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2021-01-31 17:01:24|
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起点商标网 专利名称：β-胸苷的生产方法
技术领域：
本发明涉及核苷，特别是β-胸苷的生产方法β-胸苷是合成抗艾滋病药“齐多夫定”和“司他夫定”的主要原料，无天然产物存在，目前人工制取的方法有生物降解天然脱氧核苷酸和以化学方法合成二类，生物方法生产条件要求高，成本昂贵；现有的化学合成方法，有以核糖和脱氧核糖为起始原料两种，由于所用原料昂贵，生产成本亦居高难下，加上生产过程中需要用锡、汞试剂，给予操作带来不安全因素。也影响环境保护。
本发明的目的在于要提供一种生产成本较低，不用锡、汞试剂的化学合成方法。
本发明的技术方案是，β-胸苷的生产，分六步反应进行其反应式如下
其具体操作步骤为一，将2-脱氧-N-苯基戊糖胺36(重量)份溶于110(重量)份水，调节PH至微酸性加入苯甲醛35-40(重量)份和苯甲酸3-5(重量)份，于38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，取下层水溶液，调节PH至中性，通过减压蒸镏及与甲苯共沸等去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得的2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25～27℃，反应2～3小时，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH呈碱性，搅拌30分钟，再经减压蒸镏及与甲苯共沸除去水分，加二氯甲烷110(重量)份和三乙胺45(重量)份的混合液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；三，在隔绝空气下，将二所得1-O-甲基2-脱氧-D-呋喃核糖，加入对氯苯甲酰氯60～65(重量)份，在40℃回流4～5小时，再在5～10℃，加入二氯甲烷50(重量)份和水70(重量)份，搅拌30分钟，过滤，滤液，调节PH至酸性，静置分层，取下层料液，常压蒸馏除去二氯甲烷，加四氯化碳60(重量)份，搅拌，过滤，弃去滤渣，得1-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖溶液，备用；四，在三所得的1-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸20～24(重量)份，通入氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，降温至0-5℃，过滤，弃去滤液，滤饼送40-55℃真空干燥，即得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，在三氯甲烷250(重量)份和2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶35～38(重量)份的混合液中，加入将四所得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65-70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌后，静置分层，有机层进行减压蒸馏，脱去三氯甲烷后，再加入180(重量)份丙酮和50(重量)份水，在70℃下回流4小时，冷却至0℃，搅拌3小时，过滤，滤饼，用冰的丙酮和水洗涤后，在60～65℃下真空干燥，即得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，六，在隔绝空气下，加入25-30(重量)份甲醇和1～1.2(重量)份的甲醇钠溶液中，搅拌，加入由五所得的β-3，5-O-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节PH至酸性，再趁热过滤，滤液进行常压蒸镏，回收甲醇后，再加入丙酮180-200(重量)份，在65-70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤后，在70-80℃下真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
其中，第四步反应中，加入20-24(重量份醋酸后，还需要可再加醋酐16～20(重量)份和乙4-5(重量)份乙酰氯的混合液；在第六步中，所述的甲醇钠和阳离子树脂可用氢氧化钠和盐酸替代；常压蒸馏后加入的丙酮可用甲苯(70重量)份加水10(重量)份替代。
由本发明β-胸苷的生产方法，所得的最终产品β-胸苷经检测，为失水率≤0.5％，白色或类白色结晶粉末，熔点184-187℃比旋光度[α]D+17.5～19°
本发明的优点是所用原料价廉，生产成本低，生产过程不用锡、汞，操场作安全，少环境污染。
以下实施例将对本发明的技术方案作进一步说明实施例1β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸4(重量)份和苯甲醛35(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸20(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧定35(重量)份和三氯甲烷250(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用冰丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在25(重量)份甲醇中加入甲醇钠1.4(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮180(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
实施例2β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸3(重量)份和苯甲醛40(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2-，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0。8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸24(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶38(重量)份和三氯甲烷280(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在30(重量)份甲醇中加入甲醇钠1.2(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮200(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷实施例3β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸5(重量)份和苯甲醛35(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0。8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸22(重量)份后，再加醋酐16(重量)份，和乙酰氯4(重量)份通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧化基)-5-甲基嘧啶35(重量)份和三氯甲烷280(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在25(重量)份甲醇中加入甲醇钠1(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入甲苯70(重量)份和水10(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
实施例4β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸3(重量)份和苯甲醛40(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至中性，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸2 4(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶38(重量)份和三氯甲烷300(重量)份混合，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在30(重量)份甲醇中加入氢氧化钠1.2(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入盐酸调节pH至＜3.5，趁热过滤滤液，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮200(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷实施例5-8，β-胸苷的生产方法，其起始原料，直接用2-脱氧-D-核糖1，2，3，4中的第二～六步，共五步进行。
权利要求
1，一种β-胸苷的生产方法，其特征在于以2-脱氧-N-苯基戊糖胺为起始原料，经如下六步反应制得一，将36(重量)份2-脱氧-N-苯基戊糖胺溶于110(重量)份水中，调节PH至微酸性，加入35～40(重量)份苯甲醛和3-5(重量)份苯甲酸，于38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，下层(水层)调节PH至中性，通过减压蒸镏及与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，在由一所得2-脱氧-D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25～27℃，反应2～3小时，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH至碱性，搅拌30分钟，再经减压蒸镏及与甲苯共沸等除去水分，加110(重量)份二氯甲烷及70(重量)份三乙胺的混合液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；三，在隔绝空气下，将二所得的1-O-甲基2-脱氧-D-呋喃核糖加入60-65(重量)份对氯苯甲酰氯，在40℃回流反应4-5小时，再在5～10℃加入50(重量)份二氯甲烷和75(重量)份水混合，搅拌30分钟，静置过滤，滤液，静置分层，下层料液，调节PH至酸性，常压蒸镏除去二氯甲烷，过滤，加四氯化碳60(重量)份，搅拌，过滤，弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖溶液；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中，加入20～24(重量)份醋酸，通入干氯化氢12(重量)份，在30℃下搅拌2-4小时，降温至0-5℃，过滤，滤饼，在40-55℃真空干燥，得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，待用；五，在三氯甲烷250(重量)份和2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶35～38(重量)份的混合液中，加入由四所得的1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，加入100(重量)份三氯甲烷和78(重量)份水，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏，，脱去三氯甲烷，再加入180(重量)份丙酮和50(重量)份水，在70℃下回流4小时，冷却至0℃，搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60～65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，待用；六，在隔绝空气下，在25-30(重量)份甲醇中加入甲醇钠1～1.2(重量)份再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节PH至酸性，再趁热过滤，滤液进行常压蒸镏，回收甲醇后，再加入丙酮180-200(重量)份，在65-70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤后，在70-80℃真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
2，根据权利要求1所述的β-胸苷的生产方法，其特征在于，第四步反应中，加入场0-24(重量)份醋酸后，再加醋酐16～20(重量)份和乙4-5(重量)份乙酰氯的混合液；在第六步中，所述的甲醇钠和阳离子树脂可用氢氧化钠和盐酸替代；常压蒸馏后加入的丙酮可用甲苯(70重量)份加水10(重量)份替代。
3，根据权利要求1，2所述的β-胸苷的生产方法，其特征在于，其起始原料，直接用2-脱氧-D-核糖。
全文摘要
β－胸苷的生产方法，包括由2－脱氧N－苯基戊糖胺为起始原料与苯甲醛反应制得2－脱氧－D－核糖，由2－脱氧－D－核糖与氯化氢甲醇溶液反应得1－O－甲基－2－脱氧－D－呋喃核糖；后者与对氯苯甲酰氯反应生成1－O－2－脱氧－3，5－双(－O－对氯苯甲酰)－D－呋喃核糖；接着与醋酸、氯化氢反应得1－氯－2－脱氧－3，5－双(－O－对氯苯甲酰)－D－呋喃核糖；再接着与2，4－二(三甲基硅氧基)－5－甲基嘧啶反应生成β－3，5双(－O－双对氯苯甲酰)胸苷；后者再与甲醇钠或氢氧化钠反应制得β－胸苷。本发明具有产品成本低，工艺简单，不需用锡、汞试剂，操作安全等点。
文档编号C07H19/073GK1539845SQ0311659
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月24日 优先权日2003年4月24日
发明者鲍建绍 申请人:浙江联化科技股份有限公司
技术领域：
本发明涉及核苷，特别是β-胸苷的生产方法β-胸苷是合成抗艾滋病药“齐多夫定”和“司他夫定”的主要原料，无天然产物存在，目前人工制取的方法有生物降解天然脱氧核苷酸和以化学方法合成二类，生物方法生产条件要求高，成本昂贵；现有的化学合成方法，有以核糖和脱氧核糖为起始原料两种，由于所用原料昂贵，生产成本亦居高难下，加上生产过程中需要用锡、汞试剂，给予操作带来不安全因素。也影响环境保护。
本发明的目的在于要提供一种生产成本较低，不用锡、汞试剂的化学合成方法。
本发明的技术方案是，β-胸苷的生产，分六步反应进行其反应式如下
其具体操作步骤为一，将2-脱氧-N-苯基戊糖胺36(重量)份溶于110(重量)份水，调节PH至微酸性加入苯甲醛35-40(重量)份和苯甲酸3-5(重量)份，于38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，取下层水溶液，调节PH至中性，通过减压蒸镏及与甲苯共沸等去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得的2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25～27℃，反应2～3小时，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH呈碱性，搅拌30分钟，再经减压蒸镏及与甲苯共沸除去水分，加二氯甲烷110(重量)份和三乙胺45(重量)份的混合液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；三，在隔绝空气下，将二所得1-O-甲基2-脱氧-D-呋喃核糖，加入对氯苯甲酰氯60～65(重量)份，在40℃回流4～5小时，再在5～10℃，加入二氯甲烷50(重量)份和水70(重量)份，搅拌30分钟，过滤，滤液，调节PH至酸性，静置分层，取下层料液，常压蒸馏除去二氯甲烷，加四氯化碳60(重量)份，搅拌，过滤，弃去滤渣，得1-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖溶液，备用；四，在三所得的1-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸20～24(重量)份，通入氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，降温至0-5℃，过滤，弃去滤液，滤饼送40-55℃真空干燥，即得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，在三氯甲烷250(重量)份和2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶35～38(重量)份的混合液中，加入将四所得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65-70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌后，静置分层，有机层进行减压蒸馏，脱去三氯甲烷后，再加入180(重量)份丙酮和50(重量)份水，在70℃下回流4小时，冷却至0℃，搅拌3小时，过滤，滤饼，用冰的丙酮和水洗涤后，在60～65℃下真空干燥，即得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，六，在隔绝空气下，加入25-30(重量)份甲醇和1～1.2(重量)份的甲醇钠溶液中，搅拌，加入由五所得的β-3，5-O-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节PH至酸性，再趁热过滤，滤液进行常压蒸镏，回收甲醇后，再加入丙酮180-200(重量)份，在65-70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤后，在70-80℃下真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
其中，第四步反应中，加入20-24(重量份醋酸后，还需要可再加醋酐16～20(重量)份和乙4-5(重量)份乙酰氯的混合液；在第六步中，所述的甲醇钠和阳离子树脂可用氢氧化钠和盐酸替代；常压蒸馏后加入的丙酮可用甲苯(70重量)份加水10(重量)份替代。
由本发明β-胸苷的生产方法，所得的最终产品β-胸苷经检测，为失水率≤0.5％，白色或类白色结晶粉末，熔点184-187℃比旋光度[α]D+17.5～19°
本发明的优点是所用原料价廉，生产成本低，生产过程不用锡、汞，操场作安全，少环境污染。
以下实施例将对本发明的技术方案作进一步说明实施例1β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸4(重量)份和苯甲醛35(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸20(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧定35(重量)份和三氯甲烷250(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用冰丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在25(重量)份甲醇中加入甲醇钠1.4(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮180(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
实施例2β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸3(重量)份和苯甲醛40(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2-，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0。8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸24(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶38(重量)份和三氯甲烷280(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在30(重量)份甲醇中加入甲醇钠1.2(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮200(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷实施例3β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸5(重量)份和苯甲醛35(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至7.1-7.2，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0。8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸22(重量)份后，再加醋酐16(重量)份，和乙酰氯4(重量)份通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧化基)-5-甲基嘧啶35(重量)份和三氯甲烷280(重量)份混和，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在25(重量)份甲醇中加入甲醇钠1(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节pH至＜3.5，趁热过滤用适量的甲醇洗脱树脂，洗脱液和滤液合并，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入甲苯70(重量)份和水10(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
实施例4β-胸苷的生产其反应分六步进行一，将2-脱氧N-苯基戊糖胺36(重量)份溶解于110(重量)份水中，用盐酸调节PH至6.5～6.8，加入苯甲酸3(重量)份和苯甲醛40(重量)份甲苯的混合液后，在38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，水层，用氢氧化钠调节PH至中性，通过减压蒸镏与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，将一所得2-脱氧-D-核糖溶液于240(重量)份甲醇中，加入20％的氯化氢甲醇溶液1.6(重量)份，在25-27℃，保温反应2～3小时后，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH≥8.0，经减压蒸镏及与甲苯共沸等工艺除去水分，再加入三乙胺45(重量)份在二氯甲烷113(重量)份中的溶液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖，三，将二所得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖在20℃隔绝空气下，加入对氯苯甲酰氯60(重量)份，40℃回流4～5小时，再在5～10℃加入二氯甲烷50(重量)份和水75(重量)份混合，搅拌30分钟，静置分层过滤用稀硫酸调节PH至2.0左右静置分层，弃去上层废水，下层料液在≤55℃下常压蒸镏除去二氯甲烷，滤饼加入四氯化碳70(重量)份，搅拌30分钟，过滤弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中加入醋酸2 4(重量)份，通入干氯化氢气体12(重量)份，在30℃下搅拌反应2-4小时，过滤，弃去滤液，滤饼用四氯化碳洗涤后送真空干燥，即得1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，备用；五，将2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶38(重量)份和三氯甲烷300(重量)份混合，加入由四所得的1-氯-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，再加入三氯甲烷100(重量)份和水78(重量)份，搅拌，静置分层，有机层进行减压蒸馏脱去三氯甲烷后再加入丙酮180(重量)份和水50(重量)份，回流4小时，冷却至0℃搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60-65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，备用；六，在隔绝空气下，在30(重量)份甲醇中加入氢氧化钠1.2(重量)份，搅拌10分钟，再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入盐酸调节pH至＜3.5，趁热过滤滤液，进行常压蒸馏，回收甲醇后的料液，再加入丙酮200(重量)份，在66～70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼，用冰丙酮洗涤后，滤干，真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷实施例5-8，β-胸苷的生产方法，其起始原料，直接用2-脱氧-D-核糖1，2，3，4中的第二～六步，共五步进行。
权利要求
1，一种β-胸苷的生产方法，其特征在于以2-脱氧-N-苯基戊糖胺为起始原料，经如下六步反应制得一，将36(重量)份2-脱氧-N-苯基戊糖胺溶于110(重量)份水中，调节PH至微酸性，加入35～40(重量)份苯甲醛和3-5(重量)份苯甲酸，于38～40℃反应12～14小时，降至室温，静置分层，下层(水层)调节PH至中性，通过减压蒸镏及与甲苯共沸去除水分，得2-脱氧-D-核糖，备用；二，在由一所得2-脱氧-D-核糖溶于240(重量)份甲醇中，加入20％氯化氢甲醇溶液1.3～1.6(重量)份，在25～27℃，反应2～3小时，加入0.8(重量)份三乙胺，调节PH至碱性，搅拌30分钟，再经减压蒸镏及与甲苯共沸等除去水分，加110(重量)份二氯甲烷及70(重量)份三乙胺的混合液溶解，得1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃核糖；三，在隔绝空气下，将二所得的1-O-甲基2-脱氧-D-呋喃核糖加入60-65(重量)份对氯苯甲酰氯，在40℃回流反应4-5小时，再在5～10℃加入50(重量)份二氯甲烷和75(重量)份水混合，搅拌30分钟，静置过滤，滤液，静置分层，下层料液，调节PH至酸性，常压蒸镏除去二氯甲烷，过滤，加四氯化碳60(重量)份，搅拌，过滤，弃去滤渣，得1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖溶液；四，在三所得的1-O-甲基-2-脱氧-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖中，加入20～24(重量)份醋酸，通入干氯化氢12(重量)份，在30℃下搅拌2-4小时，降温至0-5℃，过滤，滤饼，在40-55℃真空干燥，得1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖，待用；五，在三氯甲烷250(重量)份和2，4-二(三甲基硅氧基)-5-甲基嘧啶35～38(重量)份的混合液中，加入由四所得的1-氯-2-脱氧3，5-双(-O-对氯苯甲酰)-D-呋喃核糖53(重量)份，在65～70℃回流3～4小时，冷却至35℃，加入100(重量)份三氯甲烷和78(重量)份水，搅拌，过滤，滤液，静置分层，有机层进行减压蒸馏，，脱去三氯甲烷，再加入180(重量)份丙酮和50(重量)份水，在70℃下回流4小时，冷却至0℃，搅拌3小时，过滤，滤饼，用丙酮和水洗涤后，在60～65℃下真空干燥，得β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷，待用；六，在隔绝空气下，在25-30(重量)份甲醇中加入甲醇钠1～1.2(重量)份再加入由五所得的β-3，5-双(-O-对氯苯甲酰)胸苷55(重量)份，在65-70℃回流5-6小时，反应到达终点后，降温至50℃加入阳离子树脂调节PH至酸性，再趁热过滤，滤液进行常压蒸镏，回收甲醇后，再加入丙酮180-200(重量)份，在65-70℃回流2-3小时，降温至10℃保温1小时，过滤，滤饼用冰丙酮洗涤后，在70-80℃真空干燥，即得本发明最终产品β-胸苷。
2，根据权利要求1所述的β-胸苷的生产方法，其特征在于，第四步反应中，加入场0-24(重量)份醋酸后，再加醋酐16～20(重量)份和乙4-5(重量)份乙酰氯的混合液；在第六步中，所述的甲醇钠和阳离子树脂可用氢氧化钠和盐酸替代；常压蒸馏后加入的丙酮可用甲苯(70重量)份加水10(重量)份替代。
3，根据权利要求1，2所述的β-胸苷的生产方法，其特征在于，其起始原料，直接用2-脱氧-D-核糖。
全文摘要
β－胸苷的生产方法，包括由2－脱氧N－苯基戊糖胺为起始原料与苯甲醛反应制得2－脱氧－D－核糖，由2－脱氧－D－核糖与氯化氢甲醇溶液反应得1－O－甲基－2－脱氧－D－呋喃核糖；后者与对氯苯甲酰氯反应生成1－O－2－脱氧－3，5－双(－O－对氯苯甲酰)－D－呋喃核糖；接着与醋酸、氯化氢反应得1－氯－2－脱氧－3，5－双(－O－对氯苯甲酰)－D－呋喃核糖；再接着与2，4－二(三甲基硅氧基)－5－甲基嘧啶反应生成β－3，5双(－O－双对氯苯甲酰)胸苷；后者再与甲醇钠或氢氧化钠反应制得β－胸苷。本发明具有产品成本低，工艺简单，不需用锡、汞试剂，操作安全等点。
文档编号C07H19/073GK1539845SQ0311659
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月24日 优先权日2003年4月24日
发明者鲍建绍 申请人:浙江联化科技股份有限公司
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