商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 吡唑乙酸衍生物的中间体的制作方法
2021-01-31 17:01:55|
351|
起点商标网 专利名称：吡唑乙酸衍生物的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备吡唑乙酸衍生物中间体的新方法和所述方法所制备的新中间体。
用本发明方法可制备的中间体来制造的吡唑乙酸衍生物是已知的，在文献中它是作为抗植物毒性真菌的高效系统杀真菌剂，并用于保护在农业和园艺中裁培的植物。从EP-A-433899，WO94/17060和JP-05/201980中可已知这样的吡唑乙酸衍生物。但是，所介绍的方法包括多重步骤而且总产率也较低。从工业生产出发，仍然强烈地需要简化和改进方法和寻求高产率的合成路线。
根据本发明已发现可以高产率制得式I化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，R3是任选取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
本方法中R3定义的基团并不是很严格的，它们包括一般带有不限类别取代型的芳基，当然它们仅仅受要与本新方法的中间体或反应条件相适应的限制。最好R3的定义与EP-A 433899所公开的化合物相一致。因此该文献对R3的定义也并入本发明作为参考。更好地，亚基团R3是任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基所取代的苯基。其中最佳的取代基为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、氯甲基或三氟甲基。R3最好为二氯苯基。而R1和R2最好为甲基。
如果不是R3为任选取代苯基的式I的苄基衍生物，而是WO94/17060的杂酰氧基衍生物，使用本发明方法也可以制备，此时是使用适宜的杂酰基原料来代替式IV的苄基化合物和与式III化合物反应。请参见WO94/17060在反应路线1的式VII或VIII。
制备式I的杀真菌吡唑乙酸衍生物的关键中间体是式II的吡唑乙酸衍生物 其中R1，R2和R3如式I所定义。
从式II的关键中间体，使用本身已知的方法可制得式I化合物。此方法包括第一步活化乙酸基团的α—位和使式II化合物与羟亚甲基化(hydroxymethylenating)试剂或成肟试剂反应，然后进行甲基化步骤，分别生成式Ia和Ib化合物。这些化合物也可以再转化为N—甲酰胺，例如式Ic化合物，是通过常规的转酰氨基反应实现的。合成方案1概括描述了基本反应路线。这方法本身从EP-A—433899，JP—05/201980和EP-A—499823是可以已知的。合成方案1
甲氧基—亚甲基化步骤(式II→式Ia)是这样进行的在有或没有惰性溶剂下使式II中间体与甲酸甲酯和碱反应，生成式II化合物的羟—亚甲基化形式，如需要可以将它分离出来。得到的羟—亚甲基化产物再与甲基化试剂进行甲基化反应。较好地，甲基化步骤也在有或没有惰性溶剂和碱性条件下进行。反应温度范围是约-78℃至使用溶剂的沸点，最好0-150℃。可使用的惰性溶剂包括芳烃，如苯，甲苯等；醚，如二乙醚，四氢呋喃等；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；或它们之中两个或更多的混合物，可使用的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等；碱金属氢化物，如氢化钠等；碱金属醇淦，如甲醇钠等；碱金属碳酸盐，如碳酸钾等。甲基化试剂包括甲基碘，硫酸二甲酯等。另一方案这式II→式Ia的转化也可以这样进行例如通过氧化硒等的氧化可先生成α-酮酯，然后再用Wittig试剂使α—酮酯转化为式I化合物。Wittig试剂是从例如三苯基鏻卤化物和甲氧基甲基氯制备的。这一反应(II→Ia)路线的反应条件可从EP-A 433899中知晓。
甲基—肟化步骤(式II→式Ib)是这样进行的使式II的中间体与烷基腈，如叔丁基腈反应。有利地，肟化步骤可在碱存在下和惰性溶剂存在下进行。反应进行的温度为-78℃至所使用溶剂的沸点，最好介于-50—+30℃之间。惰性溶剂、碱和甲基化试剂可分别选自对于甲氧基—亚甲基化反应(式II→式Ia)所给出的各组物质。另一种式II→式Ia的转化方案是用适宜的氧化剂将式II化合物氧化成α-酮酯，然后，再使此酯与氯化甲氧基胺或与氯化羟胺反应，和接着与甲基碘或硫酸二甲酯进行甲基化反应。任选地，式Ia和Ib的酯式化合物也可以通过常规的转酰氨基反应，例如用甲胺处理此酯来转化为胺(即Z为NH)。
根据本发明，式II化合物 其中R1，R2和R3如式I所定义，的制备方法包括使式III的4—羟基吡唑 其中R1和R2如式I所定义，与式IV的苄基卤在碱存在下反应，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是卤素，最好是溴或氯，和R3如式I所定义。
醚化反应步骤(式III＋式IV→式II)是在碱存在下进行，碱可以中和醚化反应产生的氯化氢。适宜的碱包括有机碱或无机碱。如叔胺或碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾、碳酸氢钠或氢化钠。有利地，此反应在惰性溶剂中进行，包括四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜或丙酮。反应温度是不重要的，但最好在0℃至混合物沸点之间，例如室温或+50℃。
式III的原料化合物大部是新的。当式III化合物中R1是氢或甲基和R2是甲基时此化合物是从WO94/17060可知的。式III的新化合物是本发明方法特别开发的，因此也构成本发明的一个方面。式IV的甲基卤是已知的或按照已知方法可以制备的。式IV的许多化合物都是市售可得到的。
根据本发明的一个主要方面，式III的4—羟基吡唑通过式V化合物在+50—+200℃的温度，最好在+50—+180℃，的内分子成环反应可以得到 其中R1和R2的定义如式I所限定，A是一离去基团。成环反应有利地在无溶剂条件下即加热式V化合物来进行，或在对质子有惰性的溶剂存在下进行，这样的对质子有惰性的溶剂如乙腈、N—甲基吡咯烷酮、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯、二氯苯等。如果使用低沸点溶剂，反应最好在压力容器内进行。当使用非极性溶剂时反应速率很低。离去基团最好是从混合酸酐的酰氧基或芳醇即任选取代的酚或硫酚衍生的基团。特别适宜的离去基团A可选自α—和β—萘氧基，苯硫基，4—甲基苯硫基，4—甲氧基苯硫基，4—氯苯硫基，4—乙氧基羰基苯氧基，4—氰基苯氧基，4—苄基苯氧基，4—硝基苯氧基，苯氧基，乙氧基，三氟乙氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，甲苯甲酰磺酰氧基等。
式V化合物从式VI的天冬氨酸衍生物与酰氧化试剂或式VII任选取代的酚或硫酚的缩合反应也可以得到 式中，R1和R2的定义如式I所述，H-A(VII)式中A的定义如式V所述。这一酰氧化或酯化反应可以在酰氧化或酯化反应的标准条件下进行。对于酯化反应，最好先通过在碱(如三乙胺)存在下用乙基或异丁基—氯代甲酸酯处理游离酸来从式VI的酸合成式V化合物，和然后再使所得的反应混合物与式VII的酚或硫酚反应。此反应有利地在如醚类的惰性溶剂中进行，这些醚类溶剂如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷等，或在卤代烷类惰性溶剂中进行，这些卤代烷类溶剂如氯代甲烷，氯仿，CCl4或三氯乙烷。此反应有利地在较低温度下进行，在约-78—+30℃，最好在-30—-10℃下进行。
式VI的天门冬酸衍生物可通过下述反应得到，式VIII的马来酸单甲基酯在叔胺如三乙胺存在下与式IX的肼衍生物反应 R1-NH-NH2(IX)式中R1的定义如式I所述，和所得到的式X中间产物与式XI的醛反应 式中R1的定义如式I所述，R2-CHO (XI)上述反应(式VIII→式X→式VI)可在单一容器内按两步反应进行，而无需分离式X的中间体。但是如需要也可以按已知的分离方法进行分离。在单一容器内的反应可在惰性溶剂存在下进行，这些惰性溶剂如乙腈、二甲苯或醚类溶剂如四氢呋喃、二乙醚或二噁烷等。反应温度不是关键的，但有利地可在-25℃至混合物的沸点之间进行，最好在0—+30℃。代替作为原料使用的马来酸单甲基酯，也可以使用相应的富马酸单甲基酯。
式IX的肼衍生物生成马来酸单甲基酯的加成反应在两方面是很有选择性的一方面，取代的氢原子形成键，和另一方面加成仅指向酯基的β位。这一反应步骤令人惊异地得到高产率。
式VIII的原料是本技术领域已知的，可从马来酸酐与甲醇反应得到。类似地，式VII、式IX和式XI的原料也是已知的，在很多情况下可以布售得到。
这些制备方法(式V→式II)，(式VI—式V)和(式VIII→式X→式VI)是新的，也是本发明特别开发的，以制备式II的原料。这些制备方法进一步构成本发明的另一方面。另外式V、式VI和式X中间体也是新的，也是本发明同一发明构思之内开发出来的。这些化合物也构成本发明的又一方面。
下述的实例用于说明本发明但不限制本发明。
实例实例1α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯 a)α-(1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基-乙酸甲酯2克α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯、2.33克2，5-二氯苄基氯(11.9毫摩尔)、3.75克K2CO3(27.1毫摩尔)、180毫克KI(1.08毫摩尔)和100毫升丙酮的混合物在+50℃下搅拌20小时。反应混合物进行过滤，滤液被蒸发。使用硅胶色谱柱纯化所得油状残渣，洗提剂为1∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到2.68克的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯，为黄色晶体，熔点+72℃。
1H-NMR(360MHz in CHCl3)2.20(s，CH3)；3.59(s，CH2)；3.61(s，CH3N)；3.62(s，CH3O)；4.90(s，CH2O)，7.25(dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，Ph-H)；7.32(d，J＝8Hz，Ph-H)；7.56(d，J＝3Hz，Ph-H).MSM+＝342/344/346.IR(KBr)1736cm-1(COO).
b)向2.5升容器中加入41.7克甲醇钠、400毫升二甲基磺酰胺和1毫升甲醇。为防止起泡沫向此溶液中滴加和在室温下加入192.5克α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-乙酸甲酯和在200毫升二甲基磺酰胺内的450毫升甲酸甲酯。在室温下反应混合物搅拌4小时，然后加入76克硫酸二甲酯和连续搅拌过夜。蒸除溶剂和在乙酸乙酯和水之间的分配，和从有机相中分离产物，得到210克红色油状物。在乙酸乙酯和己烷的混合物中此油状物结晶，得到158克(82.3％)的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯，为略带颜色的固体，熔点94-96℃实例2α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯 17克4-(4-氯苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯在170毫升1-甲基吡咯烷酮的溶液加热4小时至+140℃。完全蒸除溶剂和在硅胶色谱上纯化所得残渣。淋洗剂3∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到4.8克α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯，呈略带黄色的结晶(50％)，熔点118-119℃。1H-NMR(360MHz in CDCl3)2.13(s，CH3)；3.64(s，CH3N)，3.66(s，CH2)；3.73(s，COOCH3)；6.5(s，br.OH).MSM+＝184.IR(KBr)1731cm-1(COO).
实施例34-(4-氯苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯 在-20℃向15克3-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基-肼基)丙酸甲酯的三乙胺盐(55.62毫摩尔)和在150毫升CHCl3中的9.3毫升三乙胺(66.75毫摩尔)中加入8.7毫升氯异丁基甲酸酯(66.6毫摩)在10毫升CHCl3的溶液。混合物搅拌1小时和在-20℃用在20毫升CHCl3中的12.06克4-氯-硫酚溶液(83.4毫摩尔)处理。在-20℃搅拌30分钟后，用水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。用硅胶色谱纯化所得油状残渣。淋洗剂9∶1的二甲苯/乙酸乙酯。得到11.5克4-(4-氯-苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基-肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微黄色油状物，静置固化(63％)，熔点45-46℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；4.59(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.73(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.3-7.4(m，Ph-H).MSMH+＝329/331.
按照实施例3，用下述酚或硫酚之一代替4-氯硫酚4-甲基-硫酚，4-甲氧基硫酚，4-硝基硫酚，4-氰基硫酚，4-羟基苯甲酸乙酯，4-苯甲酰苯酚，α-萘酚和β-萘酚。可以制备如下的式V化合物4-(4-甲基苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点55-56℃。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.37(s，CH3)；2.74(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.94(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.68(s，COOCH3)；4.62(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.31(m，Ph-H).MSMH+＝309；4-(4-甲氧基-苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点53-55C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH)；；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；3.82(s，CH3O)；4.61(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；6.90-6.96(m，Ph-H)；7.27-7.33(m，Ph-H).MSMH+＝325；
4-(4-硝基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点96-97C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；2.97(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.54(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.23-7.30(m，Ph-H)；8.23-8.30(m，Ph-H).MSMH+＝324；4-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点53-54C。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.38(t，J＝7Hz，CH3CH2O)；1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.89(s，CH3N)；2.98(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.15(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.73(s，COOCH3)；4.37(q，J＝7Hz，CH2O)；4.52(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.12(d，J＝10Hz，Ph-H)；8.05(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝350；4-(4-乙氧基羰基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点62-64℃。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.88(s，CH3N)；2.96(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.72(s，COOCH3)；4.51(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.20(d，J＝10Hz，Ph-H)；7.67(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝303；4-(4-苯甲酰基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点59-60℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.93(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；3.00(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.16(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.56(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.87(m，Fh-H).GC-MSM+＝382；4-(1-萘氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微红色油状物。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)2.01(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.97(s，CH3N)；3.07(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.27(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.70(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.79(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-8.0(m，Ph-H).
GC-MS；M+＝328；4-(2-萘氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点60-61℃。
1H-NMR (360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.93(s，CH3N)；3.03(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.19(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.60(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.76(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-7.86(m，Ph-H).
GC-MSM+＝328.
实例43-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺盐。 a)马来酸单甲基酯
在+60℃下向1500毫升甲醇中慢慢加入225克马来酸酐。在+60℃将混合物搅拌2小时和完全蒸发。得到294.3克马来酸单甲基酯，呈无色油状物(99％)1H-NMR(360MHz in CHCl3)3.90(s，COOCH3)；6.40(d，J＝12Hz，CH＝)；6.45(d，J＝12Hz；CH＝).
b)向1850毫升THF中的250克马来酸单甲基酯(1.92毫摩)和194.5克三乙胺(1.92毫摩)的溶液中在+25℃加入88.5克甲基肼(1.92毫摩)在340毫升THF的溶液。在加入过程中形成中间体3-羰基-3-(1-甲基-肼基)-丙酸甲酯的三乙胺盐沉淀。在+25℃搅拌2小时后，在+25℃加入101.6克乙醛(2.3摩尔)在370毫升THF的溶液。加入中沉淀溶解。在+25℃搅拌1小时后溶液完全蒸发。为除去痕量的水或甲醇，用750毫升二甲苯混合残渣和再次完全蒸发(10毫巴，+60℃)。得到429.6克3-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺盐，呈粘稠淡黄色油状物(83％)。1H-NMR(360MHz in CHCl3)1.25(t，J＝7Hz；CH3-CH2N)；1.88(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.70-2.80(m，CHHCOO)；2.77(s，CH3N)；2.95(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.03(q，J＝7Hz，NCH2CH3)；3.67(s，COOCH3)；4.32(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.63(q，J＝6Hz，CH3CH＝).
实例5α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯 在-40℃向叔丁酸钾(5.6克，50毫摩)在1，2-二甲氧乙烷(80毫升)的溶液中加入一份α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯(10克，29毫摩)。30分钟后加入叔丁腈(15毫升)和在室温下搅拌此混合物30分钟。冷却中加入硫酸二甲酯(6.3克，50毫摩)。4小时后用乙醚稀释此混合物，用盐水洗涤和用MgSO4干燥，蒸除溶剂和硅胶色谱纯化(洗提剂10∶1的己烷/乙酸乙酯)。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯的E-和Z-异构体，呈晶态，熔点81℃(E)和90℃(Z)。
实例6α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基乙酰胺
α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯(2.1克，5.3毫摩)溶于20毫升DMF中，其中预先已溶解1.3毫升，40％甲胺。搅拌90分钟后，反应完成和反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3.5毫升)提取和用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。用硅胶色谱柱纯化。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基-乙酰胺，呈晶态，熔点91℃(E)和158℃(Z)。
权利要求
1.式III所示的4—羟基吡唑的制法， 其中，R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，此方法包括在温度50-200℃之间使式V所示化合物进行内分子成环反应 其中R1和R2如式III所定义的，和A是一个离去基团。
2.式IIIa所示的4-羟基吡唑， 其中R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，附加条件是如R2是甲基时R1是C2-5烷基。
3.式V所示的化合物 其中，R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，和A是离去基团，最好是酰氧基或任选取代的苯氧基或任选取代的苯硫基。
4.如权利要求3所定义的式V化合物的制法，此方法包括式VI所示的天冬氨酸衍生物与酰氧化剂或任选取代的如式VII所示的酚或硫酚进行酯化反应 其中R1和R2的定义如式III，H-A (VII)其中A是酰氧基或任选取代的苯氧基或任选取代的苯硫基。
5.式VI所示的化合物， 其中R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基。
6.如权利要求5所定义的式VI化合物的制法，此方法包括在如叔乙胺的叔胺存在下，使式VIII所式的马来酸—甲基酯与式IX所示的肼衍生物进行的反应 R1-NH-NH2(IX)其中R1是C1-5烷基，和使所得到式X所示的中间产物与式XI所示的酐进行反应 其中R1如式III所定义的，R2-CHO (XI)其中R2是氢或C1-5烷基。
7.式X所示化合物及其胺盐，如叔-C1-5烷基胺盐， 其中R1是C1-5基。
8.式III化合物的应用方法，包括在制备式II化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，和R3是任选取代的苯基。
9.式II化合物的应用方法，包括在制备式I化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，R3是任选取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
10.式II化合物的制法， 其中R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，和R3是任选取代的苯基，此方法包括在碱存在下使式III的4-羟基吡唑与式IV的苄基卤反应 其中R1和R2的定义如式II，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是卤素，最好是溴或氯，和R3如式II所定义的。
全文摘要
本发明公开了制备式II化合物的新方法，包括在碱存在下使式III的4-羟基吡唑与式IV的苄基卤反应，式中取代基定义见说明书。本发明还包括制备式III化合物的新方法。式II和式III化合物是吡唑乙酸衍生物类高效系统杀真菌剂的中间体。
文档编号C07C243/14GK1126204SQ9510953
公开日1996年7月10日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月7日
发明者E·瓦尔活格尔, E·艾兴堡格 申请人:山道士有限公司
技术领域：
本发明涉及制备吡唑乙酸衍生物中间体的新方法和所述方法所制备的新中间体。
用本发明方法可制备的中间体来制造的吡唑乙酸衍生物是已知的，在文献中它是作为抗植物毒性真菌的高效系统杀真菌剂，并用于保护在农业和园艺中裁培的植物。从EP-A-433899，WO94/17060和JP-05/201980中可已知这样的吡唑乙酸衍生物。但是，所介绍的方法包括多重步骤而且总产率也较低。从工业生产出发，仍然强烈地需要简化和改进方法和寻求高产率的合成路线。
根据本发明已发现可以高产率制得式I化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，R3是任选取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
本方法中R3定义的基团并不是很严格的，它们包括一般带有不限类别取代型的芳基，当然它们仅仅受要与本新方法的中间体或反应条件相适应的限制。最好R3的定义与EP-A 433899所公开的化合物相一致。因此该文献对R3的定义也并入本发明作为参考。更好地，亚基团R3是任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基所取代的苯基。其中最佳的取代基为氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氟甲基、氯甲基或三氟甲基。R3最好为二氯苯基。而R1和R2最好为甲基。
如果不是R3为任选取代苯基的式I的苄基衍生物，而是WO94/17060的杂酰氧基衍生物，使用本发明方法也可以制备，此时是使用适宜的杂酰基原料来代替式IV的苄基化合物和与式III化合物反应。请参见WO94/17060在反应路线1的式VII或VIII。
制备式I的杀真菌吡唑乙酸衍生物的关键中间体是式II的吡唑乙酸衍生物 其中R1，R2和R3如式I所定义。
从式II的关键中间体，使用本身已知的方法可制得式I化合物。此方法包括第一步活化乙酸基团的α—位和使式II化合物与羟亚甲基化(hydroxymethylenating)试剂或成肟试剂反应，然后进行甲基化步骤，分别生成式Ia和Ib化合物。这些化合物也可以再转化为N—甲酰胺，例如式Ic化合物，是通过常规的转酰氨基反应实现的。合成方案1概括描述了基本反应路线。这方法本身从EP-A—433899，JP—05/201980和EP-A—499823是可以已知的。合成方案1
甲氧基—亚甲基化步骤(式II→式Ia)是这样进行的在有或没有惰性溶剂下使式II中间体与甲酸甲酯和碱反应，生成式II化合物的羟—亚甲基化形式，如需要可以将它分离出来。得到的羟—亚甲基化产物再与甲基化试剂进行甲基化反应。较好地，甲基化步骤也在有或没有惰性溶剂和碱性条件下进行。反应温度范围是约-78℃至使用溶剂的沸点，最好0-150℃。可使用的惰性溶剂包括芳烃，如苯，甲苯等；醚，如二乙醚，四氢呋喃等；极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；或它们之中两个或更多的混合物，可使用的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等；碱金属氢化物，如氢化钠等；碱金属醇淦，如甲醇钠等；碱金属碳酸盐，如碳酸钾等。甲基化试剂包括甲基碘，硫酸二甲酯等。另一方案这式II→式Ia的转化也可以这样进行例如通过氧化硒等的氧化可先生成α-酮酯，然后再用Wittig试剂使α—酮酯转化为式I化合物。Wittig试剂是从例如三苯基鏻卤化物和甲氧基甲基氯制备的。这一反应(II→Ia)路线的反应条件可从EP-A 433899中知晓。
甲基—肟化步骤(式II→式Ib)是这样进行的使式II的中间体与烷基腈，如叔丁基腈反应。有利地，肟化步骤可在碱存在下和惰性溶剂存在下进行。反应进行的温度为-78℃至所使用溶剂的沸点，最好介于-50—+30℃之间。惰性溶剂、碱和甲基化试剂可分别选自对于甲氧基—亚甲基化反应(式II→式Ia)所给出的各组物质。另一种式II→式Ia的转化方案是用适宜的氧化剂将式II化合物氧化成α-酮酯，然后，再使此酯与氯化甲氧基胺或与氯化羟胺反应，和接着与甲基碘或硫酸二甲酯进行甲基化反应。任选地，式Ia和Ib的酯式化合物也可以通过常规的转酰氨基反应，例如用甲胺处理此酯来转化为胺(即Z为NH)。
根据本发明，式II化合物 其中R1，R2和R3如式I所定义，的制备方法包括使式III的4—羟基吡唑 其中R1和R2如式I所定义，与式IV的苄基卤在碱存在下反应，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是卤素，最好是溴或氯，和R3如式I所定义。
醚化反应步骤(式III＋式IV→式II)是在碱存在下进行，碱可以中和醚化反应产生的氯化氢。适宜的碱包括有机碱或无机碱。如叔胺或碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾、碳酸氢钠或氢化钠。有利地，此反应在惰性溶剂中进行，包括四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，二甲基甲酰胺，N—甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亚砜或丙酮。反应温度是不重要的，但最好在0℃至混合物沸点之间，例如室温或+50℃。
式III的原料化合物大部是新的。当式III化合物中R1是氢或甲基和R2是甲基时此化合物是从WO94/17060可知的。式III的新化合物是本发明方法特别开发的，因此也构成本发明的一个方面。式IV的甲基卤是已知的或按照已知方法可以制备的。式IV的许多化合物都是市售可得到的。
根据本发明的一个主要方面，式III的4—羟基吡唑通过式V化合物在+50—+200℃的温度，最好在+50—+180℃，的内分子成环反应可以得到 其中R1和R2的定义如式I所限定，A是一离去基团。成环反应有利地在无溶剂条件下即加热式V化合物来进行，或在对质子有惰性的溶剂存在下进行，这样的对质子有惰性的溶剂如乙腈、N—甲基吡咯烷酮、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲苯、二氯苯等。如果使用低沸点溶剂，反应最好在压力容器内进行。当使用非极性溶剂时反应速率很低。离去基团最好是从混合酸酐的酰氧基或芳醇即任选取代的酚或硫酚衍生的基团。特别适宜的离去基团A可选自α—和β—萘氧基，苯硫基，4—甲基苯硫基，4—甲氧基苯硫基，4—氯苯硫基，4—乙氧基羰基苯氧基，4—氰基苯氧基，4—苄基苯氧基，4—硝基苯氧基，苯氧基，乙氧基，三氟乙氧基，甲基磺酰氧基，三氟甲基磺酰氧基，苯基磺酰氧基，甲苯甲酰磺酰氧基等。
式V化合物从式VI的天冬氨酸衍生物与酰氧化试剂或式VII任选取代的酚或硫酚的缩合反应也可以得到 式中，R1和R2的定义如式I所述，H-A(VII)式中A的定义如式V所述。这一酰氧化或酯化反应可以在酰氧化或酯化反应的标准条件下进行。对于酯化反应，最好先通过在碱(如三乙胺)存在下用乙基或异丁基—氯代甲酸酯处理游离酸来从式VI的酸合成式V化合物，和然后再使所得的反应混合物与式VII的酚或硫酚反应。此反应有利地在如醚类的惰性溶剂中进行，这些醚类溶剂如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷等，或在卤代烷类惰性溶剂中进行，这些卤代烷类溶剂如氯代甲烷，氯仿，CCl4或三氯乙烷。此反应有利地在较低温度下进行，在约-78—+30℃，最好在-30—-10℃下进行。
式VI的天门冬酸衍生物可通过下述反应得到，式VIII的马来酸单甲基酯在叔胺如三乙胺存在下与式IX的肼衍生物反应 R1-NH-NH2(IX)式中R1的定义如式I所述，和所得到的式X中间产物与式XI的醛反应 式中R1的定义如式I所述，R2-CHO (XI)上述反应(式VIII→式X→式VI)可在单一容器内按两步反应进行，而无需分离式X的中间体。但是如需要也可以按已知的分离方法进行分离。在单一容器内的反应可在惰性溶剂存在下进行，这些惰性溶剂如乙腈、二甲苯或醚类溶剂如四氢呋喃、二乙醚或二噁烷等。反应温度不是关键的，但有利地可在-25℃至混合物的沸点之间进行，最好在0—+30℃。代替作为原料使用的马来酸单甲基酯，也可以使用相应的富马酸单甲基酯。
式IX的肼衍生物生成马来酸单甲基酯的加成反应在两方面是很有选择性的一方面，取代的氢原子形成键，和另一方面加成仅指向酯基的β位。这一反应步骤令人惊异地得到高产率。
式VIII的原料是本技术领域已知的，可从马来酸酐与甲醇反应得到。类似地，式VII、式IX和式XI的原料也是已知的，在很多情况下可以布售得到。
这些制备方法(式V→式II)，(式VI—式V)和(式VIII→式X→式VI)是新的，也是本发明特别开发的，以制备式II的原料。这些制备方法进一步构成本发明的另一方面。另外式V、式VI和式X中间体也是新的，也是本发明同一发明构思之内开发出来的。这些化合物也构成本发明的又一方面。
下述的实例用于说明本发明但不限制本发明。
实例实例1α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯 a)α-(1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基-乙酸甲酯2克α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯、2.33克2，5-二氯苄基氯(11.9毫摩尔)、3.75克K2CO3(27.1毫摩尔)、180毫克KI(1.08毫摩尔)和100毫升丙酮的混合物在+50℃下搅拌20小时。反应混合物进行过滤，滤液被蒸发。使用硅胶色谱柱纯化所得油状残渣，洗提剂为1∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到2.68克的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯，为黄色晶体，熔点+72℃。
1H-NMR(360MHz in CHCl3)2.20(s，CH3)；3.59(s，CH2)；3.61(s，CH3N)；3.62(s，CH3O)；4.90(s，CH2O)，7.25(dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，Ph-H)；7.32(d，J＝8Hz，Ph-H)；7.56(d，J＝3Hz，Ph-H).MSM+＝342/344/346.IR(KBr)1736cm-1(COO).
b)向2.5升容器中加入41.7克甲醇钠、400毫升二甲基磺酰胺和1毫升甲醇。为防止起泡沫向此溶液中滴加和在室温下加入192.5克α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-乙酸甲酯和在200毫升二甲基磺酰胺内的450毫升甲酸甲酯。在室温下反应混合物搅拌4小时，然后加入76克硫酸二甲酯和连续搅拌过夜。蒸除溶剂和在乙酸乙酯和水之间的分配，和从有机相中分离产物，得到210克红色油状物。在乙酸乙酯和己烷的混合物中此油状物结晶，得到158克(82.3％)的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯，为略带颜色的固体，熔点94-96℃实例2α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯 17克4-(4-氯苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯在170毫升1-甲基吡咯烷酮的溶液加热4小时至+140℃。完全蒸除溶剂和在硅胶色谱上纯化所得残渣。淋洗剂3∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到4.8克α-(1，3-二甲基-4-羟基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯，呈略带黄色的结晶(50％)，熔点118-119℃。1H-NMR(360MHz in CDCl3)2.13(s，CH3)；3.64(s，CH3N)，3.66(s，CH2)；3.73(s，COOCH3)；6.5(s，br.OH).MSM+＝184.IR(KBr)1731cm-1(COO).
实施例34-(4-氯苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯 在-20℃向15克3-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基-肼基)丙酸甲酯的三乙胺盐(55.62毫摩尔)和在150毫升CHCl3中的9.3毫升三乙胺(66.75毫摩尔)中加入8.7毫升氯异丁基甲酸酯(66.6毫摩)在10毫升CHCl3的溶液。混合物搅拌1小时和在-20℃用在20毫升CHCl3中的12.06克4-氯-硫酚溶液(83.4毫摩尔)处理。在-20℃搅拌30分钟后，用水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机相并蒸发。用硅胶色谱纯化所得油状残渣。淋洗剂9∶1的二甲苯/乙酸乙酯。得到11.5克4-(4-氯-苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基-肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微黄色油状物，静置固化(63％)，熔点45-46℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；4.59(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.73(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.3-7.4(m，Ph-H).MSMH+＝329/331.
按照实施例3，用下述酚或硫酚之一代替4-氯硫酚4-甲基-硫酚，4-甲氧基硫酚，4-硝基硫酚，4-氰基硫酚，4-羟基苯甲酸乙酯，4-苯甲酰苯酚，α-萘酚和β-萘酚。可以制备如下的式V化合物4-(4-甲基苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点55-56℃。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.37(s，CH3)；2.74(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.94(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.68(s，COOCH3)；4.62(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.31(m，Ph-H).MSMH+＝309；4-(4-甲氧基-苯硫基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点53-55C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH)；；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；3.82(s，CH3O)；4.61(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；6.90-6.96(m，Ph-H)；7.27-7.33(m，Ph-H).MSMH+＝325；
4-(4-硝基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点96-97C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；2.97(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.54(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.23-7.30(m，Ph-H)；8.23-8.30(m，Ph-H).MSMH+＝324；4-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点53-54C。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.38(t，J＝7Hz，CH3CH2O)；1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.89(s，CH3N)；2.98(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.15(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.73(s，COOCH3)；4.37(q，J＝7Hz，CH2O)；4.52(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.12(d，J＝10Hz，Ph-H)；8.05(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝350；4-(4-乙氧基羰基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点62-64℃。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.88(s，CH3N)；2.96(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.72(s，COOCH3)；4.51(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.20(d，J＝10Hz，Ph-H)；7.67(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝303；4-(4-苯甲酰基苯氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点59-60℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.93(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；3.00(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.16(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.56(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.87(m，Fh-H).GC-MSM+＝382；4-(1-萘氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微红色油状物。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)2.01(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.97(s，CH3N)；3.07(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.27(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.70(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.79(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-8.0(m，Ph-H).
GC-MS；M+＝328；4-(2-萘氧基)-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔点60-61℃。
1H-NMR (360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.93(s，CH3N)；3.03(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.19(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.60(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.76(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-7.86(m，Ph-H).
GC-MSM+＝328.
实例43-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺盐。 a)马来酸单甲基酯
在+60℃下向1500毫升甲醇中慢慢加入225克马来酸酐。在+60℃将混合物搅拌2小时和完全蒸发。得到294.3克马来酸单甲基酯，呈无色油状物(99％)1H-NMR(360MHz in CHCl3)3.90(s，COOCH3)；6.40(d，J＝12Hz，CH＝)；6.45(d，J＝12Hz；CH＝).
b)向1850毫升THF中的250克马来酸单甲基酯(1.92毫摩)和194.5克三乙胺(1.92毫摩)的溶液中在+25℃加入88.5克甲基肼(1.92毫摩)在340毫升THF的溶液。在加入过程中形成中间体3-羰基-3-(1-甲基-肼基)-丙酸甲酯的三乙胺盐沉淀。在+25℃搅拌2小时后，在+25℃加入101.6克乙醛(2.3摩尔)在370毫升THF的溶液。加入中沉淀溶解。在+25℃搅拌1小时后溶液完全蒸发。为除去痕量的水或甲醇，用750毫升二甲苯混合残渣和再次完全蒸发(10毫巴，+60℃)。得到429.6克3-羰基-3-(2-亚乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺盐，呈粘稠淡黄色油状物(83％)。1H-NMR(360MHz in CHCl3)1.25(t，J＝7Hz；CH3-CH2N)；1.88(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.70-2.80(m，CHHCOO)；2.77(s，CH3N)；2.95(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.03(q，J＝7Hz，NCH2CH3)；3.67(s，COOCH3)；4.32(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.63(q，J＝6Hz，CH3CH＝).
实例5α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯 在-40℃向叔丁酸钾(5.6克，50毫摩)在1，2-二甲氧乙烷(80毫升)的溶液中加入一份α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯(10克，29毫摩)。30分钟后加入叔丁腈(15毫升)和在室温下搅拌此混合物30分钟。冷却中加入硫酸二甲酯(6.3克，50毫摩)。4小时后用乙醚稀释此混合物，用盐水洗涤和用MgSO4干燥，蒸除溶剂和硅胶色谱纯化(洗提剂10∶1的己烷/乙酸乙酯)。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯的E-和Z-异构体，呈晶态，熔点81℃(E)和90℃(Z)。
实例6α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基乙酰胺
α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯(2.1克，5.3毫摩)溶于20毫升DMF中，其中预先已溶解1.3毫升，40％甲胺。搅拌90分钟后，反应完成和反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3.5毫升)提取和用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。用硅胶色谱柱纯化。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基-乙酰胺，呈晶态，熔点91℃(E)和158℃(Z)。
权利要求
1.式III所示的4—羟基吡唑的制法， 其中，R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，此方法包括在温度50-200℃之间使式V所示化合物进行内分子成环反应 其中R1和R2如式III所定义的，和A是一个离去基团。
2.式IIIa所示的4-羟基吡唑， 其中R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，附加条件是如R2是甲基时R1是C2-5烷基。
3.式V所示的化合物 其中，R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基，和A是离去基团，最好是酰氧基或任选取代的苯氧基或任选取代的苯硫基。
4.如权利要求3所定义的式V化合物的制法，此方法包括式VI所示的天冬氨酸衍生物与酰氧化剂或任选取代的如式VII所示的酚或硫酚进行酯化反应 其中R1和R2的定义如式III，H-A (VII)其中A是酰氧基或任选取代的苯氧基或任选取代的苯硫基。
5.式VI所示的化合物， 其中R1是C1-5烷基和R2是氢或C1-5烷基。
6.如权利要求5所定义的式VI化合物的制法，此方法包括在如叔乙胺的叔胺存在下，使式VIII所式的马来酸—甲基酯与式IX所示的肼衍生物进行的反应 R1-NH-NH2(IX)其中R1是C1-5烷基，和使所得到式X所示的中间产物与式XI所示的酐进行反应 其中R1如式III所定义的，R2-CHO (XI)其中R2是氢或C1-5烷基。
7.式X所示化合物及其胺盐，如叔-C1-5烷基胺盐， 其中R1是C1-5基。
8.式III化合物的应用方法，包括在制备式II化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，和R3是任选取代的苯基。
9.式II化合物的应用方法，包括在制备式I化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，R3是任选取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
10.式II化合物的制法， 其中R1是C1-5烷基，R2是氢或C1-5烷基，和R3是任选取代的苯基，此方法包括在碱存在下使式III的4-羟基吡唑与式IV的苄基卤反应 其中R1和R2的定义如式II，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是卤素，最好是溴或氯，和R3如式II所定义的。
全文摘要
本发明公开了制备式II化合物的新方法，包括在碱存在下使式III的4-羟基吡唑与式IV的苄基卤反应，式中取代基定义见说明书。本发明还包括制备式III化合物的新方法。式II和式III化合物是吡唑乙酸衍生物类高效系统杀真菌剂的中间体。
文档编号C07C243/14GK1126204SQ9510953
公开日1996年7月10日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年9月7日
发明者E·瓦尔活格尔, E·艾兴堡格 申请人:山道士有限公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips