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2021-01-31 16:01:01|
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起点商标网 专利名称：新苯并吡喃衍生物、它们的制备方法以及含这类化合物的药物组合物的制作方法
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本发明涉及含哌嗪结构的苯并吡喃衍生物，涉及它们的制备方法和含它们的药物组合物。
氨甲基色满是文献中已知的化合物(见于Indian Journal ofChemistry，1981，20B，1063～1067 and 1982，21B，344-347)。苯基哌嗪衍生物是文献中仅仅描述过的具有哌嗪结构的衍生物。有一些化合物作为具有中枢神经抑制作用的化合物出现在文献中。研究它们的活性机理后表明这些化合物具有的苯嗪哌嗪结构对5-羟色胺受体和多巴胺受体有高度的亲和力。这类化合物的中枢神经活性伴随有严重的副作用，其中最常发生的副作用有镇静、嗜睡、或者更严重的意性突发性急外，例如夹舌痉挛和眼危象、后者可以对病人造成极大伤害。
相反，本发明的化合物及衍生物具有芳烷基哌嗪基烷基苯并吡喃结构，对5-羟色胺受体或多巴胺受体没有亲和力，而高度选择性地作用于σ受体。这种形象使得本发明的化合物可用于治疗中枢神经疾病，因为它们没有先前的产品的那些副作用。本发明的化合物亦可同于预防和治疗涉及σ受体的疾病。尤其是它们可用于预防和治疗大脑循环疾病、预防和治疗记忆失调及Algheimer’s疾病，预防和治疗免疫器官的感染性疾病，例如关节炎，以及预防和治疗肠蠕动失调。
更特殊地，本发明涉及通式(I)的衍生物 其中Ar为苯基、萘基，取代苯基和取代萘基，n为1至4的正整数，RB为烷基，且此时A为单键及RA和RC，RA和RC相互独立，可以相同，亦可不同，为氢，或卤素、烷基，被1个或多个卤原子取代的烷基，及烷氧基，或RB和RC共同形成-(CH2)q-桥，q为零、1或2，并使p+q＝1或2，且此时A为-(CH2)p-桥，p为零、1或2，并使p+q＝1或2，且此时RA为羟基或烷氧基处于芳环的5位，或RA为氢或卤原子处于芳环的任何位置，或RB和RC共同形成-CH＝桥，而且使它们与芳环相连的键为单键，此时A为CH2，RA为处于芳环5位的氢原子或羟基或烷氧基，或RB和RC共同形成单键-A为 ，羰基连到氧原子上，把A连接到带侧链的碳上的键是双键，此时RA为氢、羟基或烷氧基，
当RB为烷基时，X和Y各自代表两个氢原子或与连接它们的碳原子一道共同形成C＝O基，RD为氢或烷基，当RB和RC成桥时，X和Y各自为两个氢原子，RD为氢，RD仅仅当连按它的碳原子上的所有的键都是单键时才存在，应当理解，只要不另作说明，术语“烷基”和“烷氧”基表示(C1-C6)的直链或支链饱和基团术语“现代的”与苯基和萘基取代基关连时，意味着后者可以被1个或多个取代基取代，取代基为羟基，烷基，一个或多个卤素取代的烷基，烷氧基和卤素，本发明还涉及它们的光学异物体，或纯光学体，或混合物，涉及它们与可以药用的酸成碱生成的盐。
本发明特别涉及通式(I)的化合物，其中RA为氢，RA为卤素，RA为羟基，RA为烷氧基，Ar为未取代苯基，Ar为取代苯基，Ar为烷氧基取代的苯基，Ar为萘基，RB为烷基且RC为氢原子，n为1，RD为氢，RD为甲基，这些条件分立或共存。
本发明优先涉及通式(Ic)的化合物，这是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(cm)q-桥，q为2，RD为氢，RA，n及Ar的定义同通式(I)， 涉及它们的光学异物体，或为光学纯化合物或为光学异物体的混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Id)的化合物，这是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(DH2)q-桥，q为1，A为CH2，RD为氢，RA，n和Ar的定义同通式(I)， 涉及它们的光学异物体，或为光学纯化合物，或为光学异物体的混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱形成的盐，优先涉及通式(Ie)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-CH＝桥，将它连接到与侧链相连的碳原子上的键为双键，A为-CH2-基， RA，n及Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(If)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC为单键，A为-CO-CH＝链，羰基连接到氧上，RA，n和Ar的定义同通式(I)，涉及 它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Ig)的化合物，它是通式(Ig)化合物的特例，其中RB为低级烷基，RA，RC，RD，X y，n和Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Ih)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(HC2)q-桥，q为1，RD为氢，A为-(CH2)p-基，p为零， RA，n和Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐。
特别地，通式(I)中的烷基可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。
通式(I)中的烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和巳氧基。通式(I)中的卤素可以是澳、氯、氟和碘。
本发明还特别涉及通式(I)的下述化合物1-〔5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(色满-2-基)甲基)-4-苄基哌嗪，1-〔(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-(4-甲氧苄基)哌嗪，1-〔2-(苯氧)丙基〕-4-苄基哌嗪，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以存用的酸或碱生成的盐。
本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，其中用通式(II)的化合物或者与通式(III)的化合 物反应，生成通式(Ia)的化合物，在通式(II)中Ar和n的定义同通式(I)，在通式(III)中RA，RB， RC，RD和A的定义同通式(I)，Z为羟基或氯， 在通式(Ia)中RA，RB，RC，RD，Ar，n及A的定义同上，根据期待得到的通式(I)的化合的结构通式(Ia)的产物可以进行还原，得通式(Ib)的化合物，其中RA，RB，RC， RD，Ar，n和A的定义同上，通式(II)的化合物或者在碱催化下与通式(IV) 的化合物反应，其中RA，RB，RC，RD和A的定义同上，X为卤素，制得上面定义的通式(Ib)的化合物，通式(Ia)和(Ib)的化合物构成了通式(I)的化合物族，它们可以分离为各种光学异物体，或者是光学纯化合物，或者是混合物，它们能够与可以存用的酸或碱成盐。
作为非限制性实例，可以提到的能够与本发明的化合物成盐的可以存用的酸有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸、及柠檬酸。
作为非限制性实例，可以提到的能够与本发明的化合物成盐的可以存用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙酸胺、精氨酸赖氨酸、及二乙醇胺。
上面描述的制备中应用的原料或者可以买到，或者可以按照文献方法容易制得。
酰氯如果不能直接买到的话，可以用对应的酸与氯化剂，例如亚硫酰氯反应制备。
通式(I)的化合物具有有利的药理性质。
本发明的化合物的对σ受体的很高的亲和力使得它有可能用于治疗运动病，例如张力障碍(Walker JM.，Drug Speeificity of Phar-macology Dystonia，Pharmaesl.Biochem.Behav.，1990，36.151)，迟发性运动障碍(Lindst rom 2.H.，Acta Psychiatr.Scand.，1988，77，1122)或精神病(Chouinard F.，Annable L.，Psychopharma-cology，1984，84，282)以及与创伤有关的局部缺血，脑循环不足，记忆衰退，Algheimer’s疾病及休克状态(Pontecorvo M.J.，BrainRes.Bull.，1991，26，461)，免疫现象控制(Caron F.I.，Med ChemRe.，1992，2，3)，治疗可卡因成瘾(Abou-Gharbia M.，AeademicPress(Inc.Bristol，J.Ed.Publisher)1933，28，1)，肿瘤诊断和定位(Hudzick T.J.，Psy chopharmacology，1992，108，115；Abou-Gharbia M.，Academic Press(Inc.Bristol.J.Ed.Publisher)1993，28，1)，止吐(Hudzick，T.J.，Eur.J.Pharmacol.，1993，236，279)，免疫器官炎证，例如关节炎，支气管肺炎及牛皮癣，变应性病理，湿疹、败血性休克及肠蠕动失调。考虑中枢神经治疗作用时，本发明的化合物由于对σ受体外的受体无亲和力，因而没有通常的副作用。
本发明的另一个目标是含有通式(I)的化合物或者它们与可以存用的酸或碱生成的一种盐的药物组合物，与一种或多种赋型剂合用。
在本发明的药物组合物中，可以特别提到的有适合于口服给药，胃肠外给药一位鼻给药，经皮或皮下给药，直肠给药，经舌给药，经眼给药或呼吸给药的剂型，尤其是单一成分，或铬衣片，舌下片，分色散剂、急救包、明胶胶束、golssettes、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤胶，或口服或注射用的小瓶。
剂量依患者的年龄，性别，体重，给药途径，治疗的症状或可能的相关治疗剂而变，剂量范围为每24小时0.1mg至1g，分1次或2次服，更特殊地，剂量范围是1mg至100mg，例如1mg至10mg。
下面的实施例用于解释本发明，但不以任何方式限制本发明。
1HNMR用TMS(四甲基硅烷)为内标。化学位移用PPm为单位。IR测定KBr压中，含大约1％待测产品。
实施例11-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基吡喃，0.03moly 1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基)-羰基〕-4-苄基哌嗪(由5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-羧酸与N-苄基哌嗪缩合制得)溶于150ml无水四氢呋喃。两次加入0.03mol球状氢化锂铝。混合物室温搅拌。得标题化合物。特性C20H23N2O.2Hcl的分子量399g/mol产率85％Rf0.66(乙醇)m.p.214℃IR光谱(KBr，νcm-1)3140-2800(CH，CH2)，2550-2440(NH+)，1620-1600(C＝C).1HNMR(D6-D.M.S.M.，δppm)3.01(2dd，2H，CH2-CH-OJ1＝9.00Hz and J2＝15.87Hz)，3.78-3.45(m，12H，CH2-N+，+N-CH2-Ar and 8H，哌嗪)，5.43(m，1H，CH2-CH-O)，7.77-6.84(m，8H，芳香原子)实施例21-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪步骤A1-〔(色满-2-基)羟基〕-4-苄基哌嗪将0.01mol色满-2-羧酸酰氯与100ml氯甲烷的溶液加到装有0.01mol 1-苄基哌嗪与100ml二氯甲烷的Erlemm eyer烧瓶中。混合物室温搅拌5小时。反应用硅胶薄层层析监测。过滤，得标题化合物的盐酸盐，用乙醇重结晶。特性C21H24N2O2·Hcl的分子量为372.5g/mol，产率52％Rf0.77(乙酸乙酯)m.p.230℃IR光谱(KBr，νcm-1)3150，3090，3035，2995，2810(CH，CH2)，2600-2400(NH+)，1650(CO)，1610(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)2.42(m，2H，CH2-CH2-CH)，2.51(m，4H，哌嗪)，2.89(t，2H，CH2-CH2-CH)，3.52(s，2H，N-CH2-Ar)，3.82(m，4H，哌嗪)，4.74(m，1H，O-CH-CO)，6.80-7.34(m，9H，芳香子).
步骤B1-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪用步骤A中制备的1-〔(色满-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1相同的方法，制得标题化合物。特性C21H26N2O·2Hcl的分子量为395g/mol，产率93％Rf0.55(乙醇)m.p.高于230℃IR光谱(KBr，νCM-1)3210，3000，2980(CH，CH2)，2700-2200(NH+)，1605，1590(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.δppm) 1.69-2.96(m，14H，CH2-CH2-CH-O，CH2-N，哌嗪)，3.46(S，2H，N-CH2)，4.26(M，1H，CH2-CH2-CH-O)，6.79-7-47(M，9H，芳香质子)。由于产物和D.M.S.O.是吸湿的，因此与水交换的2H+质子是看不到的。
实施例31-〔(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱及盐酸盐) Erlenmeyer烧瓶中装有150ml四氢呋喃，往烧瓶中加0.03mol1-苄基哌嗪、0.03mol 7-甲氧基-2-氧代-4-烷甲基-3-色烯及0.03mol碳酸氢钾。混合物回流24小时。反应达终点后冷却，溶液过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层柳纯化，二氯甲烷洗脱。得到的产物为碱型。特性C22H24N2O3·2Hcl的分子量为437g/mol，产率80％Rf0.62(乙醇)m.p.246℃IR光谱(KBr，νCM-1)3010，3000，2980，2965(CH，CH2，CH3)，2650-2250(NH+)，1600(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.15(m，8H，piperazine)，3.95(s，2H，CH2-N)，3.89(s，3H，O-CH3)，4.32(s，2H，CH2Ar)，6.45(s，1H，CO-CH)，6.92-7.87(m，8H，芳香质子)，11.2(宽峰，2H，2NH+).
实施例41-〔(2.3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪用0.03mol 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃为原料，按实施例1的方法反应，得标题化合物。特性C20H24N2O·2Hcl的分子量为381g/mol，产率82％Rf0.76(乙醇)m.p.246℃IR光谱(KBr，νCM-1)3100，3000，2925(CH，CH2)，2650-2210(N+H)，1595(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.02(m，2H，CH2-CH-CH2-N)，3.50(m，10H，piperazine andCH2-CH-CH2-N)，4.43(s，N-CH2-Ar)，5.33(m，1H，CH2-CH-CH2-N)，6.88-7.70(m，9H，芳香质子).
实施例51-〔(5-甲氧基色满-3-基)甲基〕-4-苄基吡喃(碱和盐酸盐)步骤A1-〔(5-甲氧基色满-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐用5-甲氧基色满-3-羧酸酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法反应，制得标题化合物。特性C22H26N2O3·Hcl的分子量为402.5g/mol，产率63％Rf0.80(乙醇)m.p.237℃IR光谱(KBr，νCM-1)3000，2916，2836(CH，CH2，CH3)，2668-2331(NH+)，1635(CO)，1603(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.，δppm)2.84(m，3H，Ar-CH2and CH-CO)，3.28(m，8H，CH2N)，3.88(s，3H·OCH3)，4.39(m，2H，OCH2)，4.60(m，2H，CH2-Ar)，6.51-7.72(m，8H，Ar)，11.64(宽峰，1H，NH+).步骤B1-〔(5-甲氧基色满-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐)用步骤A制得的1-〔(5-甲氧色满-3-基)羧基〕-4-苄基哌嗪代替1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基)羧基〕-4-苄基派嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C22H28N2O2的分子量为352g/mol，产率42％Rf0.60(乙醇乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3020，2980，2900，2800(CH，CH2，CH3)，1600(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.，δppm)2.82-3.20(m，13H，CH2-N)，3.41(s，2H，N-CH2-Ar)，3.89(s，3H，O-CH3)，4.27(m，2H，CH2-CH-CH2-O)，7.31-6.37(m，8H，芳香质子)盐酸盐的特性C22H28N2O2·2Hcl的分子量为425g/mol，产率85％Rf0.79(乙醇)m.p.240℃IR光谱(KBr，νCM-1)3040，2990，2870，2800(CH，CH2，CH3)，2500-2400(NH+)，1610-1600(C＝C).
实施例61-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐)步骤A1-〔(5-甲氧基色-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐用5-甲氧色-3-烯-3-羧酸酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法进行反应，制得标题化合物。特性C22H24N2O3·Hcl的分子量为400.5g/mol，产率71％Rf0.57(乙醇乙酯)m.p.234℃IR光谱(KBr，νCM-1)3110，3025，2990，2950(CH，CH2，CH3)，2657-2461(NH+)，1645(CO)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.42(m，8H，CH2N)，3.81(m，3H，OCH3)，4.31(s，2H，N-CH2-Ar)，4.23(s，1H，CH-C-CO)，4.74(s，2H，CH2-O)，6.47 to 7.64(m，8H，Ar)，11.68(宽峰，1H，NH+).步骤B1-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐) 用上步制得的1-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C22H26N2O2的分子量为350g/mol，产率61％Rf0.69(乙醇乙酯)m.p.95℃IR光谱(KBr，νCM-1)2970，2930，2810，2795(CH，CH2，CH3)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)2.46(m，8H，哌嗪)，3.06(s，2H，CH2-N)，3.51(s，2H，CH2-Ar)，3.80(s，3H，O-CH3)，4.70(s，2H，O-CH2)，6.39-7.32(m，9H，芳香质子及H4)盐酸盐的特性C22H26N2O2·2Hcl的分子量为423g/mol，产率85％Rf0.80(乙醇)m.p.216℃IR光谱(KBr，νCM-1)2970，2930，2810，2795(CH，CH2，CH3)，1610(C＝C)，2550-2225(NH+).实施例71-(2-苯氧丙酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐用2-苯氧基丙酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法进行反应，制得标题化合物。特性C20H24N2O2·Hcl的分子量为360.5g/mol，产率82％Rf0.78(乙醇)m.p.258℃IR光谱(KBr，νCM-1)3075，2990，2950(CH，CH2，CH3)，2600-2750(NH+)，1665(CO)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.47(m，10H，CH2N and N-CH2-Ar)，4.47(m，3H，CH3)，5.37(m，1H，O-CH-CO)，6.90-7.68(m，10H，Ar)，11.11(宽峰，1H，NH+).实施例81-(2-苯氧丁酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐)用2-苯氮丁酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2步骤A的方法反应，得标题化合物。特性C21H26N2O2·Hcl的分子量为374.5g/mol，产率39％Rf0.82(乙醇)m.p.210℃IR光谱(KBr，νCM-1)3005，2850，2810(CH，CH2，CH3)，2500-2750(NH+)，1675(CO)，1610，1595(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)1.13(t，3H，CH2-CH3)，1.89(q，2H，CH2-CH3)，3.55(m，8H，CH2N)，4.44(s，2H，CH2-Ar)，5.15(t，1H，CH-C2H5)，6.94-7.74(m，10H，Ar)，12.04(宽峰，1H，NH+).
实施例91-(2-苯氧丙基)-4-苄基哌嗪(盐酸盐和碱)用实施例7中制备的1-(2-苯氧丙酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C20H26N2O2的分子量为310g/mol，产率40％Rf0.42(乙酸乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3145，3010，2885，2840，2815(CH，CH2，CH3)，1605(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)1.27(d，3H，CH3-CH)，3.51(m，10H，CH2N and 8H，哌嗪)，3.47(s，2H，CH2-Ar)，4.52(q，1H，CH-CH3)，6.84-7.30(m，10H，aromatic protons).盐酸盐的特性C20H26N2O2·2Hcl的分子量为383g/mol，产率77％Rf0.91(乙酸乙酯)m.p.203℃IR光谱(KBr，νCM-1)3095，3020，3000，2975(CH，CH2，CH3).2650-2200(NH+)，1605(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)1.23(d，3H，CH3-CH)，3.51(m，10H，CH2N and 8H，哌嗪)，4.36(s，2H，CH2-Ar)，5.03(q，1H，CH-CH3)，6.95-7.64(m，10H，芳香质子).
实施例101-(2-苯氧丁基)-4-苄基哌嗪按实施例1所述制备进行，但用实施例8得到的1-(2-苯氧丁酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基〕-4-苄基哌嗪，得标题化合物。特性C21H28N2O2的分子量为324g/mol，Rf0.56(乙酸乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3150，3125，2975，2810，2815(CH，CH2，CH3)，1600(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)0.94(t，3H，CH2-CH3)，1.70(q，2H，CH2-CH3)，2.43-2.70(m，10H，CH2-N+8H，哌嗪)，3.46(s，2H，CH2-Ar)，4.26-4.37(m，1H，CH-CH2-N)，6.84-7.30(m，10H，芳香质子).盐酸盐C21H28N2O2·Hcl的分子量为397g/mol，产率88％Rf0.81(乙醇)m.p.229℃IR光谱(KBr，νCM-1)
3095，3020，3000，2975(CH，CH2，CH3)，2650-2200(NH+)，1605(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)0.92(t，3H，CH2-CH3)，1.64(q，2H，CH2-CH3)，3.45(m，10H，CH2-N+8H，哌嗪)，4.32(s，2H，CH2-Ar)，4.87(m，1H，CH-CH2-N)，6.94-7.59(m，10H，芳香质子)，11.70(宽峰，2H，2NH+).
实施例111-〔(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4(4-甲氧苄基)哌嗪在装有100ml四氢呋喃的Erlenmeyer烧瓶中加入0.01mol 1-(4-甲氧苄基)哌嗪和0.01mol 4-该甲基-7-甲氧基-2-氧代色-3-烯。混合物室温搅拌3小时，加入0.01mol碳酸钾，然后加热至回流。反应用薄层层析监测。反应结束后，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱。产物为碱型。特性产率45％m.p.108℃IR光谱(KBr，νCM-1)3100-2980(CH)，2850-2800(CH2，CH3)，1715(COO)，1610(C＝C).1HNMR(CDCL3，δ ppm)2.50(m，8H，CH2N)，3.45(s，2H C6H4-CH2)，3.52(s，2H，Ar-CH2)，3.79(s，3H OCH3)，3.85(s，3H OCH3)，6.15(s，1H，H3)，6.85(m，4H， OCH3的α氢，7.20(α，2H，OCH3的β氢，J＝8Hz)，7.70(α，1H，H5，J＝8Hz).制备盐酸盐将上面制得的碱(0.002mol)溶于10ml异丙醇中。溶解之后加入5ml氯化氢异丙醇溶液。冷却后滤出产物，干澡。
特性产率83％m.p.208℃实施例121-(2-苯氧基-2-甲基丙酸基)-4-苄基哌嗪往含有0.01mol 1-苄基哌嗪和100ml二氯甲烷的Erlenmeyer烧瓶中加0.01mol 2-苯氧异丁酰氯(亚硫酰氯与2-苯氧异丁酸反应制得)和100ml二氯甲烷的溶液。混合物室温搅拌5小时，过滤，浓缩至干。残留物溶入水中，碱化，用氯仿萃取。合并有机相，干燥，浓缩。
实施例131-(2-苯氧基-2-甲基丙基)-4苄基哌嗪将0.01mol实施例12制得的产物溶入100ml四氢呋喃中，然后加入1g氢化锂铝。3小时后重复该操作。薄层层析指示反应到达终点后用20ml甲醇破坏过量的氢化锂铝。浓缩至干，残留物溶入5ml水中和100ml乙酸乙酯中。有机层过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。得到的产物为碱型。特性产率33％IR (KBr，νcm-1)3100-3000(CH)，2970-2810(CH2-CH3)，1591(C＝C).
1HNMR (CDCl3，δppm)1.26(singlet，6H，2CH3)，3.50(singlet，2H，Ar-CH2-N)制备盐酸盐0.01mol上面获得的碱溶入10ml异丙醇中。溶解后，加入5ml氯化氢的异丙醇溶液。冷却后滤出产物并干燥。
特性产率86％m.p.189℃实施例141-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪用2-(4-氯苯氧基)丙酰氯为原料，按实施例12的方法进行反应，得标题化合物。
实施例151-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪用实施例14制得的1-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕4-苄基哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例161-〔2-(4-氯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯为原料，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得标题化合物。
实施例171-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪用实施例16制备的1-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪的原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例181-(2-苯氧丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用2-苯氧丙酰氯和1-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得标题化合物。
实施例191-(2-苯氧丙基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用实施例18制备的1-(2-苯氧丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例201-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用2-苯氧基-2-甲基丙酰氯和1-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例12的方法进行反应，得标题化合物。
实施例211-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用实施例20制备的1-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例22至55用适宜的酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得到下述实施例的产物实施例221-〔2-(3-氟苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例231-〔2-(2.4-二乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例241-〔2-(2-甲基-4-异丙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例251-〔2-(4-三氟甲基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例261-〔2-(3-乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例271-〔2-(4-乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例281-〔2-(4-乙氧基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例291-〔2-(4-丙氧基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例301-〔2-(2-甲基-4-第二丁基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例311-〔2-(4-异丙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例321-〔2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例331-〔2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例341-〔2-(2，4-二氧苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例351-〔2-(3-三氟甲基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例361-〔2-(4-叔丁基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例371-〔2-(3-异丙基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例381-〔2-(4-氟苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例391-〔2-(3-碘苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例401-〔2-(2，4-二碘苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例411-〔2-(2，4-二氯苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例421-〔2-(4-溴苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例431-〔2-(4-甲基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例441-〔2-(2-三氟甲基-4-氟苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例451-〔2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例461-(2-苯氧戊酰基)-4-苄基哌嗪，实施例471-(2-苯氧基-2-甲基戊酰基)-4-苄基哌嗪，实施例481-〔2-(4-氯苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例491-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例501-〔2-(4-巳基苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例511-〔2-(3-氯苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例521-(2-苯氧基巳酰基)-4-苄基哌嗪，实施例531-〔2-(3，4-二氯苯氧基)巳酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例541-〔2-(4-甲氯苯氧基)庚酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例551-(2-苯氧辛酰基)-4-苄基哌嗪，实施例56至89用实施例22至55的化合物为原料，按实施例1的方法进行还原，分制得到下述产物实施例561-〔2-(3-氟苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例571-〔2-(2，4-二乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例581-〔2-(2-甲基-4-异丙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例591-〔2-(4-三氟甲基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例601-〔2-(3-乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例611-〔2-(4-乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例621-〔2-(4-乙氧基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例631-〔2-(4-丙氧基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例641-〔2-(2-甲基-4-第二丁基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例651-〔2-(4-异丙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例661-〔2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例671-〔2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例681-〔2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例691-〔2-(3-三氟甲基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例701-〔2-(4-异丙基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例711-〔2-(3-异丙基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例721-〔2-(4-氟苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例731-〔2-(3-碘苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例741-〔2-(2，4-二碘苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例751-〔2-(2，4-二氯苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例761-〔2-(4-溴苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例771-〔2-(4-甲基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例781-〔2-(2-三氟甲基-4-氟苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例791-〔2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例801-(2-苯氧戊基)-4-苄基哌嗪，实施例811-(2-苯氧基-2-甲基戊基)-4-苄基哌嗪，实施例821-〔2-(4-氯苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例831-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基戊基〕-4-苄基哌嗪，实施例841-〔2-(4-巳基苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例851-〔2-(3-氯苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例861-(2-苯氧基巳基)-4-苄基哌嗪，实施例871-〔2-(3.4-二氯苯氧基)巳基〕-4-苄基哌嗪，实施例881-〔2-(4-甲氧苯氧基)庚基〕-4-苄基哌嗪，实施例891-(2-苯氧辛基)-4-苄基哌嗪，实施例901-〔(5-氟色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，使用5-氟色满-2-羧酸5N-苄基哌嗪缩合制得的1-〔(5-氟色满-2-基)羧基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1的方法反应，得标题化合物。实施例911-〔(色-3-烯-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，使用色-3-烯-2-羧酸与N-苄基哌嗪缩合生成的1-〔(色-3-烯-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。实施例92至106用适当的哌嗪代替1-苄基哌嗪，按照实离例2的方法进行反应，制得下述产物实施例921-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-甲氧苄基)哌嗪，实施例931-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2-甲氧苄基)哌嗪，实施例941-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(3-甲氧苄基)哌嗪，实施例951-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-羟基苄基)哌嗪，实施例961-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-异丙氧苄基)哌嗪，实施例971-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪，实施例981-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-甲基苄基)哌嗪，实施例991-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-氯苄基)哌嗪，实施例1001-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-氟苄基)哌嗪，实施例1011-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(3，4-二氯苄基)哌嗪，实施例1021-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2，4-二氯苄基)哌嗪，实施例1031-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2，3，4-三甲氧苄基)哌嗪，实施例1041-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯基甲基)哌嗪，实施例1051-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯乙基)哌嗪，实施例1061-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯丁基)哌嗪，本发明的衍生物的药理学研究实施例A急性毒性研究
8只小鼠(26±2g)为一组的数组小鼠口服100mg/kg本发明的化合物后，评价急性毒性。服药后的第一天和后来2周的每天都在固定的时间间隔里进行观察。
结果表明本发明的化合物几乎完全无毒。在100mg/kg剂量下既不发生任何死亡，也不出现任何不适。
实施例B体外受体亲和度评价待测化合物在每种受体上使用5种不同的浓度(10-5M，10-6，10-7M，10-8M和10-9M)，重复3次。若结合系数IC50(取代50％放射配基的产品的浓度，小于10-6M，则产物使用12种浓度测定Ki。本发明的化合物的亲和度已经测定的受体，选择的组织，用于测定非特异性组分的浓度用于标记受体的放射配基等均列入表A。表A体外受体亲和度测定<
><p>试验结果表明，本发明的化合物是σ受体强有力的选择性配基。与σ受体结合的实施例见下面的表B。表B对σ受体结合的测定结果
实施例C对苯丙胺诱导的支持过渡的拮抗作用。
本试验由Costall B.等开发(Brain Resecrch，1977，123，89-111)。
10只NMRI-CERJ小鼠为一组，腹腔经射待测化合物应立即腹腔注射d-柔丙胺，小鼠在活动笼里放30分钏。
记录光电池被切断的次数和空间型的行为。
待测化合物的活性用拮抗苯丙胺诱发的运动过度的百分数表示。
试验结果表明，本发明的化合物是苯丙胺诱发的运动过度的强有力的拮抗剂，例如实施例1和4的化合物在64mg/kg剂量时分别拮抗苯丙胺诱发地运动过度的43％和61％。所以本发明的化合物是治疗中枢神经系统疾病的优秀候选化合物。
实施例D对N-Allylnormetazoctine诱发的运动过度的拮抗作用。
本试验由Suyder s.H.等开发(J.Neuropsychiatry，1989，1，7-15)。
N-Allylnormetazoctine(c+)-SKF 10047诱发人的精神病行为，而且是σ受体的质子型激动剂。
测定(+)-SKF 10047诱发的运动过度因而可以作为另一个模型，测定对σ受体有影响的本发明的化合物的抗精神病活性。
12只大鼠为一组，在皮下注射50mg/Kg N-ally/nor meto-zocine前用本发展的化合物进行治疗。30分种后，动物在活动的笼中做30分种。
用氟哌啶醇作对照。
试验结果表明，本发展的化合物是N-ally/normetazotine诱发的运动过度的强有力的拮抗剂。例如实施例9的化合物在32mg/kg剂量下使N-allylnormetozocine诱发的运动过度拮抗42％。
本试验证实了本发明的化合物有利于预防和治疗中枢神经系统病。
实施例E僵直效应研究本试验由Chermat R.等开发(J.pharmacol.，1975，6，493-496)。
6组Wistar大鼠腹腔注射本发明的化合物。在30分种的间隔里观察僵直作用。氯吡嗪作对照。
试验结果表明，在相同的试验条件下与氯吡嗪相比，本发明的化合物的僵直作用极弱。该结果证实，本发明的化合物无锥体束外的副作用，按照结合试验的结果(实施例B)这是可以预期的。
实施例F本发明的化合物的抗抑郁作用研究原理使用“学习否认”模型对产物进行研究，即通过一系列不可控制的不情愿的事件，诱发动物缺乏对后来事件的逃避能力。
方案本试验由Sherman A.D.，Ssaguituce J.L和Petty F.开发(Phermacol.Biothem.Behev.，1982，16，449-454)。使用180-280g雄性Wistar大鼠。试验前动物在动物室放一周，装在塑料盒中，每组10只，环境温度为21℃±1℃，自由进食和饮水。
动物然后在小体积的盒子里隔离，并使经受60次不可躲避的电击(0.8mA/每分钟±15秒)。对照组不接受电击。
48小时后评价动物学习躲避电击的能力(从一室跑到另一室，以便躲避电击)，连续观察3天，在学习的一段时间里，使动物每分钟接受2次试验，共15分钟。记录每只大鼠不成功逃脱的次数。在不进食的情况下，不可躲避的电击后6小时时动物进行治疗(腹腔注射0.5ml/100g体重)，连续4天，早上在学习前30分钟和晚上18点至19点钟进行。
研究的产品溶解在蒸留水中。
服用剂量为0.05mg/kg/天。
结果试验表明，一些本发的化合物明显减少大鼠不能逃脱电击的次数，反映了本发明的某些化合物具有很高的抗抑郁活性。
实施例G研究焦虑活性即所谓的小鼠亮/暗笼试验方案本试验由Crawley等开发(Pharmacol.Biothem.Behav 1981.15(5)，695-699).能否进行了改进并使在行为上合法化。
用两个体积相等(20×20×14cm)的PVC笼。一个用100W灯泡(冷光)强烈照射，另一个是暗的。两个笼子由不透明的小通道(5×7cm)相互隔离。使小鼠单独进入黑暗的笼子。用与计算机相连的键盘记录5分种内小鼠在亮笼子里逗留的时间以及在暗笼子和亮笼子间转移的次数。各动物组至少15只小鼠。
结果腹腔注射本发明的化合物后，可以延长小鼠在亮笼子里逗留的时间并增加在暗笼和亮笼间转移的次数。
研究的两个参数的明显增加表明本发明的化合物有明显的焦虑活性。
实施例H对大鼠的关节类类型的活性研究方案数组Lewis大鼠，每组5只，雌雄皆宜，体重130～150g。0.03mg天活的结核分枝杆菌悬浮于0.1ml矿物油中(CompleteFreund’s Adjuvant，CFA)，第一天将该悬浮液大鼠的后爪部位注入。后爪的体积通过排水法在第0、1、5、14和18天测量。待测的化合物悬浮于羧甲基纤维素中，连续口服5天，在第1天至第5天服用。
结果服用本发明的化合物后，观察到在炎症的早期和晚期(14天后)明显减小后爪的体积。所以本发明的化合物是治疗关节炎的优秀候选化合物。
实施例1药物组合物1.每片含0.1mg 1-[(5-甲氧色满-3-基)甲基]-4-苄基哌嗪的片剂，可用于治疗中枢神经系统疾病。
10000片的处方1-[5(-甲氧基色满-3-基)甲基]-4-苄基哌嗪 1g小麦淀粉 75g玉米淀粉 75g乳糖 325g碳脂酸镁 20g硅酸 5g羟丙基纤维系 10g
2.每片含50mg 1-[(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-[(4-甲氧苄基)]哌嗪二片剂，可用来治疗慢性关节炎。
1000片的处方1[7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-(4-甲氧苄基)哌嗪 50g小麦淀粉 150g玉米淀粉 150g乳糖 450g硬脂酸镁 10g硅胶 5g羟丙基纤维素 10g
权利要求
1.通式(I)的化合物，其纯的或混合形式的光学异物体和其与药用碱或酸的加成盐，其中 Ar为苯基、萘基，取代苯基或取代萘基n为1至4的正整数，RB为烷基，A为单键，RA和RC可以相同也可以不同，各自独立为氢、卣素、烷基，1个或多个卤素取代的烷基，及烷氧基，或者RB和RC共同形成-(CH2)q-桥，q为0，1或2，A为-(CH2)p-桥，p为0，1或2，而且p+q＝1或2，RA为连接于芳环5位的羟基或烷氧基，或为连接于芳环任何位置的氢或卤原子，或RB和RC共同形成的-CH＝桥，将它连接到芳环上的键为单键，A为CH2基，RA为氢或连接到芳环5位的羟基或烷氧基，或RB和RC共同形成单键，A为 羰基连到氧上，氢A连接到带有侧键的碳原子上的键为双键，此时RA为氢、羟基或烷氧基，当RB为烷基时，X和Y分别当氢或者与连接它们的碳原子一块形成C＝O基，RD为氢或烷基，当RB和RC成桥时，X和Y分别为两个氢原子，RD为氢，仅仅当连拢它的碳原子上的所有键都是单键时RD才存在，应当理解，除非另行指出，否则术语“烷基”和“烷氧基”指(C1-C6)的直链或支链的饱和基，术语“取代”与苯基和萘基取代基相联系时意味着后者可以被1至3个取代基取代，取代基为羟基，烷基，被1个或多个卤素取代的烷基，烷氧基及卤素。
2.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(5-氧-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
3.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
4.权利要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪。
5.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
6.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-(4-甲氧苄基)哌嗪。
7.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[2-(苯氧基)丙基]-4-苄基哌嗪。
8.权力要求1的通式(I)的化合物的制备方法，即用通式(II)的化合物，其中Ar及n的定义同权力要求1，或者与通式(III)的化合物反应，在通 式(III)中RA、RB、RC、RD和A的定义同权力要求 1，Z为羟基或氯，以便制得通式(Ia)的化合物，其中RA、RB、RC、RD、Ar、n和A的定义同上， 按照期待的通式(I)的化合物的结构，通式(Ia)的化合物可以被还原，得通式(Ib)的化合物，其中RA RB、RC、RD、Ar、n和A的定义同上，或者用通式(II)的化合物在碱性试剂催化下与通式(IV)的化合物反应，得到上面定义的通式(Ib)的化合物，通式(IV)中RA、RB、RC、RD 和A的定义同上，X为卤素，通式(Ia)和(Ib)的化合物构成了权力要求/的通式(I)的化合物族，它们可以被分离为各种光学异构体，或为光学纯化合物或为混合物，也可以和可以药用的酸或碱成盐。
9.药物组合物，至少含权力要求1至7的一种化合物为活性成分，与一种或多种可以药用的赋型剂合用。
10.权力要求9的药物组合物，可以用于治疗中枢神经系统疾病及免疫器官的炎症。
全文摘要
新型苯并吡喃衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物(见上式)，通式(I)的衍生物，其中RA、RB、RC、RD、A、n、X、Y和Ar的定义见说明书。
文档编号C07D311/58GK1132202SQ9511610
公开日1996年10月2日 申请日期1995年9月14日 优先权日1994年9月15日
发明者G·巴兹亚德莫塞特, S·尤尼斯, Y·拉布斯塔, M·帕亚德, D·H·卡格纳尔德, P·里纳德, M·C·里托利 申请人:阿迪尔公司
技术领域：
本发明涉及含哌嗪结构的苯并吡喃衍生物，涉及它们的制备方法和含它们的药物组合物。
氨甲基色满是文献中已知的化合物(见于Indian Journal ofChemistry，1981，20B，1063～1067 and 1982，21B，344-347)。苯基哌嗪衍生物是文献中仅仅描述过的具有哌嗪结构的衍生物。有一些化合物作为具有中枢神经抑制作用的化合物出现在文献中。研究它们的活性机理后表明这些化合物具有的苯嗪哌嗪结构对5-羟色胺受体和多巴胺受体有高度的亲和力。这类化合物的中枢神经活性伴随有严重的副作用，其中最常发生的副作用有镇静、嗜睡、或者更严重的意性突发性急外，例如夹舌痉挛和眼危象、后者可以对病人造成极大伤害。
相反，本发明的化合物及衍生物具有芳烷基哌嗪基烷基苯并吡喃结构，对5-羟色胺受体或多巴胺受体没有亲和力，而高度选择性地作用于σ受体。这种形象使得本发明的化合物可用于治疗中枢神经疾病，因为它们没有先前的产品的那些副作用。本发明的化合物亦可同于预防和治疗涉及σ受体的疾病。尤其是它们可用于预防和治疗大脑循环疾病、预防和治疗记忆失调及Algheimer’s疾病，预防和治疗免疫器官的感染性疾病，例如关节炎，以及预防和治疗肠蠕动失调。
更特殊地，本发明涉及通式(I)的衍生物 其中Ar为苯基、萘基，取代苯基和取代萘基，n为1至4的正整数，RB为烷基，且此时A为单键及RA和RC，RA和RC相互独立，可以相同，亦可不同，为氢，或卤素、烷基，被1个或多个卤原子取代的烷基，及烷氧基，或RB和RC共同形成-(CH2)q-桥，q为零、1或2，并使p+q＝1或2，且此时A为-(CH2)p-桥，p为零、1或2，并使p+q＝1或2，且此时RA为羟基或烷氧基处于芳环的5位，或RA为氢或卤原子处于芳环的任何位置，或RB和RC共同形成-CH＝桥，而且使它们与芳环相连的键为单键，此时A为CH2，RA为处于芳环5位的氢原子或羟基或烷氧基，或RB和RC共同形成单键-A为 ，羰基连到氧原子上，把A连接到带侧链的碳上的键是双键，此时RA为氢、羟基或烷氧基，
当RB为烷基时，X和Y各自代表两个氢原子或与连接它们的碳原子一道共同形成C＝O基，RD为氢或烷基，当RB和RC成桥时，X和Y各自为两个氢原子，RD为氢，RD仅仅当连按它的碳原子上的所有的键都是单键时才存在，应当理解，只要不另作说明，术语“烷基”和“烷氧”基表示(C1-C6)的直链或支链饱和基团术语“现代的”与苯基和萘基取代基关连时，意味着后者可以被1个或多个取代基取代，取代基为羟基，烷基，一个或多个卤素取代的烷基，烷氧基和卤素，本发明还涉及它们的光学异物体，或纯光学体，或混合物，涉及它们与可以药用的酸成碱生成的盐。
本发明特别涉及通式(I)的化合物，其中RA为氢，RA为卤素，RA为羟基，RA为烷氧基，Ar为未取代苯基，Ar为取代苯基，Ar为烷氧基取代的苯基，Ar为萘基，RB为烷基且RC为氢原子，n为1，RD为氢，RD为甲基，这些条件分立或共存。
本发明优先涉及通式(Ic)的化合物，这是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(cm)q-桥，q为2，RD为氢，RA，n及Ar的定义同通式(I)， 涉及它们的光学异物体，或为光学纯化合物或为光学异物体的混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Id)的化合物，这是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(DH2)q-桥，q为1，A为CH2，RD为氢，RA，n和Ar的定义同通式(I)， 涉及它们的光学异物体，或为光学纯化合物，或为光学异物体的混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱形成的盐，优先涉及通式(Ie)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-CH＝桥，将它连接到与侧链相连的碳原子上的键为双键，A为-CH2-基， RA，n及Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(If)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC为单键，A为-CO-CH＝链，羰基连接到氧上，RA，n和Ar的定义同通式(I)，涉及 它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Ig)的化合物，它是通式(Ig)化合物的特例，其中RB为低级烷基，RA，RC，RD，X y，n和Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐，优先涉及通式(Ih)的化合物，它是通式(I)化合物的特例，其中RB和RC形成-(HC2)q-桥，q为1，RD为氢，A为-(CH2)p-基，p为零， RA，n和Ar的定义同通式(I)，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以药用的酸或碱生成的盐。
特别地，通式(I)中的烷基可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和已基。
通式(I)中的烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和巳氧基。通式(I)中的卤素可以是澳、氯、氟和碘。
本发明还特别涉及通式(I)的下述化合物1-〔5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(色满-2-基)甲基)-4-苄基哌嗪，1-〔(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，1-〔(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-(4-甲氧苄基)哌嗪，1-〔2-(苯氧)丙基〕-4-苄基哌嗪，涉及它们的光学异物体，为光学纯化合物或混合物，涉及它们与可以存用的酸或碱生成的盐。
本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，其中用通式(II)的化合物或者与通式(III)的化合 物反应，生成通式(Ia)的化合物，在通式(II)中Ar和n的定义同通式(I)，在通式(III)中RA，RB， RC，RD和A的定义同通式(I)，Z为羟基或氯， 在通式(Ia)中RA，RB，RC，RD，Ar，n及A的定义同上，根据期待得到的通式(I)的化合的结构通式(Ia)的产物可以进行还原，得通式(Ib)的化合物，其中RA，RB，RC， RD，Ar，n和A的定义同上，通式(II)的化合物或者在碱催化下与通式(IV) 的化合物反应，其中RA，RB，RC，RD和A的定义同上，X为卤素，制得上面定义的通式(Ib)的化合物，通式(Ia)和(Ib)的化合物构成了通式(I)的化合物族，它们可以分离为各种光学异物体，或者是光学纯化合物，或者是混合物，它们能够与可以存用的酸或碱成盐。
作为非限制性实例，可以提到的能够与本发明的化合物成盐的可以存用的酸有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸、及柠檬酸。
作为非限制性实例，可以提到的能够与本发明的化合物成盐的可以存用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙酸胺、精氨酸赖氨酸、及二乙醇胺。
上面描述的制备中应用的原料或者可以买到，或者可以按照文献方法容易制得。
酰氯如果不能直接买到的话，可以用对应的酸与氯化剂，例如亚硫酰氯反应制备。
通式(I)的化合物具有有利的药理性质。
本发明的化合物的对σ受体的很高的亲和力使得它有可能用于治疗运动病，例如张力障碍(Walker JM.，Drug Speeificity of Phar-macology Dystonia，Pharmaesl.Biochem.Behav.，1990，36.151)，迟发性运动障碍(Lindst rom 2.H.，Acta Psychiatr.Scand.，1988，77，1122)或精神病(Chouinard F.，Annable L.，Psychopharma-cology，1984，84，282)以及与创伤有关的局部缺血，脑循环不足，记忆衰退，Algheimer’s疾病及休克状态(Pontecorvo M.J.，BrainRes.Bull.，1991，26，461)，免疫现象控制(Caron F.I.，Med ChemRe.，1992，2，3)，治疗可卡因成瘾(Abou-Gharbia M.，AeademicPress(Inc.Bristol，J.Ed.Publisher)1933，28，1)，肿瘤诊断和定位(Hudzick T.J.，Psy chopharmacology，1992，108，115；Abou-Gharbia M.，Academic Press(Inc.Bristol.J.Ed.Publisher)1993，28，1)，止吐(Hudzick，T.J.，Eur.J.Pharmacol.，1993，236，279)，免疫器官炎证，例如关节炎，支气管肺炎及牛皮癣，变应性病理，湿疹、败血性休克及肠蠕动失调。考虑中枢神经治疗作用时，本发明的化合物由于对σ受体外的受体无亲和力，因而没有通常的副作用。
本发明的另一个目标是含有通式(I)的化合物或者它们与可以存用的酸或碱生成的一种盐的药物组合物，与一种或多种赋型剂合用。
在本发明的药物组合物中，可以特别提到的有适合于口服给药，胃肠外给药一位鼻给药，经皮或皮下给药，直肠给药，经舌给药，经眼给药或呼吸给药的剂型，尤其是单一成分，或铬衣片，舌下片，分色散剂、急救包、明胶胶束、golssettes、锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂、皮肤胶，或口服或注射用的小瓶。
剂量依患者的年龄，性别，体重，给药途径，治疗的症状或可能的相关治疗剂而变，剂量范围为每24小时0.1mg至1g，分1次或2次服，更特殊地，剂量范围是1mg至100mg，例如1mg至10mg。
下面的实施例用于解释本发明，但不以任何方式限制本发明。
1HNMR用TMS(四甲基硅烷)为内标。化学位移用PPm为单位。IR测定KBr压中，含大约1％待测产品。
实施例11-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基吡喃，0.03moly 1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基)-羰基〕-4-苄基哌嗪(由5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-羧酸与N-苄基哌嗪缩合制得)溶于150ml无水四氢呋喃。两次加入0.03mol球状氢化锂铝。混合物室温搅拌。得标题化合物。特性C20H23N2O.2Hcl的分子量399g/mol产率85％Rf0.66(乙醇)m.p.214℃IR光谱(KBr，νcm-1)3140-2800(CH，CH2)，2550-2440(NH+)，1620-1600(C＝C).1HNMR(D6-D.M.S.M.，δppm)3.01(2dd，2H，CH2-CH-OJ1＝9.00Hz and J2＝15.87Hz)，3.78-3.45(m，12H，CH2-N+，+N-CH2-Ar and 8H，哌嗪)，5.43(m，1H，CH2-CH-O)，7.77-6.84(m，8H，芳香原子)实施例21-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪步骤A1-〔(色满-2-基)羟基〕-4-苄基哌嗪将0.01mol色满-2-羧酸酰氯与100ml氯甲烷的溶液加到装有0.01mol 1-苄基哌嗪与100ml二氯甲烷的Erlemm eyer烧瓶中。混合物室温搅拌5小时。反应用硅胶薄层层析监测。过滤，得标题化合物的盐酸盐，用乙醇重结晶。特性C21H24N2O2·Hcl的分子量为372.5g/mol，产率52％Rf0.77(乙酸乙酯)m.p.230℃IR光谱(KBr，νcm-1)3150，3090，3035，2995，2810(CH，CH2)，2600-2400(NH+)，1650(CO)，1610(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)2.42(m，2H，CH2-CH2-CH)，2.51(m，4H，哌嗪)，2.89(t，2H，CH2-CH2-CH)，3.52(s，2H，N-CH2-Ar)，3.82(m，4H，哌嗪)，4.74(m，1H，O-CH-CO)，6.80-7.34(m，9H，芳香子).
步骤B1-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪用步骤A中制备的1-〔(色满-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1相同的方法，制得标题化合物。特性C21H26N2O·2Hcl的分子量为395g/mol，产率93％Rf0.55(乙醇)m.p.高于230℃IR光谱(KBr，νCM-1)3210，3000，2980(CH，CH2)，2700-2200(NH+)，1605，1590(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.δppm) 1.69-2.96(m，14H，CH2-CH2-CH-O，CH2-N，哌嗪)，3.46(S，2H，N-CH2)，4.26(M，1H，CH2-CH2-CH-O)，6.79-7-47(M，9H，芳香质子)。由于产物和D.M.S.O.是吸湿的，因此与水交换的2H+质子是看不到的。
实施例31-〔(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱及盐酸盐) Erlenmeyer烧瓶中装有150ml四氢呋喃，往烧瓶中加0.03mol1-苄基哌嗪、0.03mol 7-甲氧基-2-氧代-4-烷甲基-3-色烯及0.03mol碳酸氢钾。混合物回流24小时。反应达终点后冷却，溶液过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层柳纯化，二氯甲烷洗脱。得到的产物为碱型。特性C22H24N2O3·2Hcl的分子量为437g/mol，产率80％Rf0.62(乙醇)m.p.246℃IR光谱(KBr，νCM-1)3010，3000，2980，2965(CH，CH2，CH3)，2650-2250(NH+)，1600(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.15(m，8H，piperazine)，3.95(s，2H，CH2-N)，3.89(s，3H，O-CH3)，4.32(s，2H，CH2Ar)，6.45(s，1H，CO-CH)，6.92-7.87(m，8H，芳香质子)，11.2(宽峰，2H，2NH+).
实施例41-〔(2.3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪用0.03mol 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃为原料，按实施例1的方法反应，得标题化合物。特性C20H24N2O·2Hcl的分子量为381g/mol，产率82％Rf0.76(乙醇)m.p.246℃IR光谱(KBr，νCM-1)3100，3000，2925(CH，CH2)，2650-2210(N+H)，1595(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.02(m，2H，CH2-CH-CH2-N)，3.50(m，10H，piperazine andCH2-CH-CH2-N)，4.43(s，N-CH2-Ar)，5.33(m，1H，CH2-CH-CH2-N)，6.88-7.70(m，9H，芳香质子).
实施例51-〔(5-甲氧基色满-3-基)甲基〕-4-苄基吡喃(碱和盐酸盐)步骤A1-〔(5-甲氧基色满-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐用5-甲氧基色满-3-羧酸酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法反应，制得标题化合物。特性C22H26N2O3·Hcl的分子量为402.5g/mol，产率63％Rf0.80(乙醇)m.p.237℃IR光谱(KBr，νCM-1)3000，2916，2836(CH，CH2，CH3)，2668-2331(NH+)，1635(CO)，1603(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.，δppm)2.84(m，3H，Ar-CH2and CH-CO)，3.28(m，8H，CH2N)，3.88(s，3H·OCH3)，4.39(m，2H，OCH2)，4.60(m，2H，CH2-Ar)，6.51-7.72(m，8H，Ar)，11.64(宽峰，1H，NH+).步骤B1-〔(5-甲氧基色满-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐)用步骤A制得的1-〔(5-甲氧色满-3-基)羧基〕-4-苄基哌嗪代替1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基)羧基〕-4-苄基派嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C22H28N2O2的分子量为352g/mol，产率42％Rf0.60(乙醇乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3020，2980，2900，2800(CH，CH2，CH3)，1600(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O.，δppm)2.82-3.20(m，13H，CH2-N)，3.41(s，2H，N-CH2-Ar)，3.89(s，3H，O-CH3)，4.27(m，2H，CH2-CH-CH2-O)，7.31-6.37(m，8H，芳香质子)盐酸盐的特性C22H28N2O2·2Hcl的分子量为425g/mol，产率85％Rf0.79(乙醇)m.p.240℃IR光谱(KBr，νCM-1)3040，2990，2870，2800(CH，CH2，CH3)，2500-2400(NH+)，1610-1600(C＝C).
实施例61-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐)步骤A1-〔(5-甲氧基色-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐用5-甲氧色-3-烯-3-羧酸酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法进行反应，制得标题化合物。特性C22H24N2O3·Hcl的分子量为400.5g/mol，产率71％Rf0.57(乙醇乙酯)m.p.234℃IR光谱(KBr，νCM-1)3110，3025，2990，2950(CH，CH2，CH3)，2657-2461(NH+)，1645(CO)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.42(m，8H，CH2N)，3.81(m，3H，OCH3)，4.31(s，2H，N-CH2-Ar)，4.23(s，1H，CH-C-CO)，4.74(s，2H，CH2-O)，6.47 to 7.64(m，8H，Ar)，11.68(宽峰，1H，NH+).步骤B1-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)甲基〕-4-苄基哌嗪(碱和盐酸盐) 用上步制得的1-〔(5-甲氧色-3-烯-3-基)羰基〕-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C22H26N2O2的分子量为350g/mol，产率61％Rf0.69(乙醇乙酯)m.p.95℃IR光谱(KBr，νCM-1)2970，2930，2810，2795(CH，CH2，CH3)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)2.46(m，8H，哌嗪)，3.06(s，2H，CH2-N)，3.51(s，2H，CH2-Ar)，3.80(s，3H，O-CH3)，4.70(s，2H，O-CH2)，6.39-7.32(m，9H，芳香质子及H4)盐酸盐的特性C22H26N2O2·2Hcl的分子量为423g/mol，产率85％Rf0.80(乙醇)m.p.216℃IR光谱(KBr，νCM-1)2970，2930，2810，2795(CH，CH2，CH3)，1610(C＝C)，2550-2225(NH+).实施例71-(2-苯氧丙酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐用2-苯氧基丙酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2(步骤A)的方法进行反应，制得标题化合物。特性C20H24N2O2·Hcl的分子量为360.5g/mol，产率82％Rf0.78(乙醇)m.p.258℃IR光谱(KBr，νCM-1)3075，2990，2950(CH，CH2，CH3)，2600-2750(NH+)，1665(CO)，1610(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)3.47(m，10H，CH2N and N-CH2-Ar)，4.47(m，3H，CH3)，5.37(m，1H，O-CH-CO)，6.90-7.68(m，10H，Ar)，11.11(宽峰，1H，NH+).实施例81-(2-苯氧丁酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐)用2-苯氮丁酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例2步骤A的方法反应，得标题化合物。特性C21H26N2O2·Hcl的分子量为374.5g/mol，产率39％Rf0.82(乙醇)m.p.210℃IR光谱(KBr，νCM-1)3005，2850，2810(CH，CH2，CH3)，2500-2750(NH+)，1675(CO)，1610，1595(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)1.13(t，3H，CH2-CH3)，1.89(q，2H，CH2-CH3)，3.55(m，8H，CH2N)，4.44(s，2H，CH2-Ar)，5.15(t，1H，CH-C2H5)，6.94-7.74(m，10H，Ar)，12.04(宽峰，1H，NH+).
实施例91-(2-苯氧丙基)-4-苄基哌嗪(盐酸盐和碱)用实施例7中制备的1-(2-苯氧丙酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。特性C20H26N2O2的分子量为310g/mol，产率40％Rf0.42(乙酸乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3145，3010，2885，2840，2815(CH，CH2，CH3)，1605(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)1.27(d，3H，CH3-CH)，3.51(m，10H，CH2N and 8H，哌嗪)，3.47(s，2H，CH2-Ar)，4.52(q，1H，CH-CH3)，6.84-7.30(m，10H，aromatic protons).盐酸盐的特性C20H26N2O2·2Hcl的分子量为383g/mol，产率77％Rf0.91(乙酸乙酯)m.p.203℃IR光谱(KBr，νCM-1)3095，3020，3000，2975(CH，CH2，CH3).2650-2200(NH+)，1605(C＝C).1HNMR(d6-D.M.S.O，δppm)1.23(d，3H，CH3-CH)，3.51(m，10H，CH2N and 8H，哌嗪)，4.36(s，2H，CH2-Ar)，5.03(q，1H，CH-CH3)，6.95-7.64(m，10H，芳香质子).
实施例101-(2-苯氧丁基)-4-苄基哌嗪按实施例1所述制备进行，但用实施例8得到的1-(2-苯氧丁酰基)-4-苄基哌嗪盐酸盐代替1-〔(5-氟-2.3-二氢苯并呋喃-2-基〕-4-苄基哌嗪，得标题化合物。特性C21H28N2O2的分子量为324g/mol，Rf0.56(乙酸乙酯)IR光谱(KBr，νCM-1)3150，3125，2975，2810，2815(CH，CH2，CH3)，1600(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)0.94(t，3H，CH2-CH3)，1.70(q，2H，CH2-CH3)，2.43-2.70(m，10H，CH2-N+8H，哌嗪)，3.46(s，2H，CH2-Ar)，4.26-4.37(m，1H，CH-CH2-N)，6.84-7.30(m，10H，芳香质子).盐酸盐C21H28N2O2·Hcl的分子量为397g/mol，产率88％Rf0.81(乙醇)m.p.229℃IR光谱(KBr，νCM-1)
3095，3020，3000，2975(CH，CH2，CH3)，2650-2200(NH+)，1605(C＝C).1HNMR(CDCL3，δppm)0.92(t，3H，CH2-CH3)，1.64(q，2H，CH2-CH3)，3.45(m，10H，CH2-N+8H，哌嗪)，4.32(s，2H，CH2-Ar)，4.87(m，1H，CH-CH2-N)，6.94-7.59(m，10H，芳香质子)，11.70(宽峰，2H，2NH+).
实施例111-〔(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基〕-4(4-甲氧苄基)哌嗪在装有100ml四氢呋喃的Erlenmeyer烧瓶中加入0.01mol 1-(4-甲氧苄基)哌嗪和0.01mol 4-该甲基-7-甲氧基-2-氧代色-3-烯。混合物室温搅拌3小时，加入0.01mol碳酸钾，然后加热至回流。反应用薄层层析监测。反应结束后，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱。产物为碱型。特性产率45％m.p.108℃IR光谱(KBr，νCM-1)3100-2980(CH)，2850-2800(CH2，CH3)，1715(COO)，1610(C＝C).1HNMR(CDCL3，δ ppm)2.50(m，8H，CH2N)，3.45(s，2H C6H4-CH2)，3.52(s，2H，Ar-CH2)，3.79(s，3H OCH3)，3.85(s，3H OCH3)，6.15(s，1H，H3)，6.85(m，4H， OCH3的α氢，7.20(α，2H，OCH3的β氢，J＝8Hz)，7.70(α，1H，H5，J＝8Hz).制备盐酸盐将上面制得的碱(0.002mol)溶于10ml异丙醇中。溶解之后加入5ml氯化氢异丙醇溶液。冷却后滤出产物，干澡。
特性产率83％m.p.208℃实施例121-(2-苯氧基-2-甲基丙酸基)-4-苄基哌嗪往含有0.01mol 1-苄基哌嗪和100ml二氯甲烷的Erlenmeyer烧瓶中加0.01mol 2-苯氧异丁酰氯(亚硫酰氯与2-苯氧异丁酸反应制得)和100ml二氯甲烷的溶液。混合物室温搅拌5小时，过滤，浓缩至干。残留物溶入水中，碱化，用氯仿萃取。合并有机相，干燥，浓缩。
实施例131-(2-苯氧基-2-甲基丙基)-4苄基哌嗪将0.01mol实施例12制得的产物溶入100ml四氢呋喃中，然后加入1g氢化锂铝。3小时后重复该操作。薄层层析指示反应到达终点后用20ml甲醇破坏过量的氢化锂铝。浓缩至干，残留物溶入5ml水中和100ml乙酸乙酯中。有机层过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。得到的产物为碱型。特性产率33％IR (KBr，νcm-1)3100-3000(CH)，2970-2810(CH2-CH3)，1591(C＝C).
1HNMR (CDCl3，δppm)1.26(singlet，6H，2CH3)，3.50(singlet，2H，Ar-CH2-N)制备盐酸盐0.01mol上面获得的碱溶入10ml异丙醇中。溶解后，加入5ml氯化氢的异丙醇溶液。冷却后滤出产物并干燥。
特性产率86％m.p.189℃实施例141-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪用2-(4-氯苯氧基)丙酰氯为原料，按实施例12的方法进行反应，得标题化合物。
实施例151-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪用实施例14制得的1-〔2-(4-氯苯氧基)丙酰基〕4-苄基哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例161-〔2-(4-氯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氯为原料，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得标题化合物。
实施例171-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪用实施例16制备的1-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪的原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例181-(2-苯氧丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用2-苯氧丙酰氯和1-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得标题化合物。
实施例191-(2-苯氧丙基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用实施例18制备的1-(2-苯氧丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例201-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用2-苯氧基-2-甲基丙酰氯和1-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例12的方法进行反应，得标题化合物。
实施例211-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪用实施例20制备的1-(2-苯氧基-2-甲基丙酰基)-4-(4-甲氧苄基)哌嗪为原料，按实施例13的方法进行反应，得标题化合物。
实施例22至55用适宜的酰氯代替色满-2-羧酸酰氯，按实施例12(步骤A)的方法进行反应，得到下述实施例的产物实施例221-〔2-(3-氟苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例231-〔2-(2.4-二乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例241-〔2-(2-甲基-4-异丙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例251-〔2-(4-三氟甲基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例261-〔2-(3-乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例271-〔2-(4-乙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例281-〔2-(4-乙氧基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例291-〔2-(4-丙氧基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例301-〔2-(2-甲基-4-第二丁基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例311-〔2-(4-异丙基苯氧基)丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例321-〔2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例331-〔2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例341-〔2-(2，4-二氧苯氧基)-2-甲基丙酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例351-〔2-(3-三氟甲基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例361-〔2-(4-叔丁基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例371-〔2-(3-异丙基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例381-〔2-(4-氟苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例391-〔2-(3-碘苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例401-〔2-(2，4-二碘苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例411-〔2-(2，4-二氯苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例421-〔2-(4-溴苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例431-〔2-(4-甲基苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例441-〔2-(2-三氟甲基-4-氟苯氧基)丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例451-〔2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丁酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例461-(2-苯氧戊酰基)-4-苄基哌嗪，实施例471-(2-苯氧基-2-甲基戊酰基)-4-苄基哌嗪，实施例481-〔2-(4-氯苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例491-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例501-〔2-(4-巳基苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例511-〔2-(3-氯苯氧基)戊酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例521-(2-苯氧基巳酰基)-4-苄基哌嗪，实施例531-〔2-(3，4-二氯苯氧基)巳酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例541-〔2-(4-甲氯苯氧基)庚酰基〕-4-苄基哌嗪，实施例551-(2-苯氧辛酰基)-4-苄基哌嗪，实施例56至89用实施例22至55的化合物为原料，按实施例1的方法进行还原，分制得到下述产物实施例561-〔2-(3-氟苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例571-〔2-(2，4-二乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例581-〔2-(2-甲基-4-异丙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例591-〔2-(4-三氟甲基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例601-〔2-(3-乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例611-〔2-(4-乙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例621-〔2-(4-乙氧基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例631-〔2-(4-丙氧基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例641-〔2-(2-甲基-4-第二丁基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例651-〔2-(4-异丙基苯氧基)丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例661-〔2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例671-〔2-(4-乙氧基苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例681-〔2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙基〕-4-苄基哌嗪，实施例691-〔2-(3-三氟甲基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例701-〔2-(4-异丙基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例711-〔2-(3-异丙基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例721-〔2-(4-氟苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例731-〔2-(3-碘苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例741-〔2-(2，4-二碘苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例751-〔2-(2，4-二氯苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例761-〔2-(4-溴苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例771-〔2-(4-甲基苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例781-〔2-(2-三氟甲基-4-氟苯氧基)丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例791-〔2-(3-氯苯氧基)-2-甲基丁基〕-4-苄基哌嗪，实施例801-(2-苯氧戊基)-4-苄基哌嗪，实施例811-(2-苯氧基-2-甲基戊基)-4-苄基哌嗪，实施例821-〔2-(4-氯苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例831-〔2-(4-氯苯氧基)-2-甲基戊基〕-4-苄基哌嗪，实施例841-〔2-(4-巳基苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例851-〔2-(3-氯苯氧基)戊基)-4-苄基哌嗪，实施例861-(2-苯氧基巳基)-4-苄基哌嗪，实施例871-〔2-(3.4-二氯苯氧基)巳基〕-4-苄基哌嗪，实施例881-〔2-(4-甲氧苯氧基)庚基〕-4-苄基哌嗪，实施例891-(2-苯氧辛基)-4-苄基哌嗪，实施例901-〔(5-氟色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，使用5-氟色满-2-羧酸5N-苄基哌嗪缩合制得的1-〔(5-氟色满-2-基)羧基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1的方法反应，得标题化合物。实施例911-〔(色-3-烯-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪，使用色-3-烯-2-羧酸与N-苄基哌嗪缩合生成的1-〔(色-3-烯-2-基)羰基〕-4-苄基哌嗪为原料，按实施例1的方法进行反应，得标题化合物。实施例92至106用适当的哌嗪代替1-苄基哌嗪，按照实离例2的方法进行反应，制得下述产物实施例921-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-甲氧苄基)哌嗪，实施例931-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2-甲氧苄基)哌嗪，实施例941-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(3-甲氧苄基)哌嗪，实施例951-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-羟基苄基)哌嗪，实施例961-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-异丙氧苄基)哌嗪，实施例971-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-三氟甲基苄基)哌嗪，实施例981-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-甲基苄基)哌嗪，实施例991-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-氯苄基)哌嗪，实施例1001-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(4-氟苄基)哌嗪，实施例1011-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(3，4-二氯苄基)哌嗪，实施例1021-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2，4-二氯苄基)哌嗪，实施例1031-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(2，3，4-三甲氧苄基)哌嗪，实施例1041-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯基甲基)哌嗪，实施例1051-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯乙基)哌嗪，实施例1061-〔(色满-2-基)甲基〕-4-(苯丁基)哌嗪，本发明的衍生物的药理学研究实施例A急性毒性研究
8只小鼠(26±2g)为一组的数组小鼠口服100mg/kg本发明的化合物后，评价急性毒性。服药后的第一天和后来2周的每天都在固定的时间间隔里进行观察。
结果表明本发明的化合物几乎完全无毒。在100mg/kg剂量下既不发生任何死亡，也不出现任何不适。
实施例B体外受体亲和度评价待测化合物在每种受体上使用5种不同的浓度(10-5M，10-6，10-7M，10-8M和10-9M)，重复3次。若结合系数IC50(取代50％放射配基的产品的浓度，小于10-6M，则产物使用12种浓度测定Ki。本发明的化合物的亲和度已经测定的受体，选择的组织，用于测定非特异性组分的浓度用于标记受体的放射配基等均列入表A。表A体外受体亲和度测定<
><p>试验结果表明，本发明的化合物是σ受体强有力的选择性配基。与σ受体结合的实施例见下面的表B。表B对σ受体结合的测定结果
实施例C对苯丙胺诱导的支持过渡的拮抗作用。
本试验由Costall B.等开发(Brain Resecrch，1977，123，89-111)。
10只NMRI-CERJ小鼠为一组，腹腔经射待测化合物应立即腹腔注射d-柔丙胺，小鼠在活动笼里放30分钏。
记录光电池被切断的次数和空间型的行为。
待测化合物的活性用拮抗苯丙胺诱发的运动过度的百分数表示。
试验结果表明，本发明的化合物是苯丙胺诱发的运动过度的强有力的拮抗剂，例如实施例1和4的化合物在64mg/kg剂量时分别拮抗苯丙胺诱发地运动过度的43％和61％。所以本发明的化合物是治疗中枢神经系统疾病的优秀候选化合物。
实施例D对N-Allylnormetazoctine诱发的运动过度的拮抗作用。
本试验由Suyder s.H.等开发(J.Neuropsychiatry，1989，1，7-15)。
N-Allylnormetazoctine(c+)-SKF 10047诱发人的精神病行为，而且是σ受体的质子型激动剂。
测定(+)-SKF 10047诱发的运动过度因而可以作为另一个模型，测定对σ受体有影响的本发明的化合物的抗精神病活性。
12只大鼠为一组，在皮下注射50mg/Kg N-ally/nor meto-zocine前用本发展的化合物进行治疗。30分种后，动物在活动的笼中做30分种。
用氟哌啶醇作对照。
试验结果表明，本发展的化合物是N-ally/normetazotine诱发的运动过度的强有力的拮抗剂。例如实施例9的化合物在32mg/kg剂量下使N-allylnormetozocine诱发的运动过度拮抗42％。
本试验证实了本发明的化合物有利于预防和治疗中枢神经系统病。
实施例E僵直效应研究本试验由Chermat R.等开发(J.pharmacol.，1975，6，493-496)。
6组Wistar大鼠腹腔注射本发明的化合物。在30分种的间隔里观察僵直作用。氯吡嗪作对照。
试验结果表明，在相同的试验条件下与氯吡嗪相比，本发明的化合物的僵直作用极弱。该结果证实，本发明的化合物无锥体束外的副作用，按照结合试验的结果(实施例B)这是可以预期的。
实施例F本发明的化合物的抗抑郁作用研究原理使用“学习否认”模型对产物进行研究，即通过一系列不可控制的不情愿的事件，诱发动物缺乏对后来事件的逃避能力。
方案本试验由Sherman A.D.，Ssaguituce J.L和Petty F.开发(Phermacol.Biothem.Behev.，1982，16，449-454)。使用180-280g雄性Wistar大鼠。试验前动物在动物室放一周，装在塑料盒中，每组10只，环境温度为21℃±1℃，自由进食和饮水。
动物然后在小体积的盒子里隔离，并使经受60次不可躲避的电击(0.8mA/每分钟±15秒)。对照组不接受电击。
48小时后评价动物学习躲避电击的能力(从一室跑到另一室，以便躲避电击)，连续观察3天，在学习的一段时间里，使动物每分钟接受2次试验，共15分钟。记录每只大鼠不成功逃脱的次数。在不进食的情况下，不可躲避的电击后6小时时动物进行治疗(腹腔注射0.5ml/100g体重)，连续4天，早上在学习前30分钟和晚上18点至19点钟进行。
研究的产品溶解在蒸留水中。
服用剂量为0.05mg/kg/天。
结果试验表明，一些本发的化合物明显减少大鼠不能逃脱电击的次数，反映了本发明的某些化合物具有很高的抗抑郁活性。
实施例G研究焦虑活性即所谓的小鼠亮/暗笼试验方案本试验由Crawley等开发(Pharmacol.Biothem.Behav 1981.15(5)，695-699).能否进行了改进并使在行为上合法化。
用两个体积相等(20×20×14cm)的PVC笼。一个用100W灯泡(冷光)强烈照射，另一个是暗的。两个笼子由不透明的小通道(5×7cm)相互隔离。使小鼠单独进入黑暗的笼子。用与计算机相连的键盘记录5分种内小鼠在亮笼子里逗留的时间以及在暗笼子和亮笼子间转移的次数。各动物组至少15只小鼠。
结果腹腔注射本发明的化合物后，可以延长小鼠在亮笼子里逗留的时间并增加在暗笼和亮笼间转移的次数。
研究的两个参数的明显增加表明本发明的化合物有明显的焦虑活性。
实施例H对大鼠的关节类类型的活性研究方案数组Lewis大鼠，每组5只，雌雄皆宜，体重130～150g。0.03mg天活的结核分枝杆菌悬浮于0.1ml矿物油中(CompleteFreund’s Adjuvant，CFA)，第一天将该悬浮液大鼠的后爪部位注入。后爪的体积通过排水法在第0、1、5、14和18天测量。待测的化合物悬浮于羧甲基纤维素中，连续口服5天，在第1天至第5天服用。
结果服用本发明的化合物后，观察到在炎症的早期和晚期(14天后)明显减小后爪的体积。所以本发明的化合物是治疗关节炎的优秀候选化合物。
实施例1药物组合物1.每片含0.1mg 1-[(5-甲氧色满-3-基)甲基]-4-苄基哌嗪的片剂，可用于治疗中枢神经系统疾病。
10000片的处方1-[5(-甲氧基色满-3-基)甲基]-4-苄基哌嗪 1g小麦淀粉 75g玉米淀粉 75g乳糖 325g碳脂酸镁 20g硅酸 5g羟丙基纤维系 10g
2.每片含50mg 1-[(7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-[(4-甲氧苄基)]哌嗪二片剂，可用来治疗慢性关节炎。
1000片的处方1[7-甲氧基-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-(4-甲氧苄基)哌嗪 50g小麦淀粉 150g玉米淀粉 150g乳糖 450g硬脂酸镁 10g硅胶 5g羟丙基纤维素 10g
权利要求
1.通式(I)的化合物，其纯的或混合形式的光学异物体和其与药用碱或酸的加成盐，其中 Ar为苯基、萘基，取代苯基或取代萘基n为1至4的正整数，RB为烷基，A为单键，RA和RC可以相同也可以不同，各自独立为氢、卣素、烷基，1个或多个卤素取代的烷基，及烷氧基，或者RB和RC共同形成-(CH2)q-桥，q为0，1或2，A为-(CH2)p-桥，p为0，1或2，而且p+q＝1或2，RA为连接于芳环5位的羟基或烷氧基，或为连接于芳环任何位置的氢或卤原子，或RB和RC共同形成的-CH＝桥，将它连接到芳环上的键为单键，A为CH2基，RA为氢或连接到芳环5位的羟基或烷氧基，或RB和RC共同形成单键，A为 羰基连到氧上，氢A连接到带有侧键的碳原子上的键为双键，此时RA为氢、羟基或烷氧基，当RB为烷基时，X和Y分别当氢或者与连接它们的碳原子一块形成C＝O基，RD为氢或烷基，当RB和RC成桥时，X和Y分别为两个氢原子，RD为氢，仅仅当连拢它的碳原子上的所有键都是单键时RD才存在，应当理解，除非另行指出，否则术语“烷基”和“烷氧基”指(C1-C6)的直链或支链的饱和基，术语“取代”与苯基和萘基取代基相联系时意味着后者可以被1至3个取代基取代，取代基为羟基，烷基，被1个或多个卤素取代的烷基，烷氧基及卤素。
2.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(5-氧-2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
3.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
4.权利要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-〔(色满-2-基)甲基〕-4-苄基哌嗪。
5.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-苄基哌嗪。
6.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[(7-甲氧基-2H-2-氧代色-3-烯-4-基)甲基]-4-(4-甲氧苄基)哌嗪。
7.权力要求1的通式(I)的化合物，该化合物为1-[2-(苯氧基)丙基]-4-苄基哌嗪。
8.权力要求1的通式(I)的化合物的制备方法，即用通式(II)的化合物，其中Ar及n的定义同权力要求1，或者与通式(III)的化合物反应，在通 式(III)中RA、RB、RC、RD和A的定义同权力要求 1，Z为羟基或氯，以便制得通式(Ia)的化合物，其中RA、RB、RC、RD、Ar、n和A的定义同上， 按照期待的通式(I)的化合物的结构，通式(Ia)的化合物可以被还原，得通式(Ib)的化合物，其中RA RB、RC、RD、Ar、n和A的定义同上，或者用通式(II)的化合物在碱性试剂催化下与通式(IV)的化合物反应，得到上面定义的通式(Ib)的化合物，通式(IV)中RA、RB、RC、RD 和A的定义同上，X为卤素，通式(Ia)和(Ib)的化合物构成了权力要求/的通式(I)的化合物族，它们可以被分离为各种光学异构体，或为光学纯化合物或为混合物，也可以和可以药用的酸或碱成盐。
9.药物组合物，至少含权力要求1至7的一种化合物为活性成分，与一种或多种可以药用的赋型剂合用。
10.权力要求9的药物组合物，可以用于治疗中枢神经系统疾病及免疫器官的炎症。
全文摘要
新型苯并吡喃衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物(见上式)，通式(I)的衍生物，其中RA、RB、RC、RD、A、n、X、Y和Ar的定义见说明书。
文档编号C07D311/58GK1132202SQ9511610
公开日1996年10月2日 申请日期1995年9月14日 优先权日1994年9月15日
发明者G·巴兹亚德莫塞特, S·尤尼斯, Y·拉布斯塔, M·帕亚德, D·H·卡格纳尔德, P·里纳德, M·C·里托利 申请人:阿迪尔公司
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