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2021-01-31 17:01:52|
321|
起点商标网 专利名称：噻苯咪唑的合成方法
技术领域：
本发明是善于一种噻苯咪唑的合成方法。
噻苯咪唑为广谱高效杀菌剂，近十年来国内外广泛用作水果保鲜剂和多个领域的杀菌防霉剂。现有技术中，许多文献报导均以噻唑衍生物为中间体与苯胺或二苯胺及其衍生物缩合得到。在这些合成路线中有的路线较长，工艺流程复杂，总收率很低。[U.S Patent3,347,908]有的反应条件苛刻，给实现工业化带来很大困难。上述合成路线中绝大多数是直接使用噻唑衍生物为原料，而它本身合成又较困难，收率不高。有文献报导，丙酮酸溴代后，要把反应混合物放在冰浴上冷却，于石油醚中析出固体产物。本发明简化了这一步骤，而且转化率高达95％，不用分离纯化，因为余下未反应的丙酮酸对下一步反应无影响。把中间产物溴代丙酮酸倒入四氢呋喃中稀释后保存备用，这样省去了易燃的溶剂石油醚，同时，溴代丙酮酸在溶剂中避免在空气中潮解。
合成噻苯咪唑的关键是中间体4—羧酸噻唑的制备。文献报导噻唑环的形成较为困难，收率只有33％左右，本发明方法采用了四氢呋喃作溶剂，代替乙醚等其它溶剂，使该步收率提高一倍，达67％并在第二步找到最佳配料摩尔比……。据日本专利昭—63—211280(1988)，化合物噻苯咪唑是由4—羧酸噻唑和邻苯二胺在有机溶剂邻二氯与氯苯中，反应12—20小时，收率75—85％。本发明方法不用有机溶剂，采用多聚磷酸既作缩合剂又作溶剂，反应只需2小时，大大缩短了反应时间，收率在90％以上。产物易分离，中和后，噻苯咪唑从水相中析出。省去较贵重的二氯苯，又可从泸液中回收磷酸盐。
本发明的目的是提供一条原料便宜易得，反应条件温和，步骤简单，操作简便，收率高且适于工业化的噻苯咪唑的合成。
本发明将两酮酸经溴代得溴代丙酮酸，然后在四氢呋喃溶剂中将溴代丙酮酸进行环化得到化合物4—羧酸噻唑，再在缩合剂多聚磷酸(PPA)存在下，在220°—230°条件下经缩合反应2小时，制得噻苯咪唑。
本发明方法包括以下三步，具体如下第一步溴代丙酮酸的制备在500ml三口瓶中加入177ml(2.5mol)丙酮酸和250ml二氯甲烷，再加入1ml浓硫酸作催化剂，在40—42℃水浴中快速搅拌下，慢慢滴加溴，约3小时滴完128.7ml(2.5mol)溴。然后水浴升温至45℃，在搅拌下用水泵抽气2小时，抽走生成的HBr，使得反应完全，体系由棕色变为淡黄色为终点。加入400ml四氢呋喃稀释，留待下一步备用。溴代丙酮酸收率稳定在94—97％、57—59℃HNMRδ4.617(单峰2H)、第二步4—羧酸噻唑的制备在200ml三口瓶中加入125.4ml(215mol×95％)甲酰胺和500ml四氢呋喃，放在冷水浴中，搅拌下分5次加入142.5g P2S5。在52℃下搅拌半小时，然后滴加由第一步制得的溴代丙酮酸的四氢呋喃溶液，在1.5小时内加完，置于水浴中加热回流3小时，再加入150ml水，在冷水浴中滴加浓氨水155ml，至PH＝2.5，继续在68℃水浴中搅拌1小时，自然冷却至室温，经过滤，用四氢呋喃洗固体2次(50ml×2)，洗出液与母液合并。
将滤液在旋转蒸发器减压浓缩，在60℃水浴上逐步减压至真空度160—110mmHg，蒸至无液体馏出，瓶内出现小量金黄色结晶，自然冷却过夜，使结晶充分分析出，滤出产物，母液再浓缩一次，两次结晶经干燥后得4—羧酸噻唑206g。
第一、第二步总收率为6.4％其熔点及波谱数据与文献值完全一致。
mP190—192℃uv入95％maxMeoH230—231nmIR3090cm-1，3060cm-1，2510cm-1，1684cm-1第三步噻苯咪唑的合成在2000ml三口瓶中加入130g(1mol)邻苯二胺和100ml多聚磷酸(PPA)，通入氮气保护，在油浴中搅拌下使迅速升温至150℃时，加入由第二步制得的129g4—羧酸噻唑，使继续升温至220—230℃，反应2小时。稍冷后趁热倒入2000g冰水中，成深棕色液体，用40％氢氧化钠溶液中和，析出大量沉淀，当体系变为紫灰色时，PH＝6，滤出固体，水洗(200mol×4)，烘干后得浅紫灰色无定型固体噻苯咪唑196g。收率为97.5％，其熔点及波谱数据如下mP304—305℃
uV入maxMeoH 298nmIRcmm-1(KBr压片)3105，3060，2940，2800，2670，1625，1580，1495，1458，1420，1370，1310，1282，1235，1202，1100，990，888，830，750，′HNMR(MeoD)δ3.05(单峰，1H)δ8.07(单峰1H)H—5δ8.86(单峰1H)H—2本发明方法最大的优点是原料便宜易得，操作简便，步骤少，反应条件温和，设备简单，收率高，(第一、三步收率90％以上，第二步收率65％以上，总收率达55—65％)适宜于工业化生产。实施例1第一步在100ml三口瓶中加入14.1ml丙酮酸(0.2M)和50mlCH2CL2，三滴浓硫酸，置于40℃水浴中滴加10.3ml溴(0.2M)，同时通入空气于液面内，如完溴后再反应2.5小时后，将溴代产物倒入25ml石油醚中，在冰浴中搅拌至固体充分析出，经过滤、真空干燥，得31.5g溴代丙酮酸，产率94％。
第二步在250ml三口瓶中加入10.5ml(0.265M)甲酰胺和80ml四氢呋喃，在冷水浴中分四次加入五硫化二磷11.1g(0.05M)，然后升温至50℃搅拌1小时，再滴加37.6g(0.225M)溴代丙酮酸的回氢呋喃溶液(80mlTHF)，滴加完升温后至68℃回流4个小时，加10mlH2O，继续反应1小时，在冷水浴中加浓氨水，使调至PH＝2.5—3，滤出固体，母液减压浓缩、结晶过夜，过滤、干燥后得4—羧酸噻唑19.9g，产率68.6％。
第三步在500ml三口瓶中加入26.3g邻苯二胺(0.24M)和360ml多聚磷酸，氮气保护，加热至150℃加入25.8g(0.2M)的4—羧酸噻唑，迅速升温至230℃反应2小时，趁热倒入900g冰中，再用20％MaoH溶液中和至PH＝5.5-6，析出酱紫色无定形固体38g噻苯咪唑，产率94.5％。实施例2第一步在在500ml四口瓶中加入70.8ml(1.0M)丙酮酸和100mlCH2Cl2，20滴浓H2So4，水浴升温至40℃滴加溴51.3ml(1.0M)，在41°—42℃下反应，同时由一毛细管通入空气，冷凝管上端连接碱液及水两个吸收瓶再接水泵抽气2小时。物料加入100ml石油醚中，在冰浴中搅拌0.5小时，析出米黄色固体溴代丙酮酸，真空干燥9小时，得166g，产率99.4％。
第二步在1000ml三口瓶中加入58ml甲酰胺(1.33M)和40ml四氢呋喃，在冷水浴中分三批加入60g(0.27M)五硫化二磷，升温至50℃搅拌0.5小时后滴加167g(1.0M)溴代丙酮酸溶于200ml四氢呋喃溶液，加完料在68℃回流4小时，加65ml水，在冷水中加浓氨水155ml，调至PH＝2.5～3。滤去固体，母液减压浓缩、干燥，得4—羧酸噻唑87.8g，产率68.1％。
第三步在2000ml三口瓶中加入130g(1M)邻苯二胺和1000ml多聚磷酸，通入氮气，升温至150℃，迅速加入129g4—羧酸噻唑，在230℃下反应2小时，趁热倒入2000g冰中，用40％NaoH溶液中和至PH＝6，析出沉淀，经过滤、干燥，得噻苯咪唑196g。产率97.5％。实施例3第一步加入23.24(0.33M)丙酮本和30mlCH2Cl2，5滴浓硫酸，水浴升温至41—42℃时滴加溴17.09ml(0.33M)，完毕加入空气导管体系中抽气(水浴为45℃)2小时，得浅黄色油状溴代丙酮酸把它倒入90ml四氢呋喃中备用。
第二步在500ml三口瓶中加入19.5ml(0.426M)甲酰胺和100ml四氢呋喃，在冷水浴中分批加入19.25g(0.0864M)五硫化二磷，升温至50℃滴加上述制得的溴代丙酮酸四氢呋喃溶液，然后升温至68℃，回流3小时。加15ml水，在冷水液中加浓氨水，调至PH＝2.5，再加热至68℃，搅拌半小时，冷至室温，滤出固体，母液减压浓缩、过滤、干燥制得18g 4—羧酸噻唑。第一、二步的总收率为66％。
第三步噻苯咪唑的合成与实施例2第三步相同。
权利要求
1.一种噻苯咪唑的合成方法，其特征在于分三步完成，第一步将丙酮酸进行溴代反应，得到溴代丙酮酸，第二步在溶剂中将溴代丙酮酸、甲酰胺和五硫化二磷进行环化反应得4—羧酸噻唑化合物，第三步在缩合剂存在、在一定温度下将此化合物缩合一定时间后，经浓缩、过滤、干燥后制得噻苯咪唑。
2.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第一步溴代反应完成后，不用在冰浴中加石油醚将溴代产物析出、过滤、分离，而是把它直接倒入第二步用的溶剂中。
3.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应中，溴代丙酮酸、甲酰胺和五硫化二磷的摩尔比为1～2∶1.2～3∶0.2～1。
4.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应使用的溶剂是四氢呋喃。
5.根据权利要求1、4所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应使用的四氢呋喃的量共为800～1000毫升。
6.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第三步缩合反应使用的缩合剂为多聚磷酸。
7.根据权利要求1、6所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的多聚磷酸为800～1000毫升。
8.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的缩合温度为220～230℃。
9.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的缩合时间为2小时。
全文摘要
一种噻苯咪唑的合成方法，本发明用丙酮酸经溴代反应得溴代丙酮酸，然后在四氢呋喃溶剂中将溴代丙酮酸进行环化反应得到4-羧酸噻唑，再在缩合剂多聚磷酸(PPA)存在下，在220～230℃条件下，经缩合反应2小时而得到噻苯咪唑。本发明采用了一条步骤简单、操作简便的合成路线，使用了易制备、价廉的溶剂和缩合剂，大大降低了成本，在温和的条件下进行，以高收率制得产物。
文档编号C07D417/00GK1121516SQ9510752
公开日1996年5月1日 申请日期1995年7月4日 优先权日1995年7月4日
发明者李淑琏, 吕广镛, 李育麟, 邓耀祖 申请人:华南师范大学
技术领域：
本发明是善于一种噻苯咪唑的合成方法。
噻苯咪唑为广谱高效杀菌剂，近十年来国内外广泛用作水果保鲜剂和多个领域的杀菌防霉剂。现有技术中，许多文献报导均以噻唑衍生物为中间体与苯胺或二苯胺及其衍生物缩合得到。在这些合成路线中有的路线较长，工艺流程复杂，总收率很低。[U.S Patent3,347,908]有的反应条件苛刻，给实现工业化带来很大困难。上述合成路线中绝大多数是直接使用噻唑衍生物为原料，而它本身合成又较困难，收率不高。有文献报导，丙酮酸溴代后，要把反应混合物放在冰浴上冷却，于石油醚中析出固体产物。本发明简化了这一步骤，而且转化率高达95％，不用分离纯化，因为余下未反应的丙酮酸对下一步反应无影响。把中间产物溴代丙酮酸倒入四氢呋喃中稀释后保存备用，这样省去了易燃的溶剂石油醚，同时，溴代丙酮酸在溶剂中避免在空气中潮解。
合成噻苯咪唑的关键是中间体4—羧酸噻唑的制备。文献报导噻唑环的形成较为困难，收率只有33％左右，本发明方法采用了四氢呋喃作溶剂，代替乙醚等其它溶剂，使该步收率提高一倍，达67％并在第二步找到最佳配料摩尔比……。据日本专利昭—63—211280(1988)，化合物噻苯咪唑是由4—羧酸噻唑和邻苯二胺在有机溶剂邻二氯与氯苯中，反应12—20小时，收率75—85％。本发明方法不用有机溶剂，采用多聚磷酸既作缩合剂又作溶剂，反应只需2小时，大大缩短了反应时间，收率在90％以上。产物易分离，中和后，噻苯咪唑从水相中析出。省去较贵重的二氯苯，又可从泸液中回收磷酸盐。
本发明的目的是提供一条原料便宜易得，反应条件温和，步骤简单，操作简便，收率高且适于工业化的噻苯咪唑的合成。
本发明将两酮酸经溴代得溴代丙酮酸，然后在四氢呋喃溶剂中将溴代丙酮酸进行环化得到化合物4—羧酸噻唑，再在缩合剂多聚磷酸(PPA)存在下，在220°—230°条件下经缩合反应2小时，制得噻苯咪唑。
本发明方法包括以下三步，具体如下第一步溴代丙酮酸的制备在500ml三口瓶中加入177ml(2.5mol)丙酮酸和250ml二氯甲烷，再加入1ml浓硫酸作催化剂，在40—42℃水浴中快速搅拌下，慢慢滴加溴，约3小时滴完128.7ml(2.5mol)溴。然后水浴升温至45℃，在搅拌下用水泵抽气2小时，抽走生成的HBr，使得反应完全，体系由棕色变为淡黄色为终点。加入400ml四氢呋喃稀释，留待下一步备用。溴代丙酮酸收率稳定在94—97％、57—59℃HNMRδ4.617(单峰2H)、第二步4—羧酸噻唑的制备在200ml三口瓶中加入125.4ml(215mol×95％)甲酰胺和500ml四氢呋喃，放在冷水浴中，搅拌下分5次加入142.5g P2S5。在52℃下搅拌半小时，然后滴加由第一步制得的溴代丙酮酸的四氢呋喃溶液，在1.5小时内加完，置于水浴中加热回流3小时，再加入150ml水，在冷水浴中滴加浓氨水155ml，至PH＝2.5，继续在68℃水浴中搅拌1小时，自然冷却至室温，经过滤，用四氢呋喃洗固体2次(50ml×2)，洗出液与母液合并。
将滤液在旋转蒸发器减压浓缩，在60℃水浴上逐步减压至真空度160—110mmHg，蒸至无液体馏出，瓶内出现小量金黄色结晶，自然冷却过夜，使结晶充分分析出，滤出产物，母液再浓缩一次，两次结晶经干燥后得4—羧酸噻唑206g。
第一、第二步总收率为6.4％其熔点及波谱数据与文献值完全一致。
mP190—192℃uv入95％maxMeoH230—231nmIR3090cm-1，3060cm-1，2510cm-1，1684cm-1第三步噻苯咪唑的合成在2000ml三口瓶中加入130g(1mol)邻苯二胺和100ml多聚磷酸(PPA)，通入氮气保护，在油浴中搅拌下使迅速升温至150℃时，加入由第二步制得的129g4—羧酸噻唑，使继续升温至220—230℃，反应2小时。稍冷后趁热倒入2000g冰水中，成深棕色液体，用40％氢氧化钠溶液中和，析出大量沉淀，当体系变为紫灰色时，PH＝6，滤出固体，水洗(200mol×4)，烘干后得浅紫灰色无定型固体噻苯咪唑196g。收率为97.5％，其熔点及波谱数据如下mP304—305℃
uV入maxMeoH 298nmIRcmm-1(KBr压片)3105，3060，2940，2800，2670，1625，1580，1495，1458，1420，1370，1310，1282，1235，1202，1100，990，888，830，750，′HNMR(MeoD)δ3.05(单峰，1H)δ8.07(单峰1H)H—5δ8.86(单峰1H)H—2本发明方法最大的优点是原料便宜易得，操作简便，步骤少，反应条件温和，设备简单，收率高，(第一、三步收率90％以上，第二步收率65％以上，总收率达55—65％)适宜于工业化生产。实施例1第一步在100ml三口瓶中加入14.1ml丙酮酸(0.2M)和50mlCH2CL2，三滴浓硫酸，置于40℃水浴中滴加10.3ml溴(0.2M)，同时通入空气于液面内，如完溴后再反应2.5小时后，将溴代产物倒入25ml石油醚中，在冰浴中搅拌至固体充分析出，经过滤、真空干燥，得31.5g溴代丙酮酸，产率94％。
第二步在250ml三口瓶中加入10.5ml(0.265M)甲酰胺和80ml四氢呋喃，在冷水浴中分四次加入五硫化二磷11.1g(0.05M)，然后升温至50℃搅拌1小时，再滴加37.6g(0.225M)溴代丙酮酸的回氢呋喃溶液(80mlTHF)，滴加完升温后至68℃回流4个小时，加10mlH2O，继续反应1小时，在冷水浴中加浓氨水，使调至PH＝2.5—3，滤出固体，母液减压浓缩、结晶过夜，过滤、干燥后得4—羧酸噻唑19.9g，产率68.6％。
第三步在500ml三口瓶中加入26.3g邻苯二胺(0.24M)和360ml多聚磷酸，氮气保护，加热至150℃加入25.8g(0.2M)的4—羧酸噻唑，迅速升温至230℃反应2小时，趁热倒入900g冰中，再用20％MaoH溶液中和至PH＝5.5-6，析出酱紫色无定形固体38g噻苯咪唑，产率94.5％。实施例2第一步在在500ml四口瓶中加入70.8ml(1.0M)丙酮酸和100mlCH2Cl2，20滴浓H2So4，水浴升温至40℃滴加溴51.3ml(1.0M)，在41°—42℃下反应，同时由一毛细管通入空气，冷凝管上端连接碱液及水两个吸收瓶再接水泵抽气2小时。物料加入100ml石油醚中，在冰浴中搅拌0.5小时，析出米黄色固体溴代丙酮酸，真空干燥9小时，得166g，产率99.4％。
第二步在1000ml三口瓶中加入58ml甲酰胺(1.33M)和40ml四氢呋喃，在冷水浴中分三批加入60g(0.27M)五硫化二磷，升温至50℃搅拌0.5小时后滴加167g(1.0M)溴代丙酮酸溶于200ml四氢呋喃溶液，加完料在68℃回流4小时，加65ml水，在冷水中加浓氨水155ml，调至PH＝2.5～3。滤去固体，母液减压浓缩、干燥，得4—羧酸噻唑87.8g，产率68.1％。
第三步在2000ml三口瓶中加入130g(1M)邻苯二胺和1000ml多聚磷酸，通入氮气，升温至150℃，迅速加入129g4—羧酸噻唑，在230℃下反应2小时，趁热倒入2000g冰中，用40％NaoH溶液中和至PH＝6，析出沉淀，经过滤、干燥，得噻苯咪唑196g。产率97.5％。实施例3第一步加入23.24(0.33M)丙酮本和30mlCH2Cl2，5滴浓硫酸，水浴升温至41—42℃时滴加溴17.09ml(0.33M)，完毕加入空气导管体系中抽气(水浴为45℃)2小时，得浅黄色油状溴代丙酮酸把它倒入90ml四氢呋喃中备用。
第二步在500ml三口瓶中加入19.5ml(0.426M)甲酰胺和100ml四氢呋喃，在冷水浴中分批加入19.25g(0.0864M)五硫化二磷，升温至50℃滴加上述制得的溴代丙酮酸四氢呋喃溶液，然后升温至68℃，回流3小时。加15ml水，在冷水液中加浓氨水，调至PH＝2.5，再加热至68℃，搅拌半小时，冷至室温，滤出固体，母液减压浓缩、过滤、干燥制得18g 4—羧酸噻唑。第一、二步的总收率为66％。
第三步噻苯咪唑的合成与实施例2第三步相同。
权利要求
1.一种噻苯咪唑的合成方法，其特征在于分三步完成，第一步将丙酮酸进行溴代反应，得到溴代丙酮酸，第二步在溶剂中将溴代丙酮酸、甲酰胺和五硫化二磷进行环化反应得4—羧酸噻唑化合物，第三步在缩合剂存在、在一定温度下将此化合物缩合一定时间后，经浓缩、过滤、干燥后制得噻苯咪唑。
2.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第一步溴代反应完成后，不用在冰浴中加石油醚将溴代产物析出、过滤、分离，而是把它直接倒入第二步用的溶剂中。
3.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应中，溴代丙酮酸、甲酰胺和五硫化二磷的摩尔比为1～2∶1.2～3∶0.2～1。
4.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应使用的溶剂是四氢呋喃。
5.根据权利要求1、4所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第二步环化反应使用的四氢呋喃的量共为800～1000毫升。
6.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的第三步缩合反应使用的缩合剂为多聚磷酸。
7.根据权利要求1、6所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的多聚磷酸为800～1000毫升。
8.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的缩合温度为220～230℃。
9.根据权利要求1所述的噻苯咪唑的合成方法，其特征在于所说的缩合时间为2小时。
全文摘要
一种噻苯咪唑的合成方法，本发明用丙酮酸经溴代反应得溴代丙酮酸，然后在四氢呋喃溶剂中将溴代丙酮酸进行环化反应得到4-羧酸噻唑，再在缩合剂多聚磷酸(PPA)存在下，在220～230℃条件下，经缩合反应2小时而得到噻苯咪唑。本发明采用了一条步骤简单、操作简便的合成路线，使用了易制备、价廉的溶剂和缩合剂，大大降低了成本，在温和的条件下进行，以高收率制得产物。
文档编号C07D417/00GK1121516SQ9510752
公开日1996年5月1日 申请日期1995年7月4日 优先权日1995年7月4日
发明者李淑琏, 吕广镛, 李育麟, 邓耀祖 申请人:华南师范大学
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