体样品中，碳的百分含量略高，而溴的百分含量略低，提示即使在干燥后也仍有微量溶剂存在。这两个非对映体的产率分别约为48％和40％。
(S，R)非对映体(旋光度[α]D2.5+9.4°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H23BrN2O3理论值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；实测值C，60.07；H，5.61；N，6.28；Br，17.76.MS433(1)，431(1)，361(3)，359(3)，210(100)， 208(100)，129(67)，57(54).UV(EtOH)λmax271nm(ε9600)IR(CHCl3)λmax1642cm-1(S，S)非对映体旋光度[α]D25-114°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H23BrN2O3理论值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；实测值C，58.66；H，5.43；N，6.37；Br，18.33.MS433(1)，431(1)，361(5)，359(5)，210(100)，208(100)，129(99)，57(92).UV(EtOH)λmax273nm(ε9000)IR(CHCl3)λmax1642cm-1
C.(S，R)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)-1-丙胺将49g(0.114mol)得自B节的S，R非对映体在200mlTHF中的溶液逐渐加到230ml冰冷的1M甲硼烷的THF溶液中。然后使该溶液在氮气下回流2小时。使溶液冷却后，用100mlMeOH小心处理。将此溶液搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于250mlDMSO和30ml水的混合物中。将此溶液在蒸气浴上加热1小时，然后冷却并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，将粗制游离碱溶于1升乙醚中并加入50ml2.6MHCl的乙醚溶液，使该游离碱转化为其盐酸盐。收集此盐并用新鲜乙醚洗涤。干燥后的盐重50.4g(产率为97％)，分析得到满意结果。施光度[α]D25+28°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H25BrN2O2·HCl理论值C，55.58；H，5.78；N，6.17；Cl，7.81；Br，17.61；实测值C，55.32；H，5.94；N，5.97；Cl，7.61；Br，17.33.MS418(14)，416(15)，389(73)，387(71)，240(61)，238(68)，130(100)，104(59).UV(EtOH)λmax267nm(ε10,000)D.(S，S)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)丙胺。
利用C节所述的还原法还原40g(0.093mol)类似酰胺的S，S非对映体。元素分析表明粗制盐酸盐(产率为98％)略有不纯。旋光度[α]D25-94°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H25BrN2O2·HCl理论值C，55.58；H，5.78；N，6.17；实测值C，55.13；H，5.94；N，5.69.MS418(21)，416(20)，389(79)，387(78)，240(54)，238(57)，130(100)，104(74).UV(EtOH)λmax269nm(ε10,000)E.(R)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氢化萘。
在40磅/英寸2的压力下，用0.5g硫化5％钯碳作催化剂，使12.5g(27.6mmol)C节得到的盐酸盐(S，R非对映体)在200mlMeOH中的溶液加氢8小时。滤掉催化剂后，在不加热条件下真空蒸发掉大部分甲醇。用乙醚彻底洗涤剩余的含甲醇浆状物，得到6.55g(产率为78％)标题化合物的盐酸盐。不经进一步纯化即得到满意的分析结果。旋光度[α]D25+54°(C＝8，MeOH)元素分析计算C13H18BrN·HCl理论值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；实测值C，51.48；H，6.41；N，4.47；Br，26.25；Cl，11.63.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)，211(30)，209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(宽d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(宽t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(宽多重峰，1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(宽s，2H).
F.(S)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氢化萘。
以与上述方式类似的方式，对得自D节的S，S非对映体胺的盐酸盐进行加氢反应，得到产率为94％的标题化合物盐酸盐。这一次的粗产品显示有少量杂质。取小样由异丙醇重结晶供作分析。旋光度[α]D25-54°(C＝10，MeOH)元素分析计算C13H18BrN·HCl理论值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；实测值C，51.31；H，6.30；N，4.41；Br，26.44；Cl，11.81.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)， 211(30)， 209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(宽d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(宽t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(宽多重峰1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(宽s，2H).
G.(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘。
向F节制得的(S)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氢化萘(5.0g，18.6mmol)的乙腈(75ml)溶液中，加入正丙基碘(3.0ml，31mmol)，而后加入碳酸钾粉末(4.0g，29mmol)，将反应混合物于50℃下搅拌两天三夜。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液真空浓缩得到黄色油状物。经闪式层析(2∶1己烷∶乙醚＋微置NH4OH)纯化得到无色油状的标题化合物(3.6g，62％)。NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.01Hz，1H)，6.98(m，2H)，2.90(m，4H)，2.53(m，5H)，2.02(m，1H)，1.50(m，5H)，.91(t，J＝7.30Hz，6H).
H.(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘。
如G节所述处理E节制得的(R)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氢化萘(10.5g，39.2mmol)，得到无色油状的标题化合物(9.6g，80％)。对此化合物测得的NMR光谱与对G节的化合物测得的光谱相同。
I.(S)-8-甲硫基-N、N-二丙基-2-氨基四氢化萘盐酸盐。
于-78℃下，向得自G节的(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘(16.4g，52.9mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，39.7ml，63.5mmol)，使该溶液在此温度下搅拌1.5小时。然后向该溶液中加入二甲基二硫化物(9ml，100mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。然后将反应混合物用水稀释并用10％盐酸使其成为酸性。然后将该水溶液混合物用乙醚萃取一次并弃去醚相。留下的水相用氢氧化铵使其成为强碱性，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得黄色油状物。经闪式层析(2∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化得浅黄色油状物。将乙醚中的该油状物转化成盐酸盐。结晶(乙醇/乙醚)后得到无色结晶固体状的标题化合物(11.7g，70％，mp＝178.5-180℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝-65.14°元素分析∶计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；实测值C，65.32；H，9.13；N，4.48.MS278(6)，277(19)，250(7)，249(20)，248(100)，179(18)，178(23)，177(67)，130(47)，129(39)，128(32).NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.50(m，5H)，2.48(s，3H)，2.03(m，1H)，1.54(m，5H)，.92(t，J＝6Hz，6H).
J.(R)-8-甲硫基-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘盐酸盐。
如I节所述处理得自H节的(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘(17g，54.8mmol)，得到无色结晶固体状的标题化合物(10.5g，61％，mp＝177.5-178.5℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝+64.85°元素分析计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；
实例103-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氢吡喃盐酸盐的制备A.烯丙基3-溴苯基醚。
利用文献所述方法(Journal of organic Chemistry，263631，1961)由3-溴苯酚合成标题化合物，产率为91％。
B.2-烯丙基-3-溴苯酚。
如文献所述(Helvetica Chemica Acta，56(1)14，1973)，利用二甲基苯胺的邻位克来森重排由烯丙基3-溴苯基醚来合成标题化合物。
C.2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
向B节产物(15.2g，71.4mmol)的乙腈(350ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(9.6g，78.5mmol)和碳酸钾(19.7g，143mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌66小时。此后将反应混合物过滤并真空浓缩，得浅黄色油状的产物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到所要的无色油状的化合物(16.6g，78％)。
NMR(CDCl3)δ7.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(t，J＝8.12Hz，1H)，6.70(d，J＝8.26Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.02(m，2H)，4.64(s，2H)，4.27(q，J＝7.22Hz，2H)，3.67(d，J＝6.25Hz，2H)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H).
D.2-甲酰甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
将C节产物(16.6g，55.5mmol)在无水乙醇(500ml)中的溶液冷却至-78℃，然后向反应混合物中通入臭氧。20分钟后，溶液变成浅蓝色，所有原料都已消耗完(TLC1∶1己烷∶乙醚)。使反应混合物逐渐升温至室温。此时巳沉淀出无色固体，将该悬浮液再冷却至-78℃。滴加二甲基硫化物(7.3ml，100mmol)，然后使反应混合物逐渐升温至室温。真空除去挥发物，得到浅黄色油状的标题化合物(18.3g，100+％)。IR(薄膜)1022.5，1073.1，1189.7，1203.7，1725.4，1754.7cm-1.MS(FD))302(100)，300(90).NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.06Hz，1H)，7.11(t，J＝8.16Hz，1H)，6.74(d，J＝8.13Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.22(q，J＝7.14Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.26(t，J＝6.81Hz，3H).
E.2-羧甲基-3-(乙氧羰基甲氧基)溴苯。
向约55mmol的D节粗产品的丙酮(300ml)溶液中加入琼斯试剂，直到溶液保持亮橙色。随着温度逐渐升高至回流，形成深绿色固体。加入异丙醇破坏所有过量三氧化铬，然后将反应混合物用水稀释，再用乙醚充分萃取。合并醚相，然后用水充分洗涤。留下的醚相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)萃取三次。然后用盐酸(10％)使这些萃取液成为强酸性，并用氯仿∶异丙醇(3∶1)充分萃取。合并有机萃取液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色粘性油状的标题化合物(12.3g，71％)。
IR(薄膜)1191.1，1205.8，1278.8，1449.3，1465.3，1574.6，1171.1，1739.3，1754.8cm-1.
MS(FD)318(100)，316(90).
NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝8.17Hz，1H)，6.75(d，J＝8.12Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.25(q，J＝6.84Hz，2H)，4.04(s，2H)，1.29(t，J＝7.22Hz，3H).
F.2-羧甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯二乙酯。
将E节产物(12.3g，38.8mmol)在无水乙醇(400ml)中的溶液用氯化氢饱和，使该溶液在室温下搅拌18小时。真空除去挥发物得浅棕色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到所要的无色油状化合物(12.4g，93％)。
NMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝8.53Hz，1H)，6.73(d，J＝8.13Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.21(m，4H)，3.97(s，2H)，1.27(m，6H).
G.4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮与2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮的混合物。
将F节制得的二酯(6g，17.4mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液滴加到叔丁醇钾(3.90g，34.8mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中。然后立即把反应混合物倾到冰上，用10％盐酸使该溶液成为酸性。然后用乙醚充分萃取该混合物。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得黄色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到两个化合物。所回收的无色结晶为2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(1.3g)。NMR(CDCl3)δ7.25(d，J＝8.10Hz，1H)，7.05(m，2H)，4.42(q，J＝6.84Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.58(brs，1H)，1.42(t，J＝7.10Hz，3H).所回收的浅黄色粘性油状物为4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(1.7g)。NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18(t，J＝8.18Hz，1H)，7.04(d，J＝8.12Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，4.22(m，3H)，1.27(t，J＝7.05Hz，3H).环化产物的总产量为3.0g(产率为58％)。
H.5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。
将2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(300g，1mmol)在甲醇(5ml)和10％盐酸(3ml)中的悬浮液加热回流2小时。并非所有固体都已溶解，因此加入三氟乙酸(1ml)并继续加热18小时。将反应混合物用水稀释并用乙醚充分萃取。合并醚相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色玻璃状物，用闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到黄色玻璃状标题化合物(120mg，53％)。NMR(CDCl3)δ7.32(d，J＝8.08Hz，1H)，7.12(t，8.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.05Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.69(s，1H).
I.5-溴-3-二正丙基-3-氨基苯并二氢吡喃。
向H节产物(620mg，2.73mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入二丙胺(0.7ml，6mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)，将该混合物加热回流并持续脱水(迪安-斯达克榻分水器)。3小时后将反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物，得到深红橙色残余物。将该物质溶于四氢呋喃(40ml)中，加入氰基硼氢化钠(400mg，6.4mmol)并用氯化氢使该溶液饱和。反应混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倾入15％氢氧化钠(100ml)中并剧烈搅拌2小时。然后将反应混合物用乙醚充分萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物悬浮于10％盐酸中，水相用乙醚萃取一次。弃去此醚萃取液，留下的水相用浓氢氧化铵使其成为碱生，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得浅黄色油状物。经闪式层析(4∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化，得到无色油状的标题化合物(420mg，50％)。NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝7.77Hz，1H)，6. 98(t，J＝7.85Hz，1H)，6.80(d，J＝8.16Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.53(t，J＝7.42Hz，4H)，1.49(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.28Hz，6H).
J.3-二正丙基氨基-5-甲硫基苯并二氢吡喃盐酸盐。
于-78℃下，向I节产物(420mg，1.35mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，2ml，3.2mmol)，所得溶液于-78℃下搅拌1小时。然后向混合物中加入二甲基二硫化物(0.25ml，2.5mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。将反应混合物用水稀释并用盐酸使其成为酸性。然后用乙醚充分萃取该水溶液，弃去醚萃取液。留下的水相用浓氢氧化铵使其成为碱性并用二氯甲烷充分萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得无色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化得无色粘性油状物(290mg，77％)。形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得到无色结晶状的标题化合物(mp＝181-183℃)。
元素分析计算C16H25NOS.HCl理论值C，60.83；H，8.30；N，4.43；实测值C，61.09；H，8.32；N，4.44.MS280(6)，279(28)，252(8)，251(23)，250(100)，179(74)，98(50).NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.01Hz，1H)，6.75(d，J＝7.89Hz，1H)，6.63(d，J＝7.97Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.89(m，1H)，2.56(m，5H)，2.45(s，3H)，1.48(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.31Hz，6H).
如前面所指出的，本发明化合物对5-HT1a受体具有激动性结合亲和性。因此本发明的另一个具体方案是一种对5-HT1a受体产生激动作用的方法，包括给需要这种激动作用的哺乳动物服用药物有效量的本发明化合物。
此处所用的术语“药物有效量”，代表能够与5-羟色胺1a受体结合的本发明化合物的量。当然，所服用的本发明化合物的具体剂量，将根据与病性有关的具体条件来确定.这些条件包括例如所服用的化合物、服用途径及所治疗的病症。典型日剂量一般应含有约0.01-20mg/kg的本发明活性化合物。优选日剂量一般应为约0.05-10mg/kg，理想的是约0.1-5mg/kg。
这些化合物可以用多种途径服用、包括口服、经直肠、经表皮、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内等途径。本发明化合物的一个特殊特征是，它们在对5-羟色胺1A受体产生激动作用时，相对于其它5-羟色胺受体具有极强的选择性。
现已证明，许多生理功能都受到大脑5-羟色胺能神经系统的影响。因此，本发明化合物被认为具有治疗哺乳动物的多种5-HT介导的状态和疾病的能力，这些疾病如性功能失调、饮食失调、抑郁、酒精中毒、疼痛、老年性痴呆、焦虑和吸烟。因此，本发明还提供以上述对哺乳动物5-HT受体产生激动作用的剂量治疗上述疾病的方法。
进行下列实验证实本发明化合物对5-羟色胺1a受体产生激动作用的能力。这种一般方法由Wong等人叙述(J.NeuralTransm.71207-218，1988)。
取购自Harlan Industries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠(体重110～150g)，不定时喂以Purina Chow饲料至少3天后用于实验。去头处死大鼠，于4℃下迅速摘取大脑并剖出大脑皮质。
将脑组织置0.32M蔗糖中匀浆。以1000×g离心10分钟，然后以17000×g离心20分钟后，沉降出粗制突触体部分。将沉淀物悬浮于100倍体积的50mMTris-HCl(pH7.4)中，于37℃下保温10分钟，再以50000×g离心10分钟。重复此过程并将最终沉淀物悬浮于冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)中。利用放射配体结合法，已鉴定出被氚化8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(3H-8-OH-DPAT)特异标记的部位为5-HT1A受体。
3H-8-OH-DPAT的结合按前人叙述的方法进行(Wonget al.，J.Neural Trausm.64251-269，1985)。简单地说，就是将从大脑皮质中分离出的突触体膜于37℃下保温10分钟，保温混合物中含有2ml50mMTris-HCl，pH7.4；10μM优降宁；0.6mM抗坏血酸；0.4nM3H-8-OH-DPAT。用玻璃纤维(GFB)滤膜减压过滤样品使结合停止。将滤膜用5ml冰冷的缓冲液洗两次，并置于装有10ml PCS(Amersham/Searle)闪烁液的闪烁瓶中。用液闪光度计测量放射性。此外还加进了10μM的未标记8-OH-DPAT作为独立样品以建立非特异性结合。3H-8-OH-DPAT的特异性结合，定义为在没有和有10μM未标记8-OH-DPAT存在下所结合的放射性之差。
各种不同的本发明化合物的测定结果示于下面的表I。表I中第一栏给出所测化合物的实例号；以下六栏指出了所测化合物在被视为标题中所示结构时的结构；再后一栏指出了所测化合物的盐形式；最后一栏给出了试验化合物的量，以抑制3H-8-OH-DPAT结合50％所需的毫微摩尔浓度表示，在表I中标为IC50。
表I体外与5HT1a的结合 IC50(nM)化合物实例号RR1R2R3n X 盐形式 1a1 Pr PrH CH30CH2盐酸盐 0.32 Pr PrH CH2CH30CH2富马酸盐30.73 Pr PrH苯基 0CH2富马酸盐 22.24 Pr PrH苄基 0CH2马来酸盐 2.85 Pr PrHCH31CH2富马酸盐 71.16 Pr PrHCH32CH2马来酸盐 107 CH3CH3HCH30CH2盐酸盐218 Pr PrCH3CH30CH2氢溴酸盐 2979 Pr PrH 对甲苯基 0CH2草酸盐5910 Pr PrH 2-吡啶基 0CH2草酸盐911 Pr PrHCH30O 盐酸盐2.5
测定本发明化合物口服时的活性，并与结构上与本发明化合物相关的文献化合物作比较。为此，给雄性Sprague-Dawley大鼠口服试验化合物，每个试验组使用5只大鼠。口服两小时后处死大鼠，测定大脑5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的浓度，5HIAA是5-HT的一种代谢物。大脑5-HIAA浓度的下降示于下表II。
表II化合物的口服效力 剂量全脑中的5-HIAA浓比对照下降Y(mg/Kg) 度(nmoles/g)百分比- 01.67±0.08 -OH 0.1 1.62±0.07 0OH 11.75±0.05 0OH101.40±0.0616SCH30.1 1.56±0.04 0SCH311.45±0.0313SCH3101.25±0.0625由上表可见，羟基化合物(8-OH-DPAT)口服时的最低有效剂量约为10mg/kg，而本发明化合物(Y＝SCH3)的最低有效剂量约低10倍，即约1mg/kg。
这些结果应与化合物皮下服用时的最低有效剂量区别开来。8-OH-DPAT看来在约0.03mg/kg的剂量时有效，而本发明化合物(Y＝SCH3)的效力大约低10倍，最低有效剂量约为0.3mg/kg。
本发明化合物最好在服用前配成制剂。因此，本发明化合物的另一具体方案是一种药物制剂，其中含有本发明化合物及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物制剂是采用熟知而易得的成分用巳知方法制备的。制备本发明组合物时.一般要将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包在载体内，载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其他容器。当载体起稀释剂作用时，它可以是对活性成分起载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。因此，组合物的剂型可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或在液体介质中)、含例如至多10％(重量)活性化合物的软膏剂、软硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液、无菌包装粉剂等。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、木糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯类、羟基苯甲酸丙酯类、滑石、硬脂酸镁、矿物油。这些制剂还可以含有润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、增甜剂、调味剂等。可以应用本领域熟知的方法配制本发明组合物，使其在给患者服用后，造成活性成分的快速、持续或延迟释放。
最好把组合物配成单位剂型，每个剂型一般含有约0.1-500mg活性成分，优选约1-250mg。术语“单位剂型”指适于作为人体和其它哺乳动物的单元剂量的、物理上独立的单位，每个单位含有经计算能产生所需疗效的、预定量的活性物质，以及适当的药用载体。
下列制剂实例仅仅是举例，决不是要限制本发明的范围。
制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊量 (mg/胶囊)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐二水合物250干燥淀粉 200硬脂酸镁10总计 460mg将上述成分混合后装入硬明胶胶囊，每胶囊460mg。
制剂2利用下列成分制备片剂量(mg/片)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐250微晶纤维素 400锻制二氧化硅10硬脂酸 5总计 665mg将各成分掺混后压成每片重665mg的片剂。
制剂3制备含下列成分的气雾剂溶液重量％2-二正丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 0.25乙醇29.75抛射剂22(氯代二氟甲烷) 70.00总计 100.00将活性化合物与乙醇混合，将混合物加至一部分抛射剂22中，冷却至-30℃后送入装填机中。然后将所需的量加到不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后给容器装上阀装置。
制剂4如下制备每片含60mg活性成分的片剂2-甲基乙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氢化萘马来酸盐 60mg淀粉45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg使活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使该混合物通过14目美国筛。所制得的颗粒于50℃下干燥后穿过18目美国筛。然后在该颗粒中加入已预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后在压片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂5如下制备每胶囊含80mg活性成分的胶囊剂2-丙氨基-8-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐80mg淀粉59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合在一起，使其穿过45目美国筛，并装入硬明胶胶囊，每胶囊200mg。
制剂6如下制备每剂含225mg活性成分的栓剂1-甲基-2-二正丙基氨基-8-苄硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总计 2,225mg使活性成分通过60目美国筛，并悬浮于预先用必需最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入公称容量为2g的栓剂模具中并使其冷却。
制剂7如下制备每5ml剂量中含50mg活性成分的悬浮剂
2-二烯丙基氨基-8-对苯甲酰硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆剂 1.25mg苯甲酸溶液 0.10mg调味剂适量着色剂适量纯化水至总体积 5ml使活性成分通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀糊状物。用一部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足够的水达到所要求的体积。
制剂8可如下制备静脉用制剂2-二乙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 100mg等渗盐水1000ml上述各成分的溶液一般以每分钟1ml的速度静脉给予抑郁症患者。
权利要求
1.一种制备具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃的方法，该方法包括用具有光学活性的对硝基苯乙胺使相应的2-四氢萘酮或3-苯并二氢吡喃酮还原胺化，将所得的N-(α-甲基对硝基苄基)-2-氨基四氢化萘或N-(α-甲基对硝基苄基)-3-氨基苯并二氢吡喃分为其光学异构体，以及从该异构体上脱除对硝基苯乙基，从而得到具有光学活性的四氢化萘或苯并二氢吡喃产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为氢。
3.如权利要求1所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为氢。
4.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括用式R-X的化合物使具有光学活性的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃二烷基化，其中R为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基，X为氯、溴或碘。
5.如权利要求4所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
6.如权利要求4所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
7.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括用式 的化合物使N-(α-甲基对硝基苄基)-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或N-(α-甲基对硝基苄基)-3-氨基苯并二氢吡喃酰化，其中R4为C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、乙烯基或环丙基，X为氯、溴或碘；然后使所得的酰胺还原；每个步骤独立地在脱除对硝基苯乙基之前进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为氢。
9.如权利要求7所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为氢。
10.如权利要求7所述的方法，该方法进一步包括用式R1-X的化合物使具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃烷基化，其中R1为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)，X为氯、溴或碘。
11.如权利要求10所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
12.如权利要求10所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
13.如权利要求2、3、5、6、8、9、11或12中任一项所述的方法，其中R和R1为C1-C4烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中R和R1为丙基。
全文摘要
本发明提供对5-羟色胺1A受体具有结合活性的新型环取代2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类和3-氨基苯并吡喃类化合物。
文档编号C07B53/00GK1120532SQ9510617
公开日1996年4月17日 申请日期1995年5月27日 优先权日1989年2月27日
发明者M·E·弗洛, J·M·肖斯, R·D·泰特斯 申请人:伊莱利利公司
在过去的几年中，人们已经越来越清楚地了解到，神经递质5-羟色胺(5-HT)直接或间接地与许多生理现象有关，这些现象包括食欲、记忆力、温度调节、睡眠、性行为、焦虑、抑郁和致幻行为(Glennon，R.A.，J.Med.Chem.301，1987)。
现已认识到，5-HT受体有多种类型。这些受体巳被分类为5-HT1、5-HT2和5HT3受体，前者又可分为5-HT1A、5-HT1B、5HT1C和5HT1D几个亚类。
现在，我们已发现了对5-HT1A受体具有高度结合亲和性的一类化合物。这些化合物由于具有5-HT1A激动活性，可用于治疗如性功能障碍、焦虑、抑郁及饮食失调(如厌食)等疾病。
本发明提供新的环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和3-氨基苯并二氢吡喃类化合物，这些化合物对5-HT1A受体是具有选择性的激动剂。
更具体地说，本发明涉及具有下式的一类化合物及其可药用的酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1或2。
本发明还提供一种药物制剂，该制剂含有与可药用载体、稀释剂或赋形剂结合的具有下式的化合物及其可药用酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1、或2。
本发明的另一个具体方案是一种在5-HT1A受体处产生生物反应的方法。更具体地说，另一些具体方案是一些治疗与哺乳动物5-HT1A部位激活减弱有关的多种疾病的方法。这些疾病包括焦虑、抑郁、性功能障碍、及饮食失调。这些方法中的任一种都应用一种具有下式的化合物及其可药用的酸加成盐 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；n为0、1、或2。
本发明的另一个具体方案是一类新的苯并二氢吡喃类化合物，这些化合物可用作制备某些本发明化合物过程中的中间体。这些化合物具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基。
本发明的另一具体方案是一类新的含锂中间体及一种使用这些中间体的方法，这些中间体可用于制备本发明的化合物。
这些含锂化合物具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-。
本发明应用含锂中间体的方法是一种制备具有下式的化合物的方法 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2为氢或甲基；X为-CH2-或-O-；R3为C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7环烷基；该方法包括使具有下式的化合物与烷基锂反应生成相应的8-锂化合物， 其中R、R1、R2和X如上所限定，再使8-锂化合物与式R3-S-S-R3(其中R3如上所限定)的化合物反应。
在上述各结构式中，术语“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基链。这样的C1-C4烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
术语“芳基”指不论是碳环还是杂环的芳香结构。这类环结构的例子有苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基等。
该芳基可以含有一个环取代基。典型环取代基的例子有C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C1-C3烷硫基、三氟甲基等。
在前面的叙述中，术语“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中的任意一个；术语“卤素”指氟、氯、溴、碘中的任意一个；术语“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中的任意一个。
虽然所有本发明化合物都可用于治疗与哺乳动物5-HT1A受体激活减弱有关的多种疾病，但可优选某些化合物。例如，R2优选为氢。
R和R1优选都为C1-C4烷基，更为优选的是都为正丙基。此外，n优选为0。
R3优选为C1-C8烷基、取代芳基、或取代芳基(C1-C4烷基)，最优选为甲基。
本发明化合物具有一个不对称碳，此不对称碳体是在下式中标以星号的碳原子 因此，每个化合物都以其各自的d和l立体异构体及这两种异构体的外消旋混合物存在。因此，本发明化合物不仅包括dl外消旋体，而且包括它们各自的光学活性d和l异构体。
此外，在R2为甲基时，在R2取代基处出现了第二个不对称碳，产生了另一类立体异构体。
如上所述，本发明包括由上式限定的化合物的可药用酸加成盐。因为本发明化合物为胺类化合物，所以本质上为碱性，因而可以与多种无机和有机酸中的任一种酸反应而形成可药用的酸加成盐。因为本发明化合物的游离胺在室温下一般为油状物，所以最好将游离胺转化为其相应的可药用酸加成盐以便于处理和服用，因为后者在室温下通常为固体。常用来形成这类盐的酸有无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；以及有机酸，如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此这类可药用盐的例子有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与诸如盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐，以及与诸如马来酸等有机酸形成的盐。
此外，这些盐中有些可与水或有机溶剂如乙醇形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明化合物中。
下列化合物进一步举例说明包括在本发明范围内的化合物1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-乙氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；
2-(N-甲基-N-苄基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-二烯丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-二乙基氨基-8-乙亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-乙磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-苄基甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；1-甲基-2-(正丙基氨基)-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-二甲基氨基-8-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二环丙基甲基氨基)-8-(对甲苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-(对氯苯磺酰基)硫-1，2，3，4-四氢化萘；2-乙氨基-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-正丁氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-正辛硫基-1，2，3，4-四氢化萘；2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘；3-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氢吡喃；等等。
本发明化合物可以用本领域普通技术人员熟知的方法来制备。X为-CH2-的化合物最好是通过制备8-溴-2-四氢萘酮来合成。然后用所需的胺使8-溴-2-四氢萘酮还原胺化，之后再用所需的硫取代基置换溴取代基。
这些反应的反应式如下A.8-溴-2-四氢萘酮和8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮的合成 B.还原胺化 C.通过锂化置换溴环取代基 如上所示，8-溴-2-四氢萘酮是-种中间体，该中间体在经过还原胺化及用适当的二硫化物处理后，生成本发明化合物和/或可作为中间体而用于制备本发明化合物的化合物。
四氢萘酮类化合物可以利用多种公认方法中的任意一种来得到。例如，它们可以由适当环取代的苯乙酰氯与乙烯在氯化铝存在下进行弗瑞德-克来福特反应来制备。
当本发明化合物中的R2为甲基时，甲基取代的8-溴-2-四氢萘酮可以由相应的未取代的8-溴-2-四氢萘酮来制备。首先用吡咯烷处理8-溴-2-四氢萘酮，生成相应的1，2-二氢-3-吡咯烷基萘。后者经甲基碘和酸水解处理即生成所要的8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮。
四氢萘酮-经形成，即可通过用经过选择的胺进行简单的还原胺化而使其转化为2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘，后者可用作本发明化合物的中间体。首先使四氢萘酮与胺反应形成相应的烯胺，然后用硼氢化钠将该烯胺还原为四氢化萘。
用2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘来制备本发明化合物的方法是通过用烷基锂(最好是正丁基锂)进行锂化反应而形成新的含锂中间体。然后用适当的二硫化物处理活泼的含锂中间体，生成本发明的8-硫化合物。这些中间体和方法都是本发明的又一方面。
也可以先对8-溴-2-四氢萘酮进行保护，然后再进行锂化和用适当二硫化物处理。新得到的8-硫-2-四氢萘酮在脱保护后即可还原胺化为本发明化合物。
X为氧的本发明化合物可以通过如上所述的还原胺化和溴置换来得到，但要使用5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。该分子可以通过以间溴苯酚起始的顺序复杂的一系反应制得。详细的反应顺序将在下面的实例中给出。简言之，就是在碳酸钾存在下用烯丙基溴处理间溴苯酚，生成烯丙基3-溴苯基醚。在N，N-二甲基苯胺存在下加热该醚使其转化为2-烯丙基-3-溴苯酚。该苯酚经过与氯乙酸乙酯反应而转化成2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧进行氧化而后进行还原后处理，就将烯丙基转化成甲酰基甲基取代基，然后用琼斯试剂将该取代基进一步氧化成羧甲基取代基，所得产物为(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸乙酯。用乙醇和氯化氢气体把这个部分酯转化为二乙酯。在叔丁醇钾存在下，把这个二酯环化为4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮和2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮的混合物。后者经过在酸存在下加热，即转化为5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。
8-硫化合物经过用偏高碘酸钠处理后，可被氧化成相应的8-亚磺酰基化合物，它们也是本发明的化合物。另一些本发明化合物即8-磺酰基化合物，可以通过用间氯过苯甲酸处理8-亚磺酰基化合物而得到。
本发明外消旋体中的各光学活性异构体也被看作是本发明的一部分。这些光学活性异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上述方法来制备，也可以通过拆分外消旋混合物来制备。这种拆分可以在拆分试剂存在下通过层析或重复结晶来进行。特别有用的拆分试剂有d和l酒石酸、d和l苯二甲酰基酒石酸等。
本发明的另一方面涉及本发明化合物的光学活性异构体的一种特殊制备方法。如上所述，本发明化合物一般而简便地是通过8-取代的2-四氢萘酮或5-取代的3-苯并二氢吡喃酮来制备的。这两个中间体都可以用光学活性的α-苯乙胺进行还原烷化，然后用公认的方法如层析将所得的非对映体混合物分开。切下α-苯乙基部分，即生成相应取代的、具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃。
除去苯乙基部分的必要条件较为苛刻，并且有可能会破坏核心四氢化萘或苯并二氢吡喃分子的完整性。现已发现，如果所用的特定α-苯乙胺是对硝基-α-苯乙胺，则切除反应可以以简便而有效得多的方式进行，只需要温和的切除反应条件。正是这样一种方法构成了本发明的另一方面。
本发明的对硝基-α-苯乙基部分的切除，是通过还原对位硝基而后对生成的对氨基-α-苯乙基部分进行酸催化的溶剂分解而实现的。硝基的还原可以利用许多种还原剂或利用催化加氢来进行，还原剂包括例如三氯化钛、氢化铝锂或锌/乙酸。当在室温或(在某些情况下)更高温度下用水或醇处理还原产物的单盐酸盐(或其它一价盐)时，即发生溶剂分解切除反应。除去对硝基-α-苯乙基部分的一个特别简便的条件是，在甲醇中用铂催化剂进行胺的单盐酸盐的加氢反应。
作为本发明化合物的中间体，特别有用的是相应的8-溴四氢化萘类。现已发现，光学活性形式的8-溴化合物不能用常规方法得到，但可用上述应用对硝基-α-苯乙胺的方法制得。此，本发明的另一方面涉及具有光学活性的8-溴四氢化萘类化合物。这些化合物具有下列二式之一 在上式中，R为氢、C1-C4烷基、烯丙基、或环丙基甲基；R1为氢、C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
在本发明化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，并且易于用本领域普通技术人员常用的标准方法来完成。
本发明的可药用酸加成盐一般是通过使本发明的1，2，3，4-四氢化萘或苯并二氢吡喃与等摩尔量或过量的酸反应而形成的。一般将反应物混合在互溶剂如乙醚或苯中，通常在约1小时至10天内从溶液中沉淀出盐，可以通过过滤进行分离。
下列实例进一步说明本发明化合物及其合成方法。这些实例决不是要限制本发明的范围，请不要误解。
除非另外指出，下列实例中出现的NMR数据均为主题化合物游离碱的数据。
实例12—二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.2-二正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-2-四氢萘酮(3.0g，13.3mMol)的甲苯(25ml)溶液中加入二正丙胺(3.5ml，26mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)。将反应物加热回流，以迪安-斯达克榻分水器收集水。4小时后，真空浓缩反应物得深色液态的8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氢化萘，将其立即溶解于甲醇(50ml)和乙酸(5ml)中。然后在该溶液中加入硼氢化钠(2.0g，52.9mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。
然后用6N盐酸稀释反应混合物，室温下搅拌1小时后真空浓缩。将残余物溶于水中并用乙醚洗一次。剩下的水相用氢氧化铵使其呈强碱性，并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得深色油状的粗制标题化合物。在碱性氧化铝上进行层析(二氯甲烷)纯化，得无色油状产物。形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(1.30g，28％，mp＝155℃)。
另一种方法是，向8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氢化萘(44.4mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，加入氰基硼氢化钠(2.86g，45.5mmol)，该悬浮液用氯化氢饱和。搅拌4小时后，将反应混合物倾入15％氢氧化钠水溶液(500ml)中，再搅拌2小时。该混合物用乙醚萃取，合并醚萃取液，用水洗，用饱和氯化钠水溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅橙色油状的粗制标题化合物。经碱性氧化铝层析(二氯甲烷)纯化，得浅黄色油状产物(7.8g，57％)。
元素分析计算C16H24NBr·HCl理论值C，55.42；H，7.27；N，4.04；实测值C，55.53；H，7.22；N，3.84.MS311(17)，309(16)，282(100)， 280(100)，211(30)，209(32)，130(92)，129(54)，128(40)，115(32)，72(43).NMR(CDCl3)7.6-7.25(m，1H)，7.2-6.9(m，2H)，3.35-2.80(m，5H)，2.80-2.40(m，4H)，2.40-1.20(m，6H)，1.19-0.80(t，J＝7Hz，6H).
B.2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(600mg，1.93mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.9ml，3.04mmol)。在-78℃搅拌该溶液1小时，形成浅橙色溶液。加入二甲基二硫化物(0.24ml，3.00mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。将该无色溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状的粗产物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化后，得无色粘稠油状产物(430mg，80％)，形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝185℃)。
元素分析计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；实测值C，65.25；H，9.13；N，4.47.MS277(31)，251(10)，250(29)，248(100)，177(90)，132(15)，130(69)，128(50)，127(48).NMR(CDCl3)7.13-6.68(m，3H)，3.20-2.68(m，4H)，2.62-2.33(m，4H)，2.44(s，3H)，2.12-1.81(m，1H)，1.72-1.20(m，6H)，1.00-0.86(6，J＝7Hz，6H).
实例22-二正丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二乙基二硫化物(0.40ml，3.3mmol)反应，得到浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(33％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得所要的无色油状产物(650mg，74％)。形成富马酸盐。经重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝105-107℃)。
元素分析计算C18H29NS·C4H4O4理论值C，62.09；H，8.28；N，2.83；实测值C，61.87；H，8.42；N，3.11.MS292(3)，290(16)，281(2)，280(8)，278(29)，250(18)，249(11)，207(5)，134(26)，119(10)，74(56)，59(88)，44(78).
NMR(CDCl3)7.08-6.72(m，3R)，3.24-2.70(m，6H)，2.70-2.36(m，4H)，2.16-1.86(m，1H)，1.76-1.20(m，9H)，1.08-0.76(t，J＝7Hz，6H).
实例32-二正丙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二苯基二硫化物(720mg，3.3mmol)反应，得无色油状的标题化合物。形成富马酸盐。重结晶(丙酮/乙醚)后得无色结晶物(270mg，20％，mp＝133-135℃)。
元素分析计算C22H29NS·C4H4O4理论值C，68.54；H，7.30；N，3.07；实测值C，68.37；H，7.24；N，3.09.MS339(16)，311(7)，310(25)，309(100)，239(24)，237(22)，161(28)，130(35)，129(40)，128(35).NMR(CDCl3)7.18(s，5H)，7.04-6.80(m，3H)，3.08-2.72(m，4H)，2.32-2.27(m，4H)，2.11-1.63(m，1H)，1.63-1.18(m，6H)，1.04-0.68(t，J＝7Hz，3H).
实例42-二正丙基氨基-8-苄硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
利用实例1所述的方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(930mg，3.0mmol)与二苄基二硫化物(840mg，3.3mmol)反应，得浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得所要的无色油状产物(630mg，60％)。形成马来酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝137-138.5℃)。
元素分析计算C23H31NS·C4H4O4理论值C，69.05；H，7.51；N，2.98；实测值C，69.28；H，7.47；N，2.86.MS353(10)，325(17)，324(63)，262(21)，253(8)，203(10)，161(10)，129(25)，127(19)，91(100)NMR(CDCl3)7.32-6.68(m，8H)，4.06(s，2H)，3.16-2.62(m，4H)，2.62-2.24(m，4H)，2.16-1.80(m，1H)，1.71-1.18(m，6H)，1.08-0.72(t，J＝7Hz)，6H).
实例52-二正丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
向含有甲磺酸(0.16ml，2.33mmol)的水(60ml)溶液中加入2-二丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘(630mg，2.3mmol)。向该溶液中加入偏高碘酸钠(550mg，2.57mmol)水(10ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌2天。使反应混合物成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷和微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色油状产物(580mg，85％)。形成富马酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得吸湿性极强的无色结晶固体。在真空干燥器中干燥(60℃，18小时)得无色玻璃状物(260mg，mp＝63℃)。
元素分析计算C17H27NOS·C4H4O4理论值C，61.59；H，7.63；N，3.42；实测值C，61.38；H，7.48；N，3.57.MS294(3)，293(4)，291(1)，278(10)，277(14)，276(60)，266(12)，265(33)，264(100)，250(7)，249(28)， 248(8)，193(46).NMR(CDCl3)7.80-7.76(m，1H)，7.36-7.00(m，2H)，3.28-2.20(m，8H)，2.76-2.62(d，J＝3Hz，3H)，2.20-1.85(m，1H)，1.80-1.20(m，6H)，1.04-0.72(t，J＝7Hz，6H).
实例62-二正丙基氨基-8-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
向2-二丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘(350mg，1.19mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液中，加入间氯过苯甲酸(80％，518mg，2.38mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液。该溶液在室温下搅拌18小时后倾到冰上。使所得混合物成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得棕色油状的粗制标题化合物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到所要的浅橙色油状产物(110mg，30％)。形成马来酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得无色固体(70mg，mp＝113-114℃)。
元素分析计算C17H27NO2S·C4H4O4理论值C，59.27；H，7.34；N，3.29；实测值C，59.19；H，7.35；N，3.18.MS309(3)，283(1)，282(8)，281(18)，280(100)，209(11)，130(45).NMR(CDCl3)7.88-7.76(dd，J＝3Hz，7Hz，1H)，7.36-7.12(m，2H)，3.20-2.78(m，4H)，3.08(s，3H)，2.64-2.38(m，4H)，2.20-1.84(m，1H)，1.80-1.14(m，6H)，1.08-0.86(t，J＝7Hz，6H).
实例72-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-2-四氢萘酮(4.5g，20mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入乙酸钠(9.9g，10mmol)、氰基硼氢化钠(880mg，120mmol)、二甲胺盐酸盐(9.8g，120mmol)和4分子筛(2.0g)。该混合物在室温下搅拌3天。然后用硅藻土床过滤反应混合物，滤液倾入冰水混合物中。使该溶液成为酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得深色油状物。经闪式层析(5％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得黄色油状的标题化合物(1.5g，30％)。
MS257(2)，256(10)，255(42)，254(18)，253(42)，252(8)，240(7)，238(8)，174(13)，130(18)，129(40)，128(24)，115(20)，103(21)，84(43)，71(100)，70(68).NMR(CDCl3)7.55-7.18(m，1H)，7.16-6.85(m，2H)，3.2-2.43(m，6H)，2.4(s，6H)，2.0-1.8(m，1H).
B.2-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(760mg，3mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，3.0ml，4.8mmol)。该溶液于-78℃下搅拌1小时。然后向该溶液中加入二甲基二硫化物(0.33ml，4.1mmol)，使所得混合物升温至室温。把这个浅黄色溶液用水稀释，使其成为酸性(HCl)，并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到浅黄色油状物。经闪式层析(3％甲醇在二氯甲烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到所要的浅黄色油状的化合物(420mg，63％)。形成盐酸盐。重结晶(丙酮/乙醚)后得无色结晶固体(mp＝170℃)。
元素分析计算C13H19NS·HCl理论值C，60.56；H，7.82；N，5.43；实测值C，60.87；H，7.94； N，5.43.MS223(4)，222(10)，221(100)，220(6)，219(1)，206(9)，177(33)，71(52).NMR(CDCl3)7.2-6.8(m，3H)，3.05-2.48(m，5H)，2.45(s，3H)，2.40(s，6H)，2.15-2.00(m，1H)，1.7-1.5(m.1H).
实例8顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。
A.1-甲基-8-溴-2-四氢萘酮向8-溴-2-四氢萘酮(10g，4.4mmol)的甲苯(175ml)溶液中加入吡咯烷(6.6ml)，该溶液搅拌回流3小时。真空除去挥发物，得到棕色油状的8-溴-3-吡咯烷基-1，2-二氢化萘。向该油状物在对二噁烷(60ml)中的溶液中加入甲基碘(20ml，322mmol)，所得溶液搅拌回流18小时。用水(60ml)和乙酸(3.2ml)稀释反应混合物，再继续加热3小时。此后，将溶液冷却至室温并真空除去挥发物。将残余物悬浮于水中并用乙醚充分萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得橙色油状物。经闪式层析(33％乙醚的己烷溶液)纯化，得到浅橙色油状的标题化合物(6.88g，65％)。NMR(CDCl3)7.48-7.28(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.0-3.67(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-2.16(m，4H)，1.48-1.28(d，J＝7.2Hz，3H).
B.顺-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向8-溴-1-甲基-2-四氢萘酮(4.05g，16.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入硫酸镁(3.0g，25mmol)和正丙胺(2.0ml，24.4mmol)。该混合物于室温下搅拌20小时。用硅藻土床过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到深色残余物1-甲基-2-正丙亚氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘。NMR(CDCl3)7.56-7.24(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.20-3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56-2.0(m，6H)，1.88-1.52(六重峰，J＝5.4Hz，2H)，1.44-1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-0.84(t，J＝5.4Hz，3H).
向前述深色残余物在四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.8g，29mmol)，将该溶液用氯化氢饱和。所得混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倾入冷水(200ml)中，使其成为强碱性(NaOH)并搅拌2小时。然后使反应混合物成为酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得浅黄色油状物。经闪式层析(20％己烷在乙醚＋微量NH4OH中的溶液)纯化得到无色油状的标题化合物(1.47g，31％)。NMR(CDCl3)7.4-7.19(m，1H)，7.04-6.78(m，2H)，3.60-3.08(m，1H)，3.00-2.41(m，4H)，1.90-1.35(m，4H)，1.35-0.70(m，8H).(标题化合物的反式异构体也作为无色油状物(680mg，14％)而被分离出来。)C.顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘向顺-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(1.47g，5.2mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入1-碘丙烷(0.59ml，5.8mmol)和质子海绵(2.2g，10.4mmol)，混合物于50℃下搅拌18小时。过滤该无色悬浮液，滤液真空浓缩得浅黄色油状物。经闪式层析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色玻璃状化合物(330mg，20％)。NMR(CDCl3)7.40-7.15(dd，J＝3.2Hz，7.2Hz，1H)，7.0-6.68(m，2H)，3.50-3.12(m，1H)，3.0-2.40(m，6H)，2.0-1.68(m，2H)，1.68-1.20(m，5H)，1.20-1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.72(t，J＝5.4Hz，6H).
D.顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘于-78℃下，向顺-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氢化萘(330mg，1.02mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.1ml，1.8mmol)，该溶液于-78℃下搅拌1小时。向这个黄色溶液中加入二甲基二硫化物(0.11ml，1.22mmol)，并使溶液升温至室温。将巳变成无色的溶液倾入水中，使其成为酸性(HCl)，用乙醚充分萃取。使留下的水相成为碱性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并这些有机萃取液，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得无色油状物。经闪式层析(20％乙醚在己烷＋微量NH4OH中的溶液)纯化，得到所要的无色粘稠油状化合物(240mg，81％)。形成氢溴酸盐。重结晶(丙酮/己烷)后得无色结晶固体(mp＝149-150℃)。元素分析计算C18H29NS·HBr理论值C，58.05；H，8.12；N，3.76；实测值C，57.84；H，8.12；N，3.92.MS293(1)，292(3)，291(10)，290(2)，266(1)，265(6)，264(20)，262(100)192(10)，191(65)，151(25)，144(66)，115(28)，72(42).NMR(CDCl3)7.16-6.66(m，3H)，3.56-3.12(m，1H)，3.00-2.44(m，6H)，2.40(s，3H)，2.00-1.68(m，2H)，1.68-1.19(m，5H)，1.19-1.10(d，J=7.2Hz，3H)，1.00-0.70(t，J=7.2Hz，6H).
实例9(R)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘和(S)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘的备。
A.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)胺。
用50gNa2CO3在300ml水中的溶液将66g(0.80mol)(S)-(-)-α-甲基-4′-硝基苄胺的盐酸盐转化为其游离碱。将该游离碱萃取到CH2Cl2中。然后真空除去该溶剂。将残余物溶于700ml乙腈中。向此溶液中依次加入4.5ml(0.08mol)HOAc、4.9g(0.08mol)NaCNBH3、65g(0.29mol)8-溴-2-四氢萘酮、20g3分子筛。将该混合物在氮气下搅拌16小时。再加入31.4g(0.50mol)NaCNBH3，而后加入13.5ml(0.24mol)HOAc。再过4小时后，再加入2mlHOAc，而后以2小时的间隔再这样加两次。再搅拌16小时后，过滤混合物，真空除去大部分乙腈。将残留的混合物倾入冷Na2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，留下粘稠棕色油状的粗产品。将粗产品溶于300ml乙醚中，然后将其萃取到50g酒石酸在1.5升30％甲醇水溶液中的溶液中。水层用新鲜乙醚洗两次，然后用饱和Na2CO3溶液碱化并用CH2Cl2萃取。此萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到84.9g(产率78％)琥珀色油状产品，该产品经NMR测定为纯净物质。
B.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)丙酰胺。
将得自A节的化合物(84.9g，0.23mol)溶于1升CH2Cl2中。此溶液用71ml(0.51mol)三乙胺处理，然后用42ml(0.48mol)丙酰氯缓慢处理。该混合物搅拌16小时，然后用冷Na2CO3溶液处理。剧烈搅拌3小时后分出CH2Cl2层。此溶液用酒石酸水溶液洗涤，然后用Na2CO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥后，蒸出CH2Cl2，留下101g粗制非对映酰胺混合物。以20-30g为一批在HPLC系统上进行层析分离非对映体，此HPLC系统采用了装有约400g硅胶(“Prep500”)的层析柱。溶剂系统为纯甲苯至20％乙酸乙酯的甲苯溶液梯度。从柱中流出的第一个非对映体(S，R)总重为49.6g。第二个非对映体(S，S)重40.6g。这两个非对映体都是粘性油状物，都含有约2％甲苯。取小样充分干燥后，对S，S非对映体获得了满意的分析结果。在S，R非对映体样品中，碳的百分含量略高，而溴的百分含量略低，提示即使在干燥后也仍有微量溶剂存在。这两个非对映体的产率分别约为48％和40％。
(S，R)非对映体(旋光度[α]D2.5+9.4°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H23BrN2O3理论值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；实测值C，60.07；H，5.61；N，6.28；Br，17.76.MS433(1)，431(1)，361(3)，359(3)，210(100)， 208(100)，129(67)，57(54).UV(EtOH)λmax271nm(ε9600)IR(CHCl3)λmax1642cm-1(S，S)非对映体旋光度[α]D25-114°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H23BrN2O3理论值C，58.48；H，5.38；N，6.49；Br，18.53；实测值C，58.66；H，5.43；N，6.37；Br，18.33.MS433(1)，431(1)，361(5)，359(5)，210(100)，208(100)，129(99)，57(92).UV(EtOH)λmax273nm(ε9000)IR(CHCl3)λmax1642cm-1
C.(S，R)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)-1-丙胺将49g(0.114mol)得自B节的S，R非对映体在200mlTHF中的溶液逐渐加到230ml冰冷的1M甲硼烷的THF溶液中。然后使该溶液在氮气下回流2小时。使溶液冷却后，用100mlMeOH小心处理。将此溶液搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于250mlDMSO和30ml水的混合物中。将此溶液在蒸气浴上加热1小时，然后冷却并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗涤并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，将粗制游离碱溶于1升乙醚中并加入50ml2.6MHCl的乙醚溶液，使该游离碱转化为其盐酸盐。收集此盐并用新鲜乙醚洗涤。干燥后的盐重50.4g(产率为97％)，分析得到满意结果。施光度[α]D25+28°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H25BrN2O2·HCl理论值C，55.58；H，5.78；N，6.17；Cl，7.81；Br，17.61；实测值C，55.32；H，5.94；N，5.97；Cl，7.61；Br，17.33.MS418(14)，416(15)，389(73)，387(71)，240(61)，238(68)，130(100)，104(59).UV(EtOH)λmax267nm(ε10,000)D.(S，S)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氢化萘基)丙胺。
利用C节所述的还原法还原40g(0.093mol)类似酰胺的S，S非对映体。元素分析表明粗制盐酸盐(产率为98％)略有不纯。旋光度[α]D25-94°(C＝10，MeOH)元素分析计算C21H25BrN2O2·HCl理论值C，55.58；H，5.78；N，6.17；实测值C，55.13；H，5.94；N，5.69.MS418(21)，416(20)，389(79)，387(78)，240(54)，238(57)，130(100)，104(74).UV(EtOH)λmax269nm(ε10,000)E.(R)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氢化萘。
在40磅/英寸2的压力下，用0.5g硫化5％钯碳作催化剂，使12.5g(27.6mmol)C节得到的盐酸盐(S，R非对映体)在200mlMeOH中的溶液加氢8小时。滤掉催化剂后，在不加热条件下真空蒸发掉大部分甲醇。用乙醚彻底洗涤剩余的含甲醇浆状物，得到6.55g(产率为78％)标题化合物的盐酸盐。不经进一步纯化即得到满意的分析结果。旋光度[α]D25+54°(C＝8，MeOH)元素分析计算C13H18BrN·HCl理论值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；实测值C，51.48；H，6.41；N，4.47；Br，26.25；Cl，11.63.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)，211(30)，209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(宽d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(宽t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(宽多重峰，1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(宽s，2H).
F.(S)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氢化萘。
以与上述方式类似的方式，对得自D节的S，S非对映体胺的盐酸盐进行加氢反应，得到产率为94％的标题化合物盐酸盐。这一次的粗产品显示有少量杂质。取小样由异丙醇重结晶供作分析。旋光度[α]D25-54°(C＝10，MeOH)元素分析计算C13H18BrN·HCl理论值C，51.25；H，6.29；N，4.60；Br，26.23；Cl，11.64；实测值C，51.31；H，6.30；N，4.41；Br，26.44；Cl，11.81.MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)， 211(30)， 209(34)，130(85)，56(100).NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(宽d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(宽t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(宽多重峰1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(宽s，2H).
G.(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘。
向F节制得的(S)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氢化萘(5.0g，18.6mmol)的乙腈(75ml)溶液中，加入正丙基碘(3.0ml，31mmol)，而后加入碳酸钾粉末(4.0g，29mmol)，将反应混合物于50℃下搅拌两天三夜。然后将反应混合物冷却至室温并过滤。滤液真空浓缩得到黄色油状物。经闪式层析(2∶1己烷∶乙醚＋微置NH4OH)纯化得到无色油状的标题化合物(3.6g，62％)。NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.01Hz，1H)，6.98(m，2H)，2.90(m，4H)，2.53(m，5H)，2.02(m，1H)，1.50(m，5H)，.91(t，J＝7.30Hz，6H).
H.(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘。
如G节所述处理E节制得的(R)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氢化萘(10.5g，39.2mmol)，得到无色油状的标题化合物(9.6g，80％)。对此化合物测得的NMR光谱与对G节的化合物测得的光谱相同。
I.(S)-8-甲硫基-N、N-二丙基-2-氨基四氢化萘盐酸盐。
于-78℃下，向得自G节的(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘(16.4g，52.9mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，39.7ml，63.5mmol)，使该溶液在此温度下搅拌1.5小时。然后向该溶液中加入二甲基二硫化物(9ml，100mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。然后将反应混合物用水稀释并用10％盐酸使其成为酸性。然后将该水溶液混合物用乙醚萃取一次并弃去醚相。留下的水相用氢氧化铵使其成为强碱性，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得黄色油状物。经闪式层析(2∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化得浅黄色油状物。将乙醚中的该油状物转化成盐酸盐。结晶(乙醇/乙醚)后得到无色结晶固体状的标题化合物(11.7g，70％，mp＝178.5-180℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝-65.14°元素分析∶计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；实测值C，65.32；H，9.13；N，4.48.MS278(6)，277(19)，250(7)，249(20)，248(100)，179(18)，178(23)，177(67)，130(47)，129(39)，128(32).NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.50(m，5H)，2.48(s，3H)，2.03(m，1H)，1.54(m，5H)，.92(t，J＝6Hz，6H).
J.(R)-8-甲硫基-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘盐酸盐。
如I节所述处理得自H节的(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氢化萘(17g，54.8mmol)，得到无色结晶固体状的标题化合物(10.5g，61％，mp＝177.5-178.5℃)。旋光度[α]D20(H2O)＝+64.85°元素分析计算C17H27NS·HCl理论值C，65.04；H，8.99；N，4.46；
实例103-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氢吡喃盐酸盐的制备A.烯丙基3-溴苯基醚。
利用文献所述方法(Journal of organic Chemistry，263631，1961)由3-溴苯酚合成标题化合物，产率为91％。
B.2-烯丙基-3-溴苯酚。
如文献所述(Helvetica Chemica Acta，56(1)14，1973)，利用二甲基苯胺的邻位克来森重排由烯丙基3-溴苯基醚来合成标题化合物。
C.2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
向B节产物(15.2g，71.4mmol)的乙腈(350ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(9.6g，78.5mmol)和碳酸钾(19.7g，143mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌66小时。此后将反应混合物过滤并真空浓缩，得浅黄色油状的产物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到所要的无色油状的化合物(16.6g，78％)。
NMR(CDCl3)δ7.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(t，J＝8.12Hz，1H)，6.70(d，J＝8.26Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.02(m，2H)，4.64(s，2H)，4.27(q，J＝7.22Hz，2H)，3.67(d，J＝6.25Hz，2H)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H).
D.2-甲酰甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
将C节产物(16.6g，55.5mmol)在无水乙醇(500ml)中的溶液冷却至-78℃，然后向反应混合物中通入臭氧。20分钟后，溶液变成浅蓝色，所有原料都已消耗完(TLC1∶1己烷∶乙醚)。使反应混合物逐渐升温至室温。此时巳沉淀出无色固体，将该悬浮液再冷却至-78℃。滴加二甲基硫化物(7.3ml，100mmol)，然后使反应混合物逐渐升温至室温。真空除去挥发物，得到浅黄色油状的标题化合物(18.3g，100+％)。IR(薄膜)1022.5，1073.1，1189.7，1203.7，1725.4，1754.7cm-1.MS(FD))302(100)，300(90).NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.06Hz，1H)，7.11(t，J＝8.16Hz，1H)，6.74(d，J＝8.13Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.22(q，J＝7.14Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.26(t，J＝6.81Hz，3H).
E.2-羧甲基-3-(乙氧羰基甲氧基)溴苯。
向约55mmol的D节粗产品的丙酮(300ml)溶液中加入琼斯试剂，直到溶液保持亮橙色。随着温度逐渐升高至回流，形成深绿色固体。加入异丙醇破坏所有过量三氧化铬，然后将反应混合物用水稀释，再用乙醚充分萃取。合并醚相，然后用水充分洗涤。留下的醚相用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)萃取三次。然后用盐酸(10％)使这些萃取液成为强酸性，并用氯仿∶异丙醇(3∶1)充分萃取。合并有机萃取液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色粘性油状的标题化合物(12.3g，71％)。
IR(薄膜)1191.1，1205.8，1278.8，1449.3，1465.3，1574.6，1171.1，1739.3，1754.8cm-1.
MS(FD)318(100)，316(90).
NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝8.17Hz，1H)，6.75(d，J＝8.12Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.25(q，J＝6.84Hz，2H)，4.04(s，2H)，1.29(t，J＝7.22Hz，3H).
F.2-羧甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯二乙酯。
将E节产物(12.3g，38.8mmol)在无水乙醇(400ml)中的溶液用氯化氢饱和，使该溶液在室温下搅拌18小时。真空除去挥发物得浅棕色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到所要的无色油状化合物(12.4g，93％)。
NMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝8.53Hz，1H)，6.73(d，J＝8.13Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.21(m，4H)，3.97(s，2H)，1.27(m，6H).
G.4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮与2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮的混合物。
将F节制得的二酯(6g，17.4mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液滴加到叔丁醇钾(3.90g，34.8mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中。然后立即把反应混合物倾到冰上，用10％盐酸使该溶液成为酸性。然后用乙醚充分萃取该混合物。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得黄色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到两个化合物。所回收的无色结晶为2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(1.3g)。NMR(CDCl3)δ7.25(d，J＝8.10Hz，1H)，7.05(m，2H)，4.42(q，J＝6.84Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.58(brs，1H)，1.42(t，J＝7.10Hz，3H).所回收的浅黄色粘性油状物为4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(1.7g)。NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18(t，J＝8.18Hz，1H)，7.04(d，J＝8.12Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，4.22(m，3H)，1.27(t，J＝7.05Hz，3H).环化产物的总产量为3.0g(产率为58％)。
H.5-溴-3-苯并二氢吡喃酮。
将2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氢吡喃酮(300g，1mmol)在甲醇(5ml)和10％盐酸(3ml)中的悬浮液加热回流2小时。并非所有固体都已溶解，因此加入三氟乙酸(1ml)并继续加热18小时。将反应混合物用水稀释并用乙醚充分萃取。合并醚相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色玻璃状物，用闪式层析(1∶1己烷∶乙醚)纯化得到黄色玻璃状标题化合物(120mg，53％)。NMR(CDCl3)δ7.32(d，J＝8.08Hz，1H)，7.12(t，8.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.05Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.69(s，1H).
I.5-溴-3-二正丙基-3-氨基苯并二氢吡喃。
向H节产物(620mg，2.73mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入二丙胺(0.7ml，6mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)，将该混合物加热回流并持续脱水(迪安-斯达克榻分水器)。3小时后将反应混合物冷却至室温，真空除去挥发物，得到深红橙色残余物。将该物质溶于四氢呋喃(40ml)中，加入氰基硼氢化钠(400mg，6.4mmol)并用氯化氢使该溶液饱和。反应混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倾入15％氢氧化钠(100ml)中并剧烈搅拌2小时。然后将反应混合物用乙醚充分萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物悬浮于10％盐酸中，水相用乙醚萃取一次。弃去此醚萃取液，留下的水相用浓氢氧化铵使其成为碱生，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得浅黄色油状物。经闪式层析(4∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化，得到无色油状的标题化合物(420mg，50％)。NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝7.77Hz，1H)，6. 98(t，J＝7.85Hz，1H)，6.80(d，J＝8.16Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.53(t，J＝7.42Hz，4H)，1.49(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.28Hz，6H).
J.3-二正丙基氨基-5-甲硫基苯并二氢吡喃盐酸盐。
于-78℃下，向I节产物(420mg，1.35mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，2ml，3.2mmol)，所得溶液于-78℃下搅拌1小时。然后向混合物中加入二甲基二硫化物(0.25ml，2.5mmol)，使反应混合物逐渐升温至室温。将反应混合物用水稀释并用盐酸使其成为酸性。然后用乙醚充分萃取该水溶液，弃去醚萃取液。留下的水相用浓氢氧化铵使其成为碱性并用二氯甲烷充分萃取。有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩，得无色油状物。经闪式层析(1∶1己烷∶乙醚＋微量NH4OH)纯化得无色粘性油状物(290mg，77％)。形成盐酸盐。重结晶(乙醇/乙醚)后得到无色结晶状的标题化合物(mp＝181-183℃)。
元素分析计算C16H25NOS.HCl理论值C，60.83；H，8.30；N，4.43；实测值C，61.09；H，8.32；N，4.44.MS280(6)，279(28)，252(8)，251(23)，250(100)，179(74)，98(50).NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.01Hz，1H)，6.75(d，J＝7.89Hz，1H)，6.63(d，J＝7.97Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.89(m，1H)，2.56(m，5H)，2.45(s，3H)，1.48(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.31Hz，6H).
如前面所指出的，本发明化合物对5-HT1a受体具有激动性结合亲和性。因此本发明的另一个具体方案是一种对5-HT1a受体产生激动作用的方法，包括给需要这种激动作用的哺乳动物服用药物有效量的本发明化合物。
此处所用的术语“药物有效量”，代表能够与5-羟色胺1a受体结合的本发明化合物的量。当然，所服用的本发明化合物的具体剂量，将根据与病性有关的具体条件来确定.这些条件包括例如所服用的化合物、服用途径及所治疗的病症。典型日剂量一般应含有约0.01-20mg/kg的本发明活性化合物。优选日剂量一般应为约0.05-10mg/kg，理想的是约0.1-5mg/kg。
这些化合物可以用多种途径服用、包括口服、经直肠、经表皮、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内等途径。本发明化合物的一个特殊特征是，它们在对5-羟色胺1A受体产生激动作用时，相对于其它5-羟色胺受体具有极强的选择性。
现已证明，许多生理功能都受到大脑5-羟色胺能神经系统的影响。因此，本发明化合物被认为具有治疗哺乳动物的多种5-HT介导的状态和疾病的能力，这些疾病如性功能失调、饮食失调、抑郁、酒精中毒、疼痛、老年性痴呆、焦虑和吸烟。因此，本发明还提供以上述对哺乳动物5-HT受体产生激动作用的剂量治疗上述疾病的方法。
进行下列实验证实本发明化合物对5-羟色胺1a受体产生激动作用的能力。这种一般方法由Wong等人叙述(J.NeuralTransm.71207-218，1988)。
取购自Harlan Industries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠(体重110～150g)，不定时喂以Purina Chow饲料至少3天后用于实验。去头处死大鼠，于4℃下迅速摘取大脑并剖出大脑皮质。
将脑组织置0.32M蔗糖中匀浆。以1000×g离心10分钟，然后以17000×g离心20分钟后，沉降出粗制突触体部分。将沉淀物悬浮于100倍体积的50mMTris-HCl(pH7.4)中，于37℃下保温10分钟，再以50000×g离心10分钟。重复此过程并将最终沉淀物悬浮于冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)中。利用放射配体结合法，已鉴定出被氚化8-羟基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氢化萘(3H-8-OH-DPAT)特异标记的部位为5-HT1A受体。
3H-8-OH-DPAT的结合按前人叙述的方法进行(Wonget al.，J.Neural Trausm.64251-269，1985)。简单地说，就是将从大脑皮质中分离出的突触体膜于37℃下保温10分钟，保温混合物中含有2ml50mMTris-HCl，pH7.4；10μM优降宁；0.6mM抗坏血酸；0.4nM3H-8-OH-DPAT。用玻璃纤维(GFB)滤膜减压过滤样品使结合停止。将滤膜用5ml冰冷的缓冲液洗两次，并置于装有10ml PCS(Amersham/Searle)闪烁液的闪烁瓶中。用液闪光度计测量放射性。此外还加进了10μM的未标记8-OH-DPAT作为独立样品以建立非特异性结合。3H-8-OH-DPAT的特异性结合，定义为在没有和有10μM未标记8-OH-DPAT存在下所结合的放射性之差。
各种不同的本发明化合物的测定结果示于下面的表I。表I中第一栏给出所测化合物的实例号；以下六栏指出了所测化合物在被视为标题中所示结构时的结构；再后一栏指出了所测化合物的盐形式；最后一栏给出了试验化合物的量，以抑制3H-8-OH-DPAT结合50％所需的毫微摩尔浓度表示，在表I中标为IC50。
表I体外与5HT1a的结合 IC50(nM)化合物实例号RR1R2R3n X 盐形式 1a1 Pr PrH CH30CH2盐酸盐 0.32 Pr PrH CH2CH30CH2富马酸盐30.73 Pr PrH苯基 0CH2富马酸盐 22.24 Pr PrH苄基 0CH2马来酸盐 2.85 Pr PrHCH31CH2富马酸盐 71.16 Pr PrHCH32CH2马来酸盐 107 CH3CH3HCH30CH2盐酸盐218 Pr PrCH3CH30CH2氢溴酸盐 2979 Pr PrH 对甲苯基 0CH2草酸盐5910 Pr PrH 2-吡啶基 0CH2草酸盐911 Pr PrHCH30O 盐酸盐2.5
测定本发明化合物口服时的活性，并与结构上与本发明化合物相关的文献化合物作比较。为此，给雄性Sprague-Dawley大鼠口服试验化合物，每个试验组使用5只大鼠。口服两小时后处死大鼠，测定大脑5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)的浓度，5HIAA是5-HT的一种代谢物。大脑5-HIAA浓度的下降示于下表II。
表II化合物的口服效力 剂量全脑中的5-HIAA浓比对照下降Y(mg/Kg) 度(nmoles/g)百分比- 01.67±0.08 -OH 0.1 1.62±0.07 0OH 11.75±0.05 0OH101.40±0.0616SCH30.1 1.56±0.04 0SCH311.45±0.0313SCH3101.25±0.0625由上表可见，羟基化合物(8-OH-DPAT)口服时的最低有效剂量约为10mg/kg，而本发明化合物(Y＝SCH3)的最低有效剂量约低10倍，即约1mg/kg。
这些结果应与化合物皮下服用时的最低有效剂量区别开来。8-OH-DPAT看来在约0.03mg/kg的剂量时有效，而本发明化合物(Y＝SCH3)的效力大约低10倍，最低有效剂量约为0.3mg/kg。
本发明化合物最好在服用前配成制剂。因此，本发明化合物的另一具体方案是一种药物制剂，其中含有本发明化合物及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的药物制剂是采用熟知而易得的成分用巳知方法制备的。制备本发明组合物时.一般要将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包在载体内，载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其他容器。当载体起稀释剂作用时，它可以是对活性成分起载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体物质。因此，组合物的剂型可以是片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(固体或在液体介质中)、含例如至多10％(重量)活性化合物的软膏剂、软硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液、无菌包装粉剂等。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、木糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯类、羟基苯甲酸丙酯类、滑石、硬脂酸镁、矿物油。这些制剂还可以含有润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、增甜剂、调味剂等。可以应用本领域熟知的方法配制本发明组合物，使其在给患者服用后，造成活性成分的快速、持续或延迟释放。
最好把组合物配成单位剂型，每个剂型一般含有约0.1-500mg活性成分，优选约1-250mg。术语“单位剂型”指适于作为人体和其它哺乳动物的单元剂量的、物理上独立的单位，每个单位含有经计算能产生所需疗效的、预定量的活性物质，以及适当的药用载体。
下列制剂实例仅仅是举例，决不是要限制本发明的范围。
制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊量 (mg/胶囊)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐二水合物250干燥淀粉 200硬脂酸镁10总计 460mg将上述成分混合后装入硬明胶胶囊，每胶囊460mg。
制剂2利用下列成分制备片剂量(mg/片)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐250微晶纤维素 400锻制二氧化硅10硬脂酸 5总计 665mg将各成分掺混后压成每片重665mg的片剂。
制剂3制备含下列成分的气雾剂溶液重量％2-二正丙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 0.25乙醇29.75抛射剂22(氯代二氟甲烷) 70.00总计 100.00将活性化合物与乙醇混合，将混合物加至一部分抛射剂22中，冷却至-30℃后送入装填机中。然后将所需的量加到不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后给容器装上阀装置。
制剂4如下制备每片含60mg活性成分的片剂2-甲基乙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氢化萘马来酸盐 60mg淀粉45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg使活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使该混合物通过14目美国筛。所制得的颗粒于50℃下干燥后穿过18目美国筛。然后在该颗粒中加入已预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石，混合后在压片机上压制成每片重150mg的片剂。
制剂5如下制备每胶囊含80mg活性成分的胶囊剂2-丙氨基-8-苯磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐80mg淀粉59mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺合在一起，使其穿过45目美国筛，并装入硬明胶胶囊，每胶囊200mg。
制剂6如下制备每剂含225mg活性成分的栓剂1-甲基-2-二正丙基氨基-8-苄硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总计 2,225mg使活性成分通过60目美国筛，并悬浮于预先用必需最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入公称容量为2g的栓剂模具中并使其冷却。
制剂7如下制备每5ml剂量中含50mg活性成分的悬浮剂
2-二烯丙基氨基-8-对苯甲酰硫基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐50mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆剂 1.25mg苯甲酸溶液 0.10mg调味剂适量着色剂适量纯化水至总体积 5ml使活性成分通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀糊状物。用一部分水稀释苯甲酸溶液、调味剂和着色剂并在搅拌下加入。然后加入足够的水达到所要求的体积。
制剂8可如下制备静脉用制剂2-二乙基氨基-8-甲亚磺酰基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐 100mg等渗盐水1000ml上述各成分的溶液一般以每分钟1ml的速度静脉给予抑郁症患者。
权利要求
1.一种制备具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃的方法，该方法包括用具有光学活性的对硝基苯乙胺使相应的2-四氢萘酮或3-苯并二氢吡喃酮还原胺化，将所得的N-(α-甲基对硝基苄基)-2-氨基四氢化萘或N-(α-甲基对硝基苄基)-3-氨基苯并二氢吡喃分为其光学异构体，以及从该异构体上脱除对硝基苯乙基，从而得到具有光学活性的四氢化萘或苯并二氢吡喃产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为氢。
3.如权利要求1所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为氢。
4.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括用式R-X的化合物使具有光学活性的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃二烷基化，其中R为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基，X为氯、溴或碘。
5.如权利要求4所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
6.如权利要求4所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R和R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
7.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括用式 的化合物使N-(α-甲基对硝基苄基)-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或N-(α-甲基对硝基苄基)-3-氨基苯并二氢吡喃酰化，其中R4为C1-C4烷氧基、C1-C3烷基、乙烯基或环丙基，X为氯、溴或碘；然后使所得的酰胺还原；每个步骤独立地在脱除对硝基苯乙基之前进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为氢。
9.如权利要求7所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为氢。
10.如权利要求7所述的方法，该方法进一步包括用式R1-X的化合物使具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或3-氨基苯并二氢吡喃烷基化，其中R1为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)，X为氯、溴或碘。
11.如权利要求10所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
12.如权利要求10所述的方法，其中具有光学活性的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘具有下式 其中R为C1-C4烷基、烯丙基、环丙基甲基或苯基(C1-C4烷基)；R1为C1-C4烷基、烯丙基或环丙基甲基。
13.如权利要求2、3、5、6、8、9、11或12中任一项所述的方法，其中R和R1为C1-C4烷基。
14.如权利要求13所述的方法，其中R和R1为丙基。
全文摘要
本发明提供对5-羟色胺1A受体具有结合活性的新型环取代2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘类和3-氨基苯并吡喃类化合物。
文档编号C07B53/00GK1120532SQ9510617
公开日1996年4月17日 申请日期1995年5月27日 优先权日1989年2月27日
发明者M·E·弗洛, J·M·肖斯, R·D·泰特斯 申请人:伊莱利利公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips