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2021-01-31 16:01:56|
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起点商标网 专利名称：1,4-苯并噁嗪衍生物，含该化合物的药物组合物及其用途的制作方法
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本发明涉及新的1，4-苯并噁嗪衍生物，含作为活性组分的该化合物的药物组合物以及它的用途。本发明的新化合物具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，它可被用作药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如缺血性心脏病(例如心肌梗塞，心绞痛，等)，心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，等。
Na+/H+交换涉及细胞中PH和钠离子浓度以及细胞体积的调节。当细胞内环境因局部缺血等衰退至酸中毒，即细胞内氢离子浓度升高时，该交换的机制被加速，结果，过量钠离子流入细胞内。由此产生的细胞内外渗透压的差异随后导致水流入细胞，以致细胞容积增加，即水肿产生[Biochimica et Biophysica Acta，988，73-97(1989)]。在具有Na+/Ca2+交换的细胞如心肌细胞中，因Na+/H+交换加速而被过量地累积在细胞中的钠离子通过Na+/Ca2+交换而被依次泵出，结果，钙离子流入细胞中。已经报导，细胞中钙离子的过量累积导致心脏机能疾病，心肌坏死，或心律不齐[Journal ofCardiovascular Pharmacology，23，72-78(1994)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物被期望用作药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如心脏机能障碍，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及通常在缺血性心脏疾病中所见的病症(例如心肌梗塞，心绞痛，等)。
已知Na+/H+交换通过生长因子或激素刺激深深地影响细胞生长(Biochimicaet Biophysica Acta，988，73-97(1989)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物也被期望用作药品来治疗与细胞生长异常有关的疾病，例如，经皮透照冠状血管成形术(PTCA)后的再狭窄。
Na+/H+交换加速进一步导致血管平滑肌细胞生长并由于钠排泄减少而增加了体液的量，导致了高血压发作，如在先文献所报导[(Circulation Research，76，148-153(1995)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物也被期望用作药品来治疗高血压。
已知的抑制Na+/H+交换的化合物为具有下式(II)结构的阿米洛利(amiloride) 及其衍生物，以及苯甲酰胍衍生物，等。
阿米洛利及其衍生物公开于USP 3,313,813,The Journalof Biological Chemistry，259，4313-4319(1984)，而苯甲酰胍衍生物公开于USP 5,091,394,USP 5,292,755,EP 556672A，EP 577024A，EP 589336A，EP 604852A，等。
在这样的情况下，本发明人为了开发具有卓越的Na+/H+交换抑制活性的化合物做了深入细致的研究，结果发现如下文所示的式(I)，1，4-苯并噁嗪衍生物具有卓越的Na+/H+交换抑制活性。
本发明的目的是提供下面式(I)所示的1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基；R2和R3可相同或不同，为氢原子或具有1到4个碳原子的烷基；在苯并噁嗪环6-或7-位键合胍羰基。
本发明的另一个目的是提供包含作为活性组分的式(I)所示1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供包含作为Na+/H+交换抑制剂的式(I)所示1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途。
本领域技术人员从下面描述中可更清楚地理解本发明的这些目的和其他的目的以及本发明的优越性。
式(I)中的基团如下所示。
R1中具有1到6个碳原子的烷基为具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，戊基或己基。R1中具有5到7个碳原子的环烷基包括，例如，环戊基，环己基或环庚基。R2和R3中具有1到4个碳原子的烷基为具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，等。
当连于苯并噁嗪环2-位的R2和R3取代基各不相同时，2-位碳原子为不对称原子，因此存在立体异构体(光学异构体)。本发明包括这些立体异构体(光学异构体)及其混合物。
特别地，本发明式(I)化合物包括下列化合物N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例1)；N-咪基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例2)；N-咪基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例3)；N-咪基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例4)；N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例5)；N-咪基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例6)；
N-咪基-2，2-二甲基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例7)；N-咪基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例8)；N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例9)；N-咪基-4-环戊基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例10)；N-咪基-2-丁基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例11)；N-咪基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例12)；N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例13)；(S)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例14)；(R)-N-咪基-2乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例15)；(S)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例16)；和(R)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例17)或其药学上可接受的盐。
本发明式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸等形成的盐或与有机酸如乙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，P-甲苯磺酸，等形成的盐。
上述化合物中，优选的化合物为N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例5)；(S)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例14)；(R)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例15)；(S)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例16)；和(R)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例17)，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐或甲磺酸盐。
例如，本发明式(I)化合物及其药学上可接受的盐可按下列反应方案A制备 其中R1，R2和R3如上限定；甲氧羰基和胍基羰基连在苯并噁嗪环6-或7-位。
本发明化合物(I)可通过酯类化合物(III)与胍反应制备。该反应对于化合物(III)使用1到20当量的胍，在惰性有机溶剂中，在从冰冷却到溶剂沸点的温度范围内进行1到24小时。
用于反应的惰性有机溶剂包括，例如，甲醇，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二甲亚砜等，或这些溶剂的适当的混合物。
反应方案A中可使用游离碱形式的胍，它可通过用碱如甲醇钠或氢化钠将胍盐如盐酸胍转化成游离胍而制备。
本发明化合物(I)的旋光活性形式可按常规方法由反应方案A制备的化合物(I)的立体异构体的混合物分离及纯化。
本发明化合物(I)的药学上可接受的盐可按常规方法通过反应中制备的化合物(I)与上述无机或有机酸反应而制备。
反应方案A的原料化合物(III)，即其中R1为氢原子的化合物(IIIa)和其中R1为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基的化合物(IIIb)可按下列反应方案制备 其中R1a为氢原子，R1b为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基，R2和R3如上所限，甲氧羰基位于化合物(IV)苯环的4-或5-位，或者位于化合物(IIIa)和(IIIb)的6-或7-位。
即，化合物(IIIa)可通过0-氨基苯酚衍生物(IV)与式(VII)所示的α-卤代羧酰卤(R2)(R3)CX-COX(VII)其中R2和R3如上所限，X为卤原子，如Cl，Br，等在碱存在下反应得到酰胺并在碱存在下环化所得酰胺而制备。
0-氨基酚与α-卤代羧酰卤的反应可在不分离中间体酰胺的情况下进行。
α-卤代羧酰卤可由相应的α-卤代羧酸通过该酸与卤化剂如亚硫酰氯按常规方法反应而制备。
其中R1为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基的化合物(IIIb)可在碱如氢化钠的存在下在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中用卤代烷将上述反应方案中制备的其中R1为氢原子的化合物(IIIa)烷基化而制备。
可选择地，本发明化合物(I)可按下列反应方案B制备 其中R1，R2和R3如上所述，氯代羰基或胍羰基位于苯并噁嗪环6-或7-位。
旋光活性形式的化合物(I)及其药学上可接受的盐优选地按反应方案B制备。
旋光活性形式的化合物(I)可按下列方法制备。
即，旋光活性形式的本发明化合物(I)通过旋光活性形式的化合物(V)与胍反应制备。该反应在惰性有机溶剂中，在从冰-冷却到室温的温度范围内，相对于旋光活性形式的化合物(V)使用1到20当量的胍，进行1到24小时。
反应中使用的惰性有机溶剂包括，例如，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二甲亚砜，等，或这此溶剂的适当的混合物。反应方案B中使用游离碱形式的胍，它可按反应方案A通过将胍盐转变成游离的胍而制备。
光学活性形式的式1化合物的药学可接受的盐用常规方法通过光学活性形式的式1化合物与上面所提及无机或有机酸反应制备。原料旋光活性化合物(V)可按下列反应方案制备 其中R1，R2和R3如上所述，而R2和R3各不相同，羧基和氯代羰基位于苯并噁嗪环6-或7-位。
即，旋光活性的化合物(V)可通过旋光活性化合物(VI)与氯化剂如亚硫酰氯按常规方式反应而制备。
旋光活性化合物(VI)可首先通过按与反应方案A中制备原料化合物相同的方法使用旋光活性形式的α-卤代羧酰氯(VII)制备旋光活性形式的化合物(IIIa)或(IIIb)，然后按常规方法用浓盐酸等水解所得旋光活性化合物而制备。
旋光活性形式的α-卤代羧酰卤(VII)可通过相应的旋光活性形式的α-卤代羧酸与卤化剂如亚硫酰氯按常规方式反应而制备。
本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，可作为药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及缺血性心脏病中所见病症(心肌梗塞，心绞痛，等)。
本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐可以口服或非肠道给药的形式用于人体。
口服剂型包括片剂，颗粒剂，粉末，微粒剂，硬胶囊，等。
可按常规方法将本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐配制成上述剂型。例如，片剂，颗粒剂，粉末或微粒剂可通过化合物(I)或其药学上可接受的盐与常规的药学上的载体或稀释剂如乳糖玉米淀粉，结晶纤维素，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，滑石，等混合而制备。硬胶囊剂可通过用如此制得的微粒或粉末填充适当的胶囊而制备。
非肠道给药剂型包括注射剂等，可按常规方法制备。例如，注射剂可通过将化合物(I)或其药学上可接受的盐溶于或乳化于注射用纯水，生理盐水或脂肪性媒介物如植物油，油乳液，甘醇中，然后将所得溶液或乳状液在灭菌条件下装入安瓿或管瓶而制得。
本发明化合物(I)的剂量随病人的病情，条件，年龄或体重，或给药途径变化，但对成人通常在0.3到600mg/天的范围内，可单次给药或每天分2到3次给药。
正如下文实验所示，本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，对心肌缺血后再灌注心律不齐显示抑制活性并对缓减心肌梗塞损害显示活性。另外，本发明化合物(I)具有毒性低的优点。即，对Fischer鼠(5周龄每组各2只雄性和雌性鼠)经尾静脉单剂量使用50mg/kg实施例5，18和20化合物未发现毒性反应。
相应地，含本发明化合物及其药学上可接受的盐活性组分的药物组合物可用来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内中毒导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及缺血性心脏病中所见病症(例如心肌梗塞，心绞痛，等)。
本发明通过下列制备例，实施例和实验被更详细地说明，但不应认为是对本发明的限制。
在制备例和实施例中，NMR谱由Hitachi R-24B(60MHz)，Bruker DPX-250(250MHz)或Bruker AM-300(300MHz)得到。
制备例17-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1a为氢，R2和R3之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIa)]的制备将碳酸钾(20.5g)和2-氯丙酰氯(6.9g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚(Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](8.3g)在二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌一天。将反应溶液倒入水中，得到沉淀，将其滤出并干燥，得到7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(7.78g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.62(3H，d，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.72(1H，q，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，d，J＝1Hz)，7.71(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.40-9.62(1H，b).
制备例22，2-二甲基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中，R1b为2-丙基，R2和R3都为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(7.3g)和2-溴异丁酰溴(13.7g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](9.8g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液，并将该混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层并减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(500ml)，在此溶液中加入碳酸钾(8.9g)，并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中，得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2，2-二甲基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.8g)。熔点183-185℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，3.88(3H，s)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，9.20-9.60(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(1.9g)和2-碘丙烷(7.8g)加入2，2-二甲基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.8g)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液，并将此混合物在60℃搅拌5小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷[1∶5(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.1g)。熔点62-63℃
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.45(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.50-5.00(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例37-甲氧羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3中之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(1.1g)和2-碘丙烷(4.3g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1所制备)(6.1g)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液，并将此混合物在60℃搅拌5小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到7-甲氧羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.1g)NMR(60MHz，CDCl3)δ1.52(9H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.30-5.00(2H，m)，7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.65(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例47-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其中R1b为2-丙基，R2和R3均为氢原子，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸钾(4.00g)和2-氯乙酰氯(1.50g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](2.20g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，并将此混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.00g)。熔点258-260℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.60(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，10.70-10.90(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(0.25g)和2-碘丙烷(1.00g)加入7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将此混合物在室温搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.30g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.60(6H，d，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.53(2H，s)，4.52-5.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1H).
制备例54-乙基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.22g)和碘乙烷(0.78g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1中制备)(1.00g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并在室温搅拌3小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，得到4-乙基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.89g)熔点68-69℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.55(3H，d，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，3.70-4.20(2H，m)，4.60(1H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例62，2-二甲基-6-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3均为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环6-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(3.6g)和2-溴异丁酰溴(6.90g)加入2-氨基-4-甲氧羰基苯酚(Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae，99(1)，49-50(1979)](4.78g)在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中的溶液中，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层并减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(70ml)，在此溶液中加入碳酸钾(4.35g)并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(5.4g)熔点199-200℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.50(6H，s)，3.75(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，10.40-10.70(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(0.61g)和2-碘丙烷(2.38g)加入2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.0g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-6-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.1g)。熔点75-77℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.50(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.98(3H，s)，4.50-5.10(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7Hz)，7.82(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz).
制备例74-乙基-6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子，另一个为甲基，甲氧羰基苯并噁嗪环6-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸钾(8.3g)和2-氯丙酰氯(4.0g)加入2-氨基-4-甲氧羰基苯酚(Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae，99(1)，49-50(1979)](5.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，并将此混合物在50℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，加入己烷得到沉淀，将其滤出并干燥得到6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.7g)。熔点156-159℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.65(3H，d，J＝6Hz)，3.85(3H，s)，4.68(1H，q，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).(2)将60％氢化钠(油中)(0.5g)和碘乙烷(1.8g)加入6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.2g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，并在室温下搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷[1∶1(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到4-乙基-6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，1.59(3H，d，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.08(2H，q，J＝8Hz)，4.74(1H，q，J＝7Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.85(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例82，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3均为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环的6-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.3g)和碘乙烷(1.1g)加入2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例6(1)中制备](1.50g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，并将此混合物在50℃搅拌1小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.6g)。熔点76-78℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝6Hz)，1.53(6H，s)，3.92(3H，s)，4.05(2H，q，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例92-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3之一为氢原子，另一个为乙基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(7.30g)和2-溴丁酰溴(13.70g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](9.80g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液中，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(500ml)，在溶液中加入碳酸钾(8.90g)并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(12.0g)。熔点132-134℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，t，J＝6Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).(2)将60％氢化钠(油中)(1.87g)和2-碘丙烷(7.80g)加入2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.00g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.43g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.60-2.20(2H，m)，3.90(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.50-5.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例104-环戊基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为环戊基，R2和R3之一为氢原子，另一个为甲基，甲氧羰基在苯并异噁嗪环7-位的化合物(IIIb)的制备将60％氢化钠(油中)(0.73g)和溴代环戊烷(2.5g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1中制备)(4.0g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液，并将此混合物在70℃搅拌一天。将水加入反应溶液中并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并通过用氯仿的柱层析纯化所得残留物，得到4-环戊基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.5g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6Hz)，1.40-2.50(8H，m)，3.95(3H，s)，4.30-3.10(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例112-丁基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其中R1b为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为丁基，甲氧羰基在苯并噁嗪7-位的化合物(IIIb)]的制备。(1)将碳酸氢钠(11.18g)和2-溴己酰溴(12.73g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚(Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](8.0g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液，并将该混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(300ml)，在此溶液中加入碳酸钾(6.0g)，并将此混合物在室温搅拌1小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并将所得晶体用乙醚重结晶，得到2-丁基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.3g)。熔点139-140℃NMR(60MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(3H，m)，1.20-2.10(6H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，7.80(1H，d，J＝1Hz)，9.50-9.70(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(1.63g)和2-碘丙烷(6.35g)加入2-丁基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(9.0g)的二甲基甲酰胺(180ml)溶液，并将此混合物在80℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶8(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到2-丁基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.2g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(3H，m)，1.20-2.10(6H，m)，1.50(6H，d，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.30-5.10(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz).
制备例124-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3的为氢，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.25g)和碘乙烷(1.0g)加入7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例4(1)中制备](1.0g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中，并将此混合物在室温搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷将所得残留物重结晶，得到4-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.3g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.05(2H，q，J＝6Hz)，4.65(2H，s)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).
制备例132，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(1.02g)和碘乙烷(4.37g)加入2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例9(1)中制备](6.0g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并将此混合物在室温搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.0g)。熔点64-65℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝6Hz)，1.60-2.10(2H，m)，3.95(3H，s)，3.80-4.05(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).
制备例14(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(S)-构型的化合物(V)]的制备(1)将(R)-2-氯丁酸[Bulletin de la Societe Chimique deBelgique，42，455(1993)](7.0g)的亚硫酰氯(45ml)溶液搅拌回流2小时。减压浓缩反应溶液，得到(R)-2-氯丁酰氯(7.5g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.80-2.50(2H，m)，4.50(1H，t，J＝6Hz).(2)将碳酸氢钠(5.20g)和(R)-2-氯丁酰氯(7.50g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](7.50g)在乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)的混合溶剂中的溶液，并将此混合物在室温下搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(90ml)，在该溶液中加入碳酸钾(6.20g)，并将此混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液，滤出所得结晶，得到(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(9.38g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，t，J＝7Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.50-9.80(1H，b).(3)将60％氢化钠(油中)(0.27g)和2-碘丙烷(1.38g)加入(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.60g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液，并将此混合物在60℃搅拌过夜。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物得到(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.85g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.30-2.20(2H，m)，3.90(3H，s)，4.20-5.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).(4)将(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.85g)在浓盐酸(20ml)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸。将水加入残留物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后减压蒸除溶剂，得到(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(0.70g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.20-5.10(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.
20-9.70(1H，b).(5)将(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(0.70g)在亚硫酰氯(15ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(0.70g)。
制备例15(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(R)构型的化合物(V)]的制备；(1)将(S)-2-氯丁酸[Bulletin de La Societe Chimiquede Belgique，42，454(1993)](11.4g)的亚硫酰氯(50ml)溶液搅拌回流2小时。减压浓缩反应溶液，得到(S)-2-氯丁酰氯(10.0g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.70-2.60(2H，m)，4.50(1H，t，J＝6Hz).(2)将碳酸氢钠(5.40g)和(S)-2-氯丁酰氯(7.00g)加入2-氨基-5-甲氧羰基酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](5.909)在乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)的混合溶剂中的溶液，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(70ml)，在该溶液中加入碳酸钾(4.90g)并将此混合物在室温搅拌过夜。将水加入反应溶液，滤出所得结晶，得到(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.0g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.60-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，dd，J＝7Hz，4Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.40-9.70(1H，b).(3)将60％氢化钠(油状)(0.71g)和2-碘丙烷(3.0g)加入(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.90g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌3小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到油状(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.70g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.40-2.20(2H，m)，3.89(3H，s)，4.20-5.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7Hz).(4)将(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.70g)在浓盐酸(30m1)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸。在残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后减压蒸除溶剂，得到(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.60g)NMR(250MHz，CDC13)δ1. 07(3H，t，J＝8Hz)，1.54(3H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.60-4.90(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.79(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(5)将(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.60g)在亚硫酰氯(30ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(1.70g)。
制备例16(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(S)-构型的化合物(V)]的制备(1)将60％氢化钠(油中)(0.37g)和碘乙烷(1.90g)加入(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例14(2)中制备](2.00g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，并将此混合物在冰冷却下搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到(S)-2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.15g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.76-1.99(2H，m)，3.91(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.73(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(2)将(S)-2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.90g)在浓盐酸(40ml)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸，得到(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.47g)。
NMR(250MHz，CDC13)δ1.09(3H，t，J＝8Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.88-1.99(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.53(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.82(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.30-11.0(1H，b).(3)将(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.1g)在亚硫酰氯(15ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(1.25g)。
制备例17(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯的制备[(R)-形式的化合物V，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，而另一个是乙基，而且氯化羰基基团连在苯并噁嗪环的7-位上](1)向(R)-2-乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[在制备15(2)中制得的](2.00g)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，加入60％氢化钠(在油中)(0.35g)和乙基碘(1.46g)，室温搅拌混合物2.5小时。把水加到反应溶液中，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物于硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]纯化，得(R)-2，4-二乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，3.91(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.59(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.73(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(2)把(R)-2，4-二乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.80g)的浓盐酸(30ml)的混合物搅拌回流一天。减压蒸馏浓盐酸，得(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸(1.20g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝8Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.52(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)， 7.81(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.10-10.00(1H，b).(3)将(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸(1.0g)的亚硫酰二氯(10ml)的混合物搅拌回流2小时。减压蒸出二硫酰二氯，得到(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(1.14g)。
实施例1N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备[化合物(I)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，并且胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上。
盐酸胍(7.50g)加到从钠(1-83g)和甲醇(35ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，把混合物进行搅拌回流30分钟，然后一边过滤，一边加热。把2，2-二甲基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备2所制得)(2.50g)加到滤液，并把混合物搅拌回流3小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得结晶物用乙腈重结晶，得无色标题化合物(0.40g)。熔点230-231℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，1.49(6H，d，J＝6Hz)，4.50-4.90(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.60-7.95(6H，b).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62N，18.41实测值(％)C，59.00；H，6.60；N，18.64实施例2制备-N-脒基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个是氢，另一个是甲基，且胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]把盐酸胍(7.50g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)所制得的甲醇钠的甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟。然后一边过滤，一边加热。把7-甲氧基羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备3制得)(2.50g)加到滤液中。混合物进行搅拌回流3小时，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得结晶物用异丙醇重结晶，得无色标题化合物(0.38g)熔点228-230°NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.52(3H，d，J＝6Hz)，1.58(6H，d，J＝6Hz)，4.65(1H，q，J＝6Hz)，4.65-5.10(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.50(4H，b)，7.95(1H，d，J＝1Hz)，7.97(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.94；H，6.30；N，19.25
实施例3N-脒基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是氢，胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]盐酸胍(3.15g)加到由钠(0.77g)和甲醇(15ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，该混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，把7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备4中制得)(0.30g)加到滤液中，并把混合物搅拌回流1小时，过滤结晶体，然后用甲醇洗，得无色标题化合物(0.20g)。熔点235-237℃NMR(60MHz，DMSO-d6)31.58(6H，d，J＝7Hz)，4.42(2H，S)，4.40-4.90(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，8.0(4H，s).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.32；H，5.84；N，20.34实施例4N-脒基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任何一个是氢原子，另一个是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]。
盐酸胍(7.50g)加到由60％氧化钠(在油中)(0.95g)和甲醇(20ml)制备甲醇钠的甲醇溶液，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，向过滤物中加入4-乙基-7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备5中制得)(0.85g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的溶液，混合物搅拌回流14小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[5∶1V/V]进行柱色谱纯化。所得结晶体用氯仿重结晶，得标题化合物(0.65g)，为无色产品。熔点219-221℃NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，d)J＝8.4Hz)，3.67-4.00(2H，m)，4.70(1H，q，J＝8.4Hz)，6.20-8.40(4H，b)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝9.0Hz，1.5HzH).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.43；H，5.81；N，20.15实施例5制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐[化合物(1)的盐酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的6-位上]；盐酸胍(3.15g)加到由钠(0.77g)和甲醇(15ml)制得的甲醇钠的甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，向过滤物中加入2，2-二甲基-6-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备6制得)(1.05g)，搅拌回流混合物3小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得产品用10％盐酸的乙醇溶液处理转化盐酸盐。所得结晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(0.14g)，为无色产品。熔点262-264℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.47(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，4.70-5.10(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，dd，J＝7Hz)，1Hz，8.10(1H，d，J＝1Hz)，8.34-9.30(5H，b).元素分析C15H20N4O3·HCl分析值(％)C，52.86；H，6.21N，16.44实测值(％)C，52.88；H，6.13N，16.39实施例6制备N-脒基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的6-位上]盐酸胍(5.00g)加到由钠(1.22g)和甲醇(20ml)所得甲醇钠的甲醇溶液。混合物搅拌回流30分钟。边过滤边加热。向过滤液中加入4-乙基-6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备7中制得)(1.80g)的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液，该混合物搅拌回流2小时。减压蒸出溶剂，所得残留物通过柱层析用氯仿/甲醇[3∶1 V/V]纯化。所得结晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.20g)，为无色产品。熔点208-211℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.83(3H，d，J＝8Hz)，3.85(2H，q，J＝7Hz)，4.58(1H，q，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.20-7.50(4H，b)，7.69(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.76(1H，d，J＝1Hz).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.42；H，5.87；N，20.42实施例7制备N-脒基-2，2-二甲基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺[溶化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3都是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环6-位上]盐酸胍(4.40g)加到由钠(0.90g)和甲醇(20ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，向滤液中加入2，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪(由制备8中制得)(1.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)溶液，混合物搅拌回流4小时，减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]进行柱色谱法纯化，所得晶体用乙酸乙酯重结晶，得标题化合物(0.85g)，为无色产品。熔点182-185℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝6Hz)，1.50(6H，s)，4.10(2H，q，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)，7.60-8.80(4H，b).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.93；H，6.26；N，19.30实施例8制备N-脒基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(II)，其中R1是氢，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是甲基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上)盐酸胍(5.20g)加到由60％氢化钠(在油中)(1.90g)和甲醇(40ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，向滤液中加入7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备1中制得)(1.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液，该混合物搅拌回流12小时。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于硅胶色谱法上纯化，所得晶体用甲醇重结晶，得标题化合物(0.25g)，为无色产品。熔点253-255℃NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，4.66(1H，q，J＝6.6Hz)，6.50-8.00(4H，b)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，10.80(1H，s).
实施例9制备N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个基是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(12.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(52ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，搅拌回流混合物30分钟，边过滤，边加热。向滤液中加入2-乙基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备9中制得)(4.00g)，该混合物搅拌回流3小时。浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.25g)，呈无色产品熔点192-195℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝6Hz)，1.59(6H，d，J＝6Hz)，1.60-2.10(2H，m)，4.30(1H，t，J＝6Hz)，4.50-5.10(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7Hz).NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.9Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-2.00(2H，m)，4.34(1H，dd，J＝8.8Hz，4.4Hz)，4.70-4.90(1H，m)，6.00-7.00(4H，b)，7.11(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，d，J＝1.3Hz，7.85(1H，dd，J＝7.7Hz，1.3Hz).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，58.96；H，6.60；N，18.61
实施例10制备N-脒基-4-环戊基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中，R1是环戊基，R2和R3中的任一个基是氢原子，另一个是甲基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(7.54g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)制得的甲醇钠甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热。向滤液中加入4-环戊基-7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(由制备10中制得)(2.20g)，混合物搅拌回流3小时，浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于柱色谱处理，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.35g)，无色产品。熔点208-209°NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(3H，d，J＝7.8Hz)，1.49-1.69(2H，m)，1.80-2.20(6H，m)，4.57(1H，q，J＝7.8Hz)，4.60-4.80(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.40-7.00(2H，b)，7.50-8.20(2H，b).元素分析C16H20N4O3计算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71实测值(％)C，60.83；H，6.35；N，17.76
实施例11制备N-脒基-2-丁基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐[化合物(1)的盐酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是丁基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(7.54g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)制得甲醇钠溶液中。混合物搅拌回流30分钟，然后边过滤，边加热。向滤液中加入2-丁基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪中(从制备11中制得)，2.20g)，该混合物搅拌回流4小时。浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于柱色谱纯化，所得产品用10％盐酸的乙醇溶液转化成盐酸化物。所得晶体用乙酸乙酯洗，得标题化合物(0.65g)NMR(60MHz，CDC13)δ0.70-1.10(3H，m)，1.51(6H，d，J＝7Hz)，1.11-2.10(6H，m)，4.20-5.00(2H，m)，7.10(1H，d，J＝9Hz)7.76(1H，d，J＝1Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，6.55-7.40(4H，b).元素分析C17H24N4O3·HCl·1/2H2O计算值(％)C，54.03；H，6.93；N，14.83实测值(％)C，54.20；H，6.74；N，15.04实施例12制备N-脒基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3都是氢原子，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(20.0g)加到由钠(5.0g)和甲醇(50ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟。边过滤，边加热。向滤液(3.0ml)中加入4-乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备12中制得)(0.30g)，该混合物过滤回流20分钟，过滤晶体，用甲醇洗，得标题化合物(0.22g)，为无色产品熔点242-245℃NMR(60HMz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，s)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，8.10(4H，s).元素分析C12H14N4O3计算值(％)C，54.96；H，5.38；N，21.36实测值(％)C，54.77；H，5.41；N，21.56实施例13制备N-脒基-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，向残留物(5.7g)中加入2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(由制备13中制得)(3.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液，混合物搅拌回流3小时，浓缩反应混合物之后，加入水，并用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.70g)熔点190-192℃NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.55-1.95(2H，m)，3.80-4.05(2H，m)，4.40-4.60(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，6.20-8.40(4H，b).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，17.30实测值(％)C，58.09；H，6.12；N，19.31实施例14制备(S)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[实施例9制得(S)-形式的化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得的甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边搅拌，边加热。减压蒸出溶剂，向残留物(1.09g)中加入(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(由制备14制得)(0.70g)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液于冰冷条件下，混合物搅拌10分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.12g)。熔点198-199℃[α]D＝+17°(c＝1，MeOH)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.34(1H，dd，J＝8.2Hz，4.2Hz)，4.70-5.90(1H，m)，6.10-6.90(4H，b)，7.11-7.14(1H，m)，7.82-7.85(2H，m).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，58.92；H，6.57；N，18.49实施例15制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[由实施例9制得的(R)-形式的化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到由钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，在冰冷下，向残留物中(2.47g)中加入(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(由制备15中制得)(1.70g)的1.2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液，混合物搅拌10分钟。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.60g)熔点199-200℃[α]D=-19°(c=1，MeOH)光学纯度94％eeNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J=7.4Hz)，1.52(3H，d，J=7.OHz)，1.54(3H，d，J=7.OHz)，1.70-2.10(2H，m)，4.34(1H，dd，J=8.8Hz，4.2Hz)，4.70-4.85(1H，m)，6.00-6.50 (4H，b)，7.10-7.13(1H，m)，7.82-7.85(2H，m)．元素分析C15H20N4O3计算值(％)Cc，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，59.20；H，6.59；N，18.59实施例16制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-甲酰胺[实施例13制得的(S)-形式的化合物(I)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并嗪环7-位上]把盐酸胍(3.37g)加到由钠(0.71g)和甲醇(20ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，在冰冷条件下，向残留物中加入(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-碳酰氯(由制备16中制得)(1.14g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液，混合物搅拌30分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.57g)熔点181-182℃[α]D＝+18°(c＝1，MeOH)光学纯度98％eeNMR(235MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝8.4Hz)，1.27t，J＝7Hz)，1.54-1.94(2H，q，J＝7Hz)，4.47(1H，dd)，J＝9Hz，5Hz)，6.10-6.80(4H，b)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.95；H，6.22；N，19.33实施例17制备(R)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧化-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[实施例13制得的(R)-形式化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(3.10g)加到由钠(0.65g)和甲醇(20ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边搅拌，边加热。减压蒸出溶剂，在冰冷条件下，向残留物中加入(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(制备17中制得)(1.14g)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液，混合物搅拌10分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.70g)。熔点181-182℃[α]D＝19°(C＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3δ1.07(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.70-2.00(2H，m)，3.99(2H，q，J＝8Hz)，4.47(1H，dd，J＝3Hz，5Hz)，6.00-6.90(4H，b)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25N，19.30实测值(％)C，57.78；H，6.21N，19.34实施例18制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸化物[实施例15制得的化合物(1)盐酸化物，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]把14％氯化氢的乙酸乙酯(0.37ml)溶液加到由实施例15制得的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.45g)的甲醇(10ml)溶液中，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙醇重结晶，得标题化合物(0.27g)，为无色产品。熔点220-221℃[α]D＝-18℃(C＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.53(3H，b，J＝7Hz)，1.57(3H，d，J＝7Hz)，1.76-1.89(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，4.69-4.77(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.57(2H，s)， 8.97(2H，s)，11.45(1H，s).元素分析C15H20N4O3·HCl计算值(％)C，52.86；H，6.20；N，16.44实测值(％)C，52.79；H，6.19；N，16.49实施例19制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐[实施例15所制得的化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环(7-位)上]把0.05M甲磺酸的甲醇(5.8ml)溶液加到由实施例15所制得的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.089g)的甲醇(6ml)悬浮液中，混合物加热溶解之后，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.10g)，为无色产品。熔点170-171℃[α]D＝-16°(C＝0， MeOH)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.47(6H，d，J＝7Hz)，1.69-1.86(2H，m)，2.44(3H，s)，4.54(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.70-4.80(1H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.20-8.60(4H，b)，11.19(1H，s).元素分析C15H20N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，47.99；H，6.04；N，13.99实测值(％)C，48.05；H，6.05；N，13.85实施例20制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐[实施例16所制得化合物(1)的盐酸盐，其中，R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羧基键合在苯并噁嗪环7-位上]把14％氯化氢的乙酸乙酯(0.32ml)溶液加到由实施例16所制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺0.37g的甲醇(6ml)溶液中，然后，减压蒸出溶剂，所得晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(0.14g)，为无色产品。熔点197-199℃[α]D＝+20°(c＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.00(2H，m)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，4.52(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，8.02(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.58(2H，s)，8.98(2H，s)，11.48(1H，s).元素分析C14H18N4O3·HCl计算值(％)C，51.46；H，5.86；N，17.14实测值(％)C，51.46；H，5.90；N，17.05
实施例21制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐[由实施例16所制得化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]把0.05M甲磺酸的甲醇(6.2ml)溶液加到实施例16制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.089g)的甲醇(6ml)悬浮液中，然后，把混合物加热溶解之后，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙醇重结晶，得标题化合物(0.096g)，为无色产品。熔点225-226℃[α]D＝+15(c＝1，MeON)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.74-1.90(2H，m)，2.43(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，4.67(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.72(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.20-8.60(4H，b)，11.61(1H，s).元素分析C14H18N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，46.62；H，5.74；N，14.50实测值(％)C，46.66；H，5.76；N，14.35实施例22制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍羰基键合在苯并噁嗪环6-位上]把饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)加到实施例5制得的N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸化物(3.4g)的乙酸乙酯(50ml)和甲醇(10ml)的悬浮液中，混合物于室温搅拌30分钟，有机相分离，用水洗，于硫酸镁上干燥，减压蒸出溶剂，所得残留物用甲醇重结晶，得标题化合物(1.8g)熔点212-214℃NMR(250MHz，CDCl3)δ1.45(6H，s)，1.56(6H，d，J＝7.0Hz)，4.70-4.82(1H，m)，6.10-6.70(4H，b)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，59.02；H，6.67；N，18.45实施例23制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺甲磺酸盐[化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍羰基键合在苯并噁嗪环6-位上(实施例22化合物)]把实施例22所用的N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(18.7g)溶于热异丙醇(200ml)中，向这里加入甲磺酸(6.0g)，冷却后，沉淀晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(13.7g)熔点192-194℃NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.41(6H，s)，1.50(6H，d，J＝7Hz)2.39(3H，s)，4.60-4.80(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.75(1H，d，J＝2Hz)，8.25-8.50(4H，b)，11.22(1H，s).元素分析C15H20N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，47.99；H，6.04；N，14.00实测值(％)C，47.82；H，6.06；N，13.92实施例1～23所得化合物总结在下面表1中表1 Ex.*1 R1 R2 R31 7-位2-丙基甲基甲基2 7-位2-丙基甲基氢3 7-位2-丙基氢 氢4 7-位乙基 甲基氢5 6-位2-丙基甲基甲基*26 6-位乙基 甲基氢7 6-位乙基 甲基甲基8 7-位氢甲基氢9 7-位2-丙基乙基氢107-位环戊基氢 甲基117-位2-丙基氢 丁基*3127-位乙基 氢 氢137-位乙基 氢 乙基147-位2-丙基氢 乙基*4157-位2-丙基氢 乙基*5167-位乙基 氢 乙基*6177-位乙基 氢 乙基*7187-位2-丙基氢 乙基*8197-位2-丙基氢 乙基*9207-位乙基 氢 乙基*10217-位乙基 氢 乙基*11226-位2-丙基甲基甲基236-位2-丙基甲基甲基*12(注解)*1胍羰基接在苯并噁嗪环上的位置*2盐酸盐*3盐酸盐*4实施例9(S)-形式化合物*5实施例9(R)-形式化合物*6实施例13(S)-形式化合物*7实施例13(R)-形式化合物*8实施例15的化合物的盐酸盐*9实施例15的化合物的甲磺酸盐*10实施例16的化合物的盐酸盐*11实施例16化合物的甲磺酸盐*12实施例22化合物的甲磺酸盐实施例24注射液的制备把实施例18所制备的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐(1g)溶于注射用纯水中，给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，把每1ml溶液装入安瓿中。封闭安瓿，120℃加热灭菌20分钟。
实施例25注射液的制备把实施例19所制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐(1g)溶于注射用纯水中，给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿中，然后，120℃加热灭菌20分钟。
实施例26注射液的制备由实施例20所制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐(1g)溶于注射用纯水中给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，并把每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿，然后在120℃加热灭菌20分钟。
实施例27注射液的制备由实施例21所制得(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐(1g)溶解在注射用纯水中给出1000ml的总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，并把每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿，然后在120℃加热灭菌20分钟。
实施例28片剂的制备组 分 量(g)由实施例18所制(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)- 53-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25羟丙基纤维素3.5硬脂酸镁1总量140把上述各组分混在一起，用压片机压，得片剂(每片重量140mg)实施例29片剂制备组 分 量(g)由实施例19制得(R)-N-脒基-52-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25
羟丙基纤维素 3.5硬脂酸镁 1总量140把上述各组分混合在一起，用压片机压得片剂(每片重量140mg)。
实施例30制备片剂组分由实施例20制得(S)-N-脒基 5-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25羟丙基纤维素3.5硬脂酸镁1总量140上面各组分混合在一起，用压片机压成片剂(每片重量140mg)实施例31
片剂制备组分量(g)从实施例21制得(S)-N-脒基-2，4 5-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐乳糖 77.5玉米淀粉 28结晶纤维素 25羟丙基纤维素 3.5硬脂酸镁 1总量140把上述各组分混合在一起，用压片机压成片剂(每片重量140mg)试验1Na+/H+交换抑制活性按照Rosskoph等人的方法[Journal of Hypertension 9，231-238(1991)]按丙酸钠诱发血小板肿胀进行抑制的活性评估本发明化合物Na+/H+交换抑制活性。(1)试验化合物(i)实施例1-10和12-21化合物(ii)阿米洛利(对照物)(2)试验过程
首先，按照Mammen等人的方法[Diabetes Research andClinical Practice，9(3)，265-272(1990)]制备富集血小板的血浆，简单地说，雄性Wistar鼠重190-420g，用乙醚麻醉下进行腹部开刀，血从腹主动脉取出。为抑制血的凝结，把ACD溶液(65mM柠檬酸，85mM柠檬酸钠，11mM葡萄糖溶液)加到血中，将处理过的血以90×g离心10分钟，分离上层清液以制备富集血小板的血浆。
然后，把试验化合物的二甲亚砜溶液加到140mM丙酸钠的缓冲溶液中，在此溶液中，加入上面所制得的富集血小板的血浆。用血小板聚集仪(浊度计)和X-Y记录计在37℃随时间记录光密度的降低，以计算在与富集血小板的血浆混合之后光学密度下降速率(在试验化合物(D)存在下光学密度的下降速率]。另一方面，溶剂二甲亚砜单独使用代替试验化合物溶液，光学密度下降用同样方法记录，计算光学密度[对照物(C)]的下降速率。用下面公式计算肿胀抑制速率(％)肿胀抑制速率(％)＝(1－D/C)×100然后，用线性回归分析方法计算显示50％抑制的试验化合物的浓度(IC50)(3)结果结果列于表2
表2试验化合物实施例1的化合物 IC50(μM)实施例2的化合物 0.20实施例3的化合物 0.094实施例4的化合物 0.17实施例5的化合物 0.16实施例6的化合物 0.12实施例7的化合物 0.29实施例8的化合物 0.38实施例9的化合物 0.81实施例10的化合物0.034实施例11的化合物0.062实施例12的化合物0.36实施例13的化合物0.083实施例14的化合物0.073实施例15的化合物0.036实施例16的化合物0.045实施例17的化合物0.071实施例18的化合物0.038实施例19的化合物0.044实施例20的化合物0.049实施例21的化合物0.089阿米罗利13
实验2对再灌注心律失常的抑制活性按照Tagliavini等人方法[European Journal ofPharmacology，194，7-10(1991)]，用鼠急性心肌梗塞模型，对本发明化合物进行再灌注心律失常的抑制活性的评估。(A)试验1(1)试验化合物(i)实施例2化合物(2)试验过程雄性Sprague-Dawley鼠(重310-490g)，在腹膜内施用戊巴比妥钠(50mg/kg)进行麻醉。在麻醉下，鼠气管内插入导管，导管与呼吸器相连。体温维持在37℃的情况下，从连结四肢的电极，用生物电放大器，得到心电图(导程II)。将鼠胸腔在左侧第五根肋间切开，把心包切开露出心脏，然后，把聚乙二醇400，乙醇和生理盐水[3∶3∶14(V/V)]混合溶剂中的试验化合物溶液注入股静脉。化合物施用10分钟后，关闭左侧冠状动脉。关闭五分钟后，进行10分钟再灌注，在再灌注后心室纤维性颤动的时间(秒)从心电图上(平均值±标准错误，n＝3-10)测量，按照The LambethConvention标准[Cardiovascular Research，22，447-455(1988)]评估心室的纤维性颤动。
另一方面，聚乙二醇400，乙醇和生理盐水[3∶3∶14(V/V)]混合溶剂单独使用作为对照，以同样方法，对心室纤维性颤动的时间(秒)进行测量。(3)结果结果列于表3表3试验化合物剂量(mg/kg)心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 -92.6±20.2实施例20.01 118.9±59.4的化合物 0.1 19.1±12.4*1 0.0±0.0*(注)*P＜0.05与对照组显然不同(Mann-Whitney U-Test)。(B)试验2(1)试验化合物(i)实施例5，18和20的化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-440g，用试验1(n＝4到10)的同样方式测量心室纤维颤动时间(秒)(3)结果结果列于表4
表4试验化合物 剂量(mg/kg) 心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 -146.1±5.9实施例50.1 80.2±27.8**的化合物实施例18 0.01 75.5±29.2的化合物 0.1 31.4±20.6**1 0.0±0.0**实施例20 0.1 27.2±27.2**的化合物(注)**P＜0.01与对照组显然不同(Mam-Whitney U-test)。(C)试验3(1)试验化合物(i)实施例19和21化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-400g，用试验1相同方式，(n＝4～6)，对心室纤维颤动时间(秒)进行测量。(3)结果试验结果列于表5表5试验化合物 剂量(mg/kg) 心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 - 171.0±5.8实施例19 0.01 116.8±40.2的化合物 0.136.5±32.2*1 0.0±0.0*实施例21 0.169.0±31.1**的化合物(注)*P＜0.05**P＜0.01，与对照组显然不同(Mann-WhitneyU-test)。实验3减小心肌梗塞损伤的活性用一个鼠急性心肌梗塞的模型，按照Petty等人的方法[European Journal of Pharma cology，192，383-388(1991)]，对本发明的化合物降低心肌梗塞损伤的活性进行评估。(A)试验1(1)试验化合物(i)实验例2的化合物(2)试验过程雄性Sprague-Dawley鼠(重320-430g)，在腹腔内施用戊巴比妥钠(50mg/kg)进行麻醉，在麻醉下，鼠气管内插入导管，导管与一个呼吸机相联，然后，使体温保持37℃。将鼠的胸腔左侧第五肋间打开，把心包切开露出心脏，然后，把聚乙二醇400，乙醇和生理盐水的混合溶剂[3∶3∶14(V/V)]中的试验化合物溶液注入股静脉中。使用化合物之后十分钟，把左侧冠状动脉关闭，关闭30分钟后，再灌注2小时。再灌注之后，切除心脏，把左冠状动脉再次结扎。经主动脉在心脏上插入导管，用注射器泵把0.025％Evans蓝色溶液灌注入以区分一个局部缺血区(没有用Evans蓝染色)和一个非局部缺血区(用Evans蓝色染色)。局部缺血区在0.1％氯化三苯基四唑鎓(TTC)溶液在37℃培育30分钟，以区分TTC-染色区和非染色区(梗塞区)。测量这些TTC-染色和非染色区的每一个湿重。梗塞区(TTC非染色区的湿重)和局部缺血区(Evans蓝色非染色区的湿重)的比例以百分率计算和表示(平均值±标准误差，n＝3到8)。
另一方面，聚乙二醇400，乙醇和生理盐水的混合溶剂[3∶3∶14(V/V)]单独使用作对照，以相同的方法计算梗塞区与局部缺血区的比例，以百分率表示。(3)结果。
结果列于表6中表6试验化合物 剂量(mg/kg) 梗塞区/局部缺血区(％)(平均值±标准误差)对照物 - 51.4±2.4实施例2 0.01 41.7±10.3的化合物 0.135.6±3.51 7.2±4.9**(注)**P＜0.01，与对照组明显不同(Dunnett′s test)。(B)试验2(1)试验化合物(i)实施例18和19化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-390克，用类似方法计算梗塞与局部缺血区的比例，以百分率表示(n＝4)(3)结果结果列于表7表7试验化合物 剂量(mg/kg) 梗塞区/局部缺血区(％)(平均值±标准误差)对照物- 45.2±4.1实施例18的化合物 1 21.7±5.5实施例19的化合物 1 20.7±5.2**(注)**P＜0.01，与对照组显然不同(Dunnett′s test)。
权利要求
1.式(1)所示的1，4-苯并噁嗪化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基；R2和R3相同或不同，为氢原子或具有1到4个碳原子的烷基；胍羰基在苯并噁嗪的6-或7-位。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3彼此相同或不同，为氢原子或具有1到2个碳原子的烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基或2-丙基。
4.权利要求1的化合物，N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，(S)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，(R)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其中包括作为活性组分的权利要求1到8所要求的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物用于预防或治疗缺血性心脏病。
11.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心脏机能障碍。
12.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心肌坏死。
13.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心律不齐。
14.权利要求9的药物组合物，用作Na+/H+交换抑制剂。
全文摘要
公开了式I所示的1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可作为药品预防或治疗心肌缺血引起的细胞内酸中毒而导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤等，这些病症常见于缺血性心脏疾病(例如心肌梗塞，心绞痛等)。
文档编号C07D265/36GK1130183SQ95113168
公开日1996年9月4日 申请日期1995年12月27日 优先权日1994年12月27日
发明者堀学, 渡边郁夫, 大高博, 原田研吾, 丸尾让二, 森田富范, 山本武志, 筒井久善 申请人:钟纺株式会社
技术领域：
本发明涉及新的1，4-苯并噁嗪衍生物，含作为活性组分的该化合物的药物组合物以及它的用途。本发明的新化合物具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，它可被用作药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如缺血性心脏病(例如心肌梗塞，心绞痛，等)，心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，等。
Na+/H+交换涉及细胞中PH和钠离子浓度以及细胞体积的调节。当细胞内环境因局部缺血等衰退至酸中毒，即细胞内氢离子浓度升高时，该交换的机制被加速，结果，过量钠离子流入细胞内。由此产生的细胞内外渗透压的差异随后导致水流入细胞，以致细胞容积增加，即水肿产生[Biochimica et Biophysica Acta，988，73-97(1989)]。在具有Na+/Ca2+交换的细胞如心肌细胞中，因Na+/H+交换加速而被过量地累积在细胞中的钠离子通过Na+/Ca2+交换而被依次泵出，结果，钙离子流入细胞中。已经报导，细胞中钙离子的过量累积导致心脏机能疾病，心肌坏死，或心律不齐[Journal ofCardiovascular Pharmacology，23，72-78(1994)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物被期望用作药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如心脏机能障碍，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及通常在缺血性心脏疾病中所见的病症(例如心肌梗塞，心绞痛，等)。
已知Na+/H+交换通过生长因子或激素刺激深深地影响细胞生长(Biochimicaet Biophysica Acta，988，73-97(1989)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物也被期望用作药品来治疗与细胞生长异常有关的疾病，例如，经皮透照冠状血管成形术(PTCA)后的再狭窄。
Na+/H+交换加速进一步导致血管平滑肌细胞生长并由于钠排泄减少而增加了体液的量，导致了高血压发作，如在先文献所报导[(Circulation Research，76，148-153(1995)]。相应地，抑制Na+/H+交换的化合物也被期望用作药品来治疗高血压。
已知的抑制Na+/H+交换的化合物为具有下式(II)结构的阿米洛利(amiloride) 及其衍生物，以及苯甲酰胍衍生物，等。
阿米洛利及其衍生物公开于USP 3,313,813,The Journalof Biological Chemistry，259，4313-4319(1984)，而苯甲酰胍衍生物公开于USP 5,091,394,USP 5,292,755,EP 556672A，EP 577024A，EP 589336A，EP 604852A，等。
在这样的情况下，本发明人为了开发具有卓越的Na+/H+交换抑制活性的化合物做了深入细致的研究，结果发现如下文所示的式(I)，1，4-苯并噁嗪衍生物具有卓越的Na+/H+交换抑制活性。
本发明的目的是提供下面式(I)所示的1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基；R2和R3可相同或不同，为氢原子或具有1到4个碳原子的烷基；在苯并噁嗪环6-或7-位键合胍羰基。
本发明的另一个目的是提供包含作为活性组分的式(I)所示1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供包含作为Na+/H+交换抑制剂的式(I)所示1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物的用途。
本领域技术人员从下面描述中可更清楚地理解本发明的这些目的和其他的目的以及本发明的优越性。
式(I)中的基团如下所示。
R1中具有1到6个碳原子的烷基为具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，戊基或己基。R1中具有5到7个碳原子的环烷基包括，例如，环戊基，环己基或环庚基。R2和R3中具有1到4个碳原子的烷基为具有1到4个碳原子的直链或支链烷基，如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，等。
当连于苯并噁嗪环2-位的R2和R3取代基各不相同时，2-位碳原子为不对称原子，因此存在立体异构体(光学异构体)。本发明包括这些立体异构体(光学异构体)及其混合物。
特别地，本发明式(I)化合物包括下列化合物N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例1)；N-咪基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例2)；N-咪基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例3)；N-咪基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例4)；N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例5)；N-咪基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例6)；
N-咪基-2，2-二甲基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例7)；N-咪基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例8)；N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例9)；N-咪基-4-环戊基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例10)；N-咪基-2-丁基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例11)；N-咪基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例12)；N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例13)；(S)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例14)；(R)-N-咪基-2乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例15)；(S)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例16)；和(R)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例17)或其药学上可接受的盐。
本发明式(I)化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，碳酸等形成的盐或与有机酸如乙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，P-甲苯磺酸，等形成的盐。
上述化合物中，优选的化合物为N-咪基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(实施例5)；(S)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例14)；(R)-N-咪基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例15)；(S)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例16)；和(R)-N-咪基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(实施例17)，或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐或甲磺酸盐。
例如，本发明式(I)化合物及其药学上可接受的盐可按下列反应方案A制备 其中R1，R2和R3如上限定；甲氧羰基和胍基羰基连在苯并噁嗪环6-或7-位。
本发明化合物(I)可通过酯类化合物(III)与胍反应制备。该反应对于化合物(III)使用1到20当量的胍，在惰性有机溶剂中，在从冰冷却到溶剂沸点的温度范围内进行1到24小时。
用于反应的惰性有机溶剂包括，例如，甲醇，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二甲亚砜等，或这些溶剂的适当的混合物。
反应方案A中可使用游离碱形式的胍，它可通过用碱如甲醇钠或氢化钠将胍盐如盐酸胍转化成游离胍而制备。
本发明化合物(I)的旋光活性形式可按常规方法由反应方案A制备的化合物(I)的立体异构体的混合物分离及纯化。
本发明化合物(I)的药学上可接受的盐可按常规方法通过反应中制备的化合物(I)与上述无机或有机酸反应而制备。
反应方案A的原料化合物(III)，即其中R1为氢原子的化合物(IIIa)和其中R1为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基的化合物(IIIb)可按下列反应方案制备 其中R1a为氢原子，R1b为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基，R2和R3如上所限，甲氧羰基位于化合物(IV)苯环的4-或5-位，或者位于化合物(IIIa)和(IIIb)的6-或7-位。
即，化合物(IIIa)可通过0-氨基苯酚衍生物(IV)与式(VII)所示的α-卤代羧酰卤(R2)(R3)CX-COX(VII)其中R2和R3如上所限，X为卤原子，如Cl，Br，等在碱存在下反应得到酰胺并在碱存在下环化所得酰胺而制备。
0-氨基酚与α-卤代羧酰卤的反应可在不分离中间体酰胺的情况下进行。
α-卤代羧酰卤可由相应的α-卤代羧酸通过该酸与卤化剂如亚硫酰氯按常规方法反应而制备。
其中R1为具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基的化合物(IIIb)可在碱如氢化钠的存在下在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中用卤代烷将上述反应方案中制备的其中R1为氢原子的化合物(IIIa)烷基化而制备。
可选择地，本发明化合物(I)可按下列反应方案B制备 其中R1，R2和R3如上所述，氯代羰基或胍羰基位于苯并噁嗪环6-或7-位。
旋光活性形式的化合物(I)及其药学上可接受的盐优选地按反应方案B制备。
旋光活性形式的化合物(I)可按下列方法制备。
即，旋光活性形式的本发明化合物(I)通过旋光活性形式的化合物(V)与胍反应制备。该反应在惰性有机溶剂中，在从冰-冷却到室温的温度范围内，相对于旋光活性形式的化合物(V)使用1到20当量的胍，进行1到24小时。
反应中使用的惰性有机溶剂包括，例如，二噁烷，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，二甲亚砜，等，或这此溶剂的适当的混合物。反应方案B中使用游离碱形式的胍，它可按反应方案A通过将胍盐转变成游离的胍而制备。
光学活性形式的式1化合物的药学可接受的盐用常规方法通过光学活性形式的式1化合物与上面所提及无机或有机酸反应制备。原料旋光活性化合物(V)可按下列反应方案制备 其中R1，R2和R3如上所述，而R2和R3各不相同，羧基和氯代羰基位于苯并噁嗪环6-或7-位。
即，旋光活性的化合物(V)可通过旋光活性化合物(VI)与氯化剂如亚硫酰氯按常规方式反应而制备。
旋光活性化合物(VI)可首先通过按与反应方案A中制备原料化合物相同的方法使用旋光活性形式的α-卤代羧酰氯(VII)制备旋光活性形式的化合物(IIIa)或(IIIb)，然后按常规方法用浓盐酸等水解所得旋光活性化合物而制备。
旋光活性形式的α-卤代羧酰卤(VII)可通过相应的旋光活性形式的α-卤代羧酸与卤化剂如亚硫酰氯按常规方式反应而制备。
本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，可作为药品来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内酸中毒导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及缺血性心脏病中所见病症(心肌梗塞，心绞痛，等)。
本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐可以口服或非肠道给药的形式用于人体。
口服剂型包括片剂，颗粒剂，粉末，微粒剂，硬胶囊，等。
可按常规方法将本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐配制成上述剂型。例如，片剂，颗粒剂，粉末或微粒剂可通过化合物(I)或其药学上可接受的盐与常规的药学上的载体或稀释剂如乳糖玉米淀粉，结晶纤维素，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，滑石，等混合而制备。硬胶囊剂可通过用如此制得的微粒或粉末填充适当的胶囊而制备。
非肠道给药剂型包括注射剂等，可按常规方法制备。例如，注射剂可通过将化合物(I)或其药学上可接受的盐溶于或乳化于注射用纯水，生理盐水或脂肪性媒介物如植物油，油乳液，甘醇中，然后将所得溶液或乳状液在灭菌条件下装入安瓿或管瓶而制得。
本发明化合物(I)的剂量随病人的病情，条件，年龄或体重，或给药途径变化，但对成人通常在0.3到600mg/天的范围内，可单次给药或每天分2到3次给药。
正如下文实验所示，本发明化合物(I)及其药学上可接受的盐具有卓越的Na+/H+交换抑制活性，因此，对心肌缺血后再灌注心律不齐显示抑制活性并对缓减心肌梗塞损害显示活性。另外，本发明化合物(I)具有毒性低的优点。即，对Fischer鼠(5周龄每组各2只雄性和雌性鼠)经尾静脉单剂量使用50mg/kg实施例5，18和20化合物未发现毒性反应。
相应地，含本发明化合物及其药学上可接受的盐活性组分的药物组合物可用来治疗或预防心肌缺血引起的细胞内中毒导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤，以及缺血性心脏病中所见病症(例如心肌梗塞，心绞痛，等)。
本发明通过下列制备例，实施例和实验被更详细地说明，但不应认为是对本发明的限制。
在制备例和实施例中，NMR谱由Hitachi R-24B(60MHz)，Bruker DPX-250(250MHz)或Bruker AM-300(300MHz)得到。
制备例17-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1a为氢，R2和R3之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIa)]的制备将碳酸钾(20.5g)和2-氯丙酰氯(6.9g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚(Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](8.3g)在二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液，并将该混合物在室温搅拌一天。将反应溶液倒入水中，得到沉淀，将其滤出并干燥，得到7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(7.78g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.62(3H，d，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.72(1H，q，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝7Hz)，7.63(1H，d，J＝1Hz)，7.71(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.40-9.62(1H，b).
制备例22，2-二甲基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中，R1b为2-丙基，R2和R3都为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(7.3g)和2-溴异丁酰溴(13.7g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](9.8g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液，并将该混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层并减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(500ml)，在此溶液中加入碳酸钾(8.9g)，并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中，得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2，2-二甲基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.8g)。熔点183-185℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.58(6H，s)，3.88(3H，s)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，9.20-9.60(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(1.9g)和2-碘丙烷(7.8g)加入2，2-二甲基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.8g)在二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液，并将此混合物在60℃搅拌5小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷[1∶5(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.1g)。熔点62-63℃
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.45(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.50-5.00(1H，m)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例37-甲氧羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3中之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(1.1g)和2-碘丙烷(4.3g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1所制备)(6.1g)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液，并将此混合物在60℃搅拌5小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并使用乙酸乙酯/己烷(1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到7-甲氧羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.1g)NMR(60MHz，CDCl3)δ1.52(9H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.30-5.00(2H，m)，7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.65(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例47-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其中R1b为2-丙基，R2和R3均为氢原子，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸钾(4.00g)和2-氯乙酰氯(1.50g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](2.20g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，并将此混合物在室温搅拌1小时。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.00g)。熔点258-260℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.60(2H，s)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，10.70-10.90(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(0.25g)和2-碘丙烷(1.00g)加入7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.00g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，并将此混合物在室温搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.30g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.60(6H，d，J＝7Hz)，3.90(3H，s)，4.53(2H，s)，4.52-5.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1H).
制备例54-乙基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.22g)和碘乙烷(0.78g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1中制备)(1.00g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并在室温搅拌3小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，得到4-乙基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.89g)熔点68-69℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝8Hz)，1.55(3H，d，J＝7Hz)，3.86(3H，s)，3.70-4.20(2H，m)，4.60(1H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例62，2-二甲基-6-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3均为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环6-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(3.6g)和2-溴异丁酰溴(6.90g)加入2-氨基-4-甲氧羰基苯酚(Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae，99(1)，49-50(1979)](4.78g)在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)的混合溶剂中的溶液中，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层并减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(70ml)，在此溶液中加入碳酸钾(4.35g)并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(5.4g)熔点199-200℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.50(6H，s)，3.75(3H，s)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，d，J＝1Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，10.40-10.70(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(0.61g)和2-碘丙烷(2.38g)加入2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.0g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并使用乙酸乙酯/己烷(1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-6-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.1g)。熔点75-77℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.50(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，3.98(3H，s)，4.50-5.10(1H，m)，7.06(1H，d，J＝7Hz)，7.82(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz).
制备例74-乙基-6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子，另一个为甲基，甲氧羰基苯并噁嗪环6-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸钾(8.3g)和2-氯丙酰氯(4.0g)加入2-氨基-4-甲氧羰基苯酚(Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae，99(1)，49-50(1979)](5.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，并将此混合物在50℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液，加入己烷得到沉淀，将其滤出并干燥得到6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.7g)。熔点156-159℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.65(3H，d，J＝6Hz)，3.85(3H，s)，4.68(1H，q，J＝6Hz)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝1Hz)，7.72(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).(2)将60％氢化钠(油中)(0.5g)和碘乙烷(1.8g)加入6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.2g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，并在室温下搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷[1∶1(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到4-乙基-6-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝8Hz)，1.59(3H，d，J＝7Hz)，3.92(3H，s)，4.08(2H，q，J＝8Hz)，4.74(1H，q，J＝7Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.85(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例82，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3均为甲基，甲氧羰基在苯并噁嗪环的6-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.3g)和碘乙烷(1.1g)加入2，2-二甲基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例6(1)中制备](1.50g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，并将此混合物在50℃搅拌1小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.6g)。熔点76-78℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝6Hz)，1.53(6H，s)，3.92(3H，s)，4.05(2H，q，J＝6Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝1Hz)，7.75(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例92-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为2-丙基，R2和R3之一为氢原子，另一个为乙基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备(1)将碳酸氢钠(7.30g)和2-溴丁酰溴(13.70g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](9.80g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液中，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(500ml)，在溶液中加入碳酸钾(8.90g)并将此混合物在室温下搅拌一天。将反应溶液倒入水中得到沉淀，将其滤出并干燥，得到2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(12.0g)。熔点132-134℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，t，J＝6Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).(2)将60％氢化钠(油中)(1.87g)和2-碘丙烷(7.80g)加入2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.00g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]通过柱层析纯化所得残留物，得到2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(4.43g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.60-2.20(2H，m)，3.90(3H，s)，4.37(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.50-5.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).
制备例104-环戊基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为环戊基，R2和R3之一为氢原子，另一个为甲基，甲氧羰基在苯并异噁嗪环7-位的化合物(IIIb)的制备将60％氢化钠(油中)(0.73g)和溴代环戊烷(2.5g)加入7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备例1中制备)(4.0g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液，并将此混合物在70℃搅拌一天。将水加入反应溶液中并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并通过用氯仿的柱层析纯化所得残留物，得到4-环戊基-7-甲氧羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.5g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.55(3H，d，J＝6Hz)，1.40-2.50(8H，m)，3.95(3H，s)，4.30-3.10(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).
制备例112-丁基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其中R1b为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为丁基，甲氧羰基在苯并噁嗪7-位的化合物(IIIb)]的制备。(1)将碳酸氢钠(11.18g)和2-溴己酰溴(12.73g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚(Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](8.0g)在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合溶剂中的溶液，并将该混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(300ml)，在此溶液中加入碳酸钾(6.0g)，并将此混合物在室温搅拌1小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并将所得晶体用乙醚重结晶，得到2-丁基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(10.3g)。熔点139-140℃NMR(60MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(3H，m)，1.20-2.10(6H，m)，3.88(3H，s)，4.65(1H，t，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，7.80(1H，d，J＝1Hz)，9.50-9.70(1H，b).(2)将60％氢化钠(油中)(1.63g)和2-碘丙烷(6.35g)加入2-丁基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(9.0g)的二甲基甲酰胺(180ml)溶液，并将此混合物在80℃搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶8(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到2-丁基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.2g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ0.70-1.10(3H，m)，1.20-2.10(6H，m)，1.50(6H，d，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.30-5.10(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.75(1H，d，J＝1Hz).
制备例124-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3的为氢，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(0.25g)和碘乙烷(1.0g)加入7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例4(1)中制备](1.0g)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液中，并将此混合物在室温搅拌一天。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并用乙酸乙酯/己烷将所得残留物重结晶，得到4-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.3g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝6Hz)，3.90(3H，s)，4.05(2H，q，J＝6Hz)，4.65(2H，s)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.74(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).
制备例132，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[其中R1b为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，甲氧羰基在苯并噁嗪环7-位的化合物(IIIb)]的制备将60％氢化钠(油中)(1.02g)和碘乙烷(4.37g)加入2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例9(1)中制备](6.0g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，并将此混合物在室温搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.0g)。熔点64-65℃NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝6Hz)，1.60-2.10(2H，m)，3.95(3H，s)，3.80-4.05(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝7Hz，5Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7Hz，1Hz).
制备例14(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(S)-构型的化合物(V)]的制备(1)将(R)-2-氯丁酸[Bulletin de la Societe Chimique deBelgique，42，455(1993)](7.0g)的亚硫酰氯(45ml)溶液搅拌回流2小时。减压浓缩反应溶液，得到(R)-2-氯丁酰氯(7.5g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.80-2.50(2H，m)，4.50(1H，t，J＝6Hz).(2)将碳酸氢钠(5.20g)和(R)-2-氯丁酰氯(7.50g)加入2-氨基-5-甲氧羰基苯酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](7.50g)在乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)的混合溶剂中的溶液，并将此混合物在室温下搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(90ml)，在该溶液中加入碳酸钾(6.20g)，并将此混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液，滤出所得结晶，得到(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(9.38g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，t，J＝7Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.50-9.80(1H，b).(3)将60％氢化钠(油中)(0.27g)和2-碘丙烷(1.38g)加入(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.60g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液，并将此混合物在60℃搅拌过夜。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂并通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物得到(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.85g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.30-2.20(2H，m)，3.90(3H，s)，4.20-5.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝9Hz，1Hz).(4)将(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(0.85g)在浓盐酸(20ml)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸。将水加入残留物并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后减压蒸除溶剂，得到(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(0.70g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.20-5.10(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.78(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.
20-9.70(1H，b).(5)将(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(0.70g)在亚硫酰氯(15ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(0.70g)。
制备例15(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为2-丙基，R2和R3之一为氢原子而另一个乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(R)构型的化合物(V)]的制备；(1)将(S)-2-氯丁酸[Bulletin de La Societe Chimiquede Belgique，42，454(1993)](11.4g)的亚硫酰氯(50ml)溶液搅拌回流2小时。减压浓缩反应溶液，得到(S)-2-氯丁酰氯(10.0g)油状物。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝6Hz)，1.70-2.60(2H，m)，4.50(1H，t，J＝6Hz).(2)将碳酸氢钠(5.40g)和(S)-2-氯丁酰氯(7.00g)加入2-氨基-5-甲氧羰基酚[Tetrahedron，46(15)，5177-5186(1990)](5.909)在乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)的混合溶剂中的溶液，并将此混合物在室温搅拌10分钟。分出有机层，减压蒸除溶剂。将所得残留物溶于二甲基甲酰胺(70ml)，在该溶液中加入碳酸钾(4.90g)并将此混合物在室温搅拌过夜。将水加入反应溶液，滤出所得结晶，得到(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(6.0g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.60-2.30(2H，m)，3.90(3H，s)，4.50(1H，dd，J＝7Hz，4Hz)，6.86(1H，d，J＝7Hz)，7.60(1H，d，J＝1Hz)，7.66(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，9.40-9.70(1H，b).(3)将60％氢化钠(油状)(0.71g)和2-碘丙烷(3.0g)加入(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.90g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，并将此混合物在60℃搅拌3小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到油状(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.70g)。
NMR(60MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz)，1.52(6H，d，J＝6Hz)，1.40-2.20(2H，m)，3.89(3H，s)，4.20-5.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7Hz).(4)将(R)-2-乙基-7-甲氧羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.70g)在浓盐酸(30m1)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸。在残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液，然后减压蒸除溶剂，得到(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.60g)NMR(250MHz，CDC13)δ1. 07(3H，t，J＝8Hz)，1.54(3H，d，J＝7Hz)，1.56(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.60-4.90(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.79(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(5)将(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.60g)在亚硫酰氯(30ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(1.70g)。
制备例16(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯[其中R1为乙基，R2和R3之一为氢原子而另一个为乙基，氯代羰基在苯并噁嗪环7-位的(S)-构型的化合物(V)]的制备(1)将60％氢化钠(油中)(0.37g)和碘乙烷(1.90g)加入(S)-2-乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[制备例14(2)中制备](2.00g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液，并将此混合物在冰冷却下搅拌2小时。将水加入反应溶液并用乙酸乙酯萃取。减压蒸除溶剂，通过使用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]的柱层析纯化所得残留物，得到(S)-2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.15g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7Hz)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.76-1.99(2H，m)，3.91(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.50(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.73(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(2)将(S)-2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.90g)在浓盐酸(40ml)中的混合物搅拌回流一天。减压蒸除浓盐酸，得到(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.47g)。
NMR(250MHz，CDC13)δ1.09(3H，t，J＝8Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.88-1.99(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.53(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)，7.82(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.30-11.0(1H，b).(3)将(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酸(1.1g)在亚硫酰氯(15ml)中的混合物搅拌回流2小时。减压蒸除亚硫酰氯，得到(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰氯(1.25g)。
制备例17(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯的制备[(R)-形式的化合物V，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，而另一个是乙基，而且氯化羰基基团连在苯并噁嗪环的7-位上](1)向(R)-2-乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪[在制备15(2)中制得的](2.00g)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，加入60％氢化钠(在油中)(0.35g)和乙基碘(1.46g)，室温搅拌混合物2.5小时。把水加到反应溶液中，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物于硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷[1∶4(V/V)]纯化，得(R)-2，4-二乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.0g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，3.91(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.59(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.73(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).(2)把(R)-2，4-二乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.80g)的浓盐酸(30ml)的混合物搅拌回流一天。减压蒸馏浓盐酸，得(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸(1.20g)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝8Hz)，1.29(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.52(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，7.04(1H，d，J＝9Hz)，7.73(1H，d，J＝2Hz)， 7.81(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.10-10.00(1H，b).(3)将(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-羧酸(1.0g)的亚硫酰二氯(10ml)的混合物搅拌回流2小时。减压蒸出二硫酰二氯，得到(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(1.14g)。
实施例1N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备[化合物(I)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，并且胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上。
盐酸胍(7.50g)加到从钠(1-83g)和甲醇(35ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，把混合物进行搅拌回流30分钟，然后一边过滤，一边加热。把2，2-二甲基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(制备2所制得)(2.50g)加到滤液，并把混合物搅拌回流3小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得结晶物用乙腈重结晶，得无色标题化合物(0.40g)。熔点230-231℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，1.49(6H，d，J＝6Hz)，4.50-4.90(1H，m)，7.30(1H，d，J＝7Hz)，7.60-7.95(6H，b).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62N，18.41实测值(％)C，59.00；H，6.60；N，18.64实施例2制备-N-脒基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个是氢，另一个是甲基，且胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]把盐酸胍(7.50g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)所制得的甲醇钠的甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟。然后一边过滤，一边加热。把7-甲氧基羰基-2-甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备3制得)(2.50g)加到滤液中。混合物进行搅拌回流3小时，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得结晶物用异丙醇重结晶，得无色标题化合物(0.38g)熔点228-230°NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.52(3H，d，J＝6Hz)，1.58(6H，d，J＝6Hz)，4.65(1H，q，J＝6Hz)，4.65-5.10(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.50(4H，b)，7.95(1H，d，J＝1Hz)，7.97(1H，dd，J＝8Hz，1Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.94；H，6.30；N，19.25
实施例3N-脒基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是氢，胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]盐酸胍(3.15g)加到由钠(0.77g)和甲醇(15ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，该混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，把7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备4中制得)(0.30g)加到滤液中，并把混合物搅拌回流1小时，过滤结晶体，然后用甲醇洗，得无色标题化合物(0.20g)。熔点235-237℃NMR(60MHz，DMSO-d6)31.58(6H，d，J＝7Hz)，4.42(2H，S)，4.40-4.90(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7Hz)，7.70(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，8.0(4H，s).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.32；H，5.84；N，20.34实施例4N-脒基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺制备(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任何一个是氢原子，另一个是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的7-位上]。
盐酸胍(7.50g)加到由60％氧化钠(在油中)(0.95g)和甲醇(20ml)制备甲醇钠的甲醇溶液，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，向过滤物中加入4-乙基-7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备5中制得)(0.85g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的溶液，混合物搅拌回流14小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[5∶1V/V]进行柱色谱纯化。所得结晶体用氯仿重结晶，得标题化合物(0.65g)，为无色产品。熔点219-221℃NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(3H，d)J＝8.4Hz)，3.67-4.00(2H，m)，4.70(1H，q，J＝8.4Hz)，6.20-8.40(4H，b)，7.21(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，7.79(1H，dd，J＝9.0Hz，1.5HzH).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.43；H，5.81；N，20.15实施例5制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐[化合物(1)的盐酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的6-位上]；盐酸胍(3.15g)加到由钠(0.77g)和甲醇(15ml)制得的甲醇钠的甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，向过滤物中加入2，2-二甲基-6-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备6制得)(1.05g)，搅拌回流混合物3小时。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得产品用10％盐酸的乙醇溶液处理转化盐酸盐。所得结晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(0.14g)，为无色产品。熔点262-264℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.47(6H，s)，1.60(6H，d，J＝6Hz)，4.70-5.10(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，dd，J＝7Hz)，1Hz，8.10(1H，d，J＝1Hz)，8.34-9.30(5H，b).元素分析C15H20N4O3·HCl分析值(％)C，52.86；H，6.21N，16.44实测值(％)C，52.88；H，6.13N，16.39实施例6制备N-脒基-4-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环的6-位上]盐酸胍(5.00g)加到由钠(1.22g)和甲醇(20ml)所得甲醇钠的甲醇溶液。混合物搅拌回流30分钟。边过滤边加热。向过滤液中加入4-乙基-6-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备7中制得)(1.80g)的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液，该混合物搅拌回流2小时。减压蒸出溶剂，所得残留物通过柱层析用氯仿/甲醇[3∶1 V/V]纯化。所得结晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.20g)，为无色产品。熔点208-211℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.83(3H，d，J＝8Hz)，3.85(2H，q，J＝7Hz)，4.58(1H，q，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.20-7.50(4H，b)，7.69(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.76(1H，d，J＝1Hz).元素分析C13H16N4O3计算值(％)C，56.51；H，5.84；N，20.28实测值(％)C，56.42；H，5.87；N，20.42实施例7制备N-脒基-2，2-二甲基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺[溶化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3都是甲基，胍基羰基接在苯并噁嗪环6-位上]盐酸胍(4.40g)加到由钠(0.90g)和甲醇(20ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤边加热，向滤液中加入2，2-二甲基-4-乙基-6-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪(由制备8中制得)(1.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)溶液，混合物搅拌回流4小时，减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]进行柱色谱法纯化，所得晶体用乙酸乙酯重结晶，得标题化合物(0.85g)，为无色产品。熔点182-185℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝6Hz)，1.50(6H，s)，4.10(2H，q，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)，7.60-8.80(4H，b).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.93；H，6.26；N，19.30实施例8制备N-脒基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(II)，其中R1是氢，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是甲基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上)盐酸胍(5.20g)加到由60％氢化钠(在油中)(1.90g)和甲醇(40ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，向滤液中加入7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备1中制得)(1.50g)的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液，该混合物搅拌回流12小时。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于硅胶色谱法上纯化，所得晶体用甲醇重结晶，得标题化合物(0.25g)，为无色产品。熔点253-255℃NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，4.66(1H，q，J＝6.6Hz)，6.50-8.00(4H，b)，6.73(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，s)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，10.80(1H，s).
实施例9制备N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个基是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(12.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(52ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，搅拌回流混合物30分钟，边过滤，边加热。向滤液中加入2-乙基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备9中制得)(4.00g)，该混合物搅拌回流3小时。浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.25g)，呈无色产品熔点192-195℃NMR(60MHz，DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝6Hz)，1.59(6H，d，J＝6Hz)，1.60-2.10(2H，m)，4.30(1H，t，J＝6Hz)，4.50-5.10(1H，m)，7.19(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，d，J＝7Hz).NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.9Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，1.54(3H，d，J＝7.0Hz)，1.60-2.00(2H，m)，4.34(1H，dd，J＝8.8Hz，4.4Hz)，4.70-4.90(1H，m)，6.00-7.00(4H，b)，7.11(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，d，J＝1.3Hz，7.85(1H，dd，J＝7.7Hz，1.3Hz).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，58.96；H，6.60；N，18.61
实施例10制备N-脒基-4-环戊基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中，R1是环戊基，R2和R3中的任一个基是氢原子，另一个是甲基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(7.54g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)制得的甲醇钠甲醇溶液中。混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热。向滤液中加入4-环戊基-7-甲氧基羰基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(由制备10中制得)(2.20g)，混合物搅拌回流3小时，浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于柱色谱处理，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.35g)，无色产品。熔点208-209°NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39(3H，d，J＝7.8Hz)，1.49-1.69(2H，m)，1.80-2.20(6H，m)，4.57(1H，q，J＝7.8Hz)，4.60-4.80(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.40-7.00(2H，b)，7.50-8.20(2H，b).元素分析C16H20N4O3计算值(％)C，60.75；H，6.37；N，17.71实测值(％)C，60.83；H，6.35；N，17.76
实施例11制备N-脒基-2-丁基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐[化合物(1)的盐酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是丁基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(7.54g)加到由钠(1.83g)和甲醇(35ml)制得甲醇钠溶液中。混合物搅拌回流30分钟，然后边过滤，边加热。向滤液中加入2-丁基-7-甲氧基羰基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪中(从制备11中制得)，2.20g)，该混合物搅拌回流4小时。浓缩反应混合物后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得残留物用氯仿/甲醇[10∶1(V/V)]于柱色谱纯化，所得产品用10％盐酸的乙醇溶液转化成盐酸化物。所得晶体用乙酸乙酯洗，得标题化合物(0.65g)NMR(60MHz，CDC13)δ0.70-1.10(3H，m)，1.51(6H，d，J＝7Hz)，1.11-2.10(6H，m)，4.20-5.00(2H，m)，7.10(1H，d，J＝9Hz)7.76(1H，d，J＝1Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，6.55-7.40(4H，b).元素分析C17H24N4O3·HCl·1/2H2O计算值(％)C，54.03；H，6.93；N，14.83实测值(％)C，54.20；H，6.74；N，15.04实施例12制备N-脒基-4-乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3都是氢原子，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(20.0g)加到由钠(5.0g)和甲醇(50ml)所制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟。边过滤，边加热。向滤液(3.0ml)中加入4-乙基-7-甲氧基羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(从制备12中制得)(0.30g)，该混合物过滤回流20分钟，过滤晶体，用甲醇洗，得标题化合物(0.22g)，为无色产品熔点242-245℃NMR(60HMz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7Hz)，4.00(2H，q，J＝7Hz)，4.59(2H，s)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，d，J＝1Hz)，7.80(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，8.10(4H，s).元素分析C12H14N4O3计算值(％)C，54.96；H，5.38；N，21.36实测值(％)C，54.77；H，5.41；N，21.56实施例13制备N-脒基-2，4-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，向残留物(5.7g)中加入2，4-二乙基-7-甲氧羰基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(由制备13中制得)(3.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液，混合物搅拌回流3小时，浓缩反应混合物之后，加入水，并用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(1.70g)熔点190-192℃NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t，J＝7Hz)，1.15(3H，t，J＝7Hz)，1.55-1.95(2H，m)，3.80-4.05(2H，m)，4.40-4.60(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.77(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，6.20-8.40(4H，b).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，17.30实测值(％)C，58.09；H，6.12；N，19.31实施例14制备(S)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[实施例9制得(S)-形式的化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中的任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基接在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到从钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得的甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边搅拌，边加热。减压蒸出溶剂，向残留物(1.09g)中加入(S)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(由制备14制得)(0.70g)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液于冰冷条件下，混合物搅拌10分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取。减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.12g)。熔点198-199℃[α]D＝+17°(c＝1，MeOH)NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，1.52(3H，d，J＝7.0Hz)，1.53(3H，d，J＝7.0Hz)，1.70-2.10(2H，m)，4.34(1H，dd，J＝8.2Hz，4.2Hz)，4.70-5.90(1H，m)，6.10-6.90(4H，b)，7.11-7.14(1H，m)，7.82-7.85(2H，m).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，58.92；H，6.57；N，18.49实施例15制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[由实施例9制得的(R)-形式的化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(15.0g)加到由钠(2.70g)和甲醇(55ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，在冰冷下，向残留物中(2.47g)中加入(R)-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(由制备15中制得)(1.70g)的1.2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液，混合物搅拌10分钟。浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.60g)熔点199-200℃[α]D=-19°(c=1，MeOH)光学纯度94％eeNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J=7.4Hz)，1.52(3H，d，J=7.OHz)，1.54(3H，d，J=7.OHz)，1.70-2.10(2H，m)，4.34(1H，dd，J=8.8Hz，4.2Hz)，4.70-4.85(1H，m)，6.00-6.50 (4H，b)，7.10-7.13(1H，m)，7.82-7.85(2H，m)．元素分析C15H20N4O3计算值(％)Cc，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，59.20；H，6.59；N，18.59实施例16制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-甲酰胺[实施例13制得的(S)-形式的化合物(I)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并嗪环7-位上]把盐酸胍(3.37g)加到由钠(0.71g)和甲醇(20ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边过滤，边加热，减压蒸出溶剂，在冰冷条件下，向残留物中加入(S)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-7-碳酰氯(由制备16中制得)(1.14g)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液，混合物搅拌30分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.57g)熔点181-182℃[α]D＝+18°(c＝1，MeOH)光学纯度98％eeNMR(235MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝8.4Hz)，1.27t，J＝7Hz)，1.54-1.94(2H，q，J＝7Hz)，4.47(1H，dd)，J＝9Hz，5Hz)，6.10-6.80(4H，b)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25；N，19.30实测值(％)C，57.95；H，6.22；N，19.33实施例17制备(R)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧化-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺[实施例13制得的(R)-形式化合物(1)，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]盐酸胍(3.10g)加到由钠(0.65g)和甲醇(20ml)制得甲醇钠的甲醇溶液中，混合物搅拌回流30分钟，边搅拌，边加热。减压蒸出溶剂，在冰冷条件下，向残留物中加入(R)-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-碳酰氯(制备17中制得)(1.14g)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液，混合物搅拌10分钟，浓缩反应混合物之后，加入水，用乙酸乙酯提取，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.70g)。熔点181-182℃[α]D＝19°(C＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3δ1.07(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.70-2.00(2H，m)，3.99(2H，q，J＝8Hz)，4.47(1H，dd，J＝3Hz，5Hz)，6.00-6.90(4H，b)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.82(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz).元素分析C14H18N4O3计算值(％)C，57.92；H，6.25N，19.30实测值(％)C，57.78；H，6.21N，19.34实施例18制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸化物[实施例15制得的化合物(1)盐酸化物，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]把14％氯化氢的乙酸乙酯(0.37ml)溶液加到由实施例15制得的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.45g)的甲醇(10ml)溶液中，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙醇重结晶，得标题化合物(0.27g)，为无色产品。熔点220-221℃[α]D＝-18℃(C＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.53(3H，b，J＝7Hz)，1.57(3H，d，J＝7Hz)，1.76-1.89(2H，m)，4.40(1H，dd，J＝9Hz，5Hz)，4.69-4.77(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，8.00(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.57(2H，s)， 8.97(2H，s)，11.45(1H，s).元素分析C15H20N4O3·HCl计算值(％)C，52.86；H，6.20；N，16.44实测值(％)C，52.79；H，6.19；N，16.49实施例19制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐[实施例15所制得的化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环(7-位)上]把0.05M甲磺酸的甲醇(5.8ml)溶液加到由实施例15所制得的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.089g)的甲醇(6ml)悬浮液中，混合物加热溶解之后，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙腈重结晶，得标题化合物(0.10g)，为无色产品。熔点170-171℃[α]D＝-16°(C＝0， MeOH)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.47(6H，d，J＝7Hz)，1.69-1.86(2H，m)，2.44(3H，s)，4.54(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，4.70-4.80(1H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，d，J＝2Hz)，7.71(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.20-8.60(4H，b)，11.19(1H，s).元素分析C15H20N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，47.99；H，6.04；N，13.99实测值(％)C，48.05；H，6.05；N，13.85实施例20制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐[实施例16所制得化合物(1)的盐酸盐，其中，R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羧基键合在苯并噁嗪环7-位上]把14％氯化氢的乙酸乙酯(0.32ml)溶液加到由实施例16所制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺0.37g的甲醇(6ml)溶液中，然后，减压蒸出溶剂，所得晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(0.14g)，为无色产品。熔点197-199℃[α]D＝+20°(c＝1，MeOH)NMR(250MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.70-2.00(2H，m)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，4.52(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.88(1H，d，J＝2Hz)，8.02(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.58(2H，s)，8.98(2H，s)，11.48(1H，s).元素分析C14H18N4O3·HCl计算值(％)C，51.46；H，5.86；N，17.14实测值(％)C，51.46；H，5.90；N，17.05
实施例21制备(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐[由实施例16所制得化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是乙基，R2和R3中任一个是氢原子，另一个是乙基，胍羰基键合在苯并噁嗪环7-位上]把0.05M甲磺酸的甲醇(6.2ml)溶液加到实施例16制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺(0.089g)的甲醇(6ml)悬浮液中，然后，把混合物加热溶解之后，减压蒸出溶剂，所得晶体用乙醇重结晶，得标题化合物(0.096g)，为无色产品。熔点225-226℃[α]D＝+15(c＝1，MeON)NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，1.74-1.90(2H，m)，2.43(3H，s)，3.99(2H，q，J＝7Hz)，4.67(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.72(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.20-8.60(4H，b)，11.61(1H，s).元素分析C14H18N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，46.62；H，5.74；N，14.50实测值(％)C，46.66；H，5.76；N，14.35实施例22制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺[化合物(1)，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍羰基键合在苯并噁嗪环6-位上]把饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)加到实施例5制得的N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸化物(3.4g)的乙酸乙酯(50ml)和甲醇(10ml)的悬浮液中，混合物于室温搅拌30分钟，有机相分离，用水洗，于硫酸镁上干燥，减压蒸出溶剂，所得残留物用甲醇重结晶，得标题化合物(1.8g)熔点212-214℃NMR(250MHz，CDCl3)δ1.45(6H，s)，1.56(6H，d，J＝7.0Hz)，4.70-4.82(1H，m)，6.10-6.70(4H，b)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz).元素分析C15H20N4O3计算值(％)C，59.20；H，6.62；N，18.41实测值(％)C，59.02；H，6.67；N，18.45实施例23制备N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺甲磺酸盐[化合物(1)甲磺酸盐，其中R1是2-丙基，R2和R3都是甲基，胍羰基键合在苯并噁嗪环6-位上(实施例22化合物)]把实施例22所用的N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(18.7g)溶于热异丙醇(200ml)中，向这里加入甲磺酸(6.0g)，冷却后，沉淀晶体用异丙醇重结晶，得标题化合物(13.7g)熔点192-194℃NMR(250MHz，DMSO-d6)δ1.41(6H，s)，1.50(6H，d，J＝7Hz)2.39(3H，s)，4.60-4.80(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.75(1H，d，J＝2Hz)，8.25-8.50(4H，b)，11.22(1H，s).元素分析C15H20N4O3·CH3SO3H计算值(％)C，47.99；H，6.04；N，14.00实测值(％)C，47.82；H，6.06；N，13.92实施例1～23所得化合物总结在下面表1中表1 Ex.*1 R1 R2 R31 7-位2-丙基甲基甲基2 7-位2-丙基甲基氢3 7-位2-丙基氢 氢4 7-位乙基 甲基氢5 6-位2-丙基甲基甲基*26 6-位乙基 甲基氢7 6-位乙基 甲基甲基8 7-位氢甲基氢9 7-位2-丙基乙基氢107-位环戊基氢 甲基117-位2-丙基氢 丁基*3127-位乙基 氢 氢137-位乙基 氢 乙基147-位2-丙基氢 乙基*4157-位2-丙基氢 乙基*5167-位乙基 氢 乙基*6177-位乙基 氢 乙基*7187-位2-丙基氢 乙基*8197-位2-丙基氢 乙基*9207-位乙基 氢 乙基*10217-位乙基 氢 乙基*11226-位2-丙基甲基甲基236-位2-丙基甲基甲基*12(注解)*1胍羰基接在苯并噁嗪环上的位置*2盐酸盐*3盐酸盐*4实施例9(S)-形式化合物*5实施例9(R)-形式化合物*6实施例13(S)-形式化合物*7实施例13(R)-形式化合物*8实施例15的化合物的盐酸盐*9实施例15的化合物的甲磺酸盐*10实施例16的化合物的盐酸盐*11实施例16化合物的甲磺酸盐*12实施例22化合物的甲磺酸盐实施例24注射液的制备把实施例18所制备的(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐(1g)溶于注射用纯水中，给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，把每1ml溶液装入安瓿中。封闭安瓿，120℃加热灭菌20分钟。
实施例25注射液的制备把实施例19所制备(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐(1g)溶于注射用纯水中，给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿中，然后，120℃加热灭菌20分钟。
实施例26注射液的制备由实施例20所制得的(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐(1g)溶于注射用纯水中给出1000ml总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，并把每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿，然后在120℃加热灭菌20分钟。
实施例27注射液的制备由实施例21所制得(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐(1g)溶解在注射用纯水中给出1000ml的总量。这个溶液用膜过滤器(0.2μm)过滤灭菌，并把每1ml溶液装入安瓿中，封闭安瓿，然后在120℃加热灭菌20分钟。
实施例28片剂的制备组 分 量(g)由实施例18所制(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)- 53-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25羟丙基纤维素3.5硬脂酸镁1总量140把上述各组分混在一起，用压片机压，得片剂(每片重量140mg)实施例29片剂制备组 分 量(g)由实施例19制得(R)-N-脒基-52-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25
羟丙基纤维素 3.5硬脂酸镁 1总量140把上述各组分混合在一起，用压片机压得片剂(每片重量140mg)。
实施例30制备片剂组分由实施例20制得(S)-N-脒基 5-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺盐酸盐乳糖77.5玉米淀粉28结晶纤维素 25羟丙基纤维素3.5硬脂酸镁1总量140上面各组分混合在一起，用压片机压成片剂(每片重量140mg)实施例31
片剂制备组分量(g)从实施例21制得(S)-N-脒基-2，4 5-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺甲磺酸盐乳糖 77.5玉米淀粉 28结晶纤维素 25羟丙基纤维素 3.5硬脂酸镁 1总量140把上述各组分混合在一起，用压片机压成片剂(每片重量140mg)试验1Na+/H+交换抑制活性按照Rosskoph等人的方法[Journal of Hypertension 9，231-238(1991)]按丙酸钠诱发血小板肿胀进行抑制的活性评估本发明化合物Na+/H+交换抑制活性。(1)试验化合物(i)实施例1-10和12-21化合物(ii)阿米洛利(对照物)(2)试验过程
首先，按照Mammen等人的方法[Diabetes Research andClinical Practice，9(3)，265-272(1990)]制备富集血小板的血浆，简单地说，雄性Wistar鼠重190-420g，用乙醚麻醉下进行腹部开刀，血从腹主动脉取出。为抑制血的凝结，把ACD溶液(65mM柠檬酸，85mM柠檬酸钠，11mM葡萄糖溶液)加到血中，将处理过的血以90×g离心10分钟，分离上层清液以制备富集血小板的血浆。
然后，把试验化合物的二甲亚砜溶液加到140mM丙酸钠的缓冲溶液中，在此溶液中，加入上面所制得的富集血小板的血浆。用血小板聚集仪(浊度计)和X-Y记录计在37℃随时间记录光密度的降低，以计算在与富集血小板的血浆混合之后光学密度下降速率(在试验化合物(D)存在下光学密度的下降速率]。另一方面，溶剂二甲亚砜单独使用代替试验化合物溶液，光学密度下降用同样方法记录，计算光学密度[对照物(C)]的下降速率。用下面公式计算肿胀抑制速率(％)肿胀抑制速率(％)＝(1－D/C)×100然后，用线性回归分析方法计算显示50％抑制的试验化合物的浓度(IC50)(3)结果结果列于表2
表2试验化合物实施例1的化合物 IC50(μM)实施例2的化合物 0.20实施例3的化合物 0.094实施例4的化合物 0.17实施例5的化合物 0.16实施例6的化合物 0.12实施例7的化合物 0.29实施例8的化合物 0.38实施例9的化合物 0.81实施例10的化合物0.034实施例11的化合物0.062实施例12的化合物0.36实施例13的化合物0.083实施例14的化合物0.073实施例15的化合物0.036实施例16的化合物0.045实施例17的化合物0.071实施例18的化合物0.038实施例19的化合物0.044实施例20的化合物0.049实施例21的化合物0.089阿米罗利13
实验2对再灌注心律失常的抑制活性按照Tagliavini等人方法[European Journal ofPharmacology，194，7-10(1991)]，用鼠急性心肌梗塞模型，对本发明化合物进行再灌注心律失常的抑制活性的评估。(A)试验1(1)试验化合物(i)实施例2化合物(2)试验过程雄性Sprague-Dawley鼠(重310-490g)，在腹膜内施用戊巴比妥钠(50mg/kg)进行麻醉。在麻醉下，鼠气管内插入导管，导管与呼吸器相连。体温维持在37℃的情况下，从连结四肢的电极，用生物电放大器，得到心电图(导程II)。将鼠胸腔在左侧第五根肋间切开，把心包切开露出心脏，然后，把聚乙二醇400，乙醇和生理盐水[3∶3∶14(V/V)]混合溶剂中的试验化合物溶液注入股静脉。化合物施用10分钟后，关闭左侧冠状动脉。关闭五分钟后，进行10分钟再灌注，在再灌注后心室纤维性颤动的时间(秒)从心电图上(平均值±标准错误，n＝3-10)测量，按照The LambethConvention标准[Cardiovascular Research，22，447-455(1988)]评估心室的纤维性颤动。
另一方面，聚乙二醇400，乙醇和生理盐水[3∶3∶14(V/V)]混合溶剂单独使用作为对照，以同样方法，对心室纤维性颤动的时间(秒)进行测量。(3)结果结果列于表3表3试验化合物剂量(mg/kg)心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 -92.6±20.2实施例20.01 118.9±59.4的化合物 0.1 19.1±12.4*1 0.0±0.0*(注)*P＜0.05与对照组显然不同(Mann-Whitney U-Test)。(B)试验2(1)试验化合物(i)实施例5，18和20的化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-440g，用试验1(n＝4到10)的同样方式测量心室纤维颤动时间(秒)(3)结果结果列于表4
表4试验化合物 剂量(mg/kg) 心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 -146.1±5.9实施例50.1 80.2±27.8**的化合物实施例18 0.01 75.5±29.2的化合物 0.1 31.4±20.6**1 0.0±0.0**实施例20 0.1 27.2±27.2**的化合物(注)**P＜0.01与对照组显然不同(Mam-Whitney U-test)。(C)试验3(1)试验化合物(i)实施例19和21化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-400g，用试验1相同方式，(n＝4～6)，对心室纤维颤动时间(秒)进行测量。(3)结果试验结果列于表5表5试验化合物 剂量(mg/kg) 心室纤维颤动的时间(秒)(平均值±标准误差)对照物 - 171.0±5.8实施例19 0.01 116.8±40.2的化合物 0.136.5±32.2*1 0.0±0.0*实施例21 0.169.0±31.1**的化合物(注)*P＜0.05**P＜0.01，与对照组显然不同(Mann-WhitneyU-test)。实验3减小心肌梗塞损伤的活性用一个鼠急性心肌梗塞的模型，按照Petty等人的方法[European Journal of Pharma cology，192，383-388(1991)]，对本发明的化合物降低心肌梗塞损伤的活性进行评估。(A)试验1(1)试验化合物(i)实验例2的化合物(2)试验过程雄性Sprague-Dawley鼠(重320-430g)，在腹腔内施用戊巴比妥钠(50mg/kg)进行麻醉，在麻醉下，鼠气管内插入导管，导管与一个呼吸机相联，然后，使体温保持37℃。将鼠的胸腔左侧第五肋间打开，把心包切开露出心脏，然后，把聚乙二醇400，乙醇和生理盐水的混合溶剂[3∶3∶14(V/V)]中的试验化合物溶液注入股静脉中。使用化合物之后十分钟，把左侧冠状动脉关闭，关闭30分钟后，再灌注2小时。再灌注之后，切除心脏，把左冠状动脉再次结扎。经主动脉在心脏上插入导管，用注射器泵把0.025％Evans蓝色溶液灌注入以区分一个局部缺血区(没有用Evans蓝染色)和一个非局部缺血区(用Evans蓝色染色)。局部缺血区在0.1％氯化三苯基四唑鎓(TTC)溶液在37℃培育30分钟，以区分TTC-染色区和非染色区(梗塞区)。测量这些TTC-染色和非染色区的每一个湿重。梗塞区(TTC非染色区的湿重)和局部缺血区(Evans蓝色非染色区的湿重)的比例以百分率计算和表示(平均值±标准误差，n＝3到8)。
另一方面，聚乙二醇400，乙醇和生理盐水的混合溶剂[3∶3∶14(V/V)]单独使用作对照，以相同的方法计算梗塞区与局部缺血区的比例，以百分率表示。(3)结果。
结果列于表6中表6试验化合物 剂量(mg/kg) 梗塞区/局部缺血区(％)(平均值±标准误差)对照物 - 51.4±2.4实施例2 0.01 41.7±10.3的化合物 0.135.6±3.51 7.2±4.9**(注)**P＜0.01，与对照组明显不同(Dunnett′s test)。(B)试验2(1)试验化合物(i)实施例18和19化合物(2)试验过程用雄性Sprague-Dawley鼠，重310-390克，用类似方法计算梗塞与局部缺血区的比例，以百分率表示(n＝4)(3)结果结果列于表7表7试验化合物 剂量(mg/kg) 梗塞区/局部缺血区(％)(平均值±标准误差)对照物- 45.2±4.1实施例18的化合物 1 21.7±5.5实施例19的化合物 1 20.7±5.2**(注)**P＜0.01，与对照组显然不同(Dunnett′s test)。
权利要求
1.式(1)所示的1，4-苯并噁嗪化合物或其药学上可接受的盐 其中R1为氢原子，具有1到6个碳原子的烷基或具有5到7个碳原子的环烷基；R2和R3相同或不同，为氢原子或具有1到4个碳原子的烷基；胍羰基在苯并噁嗪的6-或7-位。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3彼此相同或不同，为氢原子或具有1到2个碳原子的烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为乙基或2-丙基。
4.权利要求1的化合物，N-脒基-2，2-二甲基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，(R)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，(S)-N-脒基-2-乙基-4-(2-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，(S)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，(R)-N-脒基-2，4-二乙基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其中包括作为活性组分的权利要求1到8所要求的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物用于预防或治疗缺血性心脏病。
11.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心脏机能障碍。
12.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心肌坏死。
13.权利要求10的药物组合物用于预防或治疗心律不齐。
14.权利要求9的药物组合物，用作Na+/H+交换抑制剂。
全文摘要
公开了式I所示的1，4-苯并噁嗪衍生物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可作为药品预防或治疗心肌缺血引起的细胞内酸中毒而导致的疾病，如心脏机能疾病，心肌坏死，心律不齐，再灌注损伤等，这些病症常见于缺血性心脏疾病(例如心肌梗塞，心绞痛等)。
文档编号C07D265/36GK1130183SQ95113168
公开日1996年9月4日 申请日期1995年12月27日 优先权日1994年12月27日
发明者堀学, 渡边郁夫, 大高博, 原田研吾, 丸尾让二, 森田富范, 山本武志, 筒井久善 申请人:钟纺株式会社
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