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2021-01-31 17:01:35|
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起点商标网 专利名称：改进的制备3-(4-氨基乙氧基苯甲酰)苯并[b]噻吩的方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，提供了一种制备一组6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方便方法。具体地说，本发明提供了一种改进的制备方法，用来制备适合用于制得这些噻吩的中间体，即，二烷氧基苯并[B]噻吩。这种方法能以优良的产率大量地提供所要的产物，而不存在混合问题。
在美国专利4,380,635中叙述了通过二烷氧基苯并[B]噻吩中间体制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。该专利中叙述的方法是基于α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)中的分子内成环作用。将乙酰苯起始物在PPA中于约85℃下加热约1小时，生成了以下两种异构体的约3∶1的混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。当在生产规模上进行这种转化时，异构的苯并[B]噻吩沉淀出来，形成在常规制造设备中无法充分搅拌的粘稠浆体。
Guy等在一个不同的反应方案中试图利用溶剂来减轻由浆体造成的问题(Synthesis 222(1980))。但是，当把该方法用于本发明的方案时，溶剂的加入造成了起始物的成环作用不完全、6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的重排不完全，以及反应时间显著增加。因此，需要有一种方法能以适当的产率在可以接受的反应时间内将α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯转化成6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩，同时又不会产生妨碍反应混合物充分混合的浆体。
用本发明方法制备的化合物大部分在美国专利4,133,814中提到过，该专利在本文中引用作为参考。
本发明提供了一种在生产规模上以高产率制备6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不形成可能会降低产率的粘稠的浆体。本发明还提供了将α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯通过二烷氧基苯并[B]噻吩的酰化作用转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)]苯并[B]噻吩的方法。这些制备方法均以二烷氧基乙酰苯衍生物经分子内成环作用形成苯[并]噻吩为基础，它不生成会降低生产规模上总产率的粘稠浆体。
因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，包括在磷酸存在下用多磷酸将式II化合物环化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基， 其中R基的定义同上。
本发明还包括制备式III化合物的方法 式III中的R1和R2各自独立地代表C1-C4烷基，或是结合在一起形成C4-C6聚亚甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括在磷酸存在下用多磷酸使式II化合物环化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物；任选地除掉烷氧基，随后将羟基再保护；在Friedel-Crafts条件下用下式的酰化剂将羟基保护的苯并[B]噻吩酰化 其中R5是X，或是 X是氯、溴、活性酯或-SO2R3；R4是氯、溴、碘或活化的酯基；当R5是X时，用以下化学式的胺排代X基，并裂解掉羟基保护基。 在此说明书中，所有的温度均为摄氏度。除非另外指明，所有的数量、比值、浓度、比例等均为重量单位，但溶剂的比值除外，它以体积为单位。
在以上化学式中，一般性的名词具有其常用含义。例如，术语C1-C4伯烷基或仲烷基是指甲基、乙基、丙基、仲丁基、异丁基等。术语C1-C4烷基-词包括上述基团，还包括叔丁基。术语C1-C4烷氧基是指直链或支链的低级烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语C4-C6聚亚甲基是指四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。术语C1-C6烷基包括上述的C1-C4烷基和各种直链与支链的戊基及己基。
术语“取代的苯基”是指有一或两个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基。“C1-C5烷氧基”是指经过一个碳桥键连结的C1-C5烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
下面将叙述一组本发明方法的典型产物，以保证读者充分了解本发明方法的总意图。
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧甲基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧基异丙基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)苯甲酰]-5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-(1-甲基丙基)甲氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-二(2-甲基丙基)氨基乙氧基]苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-六亚甲基亚氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩。
这些化合物是组织特异性雌激素激动剂/拮抗剂，因此可用于雌激素、抗雌激素和抗雄激素治疗。于是，它们可用于治疗依赖于或部分依赖于雌激素或雄激素的内分泌靶器官的病理疾病。这些病症包括乳房癌、乳房纤维囊性疾病、前列腺癌和良性的前列腺肥大。
美国专利4,131，814提到，这些化合物中有一些可作为抗癌药和避孕药。在美国专利4,413,068中进一步详细解释了本发明制备的一种优选化合物6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的抗雌激素和抗雄激素效能。
人服用的化合物剂量可以有相当大的变化。应该指出，若是以盐的形式(例如月桂酸盐)服用某化合物，而其成盐部分有相当大的分子重量，则可能需要调节化合物的剂量。化合物的有效服药剂量率的一般范围是从约0.05mg/kg/天到约50mg/kg/天。优选的剂量率范围是从约0.1mg/kg/天到约10mg/kg/天，最优选的范围是从约0.1mg/kg/天到约5mg/kg/天。当然，常见的作法是将化合物的日剂量分成几份在一天的不同时刻服用。
化合物的用药途径并无严格要求。已知这些化合物被消化道吸收，所以从方便考虑常优选口服化合物。但是，如果在给定的情形里需要，这些化合物经皮用药，或是以栓剂形式用于直肠吸收，也可以同样有效。
这些化合物常作为药物组合物服用。所有常用类型的组合物均可使用，包括片剂、可咀嚼的片剂、胶囊、溶液、非肠道用的溶液、锭剂、栓剂和悬浮液。组合物被配制成每单位剂量中含有一日剂量，或是日剂量的适当分数，它的形式可以是单个药片或胶囊，或是合适体积的液体。一般来说，根据所希望的剂量和要使用的组合物的类型，组合物中含有从约0.000006％到约60％的化合物。
该化合物的活性与它于其中被服用的该组合物或该组合物的浓度无关。因此，可以只从方便和经济角度选择和配制组合物。
本发明的方法最好是用于制备式I中间体，随后将它酰化，形成其中的R1和R2合在一起构成四亚甲基或五亚甲基的式III的化合物。
如方案I中所示，根据本发明制备式I的化合物时将一种α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)与磷酸(H3PO4)的混合物中环化，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩[I]和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物。
正如下面更充分解释的，6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩可以根据在方案II和III中概述的反应转化成式III的化合物。
方案I 方案II
方案III 在方案III中，R、R1、R2和R4的定义如上，Rp代表-COR3或-SO2R3、R3是C1-C4伯烷基或仲烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或是单或二(卤代或硝基)苯基。
如方案II中所示，二烷氧基苯并[B]噻吩可以用上述酰化剂酰化，除去保护基得到化合物III。或者是，如方案III所示，在将乙酰苯II分子内成环之后，可以除掉二烷氧基苯并噻吩的烷氧基，得到二羟基苯并噻吩。然后可以将羟基重新保护，所形成的被保护的二羟基化合物随后可以与上述的酰化剂反应，然后除掉保护基。多磷酸成环作用α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯的成环作用在多磷酸(PPA)中用磷酸进行，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)-苯并[B]噻吩。该反应进行得很干净，不形成粘稠的难搅拌的浆体。
根据本发明，成环作用在约50-110℃的温度下进行，优选从约75到95℃，更优选从约80到90℃。将乙酰苯起始物在PPA/H3PO4混合物中加热至少30分钟，优选加热约60-180分钟。目前的作法是，乙酰苯在约85℃下环化约1.75小时。此成环反应中PPA与H3PO4的重量比为约10∶1到1∶1。
在最初的加热阶段之后，将该反应物冷却到温度约25-75℃，优选约40-60℃，此时加入足量的水或冰以破坏剩余的PPA和沉淀出二烷氧基苯并[B]噻吩。水的加入大量放热。
用标准的水溶液后处理法可以分离出苯并[B]噻吩加入有机溶剂，分离出水层，任选地再用有机溶剂萃取该水层，将有机层合并，浓缩合并的有机层。当起始物是甲氧基衍生物时，所要的6-烷氧基化合物在浓缩的溶剂中结晶，而4-烷氧基异构体则留在溶液中。可以收集所要的6-烷氧基化合物，优选用过滤法收集。用此方法可以达到接近70％的产率。
适用于本发明方法后处理的有机溶剂包括乙醚、乙酸乙酯和芳烃，例如苯和甲苯。
在根据本发明的一种优选的成环方法中，起始物乙酰苯是α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，在成环后的后处理时生成6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。随后可如上所述和下面更充分解释地，将此物质转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。去烷基化作用在二烷氧基苯并[B]噻吩的羟基进行去烷基化和再保护的方法中，去保护可以用例如一种叔氨基盐酸盐(如吡啶盐酸盐)在高温下进行。将该混合物冷却，在对水溶液进行后处理后分离出二醇，即可回收到去保护的二醇。再保护作用当根据方案III转化苯并[B]噻吩时，-COR3和-SO2R3基团按照工艺中已知的方法加到去保护的二羟基化合物上。例如，若要求的是-COR3基团，则二羟基化合物与诸如酰基氯、溴、氰或叠氮等一种试剂反应，或与适当的酸酐或混合酸酐反应。该反应宜在碱性溶剂中进行，例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉，或在叔胺溶剂中进行，例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等。此反应也可以在惰性溶剂中进行，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等，这些溶剂中至少要加入一个当量的酸清除剂，例如叔胺。如果需要，可以使用诸如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶等酰化催化剂。一般可参看Haslam，Tetrahedron 362429-33(1980)。提供-COR3基团的酰化反应是在从-25℃到100℃的中等温度下进行。
羟基的这种酰化作用也可以在惰性有机溶剂中或不加溶剂，通过适当的羧酸的酸催化反应来进行。使用例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等酸催化剂。
-COR3基团也可以通过形成合适酸的活性酯来提供，例如由二环已基碳化二亚胺、乙酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺和1-羟基苯并三唑等已知试剂形成的酯。参见Bull.Chem.Soc.Japan 381979(1965)和Chem.Ber.788，2024(1970)。
还知道有其它方法，例如使用含磷化合物混合酸酐，Shioiri和Hamada，J.Org.Chem.433631-32(1978)；使用例如2-氯吡啶等2-卤代杂环化合物，Narasaka等，Chem，et.763-66(1977)；以及使用硫羟酸酯。
所有以上提供-COR3基团的方法均在上述的溶剂中进行。那些在反应过程中不产生酸产物的方法当然不需要在反应混合物中加入酸清除剂。
还有其它的方法可以使用，例如上面讨论过的在-30℃至25℃的低温下于惰性溶剂中使用R3-取代的烯酮。另外，可以先将二羟基化合物用很强的碱(例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钾、氢化钠、正丁基锂等)处理，转化成它的二价阴离子，以便能与上述的试剂反应得更完全。用二价阴离子法进行保护是在上述的惰性溶剂中进行，不另加碱或催化剂。根据二价阴离子法的反应温度是从-30℃至50℃。
当希望得到-SO2R3保护的化合物时，使二羟基起始物与例如合适磺酸的衍生物(如磺酰氯、磺酰溴或磺酰铵盐)反应，如King和Manoir所述(J.Am.Chem.Soc.972566-67(1975))。二羟基化合物也可以与适当的磺酸酐反应。这类反应可以在上面讨论与酰基卤等的反应时所说明的条件下进行。
-SO2R3基团也可以通过二羟基化合物与适当取代的异磺胺甲基嘧啶在上面对于与取代的烯酮反应所讨论的条件下反应。另外，任何产生磺酸酯的反应均可如上所述地用二价阴离子形式的二羟基化合物进行。
优选的被保护的起始化合物是其中的保护基R为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基和苯磺酰基的那些化合物。其它各类优选的保护基团包括其中的R为COR3、-SO2R3，R2为C1-C4伯或仲烷基；以及其中的R3为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或者一或二(卤代或硝基)苯基的那些基团。酰化作用被保护的起始化合物根据方案II或III的酰化可以用已含有所要产物的氨基乙氧基的酰化剂进行，或用其前体进行。下面详细讨论酰化剂。
这种酰化作用是一种Friedel-Crafts酰化，按常规方式进行。可以使用路易斯酸或质子酸作的Friedel-Crafts催化剂；在Olah的Friedel-Crafts and Related Reactions(IntersciencePubl.New York，London and Sidney，1963)一书的第1卷第III和第IV章中有关于这类催化剂的很好的介绍。
正如Olah所解释的，经典的Friedel-Crafts催化剂是路易斯酸。诸如氯化铝、溴化铝、和氯化物、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、四氯化锡、四溴化锡、三氯化铋和氯化铁等金属卤化物是众所周知的催化剂，可用于此酰化反应。质子酸健化剂也可用于此催化反应，包括诸如磷酸、多磷酸、高氯酸、氯磺酸、烷基磺酸(如甲磺酸和乙磺酸)、甲苯磺酸和苯磺酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸等物质。优选用氯化铝或三氟甲磺酸进行酰化。
酰化反应通常在溶剂中进行，在反应条件下不明显发生化学反应的任何惰性有机溶剂均可使用。例如，可以使用卤化的溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿等；以及芳烃类，例如苯、氯苯等；链烷烃类，例如石油醚、已烷等；硝基烃类，例如硝基苯和硝基链烷烃。
已经发现，在Friedel-Crafts酰化步骤中使用的条件下，甲苯相当容易酰化，因此，当在此方法的早期阶段中使用甲苯时，将它尽可能完全地从被保护的起始化合物中除掉很重要，以避免浪费酰化剂。
酰化可以在从约室温到约100℃的温度下进行，对于用优选的质子酸催化剂三氟甲磺酸催化的反应，最好在反应混合物的回流温度下进行；对于用路易斯酸催化的反应，最好在约室温下进行。
酰化剂是一种活化形式的合适的苯甲酸，其中R4是一种公认的“活性基团”，例如氯原子，溴原子或活性酯。合适的活性酯是与羟基苯并三唑、乙酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳化二亚胺等形成的。R4基团也可代表酸酐，尤其是混合酸酐，例如与乙酸、甲酸、特别是磺酸等小羧酸形成的混合酸酐。
优选的酰化剂是其中的R4为氯或溴的酰化剂。例如，最优选的个别酰化剂是4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰氯和4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰溴。
当酰化剂上有碱性侧链作为它的一部分时，最好使用少量过剩(1.05-1.5摩尔)的合适的苯甲酰基卤作为酰化剂，并使用摩尔量略过剩的三氟甲磺酸或者氟磺酸、对甲苯磺酸、二卤代磷酸或浓硫酸作为Friedel-Crafts催化剂。或者，反应也优选在大量过剩(2-12摩尔)的氯化铝存在下用大量过剩(1.5-3.5摩尔)的苯甲酰卤进行；其它的路易斯酸催化剂(例如溴化铝等)也可以使用。
在使用氨基乙氧基前体进行酰化的情形，酰化反应最好在上面刚讨论过的强酸存在下进行。在这种反应中，不必使用完全等当量的酸，催化数量的酸已足够。酰化步骤最好在惰性的卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷等)中进行。一般来说，关于这种酰化反应可参看Effenberger的文章，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19151-230，尤其是163-165(1980)。排代反应当起始化合物用氨基乙氧基前体酰化时，产物的氨基随后通过用合适的仲胺排代X基来就位。X基是离去基团，优选氯或溴，它们容易按已知方法用胺排代。
例如，排代反应是在惰性溶剂中进行，例如酮类(丙酮或甲乙酮)、酯类(如乙酸乙酯和甲酸丙酯)、醇类(如甲醇或乙醇)、腈类(如乙腈)或酰胺类(如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)，或在惰性溶剂例如六甲基磷酰胺之类的惰性溶剂中进行，反应时有酸清除剂存在、例如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐等。至少需要等摩尔量的酸清除剂，最好有适度的过剩量。排代反应在室温下进行，或也可以在从室温到反应混合物回流温度的适当升高的温度下进行。
更优选的是，在另外加入的催化数量的碘离子存在下进行排代反应，它们起排代反应催化剂的作用。若在混合物中使用碘，则该温度范围较低，从约0℃到最好是室温，但在某些情形可以采用高温。
另外，胺的阴离子可以在反应进行之前形成，例如通过与很强的碱(如氢化钠或烷基锂化合物)接触形成。除了酸清除不再需要以外，使用阴离子在其它方面不改变取代反应进行的方式。再保护的二羟基噻吩的去保护将保护基R从乙酰化的化合物中裂解掉，得到二羟基化合物(见方案III)。-COR3和-SOR3保护的化合物都用强碱或中等强碱以简单的水解方式去保护。例如，可以用碱金属氢氧化物之类的碱在从约室温到约100℃的温度下进行水解。当然，至少需要两当量的碱。当然，这种水解宜在羟基溶剂中进行，尤其是在醇水溶液中进行。但是，该反应也可以在有助于水解反应的任何合适的溶剂中进行，例如多元醇(包括乙二醇)、醚(四氢呋喃)及类似物、酮(如丙酮和甲乙酮)以及与水混溶的其它极性溶剂(如二甲基亚砜)。一种优选的溶剂体系是室温下的甲醇与四氢呋喃的混合物。保护基的裂解也可以用其它碱进行，例如，甲醇钠、叔丁醇钾、肼、羟基胺、氨、碱金属氨化物和仲胺(如二乙胺)等。在某些情形，当使用很强的碱时，反应温度在从约0℃到室温的范围将会得到足够快的反应速度。
水解步骤很适合于藉助相转移催化剂在二相体系中与碱反应。这些催化剂现已众所周知，其中包括卤化四烷基铵和冠醚(如二环己基-18-冠-6醚)。
对于用-COR3基保护的化合物，水解也容易用酸催化剂进行，例如用甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸/乙酸的混合物，或者用酸性离子交换树脂。这种酸催化的水解在羟基溶剂(如水、链烷醇、醇水溶液或四氢呋喃/甲醇混合物)中进行。这种水解反应优选在混合物的回流温度附近进行，但在使用特别强的酸时，温度低至室温仍然有效。酰化的二烷氧基苯并[B]噻吩的去保护在二烷氧基苯并[B]噻吩被直接酰化的场合(方案II)，可以将所形成的物质去保护，以形成所要的二羟基最终产物，作法是用选自蛋氨酸和式X-S-Y的含硫化合物处理酰化的二烷氧基物质，其中X是氢或无支链的C1-C4烷基，Y是C1-C4烷基或苯基。或者是，可以简单地向环化反应混合物中加入硫化合物来进行去保护作用，不分离出环化的中间体。
硫化合物最好是烷基硫醇，例如甲硫醇、乙硫醇(优选)、丙硫醇、丁硫醇等；二烷基硫醚，例如，二乙基硫醚、丁基仲丁基硫醚、乙基丙基硫醚、丁基异丙基硫醚、二甲基硫醚、甲基乙基硫醚等；苯硫醇；蛋氨酸，以及烷基苯基硫醚，例如，甲基苯基硫醚、乙基苯基硫醚、丁基苯基硫醚等。
已经发现，当每摩尔起始物苯并噻吩使用从约4到约10摩尔的大量过剩的硫化合物时，去甲基化作用进行得最好。此过程可以用每摩尔起始化合物约2或3摩尔的较少数量的硫化合物进行，但效果较差，同时加入约1到3摩尔的碱金属卤化物(例如钠、钾或锂的氯化物、碘化物或溴化物)以提高产率。(碘化钠的一种类似作用见Niwa等，Tet，Let.224239-40(1981))。
去甲基化反应在大约15°-30℃的室温下进行充分，优选这样操作。但是如果需要，去甲基化步骤可以在约-30℃至约50℃的范围内进行。大约短至1小时的反应时间已足够。
在产物去甲基化之后，用常规方法将其分离回收。通常是加入水以便将酰化催化剂的络合物分解；加入酸的稀水溶液会有好处。在很多情形里产物形成沉淀，或者可以用有机溶剂按常规方法萃取。
除了在以上某些特殊步骤中指出的以外，当使用化学计量数量的反应物时，所有反应步骤都得到可以合格的产率。如有机化学中的通常情形一样，使用过量的一种反应物能提高产率，实施时都是使用过量数量的较便宜或较易得到的反应物。例如，在形成被保护的起始化合物时，使用过量的酰化剂或磺化剂以保证较贵的二羟基起始化合物完全反应是经济而实际的作法。当需要一种反应物过量时，通常过量范围为约1％至约25％。
这些化合物经常以酸加成盐的形式用药。象有机化学中的常见作法一样，使根据本发明制备的化合物与合适的酸反应，可以方便地形成盐。这些盐在中等温度下以高产率迅速形成，常常是只需要分离出作为最后合成步骤的适当的酸洗中形成的化合物。例如，盐可以用无机酸或有机酸形成。
用来形成这种盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。由有机酸衍生的盐也可以使用，这些酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酰酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
上面或下面提到的所有文献，例如专利和期刊文章，都在本文中全文引用作为参考。
以下实施例进一步说明了本发明，它们不是要把本发明的范围或精神限制成其中说明的具体步骤。很多产物是用核磁共振(NMR)分析鉴定的。此类分析除非另外指明，均在100mHz下于氘化氯仿中进行。
实施例16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩将100g一份3-甲氧基苯硫醇和溶在300ml水中的39g氢氧化钾加到750ml工业乙醇中，将烧杯放在冷却浴中。然后分小份加入总计164g的α-溴-4-甲氧基乙酰苯，加完后将混合物在冷却浴中搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。随后减压蒸走溶剂，加入200ml水。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗二次、碳酸氢钠水溶液洗二次、氯化钠水溶液洗二次。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸馏，得到202g粗制的α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，将它自甲醇中重结晶并用己烷洗，得到158g纯化过的产物，熔点53℃。
或者是，在室温下于5分钟中向KOH(1.06g)在2B-3乙醇(24ml)中的溶液里逐滴加入2.26g 3-甲氧基苯硫醇。在20分钟中分批加入3.69g α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。在加入α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯期间，沉淀出6-甲氧基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩和溴化钠。使用HPLC测定起始物的消耗。(搅拌时间约为1.5小时)。该反应物用水(48ml)稀释并过滤。产物用水(10ml)洗，在室温下真空干燥过夜。产量＝4.54g(98％)。熔点＝52.5－54℃。效能＝99.3％。(校正过的产率＝97％)。
向41.5g多磷酸中加入13.8g磷酸(观察到放热至50℃)。在半小时中稳定地加入6.92gα-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。将此反应混合物加热到85℃。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失来监测反应。反应时间为1.75小时。将该反应混合物冷至50℃。加入20.7ml水(观察到放热至80℃)造成所要的物质和4-甲氧基异构体沉淀(6-异构体与4-异构体之比为3∶1)。加入41.5ml甲苯，将反应混合物加热到90℃以上。分出水层，在热时用甲苯再萃取二次(2×20.7ml)。合并甲苯层，在热时用水(20.7ml)洗，浓缩至体积41.5ml。冷却到0℃时所要的化合物6-异构体优先结晶出来。过滤收集产物，用冷甲苯(8ml)洗，40℃下真空干燥。产量＝13.04g(69％)。熔点＝(175℃收缩)195-197℃。
在一种基本上相同的制备方法中，不加甲苯而用以下的任选的后处理步骤。加入水(41.5ml)使6-异构体和4-异构体化合物沉淀。将沉淀物过滤，40℃下真空干燥。自甲苯(41.5ml)中或在丙酮或甲醇(41.5ml)里的浆体中重结晶，除去不要的4-异构体，得到纯的6-甲氧基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩。
实施例1a6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的制备向多磷酸(202g)中加入磷酸(67g)(放热到50℃)。在半小时内稳定地加入20.19gα-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。将反应混合物加热到85℃，用HPLC监测。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失和6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以监测反应。反应时间为3小时。将反应物冷至50℃。加入202ml水(观察到放热至80℃)使所要的产物和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以3∶1的比例沉淀。加入200ml甲苯，将反应物热至90℃以上。分离出水层，在热时用200ml甲苯萃取第二次。将甲苯层合并，浓缩至体积为200ml。冷却到0℃，标题化合物结晶出来，留下溶在甲苯中的4-甲氧基苯并噻吩。过滤收集产物，用40ml冷甲苯洗，在40℃下真空干燥。
实施例2二甲氧基苯并[B]噻吩的去保护在装有蒸馏头、冷凝器和收集瓶的烧瓶中加入90g吡啶盐酸盐，搅拌加热，直到蒸馏头内的温度为220℃。然后取下蒸馏装置，将烧瓶冷却到210℃，加入30g上面制备的二甲氧基中间体。将此混合物在210℃下搅拌30分钟，然后倒入250m l冰水中。沉淀物萃取到500ml乙酸乙酯中，用150ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗有机层，然后用150ml饱和氯化钠溶液洗。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发至干，得到25.5g所要的中间体产物，熔点＞260℃。
实施例36-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩将40g6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩溶在800ml无水吡啶中，加入41.6g乙酸酐和100mg4-二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温下放置过夜，然后在真空下蒸发成油状残余物。将残余物和3升水在激烈搅拌下浆化，过滤收集沉淀出的晶体，用水充分洗。然后在80℃下将固体真空干燥，得到52.5g乙酰基保护的中间体，熔点308°-310℃。
实施例46-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，盐酸盐一份25g的4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸盐酸盐溶在200ml 1，2-二氯乙烷中，加入一滴二甲基甲酰胺和36.5g硫酰氯，将其转化成酰基氯。将此混合物在氮气保护下于回流温度搅拌二小时，然后减压蒸发，得到棕黄-白色的酰基氯。
向此酰基氯中加入1升的1，2-二氯乙烷、20g b-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩和73.4g氯化铝，后者在激烈搅拌下于大约3分钟内加入。然后搅拌此混合物1小时，倒入1升冰水中。分出两层，水层用200ml一份的水和氯仿萃取3次。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物，不作进一步纯化。
实施例56-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，盐酸盐将26.3g的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐、36.5g的硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺在200ml的1，2-二氯乙烷中于氮气氛下回流搅拌2小时，制成酰氯形式的酰化剂。然后将混合物减压蒸发至干，得到所要的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯盐酸盐，将它溶在1升的1，2-二氯乙烷中。向此溶液中加入20g的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩，激烈搅拌该混合物。然后在大约3分钟内向其中加入73.4g氯化铝。在加料期间，该反应混合物变成深褐色并放出氯化氢。然后将混合物搅拌1小时，倒在1升冰水上。分出各层，用200ml一份的温热氯仿萃取水层3次。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，然后过滤，减压蒸发，得到浅褐黄色油，不再纯化。所要产物的存在由在硅胶上的薄层色谱(TLC)证实，用9∶1的氯仿/甲醇洗脱，结果表明主要组分以相同的R流动，是真正的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。
实施例66-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩将6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩加到275ml甲醇中，加入55ml 5N的氢氧化钠。将该混合物回流搅拌45分钟，减压除去溶剂。残余物溶在300ml甲醇中，用乙醚萃取2次。将醚层合并，用1N氢氧化钠反萃取。将水层合并，酸化到pH2-3，然后调至碱性的pH8。接着用乙酸乙酯萃取碱性溶液几次，将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发形成固体。在室温下真空干燥几小时后，固体重量为10.5g·NMR谱的分析表明，产物为所要的6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，但还存在大约等摩尔数量的乙酸乙酯。大部分粗产物被用于重结晶和纯化步骤的试验，因此未测定准确的纯化总产率。将1.02g样品在8g硅胶上色谱分离，用9∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱。柱的尺寸为3×27cm，收集50ml级分。级分#13-27为黄色油，它溶在30ml 1N氢氧化钠中，在室温下搅拌15分钟。在用32ml 1N盐酸酸化并用过量的碳酸氢钠固体碱化之后，收集黄色的固体，真空干燥过夜后重0.57g。由NMR、紫外光谱和元素分析证实，此物质基本上是纯产物。
将上面制得的一份10g粗产物在3×30cm硅胶柱上色谱分离，用1∶9的甲醇/氯仿洗脱。收集50ml样品，将级分13-30合并，蒸发至干，得到黄色油状物，将其溶在30ml 1N氢氧化钠中。向溶液中通入氮气15分钟，加入冰和32ml 1N盐酸。然后加入8ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物搅拌1小时，过滤。固体用水洗，真空干燥，用100mHz NMR在dmso-d6-d中分析样品1.72(4H，m，N(CH2CH2)；2.68(4H，m，N(CH2CH2)2；2.94(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；4.15(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；6.68(2H，d，J＝9Hz，OH邻位的芳香氢)；6.85(1H，q，JH4-H5＝4Hz，JH5-H7＝2Hz，苯并噻吩环的H5)；6.93(2H，d，J＝9Hz，OCH2CH2N邻位的芳香氢)；7.18(2H，d，J＝9Hz，OH间位的芳香氢)；7.25(1H，d，J＝9Hz，苯并噻吩环的H4)；7.67(2H，d，J＝9Hz，CO邻位的芳香氢)；9.75(2H，broad 5，OH).
实施例76-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩将上述实施例4中得到的黄色油溶在700ml甲醇中，加入100ml 5N NaOH。在室温下搅拌该混合物2小时，然后减压除掉溶剂。残余物溶在500ml水中，用两份各500ml的乙醚洗。将水层用冷的甲磺酸酸化至pH2，稀释到约3升，再用2份各1升的乙醚洗。分离出水层，减压脱气，加入碳酸氢钠使呈碱性。形成沉淀，过滤收集，用水洗。将固体在70℃下真空干燥，得到13g不纯的产物，将其溶在500ml热丙酮中，过滤，蒸发到体积约为100ml。将溶液冷却，刮擦，得11.3g产物。
由以上应该理解，虽然已叙述了供示例说明用的具体的实施方案，但是在不偏离本发明的精神和范围的条件下可以作出各种变动。
权利要求
1.一种制备式I的苯并[B]噻吩的方法，其中包括在多磷酸和磷酸存在下将式II的二烷氧基化合物环化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的一种方法，其中R是甲基。
3.根据权利要求1的一种方法，其中多磷酸与磷酸的重量比是从约10∶1到1∶1。
4.根据权利要求3的一种方法，其中成环作用在从约80℃到90℃的温度下进行约1.5-2小时。
5.根据权利要求3的一种方法，其中在约85℃的温度下进行成环作用约1.75小时。
6.一种制备式III化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，或者合起来形成C4-C6聚亚甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括将式II化合物在磷酸存在下用多磷酸环化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物， 其中R基相同或不同，代表C1-C6烷基；任选地除掉烷氧基，随后将羟基再保护；在Friedel-Crafts条件下用下式的酰化剂将被保护的苯并[B]噻吩酰化 其中R5是X，或是 X是氯、溴或-SO2R1；R4是氯、溴、碘或一个活化的酯基；当R5是X时，用化学式为 的胺排代X基团；裂解掉羟基保护基。
7.根据权利要求6的一种方法，其中R是甲基。
8.根据权利要求7的一种方法，其中多磷酸与磷酸的重量比是从约10∶1到1∶1。
9.根据权利要求8的一种方法，其中R5是-N(R1)(R2)。
10.根据权利要求9的一种方法，其中R4是氯。
全文摘要
本发明提供了一种在生产规模上以高产率制备6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不生成粘稠的可能降低产率的浆体。本发明还提供了通过二烷氧基苯并[B]噻吩的酰化将α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方法。这些制备都依靠二烷氧基乙酰苯衍生物的分子内环化作用，它生成苯[B]噻吩，而不产生会降低生产规模上总产率的粘稠浆体。
文档编号C07B61/00GK1116624SQ95109618
公开日1996年2月14日 申请日期1995年7月20日 优先权日1994年7月22日
发明者C·A·奥尔特 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，提供了一种制备一组6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方便方法。具体地说，本发明提供了一种改进的制备方法，用来制备适合用于制得这些噻吩的中间体，即，二烷氧基苯并[B]噻吩。这种方法能以优良的产率大量地提供所要的产物，而不存在混合问题。
在美国专利4,380,635中叙述了通过二烷氧基苯并[B]噻吩中间体制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。该专利中叙述的方法是基于α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)中的分子内成环作用。将乙酰苯起始物在PPA中于约85℃下加热约1小时，生成了以下两种异构体的约3∶1的混合物6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。当在生产规模上进行这种转化时，异构的苯并[B]噻吩沉淀出来，形成在常规制造设备中无法充分搅拌的粘稠浆体。
Guy等在一个不同的反应方案中试图利用溶剂来减轻由浆体造成的问题(Synthesis 222(1980))。但是，当把该方法用于本发明的方案时，溶剂的加入造成了起始物的成环作用不完全、6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的重排不完全，以及反应时间显著增加。因此，需要有一种方法能以适当的产率在可以接受的反应时间内将α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯转化成6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩，同时又不会产生妨碍反应混合物充分混合的浆体。
用本发明方法制备的化合物大部分在美国专利4,133,814中提到过，该专利在本文中引用作为参考。
本发明提供了一种在生产规模上以高产率制备6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不形成可能会降低产率的粘稠的浆体。本发明还提供了将α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯通过二烷氧基苯并[B]噻吩的酰化作用转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)]苯并[B]噻吩的方法。这些制备方法均以二烷氧基乙酰苯衍生物经分子内成环作用形成苯[并]噻吩为基础，它不生成会降低生产规模上总产率的粘稠浆体。
因此，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，包括在磷酸存在下用多磷酸将式II化合物环化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基， 其中R基的定义同上。
本发明还包括制备式III化合物的方法 式III中的R1和R2各自独立地代表C1-C4烷基，或是结合在一起形成C4-C6聚亚甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括在磷酸存在下用多磷酸使式II化合物环化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物；任选地除掉烷氧基，随后将羟基再保护；在Friedel-Crafts条件下用下式的酰化剂将羟基保护的苯并[B]噻吩酰化 其中R5是X，或是 X是氯、溴、活性酯或-SO2R3；R4是氯、溴、碘或活化的酯基；当R5是X时，用以下化学式的胺排代X基，并裂解掉羟基保护基。 在此说明书中，所有的温度均为摄氏度。除非另外指明，所有的数量、比值、浓度、比例等均为重量单位，但溶剂的比值除外，它以体积为单位。
在以上化学式中，一般性的名词具有其常用含义。例如，术语C1-C4伯烷基或仲烷基是指甲基、乙基、丙基、仲丁基、异丁基等。术语C1-C4烷基-词包括上述基团，还包括叔丁基。术语C1-C4烷氧基是指直链或支链的低级烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语C4-C6聚亚甲基是指四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。术语C1-C6烷基包括上述的C1-C4烷基和各种直链与支链的戊基及己基。
术语“取代的苯基”是指有一或两个取代基的苯基，取代基选自C1-C4烷基、C1-C5烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基。“C1-C5烷氧基”是指经过一个碳桥键连结的C1-C5烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
下面将叙述一组本发明方法的典型产物，以保证读者充分了解本发明方法的总意图。
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧甲基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-乙氧基异丙基氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-二丁基氨基乙氧基)苯甲酰]-5-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；3-[4-(2-(1-甲基丙基)甲氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-[2-二(2-甲基丙基)氨基乙氧基]苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩；3-[4-(2-六亚甲基亚氨基乙氧基)苯甲酰]-6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩。
这些化合物是组织特异性雌激素激动剂/拮抗剂，因此可用于雌激素、抗雌激素和抗雄激素治疗。于是，它们可用于治疗依赖于或部分依赖于雌激素或雄激素的内分泌靶器官的病理疾病。这些病症包括乳房癌、乳房纤维囊性疾病、前列腺癌和良性的前列腺肥大。
美国专利4,131，814提到，这些化合物中有一些可作为抗癌药和避孕药。在美国专利4,413,068中进一步详细解释了本发明制备的一种优选化合物6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的抗雌激素和抗雄激素效能。
人服用的化合物剂量可以有相当大的变化。应该指出，若是以盐的形式(例如月桂酸盐)服用某化合物，而其成盐部分有相当大的分子重量，则可能需要调节化合物的剂量。化合物的有效服药剂量率的一般范围是从约0.05mg/kg/天到约50mg/kg/天。优选的剂量率范围是从约0.1mg/kg/天到约10mg/kg/天，最优选的范围是从约0.1mg/kg/天到约5mg/kg/天。当然，常见的作法是将化合物的日剂量分成几份在一天的不同时刻服用。
化合物的用药途径并无严格要求。已知这些化合物被消化道吸收，所以从方便考虑常优选口服化合物。但是，如果在给定的情形里需要，这些化合物经皮用药，或是以栓剂形式用于直肠吸收，也可以同样有效。
这些化合物常作为药物组合物服用。所有常用类型的组合物均可使用，包括片剂、可咀嚼的片剂、胶囊、溶液、非肠道用的溶液、锭剂、栓剂和悬浮液。组合物被配制成每单位剂量中含有一日剂量，或是日剂量的适当分数，它的形式可以是单个药片或胶囊，或是合适体积的液体。一般来说，根据所希望的剂量和要使用的组合物的类型，组合物中含有从约0.000006％到约60％的化合物。
该化合物的活性与它于其中被服用的该组合物或该组合物的浓度无关。因此，可以只从方便和经济角度选择和配制组合物。
本发明的方法最好是用于制备式I中间体，随后将它酰化，形成其中的R1和R2合在一起构成四亚甲基或五亚甲基的式III的化合物。
如方案I中所示，根据本发明制备式I的化合物时将一种α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯在多磷酸(PPA)与磷酸(H3PO4)的混合物中环化，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩[I]和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物。
正如下面更充分解释的，6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩可以根据在方案II和III中概述的反应转化成式III的化合物。
方案I 方案II
方案III 在方案III中，R、R1、R2和R4的定义如上，Rp代表-COR3或-SO2R3、R3是C1-C4伯烷基或仲烷基、三氟甲基、三氯甲基、苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或是单或二(卤代或硝基)苯基。
如方案II中所示，二烷氧基苯并[B]噻吩可以用上述酰化剂酰化，除去保护基得到化合物III。或者是，如方案III所示，在将乙酰苯II分子内成环之后，可以除掉二烷氧基苯并噻吩的烷氧基，得到二羟基苯并噻吩。然后可以将羟基重新保护，所形成的被保护的二羟基化合物随后可以与上述的酰化剂反应，然后除掉保护基。多磷酸成环作用α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯的成环作用在多磷酸(PPA)中用磷酸进行，形成6-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩和4-烷氧基-2-(4-烷氧苯基)-苯并[B]噻吩。该反应进行得很干净，不形成粘稠的难搅拌的浆体。
根据本发明，成环作用在约50-110℃的温度下进行，优选从约75到95℃，更优选从约80到90℃。将乙酰苯起始物在PPA/H3PO4混合物中加热至少30分钟，优选加热约60-180分钟。目前的作法是，乙酰苯在约85℃下环化约1.75小时。此成环反应中PPA与H3PO4的重量比为约10∶1到1∶1。
在最初的加热阶段之后，将该反应物冷却到温度约25-75℃，优选约40-60℃，此时加入足量的水或冰以破坏剩余的PPA和沉淀出二烷氧基苯并[B]噻吩。水的加入大量放热。
用标准的水溶液后处理法可以分离出苯并[B]噻吩加入有机溶剂，分离出水层，任选地再用有机溶剂萃取该水层，将有机层合并，浓缩合并的有机层。当起始物是甲氧基衍生物时，所要的6-烷氧基化合物在浓缩的溶剂中结晶，而4-烷氧基异构体则留在溶液中。可以收集所要的6-烷氧基化合物，优选用过滤法收集。用此方法可以达到接近70％的产率。
适用于本发明方法后处理的有机溶剂包括乙醚、乙酸乙酯和芳烃，例如苯和甲苯。
在根据本发明的一种优选的成环方法中，起始物乙酰苯是α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，在成环后的后处理时生成6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩。随后可如上所述和下面更充分解释地，将此物质转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。去烷基化作用在二烷氧基苯并[B]噻吩的羟基进行去烷基化和再保护的方法中，去保护可以用例如一种叔氨基盐酸盐(如吡啶盐酸盐)在高温下进行。将该混合物冷却，在对水溶液进行后处理后分离出二醇，即可回收到去保护的二醇。再保护作用当根据方案III转化苯并[B]噻吩时，-COR3和-SO2R3基团按照工艺中已知的方法加到去保护的二羟基化合物上。例如，若要求的是-COR3基团，则二羟基化合物与诸如酰基氯、溴、氰或叠氮等一种试剂反应，或与适当的酸酐或混合酸酐反应。该反应宜在碱性溶剂中进行，例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉，或在叔胺溶剂中进行，例如三乙胺、三丁胺、甲基哌啶等。此反应也可以在惰性溶剂中进行，例如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等，这些溶剂中至少要加入一个当量的酸清除剂，例如叔胺。如果需要，可以使用诸如4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶等酰化催化剂。一般可参看Haslam，Tetrahedron 362429-33(1980)。提供-COR3基团的酰化反应是在从-25℃到100℃的中等温度下进行。
羟基的这种酰化作用也可以在惰性有机溶剂中或不加溶剂，通过适当的羧酸的酸催化反应来进行。使用例如硫酸、多磷酸、甲磺酸等酸催化剂。
-COR3基团也可以通过形成合适酸的活性酯来提供，例如由二环已基碳化二亚胺、乙酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺和1-羟基苯并三唑等已知试剂形成的酯。参见Bull.Chem.Soc.Japan 381979(1965)和Chem.Ber.788，2024(1970)。
还知道有其它方法，例如使用含磷化合物混合酸酐，Shioiri和Hamada，J.Org.Chem.433631-32(1978)；使用例如2-氯吡啶等2-卤代杂环化合物，Narasaka等，Chem，et.763-66(1977)；以及使用硫羟酸酯。
所有以上提供-COR3基团的方法均在上述的溶剂中进行。那些在反应过程中不产生酸产物的方法当然不需要在反应混合物中加入酸清除剂。
还有其它的方法可以使用，例如上面讨论过的在-30℃至25℃的低温下于惰性溶剂中使用R3-取代的烯酮。另外，可以先将二羟基化合物用很强的碱(例如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钾、氢化钠、正丁基锂等)处理，转化成它的二价阴离子，以便能与上述的试剂反应得更完全。用二价阴离子法进行保护是在上述的惰性溶剂中进行，不另加碱或催化剂。根据二价阴离子法的反应温度是从-30℃至50℃。
当希望得到-SO2R3保护的化合物时，使二羟基起始物与例如合适磺酸的衍生物(如磺酰氯、磺酰溴或磺酰铵盐)反应，如King和Manoir所述(J.Am.Chem.Soc.972566-67(1975))。二羟基化合物也可以与适当的磺酸酐反应。这类反应可以在上面讨论与酰基卤等的反应时所说明的条件下进行。
-SO2R3基团也可以通过二羟基化合物与适当取代的异磺胺甲基嘧啶在上面对于与取代的烯酮反应所讨论的条件下反应。另外，任何产生磺酸酯的反应均可如上所述地用二价阴离子形式的二羟基化合物进行。
优选的被保护的起始化合物是其中的保护基R为甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基和苯磺酰基的那些化合物。其它各类优选的保护基团包括其中的R为COR3、-SO2R3，R2为C1-C4伯或仲烷基；以及其中的R3为苯基、对甲苯基、对甲氧苯基或者一或二(卤代或硝基)苯基的那些基团。酰化作用被保护的起始化合物根据方案II或III的酰化可以用已含有所要产物的氨基乙氧基的酰化剂进行，或用其前体进行。下面详细讨论酰化剂。
这种酰化作用是一种Friedel-Crafts酰化，按常规方式进行。可以使用路易斯酸或质子酸作的Friedel-Crafts催化剂；在Olah的Friedel-Crafts and Related Reactions(IntersciencePubl.New York，London and Sidney，1963)一书的第1卷第III和第IV章中有关于这类催化剂的很好的介绍。
正如Olah所解释的，经典的Friedel-Crafts催化剂是路易斯酸。诸如氯化铝、溴化铝、和氯化物、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、四氯化锡、四溴化锡、三氯化铋和氯化铁等金属卤化物是众所周知的催化剂，可用于此酰化反应。质子酸健化剂也可用于此催化反应，包括诸如磷酸、多磷酸、高氯酸、氯磺酸、烷基磺酸(如甲磺酸和乙磺酸)、甲苯磺酸和苯磺酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸等物质。优选用氯化铝或三氟甲磺酸进行酰化。
酰化反应通常在溶剂中进行，在反应条件下不明显发生化学反应的任何惰性有机溶剂均可使用。例如，可以使用卤化的溶剂，例如二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿等；以及芳烃类，例如苯、氯苯等；链烷烃类，例如石油醚、已烷等；硝基烃类，例如硝基苯和硝基链烷烃。
已经发现，在Friedel-Crafts酰化步骤中使用的条件下，甲苯相当容易酰化，因此，当在此方法的早期阶段中使用甲苯时，将它尽可能完全地从被保护的起始化合物中除掉很重要，以避免浪费酰化剂。
酰化可以在从约室温到约100℃的温度下进行，对于用优选的质子酸催化剂三氟甲磺酸催化的反应，最好在反应混合物的回流温度下进行；对于用路易斯酸催化的反应，最好在约室温下进行。
酰化剂是一种活化形式的合适的苯甲酸，其中R4是一种公认的“活性基团”，例如氯原子，溴原子或活性酯。合适的活性酯是与羟基苯并三唑、乙酰基咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳化二亚胺等形成的。R4基团也可代表酸酐，尤其是混合酸酐，例如与乙酸、甲酸、特别是磺酸等小羧酸形成的混合酸酐。
优选的酰化剂是其中的R4为氯或溴的酰化剂。例如，最优选的个别酰化剂是4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰氯、4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰溴、4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰氯和4-[2-(3-甲基吡咯烷基)乙氧基]苯甲酰溴。
当酰化剂上有碱性侧链作为它的一部分时，最好使用少量过剩(1.05-1.5摩尔)的合适的苯甲酰基卤作为酰化剂，并使用摩尔量略过剩的三氟甲磺酸或者氟磺酸、对甲苯磺酸、二卤代磷酸或浓硫酸作为Friedel-Crafts催化剂。或者，反应也优选在大量过剩(2-12摩尔)的氯化铝存在下用大量过剩(1.5-3.5摩尔)的苯甲酰卤进行；其它的路易斯酸催化剂(例如溴化铝等)也可以使用。
在使用氨基乙氧基前体进行酰化的情形，酰化反应最好在上面刚讨论过的强酸存在下进行。在这种反应中，不必使用完全等当量的酸，催化数量的酸已足够。酰化步骤最好在惰性的卤化溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、苯、1，2-二氯乙烷等)中进行。一般来说，关于这种酰化反应可参看Effenberger的文章，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19151-230，尤其是163-165(1980)。排代反应当起始化合物用氨基乙氧基前体酰化时，产物的氨基随后通过用合适的仲胺排代X基来就位。X基是离去基团，优选氯或溴，它们容易按已知方法用胺排代。
例如，排代反应是在惰性溶剂中进行，例如酮类(丙酮或甲乙酮)、酯类(如乙酸乙酯和甲酸丙酯)、醇类(如甲醇或乙醇)、腈类(如乙腈)或酰胺类(如二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)，或在惰性溶剂例如六甲基磷酰胺之类的惰性溶剂中进行，反应时有酸清除剂存在、例如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐等。至少需要等摩尔量的酸清除剂，最好有适度的过剩量。排代反应在室温下进行，或也可以在从室温到反应混合物回流温度的适当升高的温度下进行。
更优选的是，在另外加入的催化数量的碘离子存在下进行排代反应，它们起排代反应催化剂的作用。若在混合物中使用碘，则该温度范围较低，从约0℃到最好是室温，但在某些情形可以采用高温。
另外，胺的阴离子可以在反应进行之前形成，例如通过与很强的碱(如氢化钠或烷基锂化合物)接触形成。除了酸清除不再需要以外，使用阴离子在其它方面不改变取代反应进行的方式。再保护的二羟基噻吩的去保护将保护基R从乙酰化的化合物中裂解掉，得到二羟基化合物(见方案III)。-COR3和-SOR3保护的化合物都用强碱或中等强碱以简单的水解方式去保护。例如，可以用碱金属氢氧化物之类的碱在从约室温到约100℃的温度下进行水解。当然，至少需要两当量的碱。当然，这种水解宜在羟基溶剂中进行，尤其是在醇水溶液中进行。但是，该反应也可以在有助于水解反应的任何合适的溶剂中进行，例如多元醇(包括乙二醇)、醚(四氢呋喃)及类似物、酮(如丙酮和甲乙酮)以及与水混溶的其它极性溶剂(如二甲基亚砜)。一种优选的溶剂体系是室温下的甲醇与四氢呋喃的混合物。保护基的裂解也可以用其它碱进行，例如，甲醇钠、叔丁醇钾、肼、羟基胺、氨、碱金属氨化物和仲胺(如二乙胺)等。在某些情形，当使用很强的碱时，反应温度在从约0℃到室温的范围将会得到足够快的反应速度。
水解步骤很适合于藉助相转移催化剂在二相体系中与碱反应。这些催化剂现已众所周知，其中包括卤化四烷基铵和冠醚(如二环己基-18-冠-6醚)。
对于用-COR3基保护的化合物，水解也容易用酸催化剂进行，例如用甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、氢溴酸/乙酸的混合物，或者用酸性离子交换树脂。这种酸催化的水解在羟基溶剂(如水、链烷醇、醇水溶液或四氢呋喃/甲醇混合物)中进行。这种水解反应优选在混合物的回流温度附近进行，但在使用特别强的酸时，温度低至室温仍然有效。酰化的二烷氧基苯并[B]噻吩的去保护在二烷氧基苯并[B]噻吩被直接酰化的场合(方案II)，可以将所形成的物质去保护，以形成所要的二羟基最终产物，作法是用选自蛋氨酸和式X-S-Y的含硫化合物处理酰化的二烷氧基物质，其中X是氢或无支链的C1-C4烷基，Y是C1-C4烷基或苯基。或者是，可以简单地向环化反应混合物中加入硫化合物来进行去保护作用，不分离出环化的中间体。
硫化合物最好是烷基硫醇，例如甲硫醇、乙硫醇(优选)、丙硫醇、丁硫醇等；二烷基硫醚，例如，二乙基硫醚、丁基仲丁基硫醚、乙基丙基硫醚、丁基异丙基硫醚、二甲基硫醚、甲基乙基硫醚等；苯硫醇；蛋氨酸，以及烷基苯基硫醚，例如，甲基苯基硫醚、乙基苯基硫醚、丁基苯基硫醚等。
已经发现，当每摩尔起始物苯并噻吩使用从约4到约10摩尔的大量过剩的硫化合物时，去甲基化作用进行得最好。此过程可以用每摩尔起始化合物约2或3摩尔的较少数量的硫化合物进行，但效果较差，同时加入约1到3摩尔的碱金属卤化物(例如钠、钾或锂的氯化物、碘化物或溴化物)以提高产率。(碘化钠的一种类似作用见Niwa等，Tet，Let.224239-40(1981))。
去甲基化反应在大约15°-30℃的室温下进行充分，优选这样操作。但是如果需要，去甲基化步骤可以在约-30℃至约50℃的范围内进行。大约短至1小时的反应时间已足够。
在产物去甲基化之后，用常规方法将其分离回收。通常是加入水以便将酰化催化剂的络合物分解；加入酸的稀水溶液会有好处。在很多情形里产物形成沉淀，或者可以用有机溶剂按常规方法萃取。
除了在以上某些特殊步骤中指出的以外，当使用化学计量数量的反应物时，所有反应步骤都得到可以合格的产率。如有机化学中的通常情形一样，使用过量的一种反应物能提高产率，实施时都是使用过量数量的较便宜或较易得到的反应物。例如，在形成被保护的起始化合物时，使用过量的酰化剂或磺化剂以保证较贵的二羟基起始化合物完全反应是经济而实际的作法。当需要一种反应物过量时，通常过量范围为约1％至约25％。
这些化合物经常以酸加成盐的形式用药。象有机化学中的常见作法一样，使根据本发明制备的化合物与合适的酸反应，可以方便地形成盐。这些盐在中等温度下以高产率迅速形成，常常是只需要分离出作为最后合成步骤的适当的酸洗中形成的化合物。例如，盐可以用无机酸或有机酸形成。
用来形成这种盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。由有机酸衍生的盐也可以使用，这些酸包括脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。因此，这类药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酰酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸-氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
上面或下面提到的所有文献，例如专利和期刊文章，都在本文中全文引用作为参考。
以下实施例进一步说明了本发明，它们不是要把本发明的范围或精神限制成其中说明的具体步骤。很多产物是用核磁共振(NMR)分析鉴定的。此类分析除非另外指明，均在100mHz下于氘化氯仿中进行。
实施例16-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩将100g一份3-甲氧基苯硫醇和溶在300ml水中的39g氢氧化钾加到750ml工业乙醇中，将烧杯放在冷却浴中。然后分小份加入总计164g的α-溴-4-甲氧基乙酰苯，加完后将混合物在冷却浴中搅拌10分钟，然后在室温下搅拌3小时。随后减压蒸走溶剂，加入200ml水。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗二次、碳酸氢钠水溶液洗二次、氯化钠水溶液洗二次。有机层在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸馏，得到202g粗制的α-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯，将它自甲醇中重结晶并用己烷洗，得到158g纯化过的产物，熔点53℃。
或者是，在室温下于5分钟中向KOH(1.06g)在2B-3乙醇(24ml)中的溶液里逐滴加入2.26g 3-甲氧基苯硫醇。在20分钟中分批加入3.69g α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。在加入α-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯期间，沉淀出6-甲氧基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩和溴化钠。使用HPLC测定起始物的消耗。(搅拌时间约为1.5小时)。该反应物用水(48ml)稀释并过滤。产物用水(10ml)洗，在室温下真空干燥过夜。产量＝4.54g(98％)。熔点＝52.5－54℃。效能＝99.3％。(校正过的产率＝97％)。
向41.5g多磷酸中加入13.8g磷酸(观察到放热至50℃)。在半小时中稳定地加入6.92gα-(3-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。将此反应混合物加热到85℃。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失来监测反应。反应时间为1.75小时。将该反应混合物冷至50℃。加入20.7ml水(观察到放热至80℃)造成所要的物质和4-甲氧基异构体沉淀(6-异构体与4-异构体之比为3∶1)。加入41.5ml甲苯，将反应混合物加热到90℃以上。分出水层，在热时用甲苯再萃取二次(2×20.7ml)。合并甲苯层，在热时用水(20.7ml)洗，浓缩至体积41.5ml。冷却到0℃时所要的化合物6-异构体优先结晶出来。过滤收集产物，用冷甲苯(8ml)洗，40℃下真空干燥。产量＝13.04g(69％)。熔点＝(175℃收缩)195-197℃。
在一种基本上相同的制备方法中，不加甲苯而用以下的任选的后处理步骤。加入水(41.5ml)使6-异构体和4-异构体化合物沉淀。将沉淀物过滤，40℃下真空干燥。自甲苯(41.5ml)中或在丙酮或甲醇(41.5ml)里的浆体中重结晶，除去不要的4-异构体，得到纯的6-甲氧基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩。
实施例1a6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩的制备向多磷酸(202g)中加入磷酸(67g)(放热到50℃)。在半小时内稳定地加入20.19gα-(-甲氧苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。将反应混合物加热到85℃，用HPLC监测。用HPLC分析起始物乙酰苯的消失和6-甲氧基-3-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以监测反应。反应时间为3小时。将反应物冷至50℃。加入202ml水(观察到放热至80℃)使所要的产物和4-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[B]噻吩以3∶1的比例沉淀。加入200ml甲苯，将反应物热至90℃以上。分离出水层，在热时用200ml甲苯萃取第二次。将甲苯层合并，浓缩至体积为200ml。冷却到0℃，标题化合物结晶出来，留下溶在甲苯中的4-甲氧基苯并噻吩。过滤收集产物，用40ml冷甲苯洗，在40℃下真空干燥。
实施例2二甲氧基苯并[B]噻吩的去保护在装有蒸馏头、冷凝器和收集瓶的烧瓶中加入90g吡啶盐酸盐，搅拌加热，直到蒸馏头内的温度为220℃。然后取下蒸馏装置，将烧瓶冷却到210℃，加入30g上面制备的二甲氧基中间体。将此混合物在210℃下搅拌30分钟，然后倒入250m l冰水中。沉淀物萃取到500ml乙酸乙酯中，用150ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗有机层，然后用150ml饱和氯化钠溶液洗。有机层随后在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发至干，得到25.5g所要的中间体产物，熔点＞260℃。
实施例36-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩将40g6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[B]噻吩溶在800ml无水吡啶中，加入41.6g乙酸酐和100mg4-二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温下放置过夜，然后在真空下蒸发成油状残余物。将残余物和3升水在激烈搅拌下浆化，过滤收集沉淀出的晶体，用水充分洗。然后在80℃下将固体真空干燥，得到52.5g乙酰基保护的中间体，熔点308°-310℃。
实施例46-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，盐酸盐一份25g的4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酸盐酸盐溶在200ml 1，2-二氯乙烷中，加入一滴二甲基甲酰胺和36.5g硫酰氯，将其转化成酰基氯。将此混合物在氮气保护下于回流温度搅拌二小时，然后减压蒸发，得到棕黄-白色的酰基氯。
向此酰基氯中加入1升的1，2-二氯乙烷、20g b-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩和73.4g氯化铝，后者在激烈搅拌下于大约3分钟内加入。然后搅拌此混合物1小时，倒入1升冰水中。分出两层，水层用200ml一份的水和氯仿萃取3次。合并有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物，不作进一步纯化。
实施例56-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，盐酸盐将26.3g的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐、36.5g的硫酰氯和1滴二甲基甲酰胺在200ml的1，2-二氯乙烷中于氮气氛下回流搅拌2小时，制成酰氯形式的酰化剂。然后将混合物减压蒸发至干，得到所要的4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯盐酸盐，将它溶在1升的1，2-二氯乙烷中。向此溶液中加入20g的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)苯并[B]噻吩，激烈搅拌该混合物。然后在大约3分钟内向其中加入73.4g氯化铝。在加料期间，该反应混合物变成深褐色并放出氯化氢。然后将混合物搅拌1小时，倒在1升冰水上。分出各层，用200ml一份的温热氯仿萃取水层3次。将有机层合并，在硫酸镁上干燥，然后过滤，减压蒸发，得到浅褐黄色油，不再纯化。所要产物的存在由在硅胶上的薄层色谱(TLC)证实，用9∶1的氯仿/甲醇洗脱，结果表明主要组分以相同的R流动，是真正的6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩。
实施例66-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩将6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩加到275ml甲醇中，加入55ml 5N的氢氧化钠。将该混合物回流搅拌45分钟，减压除去溶剂。残余物溶在300ml甲醇中，用乙醚萃取2次。将醚层合并，用1N氢氧化钠反萃取。将水层合并，酸化到pH2-3，然后调至碱性的pH8。接着用乙酸乙酯萃取碱性溶液几次，将有机层合并，在硫酸镁上干燥，过滤，减压蒸发形成固体。在室温下真空干燥几小时后，固体重量为10.5g·NMR谱的分析表明，产物为所要的6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩，但还存在大约等摩尔数量的乙酸乙酯。大部分粗产物被用于重结晶和纯化步骤的试验，因此未测定准确的纯化总产率。将1.02g样品在8g硅胶上色谱分离，用9∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱。柱的尺寸为3×27cm，收集50ml级分。级分#13-27为黄色油，它溶在30ml 1N氢氧化钠中，在室温下搅拌15分钟。在用32ml 1N盐酸酸化并用过量的碳酸氢钠固体碱化之后，收集黄色的固体，真空干燥过夜后重0.57g。由NMR、紫外光谱和元素分析证实，此物质基本上是纯产物。
将上面制得的一份10g粗产物在3×30cm硅胶柱上色谱分离，用1∶9的甲醇/氯仿洗脱。收集50ml样品，将级分13-30合并，蒸发至干，得到黄色油状物，将其溶在30ml 1N氢氧化钠中。向溶液中通入氮气15分钟，加入冰和32ml 1N盐酸。然后加入8ml饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物搅拌1小时，过滤。固体用水洗，真空干燥，用100mHz NMR在dmso-d6-d中分析样品1.72(4H，m，N(CH2CH2)；2.68(4H，m，N(CH2CH2)2；2.94(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；4.15(2H，t，J＝6Hz，OCH2CH2N)；6.68(2H，d，J＝9Hz，OH邻位的芳香氢)；6.85(1H，q，JH4-H5＝4Hz，JH5-H7＝2Hz，苯并噻吩环的H5)；6.93(2H，d，J＝9Hz，OCH2CH2N邻位的芳香氢)；7.18(2H，d，J＝9Hz，OH间位的芳香氢)；7.25(1H，d，J＝9Hz，苯并噻吩环的H4)；7.67(2H，d，J＝9Hz，CO邻位的芳香氢)；9.75(2H，broad 5，OH).
实施例76-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩将上述实施例4中得到的黄色油溶在700ml甲醇中，加入100ml 5N NaOH。在室温下搅拌该混合物2小时，然后减压除掉溶剂。残余物溶在500ml水中，用两份各500ml的乙醚洗。将水层用冷的甲磺酸酸化至pH2，稀释到约3升，再用2份各1升的乙醚洗。分离出水层，减压脱气，加入碳酸氢钠使呈碱性。形成沉淀，过滤收集，用水洗。将固体在70℃下真空干燥，得到13g不纯的产物，将其溶在500ml热丙酮中，过滤，蒸发到体积约为100ml。将溶液冷却，刮擦，得11.3g产物。
由以上应该理解，虽然已叙述了供示例说明用的具体的实施方案，但是在不偏离本发明的精神和范围的条件下可以作出各种变动。
权利要求
1.一种制备式I的苯并[B]噻吩的方法，其中包括在多磷酸和磷酸存在下将式II的二烷氧基化合物环化 其中各R基相同或不同，代表C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的一种方法，其中R是甲基。
3.根据权利要求1的一种方法，其中多磷酸与磷酸的重量比是从约10∶1到1∶1。
4.根据权利要求3的一种方法，其中成环作用在从约80℃到90℃的温度下进行约1.5-2小时。
5.根据权利要求3的一种方法，其中在约85℃的温度下进行成环作用约1.75小时。
6.一种制备式III化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1和R2各自独立地为C1-C4烷基，或者合起来形成C4-C6聚亚甲基或-(CH2-)2O(CH2)2-；所述的方法包括将式II化合物在磷酸存在下用多磷酸环化，生成烷氧基-2-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的混合物， 其中R基相同或不同，代表C1-C6烷基；任选地除掉烷氧基，随后将羟基再保护；在Friedel-Crafts条件下用下式的酰化剂将被保护的苯并[B]噻吩酰化 其中R5是X，或是 X是氯、溴或-SO2R1；R4是氯、溴、碘或一个活化的酯基；当R5是X时，用化学式为 的胺排代X基团；裂解掉羟基保护基。
7.根据权利要求6的一种方法，其中R是甲基。
8.根据权利要求7的一种方法，其中多磷酸与磷酸的重量比是从约10∶1到1∶1。
9.根据权利要求8的一种方法，其中R5是-N(R1)(R2)。
10.根据权利要求9的一种方法，其中R4是氯。
全文摘要
本发明提供了一种在生产规模上以高产率制备6-烷氧基-3-(4-烷氧苯基)苯并[B]噻吩的方法，它不生成粘稠的可能降低产率的浆体。本发明还提供了通过二烷氧基苯并[B]噻吩的酰化将α-(-烷氧苯硫基)-4-烷氧基乙酰苯转化成6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰]苯并[B]噻吩的方法。这些制备都依靠二烷氧基乙酰苯衍生物的分子内环化作用，它生成苯[B]噻吩，而不产生会降低生产规模上总产率的粘稠浆体。
文档编号C07B61/00GK1116624SQ95109618
公开日1996年2月14日 申请日期1995年7月20日 优先权日1994年7月22日
发明者C·A·奥尔特 申请人:伊莱利利公司
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