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2021-01-31 16:01:01|
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起点商标网 专利名称：具有抗缩胆囊素活性的氨基酸衍生物的制作方法
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本发明涉及作为丝氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的衍生物的化合物，特别是对缩胆囊素(CCK)受体具有强的选择性竞争抑制活性的化合物。
CCK是一种肽消化道激素，它由于食物中所含蛋白质和脂肪的降解产物而从十二指肠的粘膜上皮释放到血液中。已知其显示的生理作用包括与受体结合的结果使胆囊收缩并刺激胰酶的分泌。现已清楚，CCK还存在于脑和中枢神经系统的其它部位中。例如认识到CCK是一种具有神经递质作用及消化道激素作用的脑肠肽激素。据报导其作用的实例包括促进胰外分泌、促进胆囊收缩、促进肠蠕动、抑制小肠吸收和增加胃酸分泌。可从组织中分离到如CCK58、CCK39、CCK33和CCK8的肽。这些肽的结构与另一消化道激素胃素的C—末端氨基酸残基具有共同特征。
最近，关于CCK和CCK受体的研究结果已表明存在CCK—A形式的外周受体和CCK—B形式的中枢受体。已报导了关于竞争性抑制这些受体的物质的各种生理活性。例如，已知竞争性抑制CCK—A受体的物质具有抑制胰外分泌作用、抑制胆囊收缩作用、促进胃排空作用和抑制肠运动作用，而已知竞争性抑制CCK—B受体的物质具有抗溃疡作用。因此，竞争性抑制CCK受体的物质可用于治疗下列疾病，如胰腺炎、胰腺癌、消化性溃疡、胆囊功能不良和结肠炎
(日本未审查专利公开62—181246、日本未审查专利公开63—201156、日本未审查专利公开2—111774等)。特别是，因为这些物质对胰腺具有刺激胰酶分泌的重要作用，CCK介导的受体结合很可能是急性胰腺炎发生和发展的因素之一。因此，预计竞争性抑制CCK受体的药物在胰腺炎治疗中有用。基于此，已报导了各种特异性竞争性抑制CCK受体的化合物，它们的临床应用已引起人们的很大关注。例如，竞争性抑制CCK—A受体的物质，谷氨酸衍生物CR—1505(Loxiglumide，日本未审查专利公开181246)和苯并二氮杂_衍生物FK—480(日本未审查专利公开2—111774)被认为是有用的胰腺炎治疗药。
本发明的目的是提供对CCK具有强抑制活性且对CCK—A受体具有选择性竞争抑制作用的丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸衍生物。即、本发明目的是提供一种丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的衍生物，它是CCK受体的有效的竞争性抑制剂，其药物产品形式对预防和治疗胰腺炎、胰腺癌、十二指肠溃疡、结肠炎、胆囊功能不良等具有有用的新作用。
因此，本发明提供下式(1)代表的氨基酸衍生物及其药用盐 其中，m为1—3的整数；
n为0—1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；R1独立地代表C1—4直链或支链烷基；C3—8环烷基；被卤原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个R1和与它们键合的＞CH—基团一起形成二苯并[a，d]环庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基，被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及R3代表被选自卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
上述通式(1)的化合物是如下式(2)所示的丝氨酸的衍生物 下式(3)所示的天冬氨酸的衍生物 或下式(4)所示的谷氨酸的衍生物 因此，通式(1)化合物的基本骨架用下式代表 因为本发明化合物在其基本骨架的第2位有不对称碳原子，所以得到其外消旋化合物或对映体形式。
在上述通式(1)中A为CH时，A与N一起代表哌啶环。或者，当A为N原子时，A与N一起代表哌嗪环。R1为苯基时，这些环组成下列基团 对本发明的目的而言特别优选这些基团。
除上述苯基外，R1优选为C1—4直链和支链烷基如丁基和异丙基，或环烷基如环己基。取代苯基的实例为被卤原子或C1—4烷氧基取代的苯基，优选被氟原子或甲氧基取代的苯基。吡啶基可以是被取代的。二苯并[a，d]环庚烯基或芴基也可以被取代。带有这些基团的起始物的实例见随后描述的制备例中。
在本发明的一种实施方案中，R2是连接于从丝氨酸的—OH基转化而来的硫基(—S—)上的基团。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ—羧基经还原也可以转化为—CH2OH，该羟基可依与丝氨酸的—OH基相同的方式转化为硫基(—S—)。
在本发明的另一实施方案中，丝氨酸的末端羟基参与三唑基的形成并被取代，三唑基是R2的实例之一。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ羧基经还原转化为—CH2OH，该羟基与丝氨酸的羟基相同的方法参与三唑基的形成而被取代。此时，因为增加了一个—CH2基团，从天冬氨酸衍生的式(1)化合物的m为2，从谷氨酸衍生的式(1)化合物的m为3，另外，当m为2或3时，此化合物是上述羟基被羧基吡啶基硫基取代的天冬氨酸和谷氨酸的衍生物。
天冬氨酸和谷氨酸的β和γ—羧基通过与异氰基乙酸甲酯直接反应转化成4—甲氧羰基噁唑—5—基后，它们被转化成羧基噁唑基，这是R2基团的实例之一。此时形成的天冬氨酸和谷氨酸衍生物式(1)化合物中，m分别为1或2。
根据本发明的另一实施方案，R3为吲哚基，特别是吲哚—2—基。吲哚基团的取代基的实例包括卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基。卤原子优选氯原子，烷氧基优选甲氧基。
根据本发明的一种实施方案，式(1)中m为1，n为1，A、R1、R2和R3如下所示。
表1化合物RS异构体AR1R2R31-6 RN 2-6 RCH 同上 同上 同上3-2 RN同上 同上 4 RN同上5 RN同上 6-2 RN同上 同上7-4 RN 同上
表1(续)化合物RS异构体No.AR1R2R38-5RN 9-3RN同上10-4RN 同上11-4SN 同上 同上12-2RN同上 同上 13-4RNCH3- 同上 14-5RNC4H9- 同上 同上15-4RN(CH3)2CH- 同上 同上表1(续)化合物RS异构体A R1R2R316-5RN17-3RN同上18-5RN 同上19-5RN 同上 同上20-2RCH 同上 21-2RCH 同上 同上 22-4RN同上1-5 RN同上 同上实施例1(5)根据本发明的另一实施方案，A为N原子，R1为苯基，n为O，R3为 m和R2如下表所示。
在本发明化合物的制备中，使用下式代表的丝氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸作为起始化合物 其中Boc代表叔丁氧羰基，R11代表四氧吡喃基，m代表1。
天冬氨酸和谷氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯(式(6)中m代表1)和N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ苄酯(式(6)中m为2)用作起始化合物。这些化合物在市场上可以得到。 其中Bz代表苄基，m为1或2。1，α—羧基的酰胺化步骤(第1步)上述式(5)或(6)的化合物与下式(7)代表的化合物反应 (其中A和R1同式(1)化合物中的A和R1)得到下式(8)代表的化合物 (其中R11代表四氢吡喃基，n为1)，或下式(9)代表的化合物 (其中Bz代表苄基、m为1或2)。
即，化合物(8)为丝氨酸衍生的化合物，而化合物(9)为天冬氨酸衍生的化合物(m＝1)或谷氨酸衍生的化合物(m＝2)。2，末端羟基、β—羧基和γ—羧基的修饰(第2步)(1)当式(8)化合物水解时，—OR11转化为—OH，形成其中m为1的式(10)化合物。
(2)当式(9)化合物被还原时，—COOBz转化为—CH2OH。因此，形成的化合物为以下通式(10)代表的化合物 (其中m为2或3)。
(3)当式(9)化合物水解时，得到下式(11)代表的化合物 (其中m为1或2)。
第2—(1)步在式(10)的末端羟基上引入羧基取代的三唑基或羧基吡啶基硫基式(10)化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，形成下式(12)的化合物 (其中m代表1—3的整数，R12代表甲磺酰基或甲苯磺酰基)。
当式(12)化合物与叠氮化钠反应时，形成下式(13)的化合物 (其中m为1—3的整数，R13代表叠氮基)。
当化合物(13)与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯反应时，得到下式(14)代表的化合物 (其中m代表1—3的整数，R14代表甲氧羰基三唑基)。
当式(12)化合物与下式化合物反应时HS—R2(其中R2同式(1)化合物中的R2)得到下式(15)代表的化合物 (其中R2同式(1)中的R2)。
上述式(14)和(15)化合物中基团R14和R2的烷氧羰基，例如在最后一步中水解可转化为羧基。
第2—(2)步式(11)化合物的β—羧基或γ—羧基的修饰式(11)化合物与异氰基乙酸甲酯反应，得到下式(16)代表的化合物 (其中，n为1或2，R16代表以下基团
上述式(14)、式(15)和式(16)三类化合物一起可由下式(17)代表 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14、—S—R2或R16)。3、氨基用吲哚基羰基酰化(第3步)通过消除其叔丁氧羰基，将式(17)化合物转化为下式(18)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14，—S—R2或R16)。
当吲哚羧酸或式R3COOH(其中R3代表取代或未取代的吲哚基)代表的其反应性衍生物与式(18)化合物反应时，可得到下式(19)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14、—S—R2或R16，R3代表吲哚基)。
如上所述，对于R17基团，因为R14代表甲氧羰基三唑基，—S—R2的R2代表如烷氧羰基吡啶—2—基，R16代表甲氧羰基噁唑基，通过水解式(19)化合物，将R14转化为羧基三唑基，R16转化为羧基恶唑基后，就可得到本发明的式(1)化合物。
以下解释上述每一步的反应条件。
第1步式(5)化合物与式(7)化合物缩合得到式(8)化合物。使用的缩合剂的实例包括1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺。1—羟基苯并三唑(HOBT)适于用作添加剂。所用溶剂的实例包括四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。虽然反应温度优选为—10到30℃，反应时间优选为30分钟到20小时，但温度和时间并不限于此。
式(6)化合物和式(7)化合物在相似反应条件下缩合，得到式(9)化合物。
第2步第2步的预处理(1)式(8)化合物在酸性条件下水解除去—OH的保护基，得到式(10)化合物(其中m＝1)(酸形式)。例如，在四氢呋喃中加入1N盐酸水溶液并搅拌作为水解条件，很容易得到目标化合物。
(2)化合物(9)与硼氢化钠在如乙醇中加热回流被还原为式(10)化合物(其中m为2或3)(醇形式)。
式(11)化合物通过与二琥珀酰亚胺基草酸酯反应得到N—琥珀酰亚胺氧基形式，然后用硼氢化钠还原，也可以转化为式(10)的醇化合物，其中m为2或3。
(3)式(9)化合物在四氢呋喃、甲醇、水或这些溶剂的混合物中用氢氧化锂反应，苄酯部分水解，生成相应的式(11)羧酸。
第(2)—1步式(1 0)化合物通过与磺酰卤如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱存在下反应，转化成相应的式(12)化合物。用于该反应中的溶剂实例包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和其混合物。另外，可使用的碱的实例包括叔胺如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和N，N—二乙基苯胺或无机碱如碳酸钾。反应温度为-20到50℃，优选在-10℃左右。
化合物(12)与叠氮化钠在N，N’—二甲咪唑烷酮存在下反应，得到式(13)化合物。
化合物(13)与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯在如1，2—二氯乙烷的溶剂中加热回流，得到式(14)化合物。
为了引入羧基吡啶硫基，硫醇(HS—R2)如2—巯基苯甲酸、2—巯基烟酸酯或2—甲氧羰基—3—巯基吡嗪与式(12)化合物在反应溶剂中反应，得到式(15)化合物。所用反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N’—二甲基咪唑烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈。还需要使用碱如碳酸钾或三乙胺。
第2—(2)步当异氰基乙酸甲酯与式(11)的羧酸化合物反应时，形成相应的恶唑环。例如，异氰基乙酸甲酯、二苯基磷酰基叠氮和碳酸钾与羧酸在二甲基甲酰胺溶剂中反应，得到式(16)化合物，其中羧基由恶唑基代替。
第3步预处理步用三氟乙酸或氯化氢/乙酸乙酯进行酸处理可容易地消除式(17)化合物的BOC基团(叔丁氧羰基)，得到相应的式(12)氨基形式化合物。
吲哚基引入步骤式(18)化合物与取代或未取代的吲哚—2—羧酸或反应性酸衍生物缩合，得到相应的式(19)酰胺化合物，即本发明化合物。反应条件与前述第1步的相似。
下面给出本发明化合物的实施例，但本发明不受其限制。起始物制备例11—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪(1)二(4—甲氧苯基)甲醇向80ml乙醇中的4.84g 4，4’—二甲氧基二苯酮中加入1.03g硼氢化钠，然后室温下搅拌7小时。再加入水并搅拌30分钟，将此溶液浓缩至约20ml。再加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)后，用饱和盐水漂洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到4.84g目标化合物。收率99％。
NMR(CDCl3)δ2.30(1H，bs)，3，76(6H，s)，5.74(1H，bs)，6.85(4H，d，J＝6.6Hz)，7.2 6(4H，d，J＝6.6Hz)(2)1—甲酰—4—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪将1.22g上述化合物(1)和1.01g三乙胺溶解在15ml二氯甲烷中。于-15℃，10分钟内向其中滴加5ml含630mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液。于相同温度下搅拌30分钟后，10分钟内向第一种溶液中滴加含1.14g N—甲酰哌嗪的5ml二氯甲烷溶液，然后可-5℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液将反应溶液碱化，用二氯甲烷(10ml×3)萃取。用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液。减压蒸去溶剂后，得到1.80g残余物。用硅胶柱层析将其纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯)，得到1.68g目标化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ2.3-2.4(4H，m)，3.34(2H，bt)，3.52(2H，bt)，3.75(6H，s)，4.19(1H，s)，6.82(4H，d，J＝6.6Hz)，7.29(4H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)(3)1—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪向1.68g上述化合物(2)中加入6ml四氢呋喃、9ml甲醇和9ml 10％氢氧化钠水溶液，然后于60℃搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约10ml后，用氯化钠将其饱和，用二氯甲烷萃取(20ml×4)。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到1.48g目标化合物。收率95％。
NMR(CDCl3)δ1.48(1H，bs)，2.32(4H，bt)，2.86(4H，t，J＝4.9Hz)，3.75(6H，s)，4.12(1H，s)，6.80(4H，d，J＝6.6Hz)，7.31(4H，d，J＝6.6Hz)用相似方法制得下列化合物1，1—异丙基哌嗪NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.62(1H，bs)，2.52(4H，bt)，2.62(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.90(4H，bt)
2，1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，2.52(1H，bs)，2.8-3.0(4H，m)，4.65(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.4-8.6(2H，m)3，1—(1—丁基戊基)哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.2-1.6(12H，m)，1.65(1H，bs)，2.2-2.3(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)4，1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.63(1H，s)，2.1-2.5(4H，m)，2.7-3.0(4H，m)，4.20(1H，s)，6.8-7.1(4H，m)，7.2-7.4(4H，m)5，1—二异丙基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.60(1H，bs)，1.8-2.0(3H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.7-2.9(4H，m)6，1—二环己基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.5-1.8(12H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)7，1—(9—芴基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.46(1H，bs)，2.62(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，2.84(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，4.80(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.6-7.7(4H，m)8，1—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.70(1H，bs)，2.1-2.3(4H，m)，2.7-2.9(6H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，7.9-8.2(8H，m)起始物制备例2，2—巯基烟酸乙酯(1)2—氯烟酸乙酯将25.7g 2—氯烟酸溶于350ml二甲基甲酰胺中，然后加入23.6g碳酸钾和15.8ml碘代乙烷，于室温下搅拌此溶液18小时。向此反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液。减压蒸去溶剂后，残余物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酸＝1/1)纯化，得到29.7g目标化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝5.9Hz，1.7Hz)(2)2—巯基烟酸乙酸向55.9g硫化钠9—水合物和59.7g硫粉中加入250ml乙醇，加热回流1.5小时。向此溶液中加入40ml乙醇中的28.8g 2—氯烟酸乙酯，然后于70℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液加入用冰冷却的240ml 2N盐酸水溶液中。用碳酸氢钠调节至PH6后，滤去不溶物。将滤液浓缩至约250ml后，用氯化钠饱和，用二氯甲烷/乙醇9/1萃取滤液(100ml×3)。用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液，然后减压蒸去溶剂，得到22.4g目标化合物。收率79％。
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝1.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)起始物制备例3N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸将7.65gN—叔丁氧羰基和3.88g 3，4—二氢—2H—吡喃溶于60ml二氯甲烷中，然后加入0.47g对甲苯磺酸吡啶鎓盐，在室温下搅拌此溶液3小时。用水和饱和盐水洗涤反应溶液后，减压蒸去溶剂，得到9.90g目标化合物。收率92％。实施例1(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪将2.89gN—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸、2.52g1—二苯甲基哌嗪和1.53g1—羟基苯并三唑水合物溶于30ml二氯甲烷中，然后加入1.92gl—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌此溶液14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到4.98g残余物。向此残余物中加入20ml四氢呋喃和30ml1N盐酸，然后于室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠将此反应溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后，得到4.56g残余物。用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)将其纯化，得到2.31g目标化合物(1—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪向2.20g上述化合物(1—1)和1.11g三乙胺中加入15ml二氯甲烷以将其溶解。于-10℃向此溶液中30分钟内滴加含1.15g甲磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。向此反应溶液中加入二氯甲烷后，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到2.53g目标化合物(1—2)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.00(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.24(1H，s)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪向2.53g上述化合物(1—2)、1.24g 2—巯基烟酸甲酯和1.01g碳酸钾中加入50ml二甲基甲酰胺，然后可室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(70ml×3)。用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到2.89g残余物。用硅胶柱层析将残余物纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.60g目标化合物(1—3)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.2-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.90(3H，s)，4.23(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪向2.36g上述化合物(1—3)中加入15ml 4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，然后于室温搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠将反应溶液碱化。用乙酸乙酯萃取后(50ml×3)，反应溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到1.92g目标化合物(1—4)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.92(2H，bs)，2.2-2.6(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.93(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.24(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.19(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪。
向735mg上述化合物(1—4)、266mg吲哚—2—羧酸和252mg1—羟基苯并三唑水合物中加入15ml二氯甲烷，再加入316mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二胺盐酸盐，然后于室温下搅拌16小时。反应溶液用水、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得到残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到836mg目标化合物(1—5)，收率88％。
IR(KBr)cm-11720，1630，1550，1400NMR(CDCl3)δ2.3 8(4H，bs)，3.49(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.81(3H，s)，4.19(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.4(15H，m)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.96(1H，s)
旋光度[α]D25＝-70℃(c＝0.9，DMSO)(6)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪将697mg上述化合物(1—5)加入8ml四氢呋喃中，然后依次加入139mg氢氧化锂水合物、8ml水和4ml甲醇，并于室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约10ml后，用10％柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取(30ml×3)。用饱和盐水洗涤后，反应溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到613mg目标化合物(1—6)，收率90％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1390NMR(CDCl3)δ2.47(2H，bs)，2.59(2H，bs)，2.88(1H，bt)，3.5-4.0(4H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.29(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.6(16H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，dd，J＝7.7Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，11.00(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.9°(c＝1.2，DMSO)(7)化合物(1—6)的盐酸盐将1.24g上述化合物(1—6)溶于20ml二氯甲烷中，然后加入0.5ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，并于室温下搅拌10分钟。减压蒸去溶剂，得到1.31g目标化合物(1—6)的盐酸盐。
熔点216—224℃旋光度[α]D25＝-68.1°(c＝1.1，DMSO)1R(KBr)cm-1＝1680，1620，1550，1230实施例2(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—丁氧羰基氨基)丙酰基哌啶按照与实施例1(1)相同的步骤，用673mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和4—二苯甲基哌啶而不是1—二苯甲基哌嗪，得到781mg标题化合物(2—1)。收率54％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.2(2H，m)，1.43(9H，s)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.56(1H，bt)，2.8-3.1(2H，m)，3.44(1H，bd)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，5.70(1H，bd)，7.0-7.3(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌啶按照与实施例1(2)相同的步骤，用778mg上述化合物(2—1)得到916mg目标化合物(2—2)。收率100％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.43(9H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.60(1H，bt)，2.9-3.1(1H，m)，3.00(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝8.6Hz，7.1Hz)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.49(1H，bd)，4.8-5.0(1H，m)，5.4 9(1H，bd)，6.9-7.3(10H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌啶按照与实施例1(3)相同的步骤，用916mg上述化合物(2—2)和2—巯基烟酸乙酯而不是2—巯基烟酸甲酯，得到887mg目标化合物(2—3)。收率83％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.3-1.5(12H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.55(1H，bt)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，4.2-4.6(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.43 and 5.47(total 1H，bd respectively)，6.97 and 6.99 (total 1H，ddrespectively，J＝7.9Hz，5.0Hz，J＝7.9Hz，5.0Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.14 and 8.16(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，1.7Hz，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.31 and 8.37 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.7Hz，J＝5.0Hz，1.7Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌啶按照与实施例1(4)相同的步骤，用887mg上述化合物(2—3)得到738mg化合物(2—4)。收率；100％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.41 and 1.43(total 3H，t respectively，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.77(2H，bs)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝13.6Hz，9.3Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.47(1H，d，J＝10.7Hz)，3.64(1H，ddd，J＝13.6Hz，3.9Hz，3.9Hz)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.97 and6.99(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，4.6Hz，J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.17(1H，bd)，8.26 and 8.34(total 1H，dd respectively，J＝4.6 Hz，1.4Hz，J＝4.6Hz，1.4Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶按照与实施例1(5)相同的步骤，用738mg上述化合物(2—4)得到865mg目标化合物(2—5)。收率91％。
NMR (CDCl3+CD3OD)δ1.0-1.3(2H，m)，1.35 and1.37 (total 3H，t respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.62(1H，bt)，3.11(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.65(1H，ddd，J＝13.4Hz，12.5Hz，5.0Hz)，4.2-4.6(2H，m)，4.33 and 4.37 (total 2H，q respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.92(1H，s)，7.03 and 7.04(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，5.0Hz，J＝7.8Hz，5.0Hz)，7.1-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17 and 8.21(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，1.8Hz，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.42 and 8.48 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.8Hz，J＝5.0Hz，1.8Hz)，9.59(1H，bs)(6)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡定—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基哌啶用与实施例1(6)相同的步骤，用323mg上述化合物(2—5)得到307mg目标化合物(2—6)。收率99％。
IR (KBr)cm-13430，1700，1620，1580，1560NMR (CDCl3)δ1.0-1.4(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.88(1H，bt)，3.0-3.4(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝12.6Hz，12.6Hz)，3.96(1H，bd)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.9-7.4(14H，m)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，8.06(1H，bd)，8.4-8.5(1H，m)，11.01(1H，bs)旋光度[α]D25＝-57.9°(c＝1.2，DMSO)实施例3(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用2.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(叔丁氧羰基氨基)]丙酰—4—二苯甲基哌嗪、和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到1.76g目标化合物(3—1)。收率78％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2 Hz)，2.43(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.22(1H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.78(1H，s)，6.9-7.5(14H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.4Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，9.89(1H，s)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按实施例1(6)的相同步骤，用1.50g上述化合物(3—1)作为起始物得到1.23g目标化合物(3—2)。收率86％。
IR (KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ2.30(4H，bs)，3.1-4.0(6H，m)，4.30(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.1-7.6(14H，m)，7.78(1H，bs)，8.12(1H，bd)，8.55(1H，bd)，9.00(1H，d，J＝8.2Hz)，11.80(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.5°(c＝1.0，DMSO)实施例4(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪按与实施例1(3)相同的步骤，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—6))和1.50g溴乙酸甲酯作为起始物，得到4.78g目标化合物。收率86％。
IR(KBr)cm-11760，1720，1630，1550NMR (CDCl3)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-4.0(6H，m)，3.60 and3.79 (total 3H，s respectively)，4.20 and 4.27 (total 1H，srespectively)，4.77，4.84，4.94 and 5.10 (total 2H，drespectively，J＝8.3Hz，J＝8.3Hz，14.8Hz，14.8Hz)，5.3-5.7(1H，m)，6.8-7.5(15H，m)，7.54 and 7.60 (total 1H，drespectively，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.86 and 7.90 (total 1H，drespectively，J＝8.8Hz，8.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，10.00(1H，bs)旋光度[α]D25＝-56.7°(c＝1.2，DMSO)实施例5(R)—1—[3—(3—羰基吡啶—2—基)硫基]—2—(1—甲氧羰基乙基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(3)的相同步骤，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—6))和0.90g丙烯酸甲酯，得到1.10g目标化合物。收率19％。
IR(KBr)cm-11730，1640，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-4.0(5H，m)，3.48(3H，s)，4.3 4(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，7.1-7.5(14H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.0Hz)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)，8.85(1H，d，J＝7.9Hz)旋光度[α]D25＝-58.2°(c＝0.9，DMSO)实施例6(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按照与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用2.50g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到2.40g目标化合物(6—1)。收率86％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.40(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，3.81(3H，s)，4.21(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.5(11H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.54 (1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧酸吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(6)相同的步骤用2.00g上述化合物(6—1)作为起始物，得到1.62g目标化合物(6—2)。收率85％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1540，1230NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.28(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.8Hz，2.2Hz)，7.1-7.5(14H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)，8.79(1H，d，J＝8.5Hz)，11.3 9(1H，s)旋光度[α]D25＝-57.2°(c＝1，DMSO)实施例7(1)(S)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按与实施例1(1)的相同方法，从578mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—2—丝氨酸，用1—二—(4—甲氧苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到649mg目标化合物(7—1)。收率65％NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.36(4H，bs)，3.58(4H，bs)，3.72(1H，bs)，3.74(6H，s)，4.15(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)(2)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪按与实施例1(2)和(3)相同的步骤，从649mg上述化合物(7—1)，用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸甲酯，得到779mg目标化合物(7—2)。收率90％。
NMR (CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.16(1H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.49(1H，bd)，6.82(4H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.29(4H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)
(3)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用779mg上述化合物(7—2)得到738mg目标化合物(7—3)。收率89％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.14(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，s)，7.0-7.3(4H，m)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，bd)，8.18(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.32 (1H，bs)(4)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰派嗪按与实施例1(6)相同的步骤，用700mg上述化合物(7—3)得到670mg目标化合物(7—4)。收率97％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1510NMR (DMSO-d6)δ2.28(4H，bs)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.71(6H，s)，4.19(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.82(1H，d，J＝7.7Hz)，11.54 (1H，bs)旋光度[α]D25＝-39.8°(c＝1.3，DMSO)实施例8(1)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按与实施例1(1)相同的方法，从407mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸，用1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到343mg目标化合物(8—1)。收率55％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.04(4H，bs)，3.5-3.8(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.66(1H，s)，5.76(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.55(2H，d，J＝4.9Hz)(2)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(2)的方法，从343mg上述化合物(8—1)得到381mg目标化合物(8—2)。收率94％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.03(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.68(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.5-8.6(2H，m)(3)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(3)的步骤，从381mg上述化合物(8—2)，用氢化钠代替碳酸钾，得到437mg目标化合物(8—3)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.3-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-4.0(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.48(1H，bd)，7.05(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)(4)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用吲哚2—羧—酸，并用三氟乙酸代替4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，从437mg上述化合物(8—3)制得413mg目标化合物(8—4)。收率88％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(4H，bs)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.2(5H，m)，7.26(1H，d，J＝6.1Hz)，7.5-7.7(5H，m)，7.84(1H，bd)，8.17(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)，9.86(1H，bs)(5)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(6)的步骤，从374mg上述化合物(8—4)制得280mg目标化合物(8—5)。收率78％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1430NMR (DMSO-d6)δ2.2-2.6(4H，bs)，3.1-3.9(6H，m)，4.7-4.9(1H，bs)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.3(6H，m)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)，8.21(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.4-8.5(2H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝8.2Hz)，11.54 (1H，bs)
旋光度[α]D25＝-61.1°(c＝0.8，DMSO)实施例9(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(2—甲氧羰基苯基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用硫代水杨酸甲酯代替2—巯基烟酯甲酯，从1.32g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪制得868mg目标化合物(9—1)。收率49％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.1-2.4(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.92(3H，s)，4.15(1H，s)，4.7-4.9(1H，m)，5.52(1H，bd)，7.1-7.6(13H，m)，7.8-8.0(1H，m)(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—吲哚—2—基)羰基氨基—3—(2—甲氧羰基苯基)硫基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，从289mg上述化合物(9—1)制得247mg目标化合物(9—2)。收率79％。
NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.90(3H，s)，4.13(1H，s)，5.3-5.5(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.4(15H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(2—羧基苯基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1中(6)的相同步骤，从148mg上述化合物(9—2)制得119mg目标化合物(9—3)。收率82％。
IR(KBr)cm-11690，1630，1540，1450NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，4.15(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.4(17H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.6-8.8(1H，m)，11.34(1H，bs)旋光度[α]D25＝-37.2°(c＝0.7，DMSO)实施例10(1)(S)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(1)的步骤，用1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪作为起始物，制得139mg目标化合物(10—1)。收率56％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.6-5.8(1H，bd)，6.99(4H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)(2)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用139mg上述化合物(10—1)作为起始物，制得177mg目标化合物(10—2)。收率86％。
NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.1-1.5(3H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，4.22(1H，s)，5.49(1H，bd)，6.9-7.1(5H，m)，7.2-7.4(4H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(3)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用177mg上步化合物(10—2)为起始物，制得143mg目标化合物(10—3)。收率76％。
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝9.2Hz)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-7.4(13H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.28(1H，d，J＝7.1Hz)，8.4-8.5(1H，m)，9.52(1H，bs)(4)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(6)的步骤，用142mg上述化合物(10—3)为起始物，制得110mg目标化合物(10—4)。收率81％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450，1220NMR(CDCl3)δ2.3-2.7(4H，m)，3.5-4.1(6H，m)，4.21(1H，s)，5.5-5.6(1H，m)，.7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，8.4-8.5(1H，m)，11.08(1H，bs)旋光度[α]D25＝-60.7°(c＝1.0，DMSO)实施例11(1)(R)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例1(1)的步骤，用411mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—D—丝氨酸作为起始物，制得343mg目标化合物(11—1)。收率55％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.3-2.4(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.21(1H，s)，4.5-4.6(1H，m)，5.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.1-7.5(11H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用500mg上述化合物(11—1)作为起始物，制得612mg目标化合物(11—2)。收率90％。
N-MR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.9-7.4(11H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪同实施例1中(4)和(5)的步骤，用612mg上述化合物(11—2)作为起始物，制得598mg目标化合物(11—3)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.59(3H，s)，4.00(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.6-7.2(16H，m)，7.3 0(1H，d，J＝7.9Hz)，7.7-7.9(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(6)的步骤，用335mg上述化合物(11—3)作为起始物制得294mg目标化合物(11—4)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.6(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.2-4.3(1H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.9 8(1H，s)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(13H，m)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，8.2 5(1H，dd，J＝10.0Hz，8.0Hz)，7.4-7.5(1H，m)
旋光度[α]D25＝+57.1°(c＝0.8，DMSO)实施例12(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羟基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1中(4)和(5)的步骤，用516mg(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪和5—羟基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作为起始物，制得472mg目标化合物(12—1)。收率53％。
NMR(CD3OD)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(4H，m)，3.1-4.0(7H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.32(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.5-7.5(14H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.2-8.5(1H，m)，10.10(1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羟基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1中(6)的步骤，用310mg上述化合物(12—1)作为起始物，制得267mg目标化合物(12—2)。收率95％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.35(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.5(15H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)旋光[α]D25＝-64.0°(c＝0.6，DMSO)实施例13(1)(S)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—异丙基哌嗪将434mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸、230mg 1—异丙基哌嗪和275mgl—羟基苯并三唑溶于5ml二氯甲烷中，然后加入345mg 1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌此溶液14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到520mg残余物。向此残余物中加入4m1四氢呋喃和4ml1N盐酸，然后搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠将此反应溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后，得到416mg残余物。用硅胶柱层析(洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇＝9/1)将其纯化，得到251g目标化合物(13—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，2.72(1H，sep，J＝6.6Hz)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.84(1H，bs)，4.6-4.8(1H，m)，5.84(1H，bd)(2)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—异丙基哌嗪(i)将251mg上述化合物(13—1)和178mg三乙胺溶于2ml二氯甲烷中，并于-10℃在10分钟内滴加到含183mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液中，搅拌15分钟。向反应溶液中加入二氯甲烷后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到310mg残余物。
(ii)向63mg氢化钠(含量60％)中加入1ml二氯甲烷，然后于室温在10分钟内滴加含289mg 2—巯基烟酸乙酯的二甲基甲酰胺溶液(1ml)，然后搅拌30分钟。于室温在10分钟内将此溶液滴加到上述残余物的二甲基甲酰胺溶液中(2ml)，再搅拌3小时。
向此反应溶液中加入水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。反应液然后用水和饱和盐水依次洗涂，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到669mg残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到351mg目标化合物(13—2)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-2.6(4H，m)，2.71(1H，sep，J＝6.3Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.09(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)(3)(R)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—异丙基哌嗪向351mg上述化合物(13—2)中加入5ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，于室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠碱化后，反应液用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到279mg残余物。将此残余物溶于5ml二氯甲烷中，依次加入129mg吲哚—2—羧酸，123mg1—羟基苯并三唑和154mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，于室温搅拌15小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到411mg残余物。用硅胶柱层析纯化(洗溶液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到354mg目标化合物(13—3)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.3 5(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50(4H，bs)，2.68(1H，sep，J＝6.4Hz)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.6-5.8(1H，m)，6.94(1H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，10.05(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—异丙基哌嗪将308mg上述化合物(13—3)溶于3ml四氢呋喃中，然后依次加入74mg氢氧化锂水合物，3ml水和2ml甲醇，并于室温于搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约41ml后，用10％柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取(15ml×3)。用饱和盐水洗涤后，反应溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到211mg目标化合物(13—4)，收率72％IR (KBr)cm-11720，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.4-2.9(5H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.8(3H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.56(1H，bs)旋光[α]D25＝-103.9°(c＝1.0，DMSO)实施例14(1)(S)—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用4.20g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(1—丁基戊基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到2.96g标题化合物(14—1)。收率51％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(13H，m)，1.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)(2)(S)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(2)(i)的步骤，用2.50g上述化合物(14—1)作为起始物，制得2.88g目标化合物(14—2)。收率96％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(12H，m)，l.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.55(1H，bd)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(2)(ii)的步骤，用2.88g上述化合物(14—2)作为起始物，制得1.90g目标化合物(1 4—3)。收率58％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.6(15H，m)，1.40(9H，s)，2.2-2.7(5H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.10(1H，dd，J＝7.6Hz，5.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(3)的步骤，用1.90g上述化合物(14—3)作为起始物，制得1.31g目标化合物(14—4)。收率65％NMR (CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.5(15H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.58(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.50(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(4)的步骤，用1.20g上述化合物(14—4)作为起始物，制得1.26g目标化合物(14—5)。收率97％IR (KBr)cm-12960，2930，1710，1630，1550NMR (DMSO-d6)δ0.8-1.0(6H，m)，1.0-1.5(12H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝7.6Hz)， 11.54(1H，s)旋光[α]D25＝-69.2°(c＝1.0，DMSO)实施例15(1)(S)—4—二异丙基甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例13(1)相同的步骤，用5.60g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—二异丙基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到4.38g标题化合物(15—1)。收率61％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.50(9H，s)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.7(5H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.73(1H，bd)(2)(R)—4—二异丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例13(2)的步骤，用4.00g上述化合物(15—1)作为起始物，制得3.40g目标化合物(15—2)。收率59％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.40(9H，s)，1.3-1.5(3H，m)，1.7 0(1H，bs)，1.8-2.0(2H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.4Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(3)(R)—4—二异丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例13(3)的步骤，用3.00g上述化合物(15—2)作为起始物，制得2.70g目标化合物(15—3)。收率83％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.3 9(3H，t，J＝7.6Hz)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.3 6(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-)7.4(5H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)，9.49(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二异丙基甲基哌嗪同实施例13(4)的步骤，用2.50g上述化合物(15—3)作为起始物，制得2.19g目标化合物(15—4)。收率92％。
IR (KBr)cm-12960，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.8-2.0(12H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.4(4H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-73.4°(c＝0.9，DMSO)实施例16(1)(S)—4—二环己基甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按照与实施例13(1)相同的步骤，用7.00g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—二环己基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到6.43g标题化合物(16—1)。收率58％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.8(11H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.3-3.9(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)(2)(S)—4—二环己基甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例13(2)(i)的步骤，用6.00g上述化合物(16—1)作为起始物，制得6.31g目标化合物(16—2)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.9(11H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.9-5.0(1H，m)，5.52(1H，bd)
(3)(R)—4—二环己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例13(2)(ii)的步骤，用6.31g上述化合物(16—2)作为起始物，制得4.39g目标化合物(16—3)。收率60％NMR (CDCl3)δ1.40 (9H，s)，0.9-1.9(25H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(4)(R)—4—二环己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例13(3)的步骤，用4.00g上述化合物(16—3)作为起始物，制得3.51g目标化合物(16—4)。收率82％NMR (CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)， 1.40(3H，t，J＝7.6Hz)，1.4-1.8(11H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.60(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二环己基甲基哌嗪同实施例13(4)的步骤，用3.00g上述化合物(16—4)作为起始物，制得2.54g目标化合物(16—5)。收率89％
IR (KBr)cm-12920，2850，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.5-1.8(11H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.59(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-66.4°(c＝0.9，DMSO)实施例17(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪向606mg(S)—4—二苯甲基—1—(2—叔丁氧羰基氨基—3—羟基)丙酰哌嗪加入10ml二氯甲烷，然后加入188mg三乙胺和1ml二氯甲烷。于-10℃向此反应液中加入180mg甲磺酰氯和4ml二氯甲烷，搅拌10分钟后，加入20ml饱和碳酸氢钠，于室温搅拌30分钟。除去水层后。反应液依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后用无水碳酸钠干燥，减压蒸去溶剂。将此反应液于0℃在氩气存在下滴加到含100mg氢化钠和392mg2—甲氧羰基—3—巯基比嗪的10ml二甲基甲酰胺悬液中，然后于室温搅拌12小时。用30ml乙酸乙酯稀释反应液，用水(30ml×3)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到352mg目标化合物(17—1)。收率59％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.00(3H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.5(10H，m)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)
(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基]丙酰哌嗪将2ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)加到170mg上述化合物(17—1)中，于室温下搅拌20分钟。反应液用5ml乙酸乙酸稀释，用饱和碳酸氢钠调节PH至8，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，然后加入10ml二氯甲烷、66mg吲哚—2—羧酸、66mg1—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和47mg1—羟基苯并三唑水合物，并于温搅拌10小时。向反应液中加入20ml乙酸乙酯，再依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酸＝1/1)得到99mg目标化合物(17—2)。收率55％NMR (CDC13)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.88(3H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.96(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝14.3Hz，14.3Hz)，7.1-7.4(11H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，9.72(1H，s)(3)(R)—1—[3—(3—羧基吡嗪—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪向800mg上述化合物(17—2)中加入2ml甲醇、1ml四氢呋喃和1ml水，以溶解此化合物，然后加入200mg氢氧化锂水合物，于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，残余物用10ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得到730mg目标化合物(17—3)。收率93％
IR (KBr)cm-11630，1550，1450NMR (CDCl3)δ2.4-2.6(4H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.21(1H，s)，5.52(1H，bs)，6.99(1H，s)，7.08(1H，d，J＝15.4Hz)，7.1-7.7(12H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，8.23(1H，bs)，8.47(1H，bs)，9.68(1H，s)旋光[α]D25＝-66.9°(c＝0.1，DMSO)实施例18(1)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用867mgN—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(9—芴基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到839mg标题化合物(18—1)。收率64％NMR (CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.86(1H，s)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.6Hz)，7.68 (2H，d，J＝7.6Hz)(2)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(2)的步骤，用839mg上述化合物(18—1)作为起始物，制得939mg目标化合物(18—2)。收率98％NMR (CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.62(4H，bs)，2，98(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.86(1H，s)， 4.8-5.0(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.59(2H，bd)，7.68(2H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基)—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(3)的步骤，用940mg上述化合物(18—2)作为起始物，并用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸乙酯甲酯，制得967mg目标化合物(18—3)。收率88％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(4H，bs)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.60(2H，d，J＝7.6Hz)，7.69(2H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(5)的步骤，用960mg上述化合物(18—3)作为起始物，制得771mg目标化合物(18—4)。收率75％NMR (CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)，7.5-7.7(6H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.0Hz，1.5Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(6)的步骤，用750mg上述化合物(18—4)作为起始物，制得710mg目标化合物(18—5)。收率99％
IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.38(2H，bs)，2.73(2H，bs)，3.0-3.9(6H，m)，4.9 6(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.0-7.9(14H，m)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.5-8.7(1H，m)，8.7-9.0(1H，m)，11.57(1H，s)旋光[α]D25＝-121.1°(c＝0.9，DMSO)实施例19(1)(S)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用578mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到465mg标题化合物(2—1)。收率50％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.30(4H，bs)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.9 5(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.68(1H，bd)，7.0-7.2(8H，m)(2)(S)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例1(2)的步骤，用450mg上述化合物(19—1)作为起始物，制得520mg目标化合物(19—2)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.00(3H，s)，3.4-3.6(4H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.49(1H，bd)，7.0-7.2(8H.m)
(3)(R)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(3)的步骤，用500mg上述化合物(19—2)作为起始物，并用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸甲酯，制得534mg目标化合物(19—3)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.8(5H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.0-7.2(9H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.3 8(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用530mg上述化合物(19—3)作为起始物，制得419mg目标化合物(19—4)。收率74％NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.93(1H，s)，4.0-4.1(2H，m)，4.3 4(2H，q，J＝7.0Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)哌嗪同实施例1(6)的步骤，用410mg上述化合物(19—4)作为起始物，制得358mg目标化合物(19—5)。收率91％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.19(4H，bs)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.8(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，3.95(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.3(12H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.5-8.6(1H，m)，8.8-8.9(1H，m)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-52.2°(c＝1.3，DMSO)实施例20(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1的(4)和(5)的步骤，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶(实施例2的化合物(2—3))，和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，制得5.01g目标化合物(20—1)。收率74％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.65(1H，bt)，3.13(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.79(1H，s)，6.9-7.4(14H，m)，7.49(1H，s)，7.9-8.1(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.85 and 10.00(total 1H，srespectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1(6)的步骤，用5.00g上述化合物(20—1)作为起始物，制得4.46g目标化合物(20—2)。收率93％IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.9-1.3(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.4-5.7(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.4 6(1H，bs)，8.2-8.4(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)旋光[α]D25＝-61.5°(c＝20.9，DMSO)实施例21(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶同实施例1中(4)和(5)的步骤，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲哌啶(实施例2的化合物(2—3))，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作为起始物，制得5.18g目标化合物。收率77％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.9-3.2(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.81(3H，s)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.83(2H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.4(11H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝12.4Hz，4.1Hz)，9.64 and 9.70(total 1H，s respectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1(6)的步骤，用5.00g上述化合物(21—1)作为起始物，制得4.51g目标化合物(21—2)。收率94％IR (KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.5-1.9(2H，m)， 2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.8(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.49(1H，t，J＝9.9Hz)，3.73(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.8-7.0(3H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.4(10H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.43(1H，dd，J＝11.0Hz，3.1Hz)，10.75(1H，s)旋光[α]D25＝-55.8°(c＝1.2，DMSO)实施例22(1)(R)—1—[3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲在哌嗪同实施例1中(2)和(3)的步骤，用2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—1))、和(1，2—二氢—2—硫代—3—吡啶基)磷酸二异丙基酯而非2—巯基烟酸甲酯，制得3.34g目标化合物(21—1)。收率96％。
NMR (CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.1Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.39(6H，d，J＝6.1Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.51(1H，bd)，7.02(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.34(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)
(2)(R)—1—[2—氨基—3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1(4)的步骤，用1.34g上述化合物(22—1)作为起始物，制得1.11g目标化合物(22—2)。收率97％NMR (CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.41(6H，d，J＝6.3Hz)，1.86(2H，bs)，2.3-2.6(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，4.04(1H，dd，J＝9.5Hz，3.4Hz)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，7.04(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.30(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)(3)(R)—1—[3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1(5)的步骤，用1.11g上述化合物(22—2)作为起始物，制得1.37g目标化合物(22—3)。收率99％NMR (CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.22(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.42(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)，9.51(1H，bs)
(4)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪将458mg上述化合物(22—3)溶于6ml二甲基甲酰胺，然后加入1.16g溴代三甲基甲硅烷，于室温搅拌18小时。向反应液中加入水，滤出沉淀的结晶，用水洗，然后减压干燥，得到334mg标题化合物(22—4)。收率82％。
IR(KBr)cm-11640，1540，14 60，1380NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.37(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.5(15H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.9-8.1(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.90(1H，d，J＝7.9Hz)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-40.3°(c＝1.2，DMSO)实施例23(1)(S)—1—(4—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰—4—二苯甲基哌嗪将2.0gN—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—苄酯溶于30ml四氢呋喃中，再加入1.8g1—二苯甲基哌嗪、1.47gN，N’—二环己基碳化二亚胺和960mg1—羟基苯并三唑水合物，于室温搅拌3小时。反应液50ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶柱层析将其纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷二1/1)，得到3.3g目标化合物((23—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—(5—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰哌嗪向1.0g上述化合物(23—1)中加入50ml乙醇，然后加入132mg硼氢化钠，加热回流3小时。减压蒸去溶剂后，反应液用50ml乙酸乙酯稀释，用10％氯化铵、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到586mg目标化合物(23—2)。收集72％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，4.20(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.53(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.1-7.6(10H，m)(3)(S)—1—(5—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰基—4—二苯甲基哌嗪向2.0g上述化合物(23—2)中加入30ml二氯甲烷将其溶解，然后加入568mg三乙胺。于0℃下加入588mg甲磺酰氯及10ml二氯甲烷，搅拌此混合物5分钟。加入50ml饱和碳酸氢钠后，室温下搅拌30分钟，去除水层。用10％盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，然后加入15ml N，N’—二甲基咪唑烷酮。在氩气存在下将此混合物加到556mg叠氮化钠中，于室温下搅拌10小时。反应溶液用50ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤(30ml×3)，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到1.6g目标化合物(23—3)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.22(1H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.1-7.4(10H，m)
(4)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向205mg上述化合物(23—3)中加入10ml1，2—二氯乙烷和120mg乙炔二羧酸二甲酯，加热回流5小时。减压蒸去溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到238mg目标化合物(23—4)。收率90％NNR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.98(3H，s)，4.15(3H，s)，4.23(1H，s)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向982mg上述化合物(23—4)中加入3ml三氟乙酸，然后于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂后，反应液用20ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，残余物用20ml二氯甲烷溶解。加入247mg吲哚—2—羧酸、248mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和175mg1—羟基苯并三唑水合物，然后于室温搅拌10小时。向此反应液中加入50ml乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到844mg目标化合物(23—5)。收率82％。
NNR(CDCl3)δ1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.9 6(3H，s)，4.05(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.8(2H.m)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.8(16H，m)，9.55(1H，bs)
(6)(S)—l—[5—(4，5—二羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向380ml上述化合物(23—5)中加入4ml四氢呋喃、4ml甲醇和2ml水，将此化合物溶解。加入180mg氢氧化锂水合物，然后于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂后，反应液用10ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到332mg目标化合物(23—6)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.6-2.1(4H，m)，2.3-2.7(4H，m)，3.2-3.8(4H，m)，4.02(1H，s)，4.92(2H，bs)，5.12(1H，bs)，7.0-7.8(16H，m)，8.1-8.3(1H，m)，11.23(1H，s)旋光[α]D25＝+16.8°(c＝1.2，DMSO)实施例24(1)(S)—1—[4—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(3)的步骤，用7.10g(S)—4—二苯甲基—1—(4—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪作为起始物，制得5.00g目标化合物(24—1)收率89％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.6-1.9(1H，m)，2.3-2.5(5H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丁酰哌嗪同实施例23(4)的步骤，用5.00g上述化合物(24—1)和丙炔酸甲酯而非乙炔二羧酸二甲酯作为起始物，制得0.84g目标化合物(24—2)。收率14％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(6H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.21(1H，s)，4.5-5.0(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，5.65(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.10(1H，s)(3)(S)—1—[4—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(5)和(6)的步骤，用0.80g上述化合物(24—2)作为起始物，制得0.39g目标化合物(24—3)。收率46％IR(KBr)cm-11700，1650，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.3-2.7(6H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.50(1H，s)，4.8-5.1(3H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，s)旋光[α]D25＝-3.5°(c＝0.2，DMSO)实施例25(1)(S)—1—(3—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(1)的步骤，用3.00gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯作为起始物，制得7.40g目标化合物(25—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.34(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.21(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，5.54(1H，bd)，7.1-7.6(10H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用7.40g上述化合物(25—1)作为起始物，制得5.82g目标化合物(25—2)。收率91％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3 9(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.24(1H，s)，4.7-5.0(1H，m)，5.7 4(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.00(1H，bs)(3)(S)—4—二苯甲基—1—(3—琥珀酰亚胺氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪向5.80g上述化合物(25—2)中加入30ml乙腈，然后加入1.18g吡啶及10ml乙腈。再加入悬浮于20ml乙腈中的4.23g二琥珀酰亚胺基草酸酯，然后于室温搅拌1小时。减压蒸镏反应溶液，生成的残余物溶于60ml乙酸乙酯中，用水洗(40ml×3)，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到6.96g目标化合物(25—3)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.80(4H，s)，2.7-3.1(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.25(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—(4—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪向6.00g上述化合物(25—3)中加入60ml四氢呋喃以溶解此化合物，然后加入1.00g硼氢化钠，于室温下搅拌1小时。减压蒸镏反应液，将形成的残余物溶于60ml乙酸乙酯中，用10％盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.14g目标化合物(25—4)。收率65％
NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(1H，m)，1.7-2.0(1H，m)，1.43(9H，s)，2.38(4H，bs)，3.3-3.9(7H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.78(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丁酰基哌嗪向上述化合物(25—4)中加入1.34g三乙胺和20ml二氯甲烷将其溶解，搅拌并冷却至-10℃。向此反应溶液中滴加含1.52g甲磺酰氯和10ml二氯甲烷的溶液。滴加完后5分钟，用二氯甲烷稀释反应溶液，然后用饱和碳酸氢钠、10％盐酸和饱和碳酸氢钠依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.48g残余物。
将此残余物溶于35ml二甲基甲酰胺中，加入1.68g 2—巯基烟酸乙酯和1.27g碳酸钾，于室温下搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗数次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.73g残余物。经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.90g目标化合物(25—5)。收率71％NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，1.48(9H，s)，2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.52 and 3.6-3.8(total 4H，bs，m)，4.19(1H，s)，4.2-4.5(2H，m)，4.6-4.g(1H，m)，5.59(1H，bd)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)(6)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用2.90g上述化合物(25—5)作为起始物，制得2.16g目标化合物(25—6)。收率70％NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(6H.m)，3.1-3.4(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.15(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.2-5.5(1H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.7-8.0(1H，m)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，8.3-8.4(1H，m)，9.09(1H，bs)(7)(S)—1—[4—(3—羧基呲啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用2.00g上述化合物(25—6)作为起始物，制得1.05g目标化合物(25—7)。收率55％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.20(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.6(15H，m)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝+1.0°(c＝1.0，DMSO)实施例26(1)(S)—1—(4—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将674mg N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—苄酯、554mg1—二苯甲基哌嗪和337mg1—羟基苯并三唑水合物溶于13ml二氯甲烷，然后加入421mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，并于室温下搅拌14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到1.38g残余物，用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到971mg目标化合物(26—1)。收率85％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)(2)(S)—1—(4—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将914mg上述化合物(26—1)溶于7ml四氢呋喃中，然后加入202mg氢氧化锂水合物，7ml水和4ml甲醇，室温搅拌1小时。将反应液浓缩至约10ml后，用乙醚洗涤(10ml×3)。然后加入10％柠檬酸中和后，反应液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到708mg目标化合物(26—2)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(4—甲氧羰基氨基]丁酰基哌嗪将385mg上述化合物(26—2)溶于7ml二甲基甲酰胺，然后依次加入330mg二苯基磷酰基叠氮化物、221mg碳酸钾和317mg异氰基乙酸甲酯，于室温搅拌19小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和盐水后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤反应溶液。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到791mg残余物。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到313mg目标化合物(26—3)。收率70％。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.10(2H，bt)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.87(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.56(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.7 4(1H，s)(4)(S)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—4—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪向313mg上述化合物(26—3)中加入2ml 4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)然后室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠使反应液碱化后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到219mg残余物。残余物溶于4ml二氯甲烷，然后依次加入84mg吲哚—2—羧酸、80mg1—羟基苯并二唑水合物和100mg1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，于室温下搅拌24小时。然后浓缩反应液，加入10ml乙酸乙酯。反应液依次用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到293mg残余物。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯)得到268mg目标化合物(26—4)。收率79％NMR(CDCl3)δ1.9-2.4(6H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.4 5(2H，bs)，3.64(2H，bs)，3.80(3H，s)，4.18(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，9.96(1H，bs)(5)(S)—1—[4—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将268mg上述化合物(26—4)溶于3ml四氢呋喃中，然后依次加入3ml水、56mg氢氧化锂水合物和2ml甲醇，于室温搅拌1.5小时。浓缩至约4ml后，加入10％柠檬酸中和反应液，用二氯甲烷萃取。反应液用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到248mg目标化合物(26—5)。收率94％IR(KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR(CDCl3)δ1.9-2.5(6H，m)，2.9-3.8(6H，m)，4.13(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，6.9-7.5(15H，m)，7.72(1H，s)，8.36(1H，bd)，9.84(1H，bs)旋光[α]D25＝+7.9°(C＝1.0，DMSO)实施例27(1)(S)—1—(3—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(1)的步骤，从1.62gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯制得2.71g目标化合物(27—1)。收率97％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝15.9Hz，5.8Hz)，2.82(1H，dd，J＝15.9Hz，6.8Hz)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.05(1H，d，J＝14.9Hz)，5.14(1H，d，J＝14.9Hz)，5.44(1H，bd)，7.1-7.4(15H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(2)的步骤，用2.62g上述化合物(27—1)作为起始物，制得2.02g目标化合物(27—2)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝15.8Hz，5.6Hz)，2.7 6(1H，dd，J＝15.8Hz，6.8Hz)，3.4-3.8(4H，m)，4.23(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.71(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)
(3)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例26(3)的步骤，用934mg上述化合物(27—2)作为起始物，制得536mg目标化合物(27—3)。收率49％NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.89(3H，s)，4.26(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，7.75(1H，s)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丙酰基哌嗪同实施例26(4)的步骤，用521mg上述化合物(27—3)作为起始物，制得489mg目标化合物(27—4)。收率87％NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.96(1H，s)，7.0-7.4(13H，m)，7.51(1H，bd)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，s)，9.62(1H，bs)(5)(S)—1—[3—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(5)的步骤，用412mg上述化合物(27—4)作为起始物，制得352mg目标化合物(27—5)。收率87％IR(KBr)cm-11720，1630，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.29(1H，bs)，5.2-5.4(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.1-7.5(13H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，s)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.52(1H，s)
旋光[α]D25＝-53.9°(c＝1.2，DMSO)实施例28(1)(a)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊酰基哌嗪(b)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊酰基哌嗪同实施例23(4)的步骤，用1.00g(S)—1—(5—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰基—4—二苯甲基哌嗪(实施例23的化合物(23—3))和丙炔酸甲酯(而非乙炔二羧酸二甲酯)作为起始物，分别制得274mg目标化合物(28—1)a和902mg化合物(28—1)b。收率90％aNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.5-1.6(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.88(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.8(3H，m)，5.55(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-2.1(4H，m)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.94(3H，s)，4.20(1H，s)，4.3-4.5(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊酰基哌嗪同实施例23(5)的步骤，用244mg上述化合物(28—1)作为起始物，制得224mg目标化合物(28—2)。收率76％
NMR(CDCl3)δ1.4-1.8(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.21(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.09(1H，s)，9.9-10.0(1H，m)(3)(S)—1—[5—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用224mg上述化合物(28—2)作为起始物，制得207mg目标化合物(28—3)。收率95％IR(KBr)cm-11630，1540，1450N-MR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.3-2.6(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.7-4.9(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.6(13H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.05(1H，s)旋光[α]D25＝+24.8°(c＝0.8，DMSO)实施例29(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)—5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊酰基哌嗪同实施例23(5)的步骤，用902mg(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊酰基哌嗪(实施例28的化合物(28—1)b)作为起始物制得582mg目标化合物(29—1)。收率60％NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.96(3H，s)，4.20(1H，s)，4.42(2H，t，J＝13.7Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)(2)(S)—1—[5—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羧基氨基]戊酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用486mg上述化合物(29—1)作为起始物，制得427mg目标化合物(29—2)。收率90％IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.41(2H，t，J＝13.2Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.4(13H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.15(1H，s)旋光[α]D25＝+27.8°(c＝1.0，DMSO)实施例30(1)(S)—1—(3—叠氮—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪将2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪作为起始物，溶于40ml二甲基甲酰胺，然后加入0.55g叠氮化钠，于80℃搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗三次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到1.78g目标化合物(30—1)。收率84％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.40(4H，bs)，3.4-3.8(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)a(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪b(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪将1.50g上述化合物(30—1)溶于15ml1，2—二氯乙烷中，然后加入0.81g丙炔酸甲酯，加热回流4小时。减压蒸去溶剂，得到1.91残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.05g目标化合物(30—2)和0.32g化合物(30—2)b。收率a60％，b18％aNMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.95(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.53(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.14(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，2.3-2.6(4H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.88(3H，s)，4.27(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.07(1H，s)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用1.00g上述化合物(30—2)作为起始物，制得0.90g目标化合物(30—3)。收率84％NMR(CDCl3)δ2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.16(1H，s)，4.78(2H，bs)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，s)，9.74(1H，s)(4)(S)—1—[3—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用0.90g上述化合物(30—3)作为起始物，制得0.51g目标化合物(30—4)。收率58％
IR(KBr)cm-11720，1640，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.19(1H，s)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，s)旋光[α]D25＝-64.8°(c＝1.0，DMSO)实施例31(1)(S)—1—[3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(4)的方法，用2.00g(S)—1—(3—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪作为起始物制得2.01g目标化合物(31—1)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.63(4H，bs)，3.9 5(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用2.00g上述化合物(31—1)作为起始物，制得1.64g目标化合物(31—2)。收率76％NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.73(3H，s)，3.91(3H，s)，4.21(1H，s)，4.8-5.2(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.7(16H，m)，9.42(1H，s)(3)(S)—1—[3—(4，5—二羧酸—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用1.60g上述化合物(31—2)作为起始物，制得1.19g目标化合物(31—3)。收率78％
IR(KBr)cm-11720，1640，1540，1490NMR(CD3OD)δ2.40(4H，bs)，3.5-3.8(4H，m)，4.29(1H，s)，4.9-5.1 and 5.2-5.4(total 2H，m respectively)，5.7-5.9(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)旋光[α]D25＝-108.6°(c＝1.2，DMSO)实施例32(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—[5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的方法，用(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例30的化合物(30—2)b)作为起始物，制得0.28g目标化合物(32—1)。收率80％NMR(CDCl3)δ2.42(4H，bs)，3.6-3.8(4H，m)，3.80(3H，s)，4.24(1H，s)，4.9-5.2(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.9 5(1H，bs)，7.0-7.5(14H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，s)，9.22(1H，s)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例23(6)的步骤，用0.28g上述化合物(32—1)作为起始物，制得0.22g目标化合物(32—2)。收率80％IR(KBr)cm-11720，1640，15 50，1450NMR(CD3OD)δ2.58(4H，bs)，3.6-3.9(4H，m)，4.49(1H，s)，4.9-5.3(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.00(1H，s)
旋光[α]D25＝-86.6°(c＝0.9，DMSO)下面描述本发明化合物的抗CCK作用的试验和结合率试验。
在离体豚鼠回肠中的抗缩胆囊素(CCK)作用将一雄性豚鼠(Hertley种)打击并放血处死后，取出一段回肠，以0.5g的张力悬于一Magnus管中，管中含有30mlTyrode′s液(Na-Cl136.9mM，KCl2.68mM，CaCl21.8mM，MgCl21.05mM，NaH2PO40.42mM，NaHCO311.9mM和葡萄糖5.55mM)，于37℃通入含5％CO2的混合O2。通过一杠杆以等张性将收缩变化记录在烟熏纸上。
将此段回肠静置30分钟，然后加入1×10-8M CCK—8进行收缩。冲洗后，重复数次。由CCK—8引起的收缩稳定后，加入试验化合物。5分钟后测定加入1×10-8M CCK所产生的收缩。比较由CCK—8引起的收缩和试验化合物存在下CCK—8引起的收缩，所得IC50值(CCK—8引起的收缩被50％抑制时试验物质的浓度)示于表2中。
表2中所示化合物号表示实施例中目标化合物的序号。
表2离体豚鼠回肠中的抗CCK作用
外周受体(CCK—A)及中枢受体(CCK—B)的结合率试验按Van Dijik等的方法(The Journal of Neuroscience，Vol，4，pp.1021—1033，1984)进行CCK受体标准的制备及CCK—8结合抑制试验。
体重250—300g的雄性大鼠(日本实验室动物)经断头处死，取出其胰腺和大脑，浸于冷Hepes缓冲液中。将这些组织用Potter均化器悬浮后，此悬液于48,000×g离心10分钟。形成的残余物加入冷Hepes缓冲液再悬浮，于48,000×g离心10分钟。将形成的残余物转入冷的培养缓冲液中。
每等份1ml的均化物在0.2nM[3H]—CCK—8和试验化合物存在下，在仅有载体存在下(测定100％的结合)，或在1μm冷的CCK—8存在下(测定非特异性结合)于25℃孵育60分钟。然后马上用浸于Hepes缓冲液中的Whatman玻璃GF/B滤器吸滤，并用冷Hepes缓冲液冲洗滤器。然后将滤器置于Aquasol—2中，用液体闪烁计数器测定放射活性。
从100％结合量与非特异性结合量之差确定对CCK受体的特异性结合量，从试验化合物对特异性结合的抑制率计算IC50值。这些数据示于表3中。
表3中所示化合物号表示实施例中目标化合物的序号。
表3
本发明化合物在体外nmol水平(10-9M)显示抗CCK的强活性。即，如试验实例的表2中所示，本发明化合物对于离体豚鼠回肠(体外)的IC50值为7.2×10-9M(化合物17)。另外，如本发明试验实施例的表3中所示，在对从大鼠胰腺细胞膜制备的CCK—A受体的结合试验中，本发明化合物显示强活性5.1×10-9M(化合物1)、4.3×10-9M(化合物2)、5.0×10-9M(化合物12)、6.0×10-9M(化合物10)和9.0×10-9M(化合物19)。即，本发明化合物在结合试验中显示强活性，比CR1505大约强165—350倍。
另外，这些化合物对来自鼠脑细胞膜的CCK—B受体显示相当弱的结合，比对CCK—A受体的选择性程度约大20—130000倍。
因此，本发明化合物可用于预防和治疗胰腺癌、胃癌、十二指肠溃疡、消化性溃疡、结肠炎、胆囊功能不良，特别是急性胰腺炎。
权利要求
1.下式(1)代表的氨基酸衍生物及其药用盐 其中，m为1—3的整数；n为0—1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；R1独立地代表C1—4直链或支链烷基；C3—8环烷基；被卤原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个R1和与它们键合的＞CH—基团一起形成二苯并[a，d]环庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基、被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及R3代表被选自卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为用氟原子或甲氧基取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R3为被选自氯原子、羟基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
4.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪。
5.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
6.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
7.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
全文摘要
公开了式(1)代表的化合物和其药用盐其中，m为1-3的整数；n为0-1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；RRR
文档编号C07D209/42GK1121515SQ95116200
公开日1996年5月1日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年10月27日
发明者小川正志, 森田正, 松田圣, 饭渕宣弘, 城所晋平 申请人:东菱药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及作为丝氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的衍生物的化合物，特别是对缩胆囊素(CCK)受体具有强的选择性竞争抑制活性的化合物。
CCK是一种肽消化道激素，它由于食物中所含蛋白质和脂肪的降解产物而从十二指肠的粘膜上皮释放到血液中。已知其显示的生理作用包括与受体结合的结果使胆囊收缩并刺激胰酶的分泌。现已清楚，CCK还存在于脑和中枢神经系统的其它部位中。例如认识到CCK是一种具有神经递质作用及消化道激素作用的脑肠肽激素。据报导其作用的实例包括促进胰外分泌、促进胆囊收缩、促进肠蠕动、抑制小肠吸收和增加胃酸分泌。可从组织中分离到如CCK58、CCK39、CCK33和CCK8的肽。这些肽的结构与另一消化道激素胃素的C—末端氨基酸残基具有共同特征。
最近，关于CCK和CCK受体的研究结果已表明存在CCK—A形式的外周受体和CCK—B形式的中枢受体。已报导了关于竞争性抑制这些受体的物质的各种生理活性。例如，已知竞争性抑制CCK—A受体的物质具有抑制胰外分泌作用、抑制胆囊收缩作用、促进胃排空作用和抑制肠运动作用，而已知竞争性抑制CCK—B受体的物质具有抗溃疡作用。因此，竞争性抑制CCK受体的物质可用于治疗下列疾病，如胰腺炎、胰腺癌、消化性溃疡、胆囊功能不良和结肠炎
(日本未审查专利公开62—181246、日本未审查专利公开63—201156、日本未审查专利公开2—111774等)。特别是，因为这些物质对胰腺具有刺激胰酶分泌的重要作用，CCK介导的受体结合很可能是急性胰腺炎发生和发展的因素之一。因此，预计竞争性抑制CCK受体的药物在胰腺炎治疗中有用。基于此，已报导了各种特异性竞争性抑制CCK受体的化合物，它们的临床应用已引起人们的很大关注。例如，竞争性抑制CCK—A受体的物质，谷氨酸衍生物CR—1505(Loxiglumide，日本未审查专利公开181246)和苯并二氮杂_衍生物FK—480(日本未审查专利公开2—111774)被认为是有用的胰腺炎治疗药。
本发明的目的是提供对CCK具有强抑制活性且对CCK—A受体具有选择性竞争抑制作用的丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸衍生物。即、本发明目的是提供一种丝氨酸、天冬氨酸或谷氨酸的衍生物，它是CCK受体的有效的竞争性抑制剂，其药物产品形式对预防和治疗胰腺炎、胰腺癌、十二指肠溃疡、结肠炎、胆囊功能不良等具有有用的新作用。
因此，本发明提供下式(1)代表的氨基酸衍生物及其药用盐 其中，m为1—3的整数；
n为0—1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；R1独立地代表C1—4直链或支链烷基；C3—8环烷基；被卤原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个R1和与它们键合的＞CH—基团一起形成二苯并[a，d]环庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基，被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及R3代表被选自卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
上述通式(1)的化合物是如下式(2)所示的丝氨酸的衍生物 下式(3)所示的天冬氨酸的衍生物 或下式(4)所示的谷氨酸的衍生物 因此，通式(1)化合物的基本骨架用下式代表 因为本发明化合物在其基本骨架的第2位有不对称碳原子，所以得到其外消旋化合物或对映体形式。
在上述通式(1)中A为CH时，A与N一起代表哌啶环。或者，当A为N原子时，A与N一起代表哌嗪环。R1为苯基时，这些环组成下列基团 对本发明的目的而言特别优选这些基团。
除上述苯基外，R1优选为C1—4直链和支链烷基如丁基和异丙基，或环烷基如环己基。取代苯基的实例为被卤原子或C1—4烷氧基取代的苯基，优选被氟原子或甲氧基取代的苯基。吡啶基可以是被取代的。二苯并[a，d]环庚烯基或芴基也可以被取代。带有这些基团的起始物的实例见随后描述的制备例中。
在本发明的一种实施方案中，R2是连接于从丝氨酸的—OH基转化而来的硫基(—S—)上的基团。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ—羧基经还原也可以转化为—CH2OH，该羟基可依与丝氨酸的—OH基相同的方式转化为硫基(—S—)。
在本发明的另一实施方案中，丝氨酸的末端羟基参与三唑基的形成并被取代，三唑基是R2的实例之一。天冬氨酸的β—羧基和谷氨酸的γ羧基经还原转化为—CH2OH，该羟基与丝氨酸的羟基相同的方法参与三唑基的形成而被取代。此时，因为增加了一个—CH2基团，从天冬氨酸衍生的式(1)化合物的m为2，从谷氨酸衍生的式(1)化合物的m为3，另外，当m为2或3时，此化合物是上述羟基被羧基吡啶基硫基取代的天冬氨酸和谷氨酸的衍生物。
天冬氨酸和谷氨酸的β和γ—羧基通过与异氰基乙酸甲酯直接反应转化成4—甲氧羰基噁唑—5—基后，它们被转化成羧基噁唑基，这是R2基团的实例之一。此时形成的天冬氨酸和谷氨酸衍生物式(1)化合物中，m分别为1或2。
根据本发明的另一实施方案，R3为吲哚基，特别是吲哚—2—基。吲哚基团的取代基的实例包括卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基。卤原子优选氯原子，烷氧基优选甲氧基。
根据本发明的一种实施方案，式(1)中m为1，n为1，A、R1、R2和R3如下所示。
表1化合物RS异构体AR1R2R31-6 RN 2-6 RCH 同上 同上 同上3-2 RN同上 同上 4 RN同上5 RN同上 6-2 RN同上 同上7-4 RN 同上
表1(续)化合物RS异构体No.AR1R2R38-5RN 9-3RN同上10-4RN 同上11-4SN 同上 同上12-2RN同上 同上 13-4RNCH3- 同上 14-5RNC4H9- 同上 同上15-4RN(CH3)2CH- 同上 同上表1(续)化合物RS异构体A R1R2R316-5RN17-3RN同上18-5RN 同上19-5RN 同上 同上20-2RCH 同上 21-2RCH 同上 同上 22-4RN同上1-5 RN同上 同上实施例1(5)根据本发明的另一实施方案，A为N原子，R1为苯基，n为O，R3为 m和R2如下表所示。
在本发明化合物的制备中，使用下式代表的丝氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸作为起始化合物 其中Boc代表叔丁氧羰基，R11代表四氧吡喃基，m代表1。
天冬氨酸和谷氨酸衍生物N—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯(式(6)中m代表1)和N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ苄酯(式(6)中m为2)用作起始化合物。这些化合物在市场上可以得到。 其中Bz代表苄基，m为1或2。1，α—羧基的酰胺化步骤(第1步)上述式(5)或(6)的化合物与下式(7)代表的化合物反应 (其中A和R1同式(1)化合物中的A和R1)得到下式(8)代表的化合物 (其中R11代表四氢吡喃基，n为1)，或下式(9)代表的化合物 (其中Bz代表苄基、m为1或2)。
即，化合物(8)为丝氨酸衍生的化合物，而化合物(9)为天冬氨酸衍生的化合物(m＝1)或谷氨酸衍生的化合物(m＝2)。2，末端羟基、β—羧基和γ—羧基的修饰(第2步)(1)当式(8)化合物水解时，—OR11转化为—OH，形成其中m为1的式(10)化合物。
(2)当式(9)化合物被还原时，—COOBz转化为—CH2OH。因此，形成的化合物为以下通式(10)代表的化合物 (其中m为2或3)。
(3)当式(9)化合物水解时，得到下式(11)代表的化合物 (其中m为1或2)。
第2—(1)步在式(10)的末端羟基上引入羧基取代的三唑基或羧基吡啶基硫基式(10)化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，形成下式(12)的化合物 (其中m代表1—3的整数，R12代表甲磺酰基或甲苯磺酰基)。
当式(12)化合物与叠氮化钠反应时，形成下式(13)的化合物 (其中m为1—3的整数，R13代表叠氮基)。
当化合物(13)与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯反应时，得到下式(14)代表的化合物 (其中m代表1—3的整数，R14代表甲氧羰基三唑基)。
当式(12)化合物与下式化合物反应时HS—R2(其中R2同式(1)化合物中的R2)得到下式(15)代表的化合物 (其中R2同式(1)中的R2)。
上述式(14)和(15)化合物中基团R14和R2的烷氧羰基，例如在最后一步中水解可转化为羧基。
第2—(2)步式(11)化合物的β—羧基或γ—羧基的修饰式(11)化合物与异氰基乙酸甲酯反应，得到下式(16)代表的化合物 (其中，n为1或2，R16代表以下基团
上述式(14)、式(15)和式(16)三类化合物一起可由下式(17)代表 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14、—S—R2或R16)。3、氨基用吲哚基羰基酰化(第3步)通过消除其叔丁氧羰基，将式(17)化合物转化为下式(18)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14，—S—R2或R16)。
当吲哚羧酸或式R3COOH(其中R3代表取代或未取代的吲哚基)代表的其反应性衍生物与式(18)化合物反应时，可得到下式(19)代表的化合物 (其中，n代表1—3的整数，R17代表R14、—S—R2或R16，R3代表吲哚基)。
如上所述，对于R17基团，因为R14代表甲氧羰基三唑基，—S—R2的R2代表如烷氧羰基吡啶—2—基，R16代表甲氧羰基噁唑基，通过水解式(19)化合物，将R14转化为羧基三唑基，R16转化为羧基恶唑基后，就可得到本发明的式(1)化合物。
以下解释上述每一步的反应条件。
第1步式(5)化合物与式(7)化合物缩合得到式(8)化合物。使用的缩合剂的实例包括1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺。1—羟基苯并三唑(HOBT)适于用作添加剂。所用溶剂的实例包括四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和二氯甲烷。虽然反应温度优选为—10到30℃，反应时间优选为30分钟到20小时，但温度和时间并不限于此。
式(6)化合物和式(7)化合物在相似反应条件下缩合，得到式(9)化合物。
第2步第2步的预处理(1)式(8)化合物在酸性条件下水解除去—OH的保护基，得到式(10)化合物(其中m＝1)(酸形式)。例如，在四氢呋喃中加入1N盐酸水溶液并搅拌作为水解条件，很容易得到目标化合物。
(2)化合物(9)与硼氢化钠在如乙醇中加热回流被还原为式(10)化合物(其中m为2或3)(醇形式)。
式(11)化合物通过与二琥珀酰亚胺基草酸酯反应得到N—琥珀酰亚胺氧基形式，然后用硼氢化钠还原，也可以转化为式(10)的醇化合物，其中m为2或3。
(3)式(9)化合物在四氢呋喃、甲醇、水或这些溶剂的混合物中用氢氧化锂反应，苄酯部分水解，生成相应的式(11)羧酸。
第(2)—1步式(1 0)化合物通过与磺酰卤如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱存在下反应，转化成相应的式(12)化合物。用于该反应中的溶剂实例包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺和其混合物。另外，可使用的碱的实例包括叔胺如三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺和N，N—二乙基苯胺或无机碱如碳酸钾。反应温度为-20到50℃，优选在-10℃左右。
化合物(12)与叠氮化钠在N，N’—二甲咪唑烷酮存在下反应，得到式(13)化合物。
化合物(13)与乙炔二羧酸二甲酯或丙炔酸甲酯在如1，2—二氯乙烷的溶剂中加热回流，得到式(14)化合物。
为了引入羧基吡啶硫基，硫醇(HS—R2)如2—巯基苯甲酸、2—巯基烟酸酯或2—甲氧羰基—3—巯基吡嗪与式(12)化合物在反应溶剂中反应，得到式(15)化合物。所用反应溶剂的实例包括二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N’—二甲基咪唑烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈。还需要使用碱如碳酸钾或三乙胺。
第2—(2)步当异氰基乙酸甲酯与式(11)的羧酸化合物反应时，形成相应的恶唑环。例如，异氰基乙酸甲酯、二苯基磷酰基叠氮和碳酸钾与羧酸在二甲基甲酰胺溶剂中反应，得到式(16)化合物，其中羧基由恶唑基代替。
第3步预处理步用三氟乙酸或氯化氢/乙酸乙酯进行酸处理可容易地消除式(17)化合物的BOC基团(叔丁氧羰基)，得到相应的式(12)氨基形式化合物。
吲哚基引入步骤式(18)化合物与取代或未取代的吲哚—2—羧酸或反应性酸衍生物缩合，得到相应的式(19)酰胺化合物，即本发明化合物。反应条件与前述第1步的相似。
下面给出本发明化合物的实施例，但本发明不受其限制。起始物制备例11—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪(1)二(4—甲氧苯基)甲醇向80ml乙醇中的4.84g 4，4’—二甲氧基二苯酮中加入1.03g硼氢化钠，然后室温下搅拌7小时。再加入水并搅拌30分钟，将此溶液浓缩至约20ml。再加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)后，用饱和盐水漂洗萃取物，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到4.84g目标化合物。收率99％。
NMR(CDCl3)δ2.30(1H，bs)，3，76(6H，s)，5.74(1H，bs)，6.85(4H，d，J＝6.6Hz)，7.2 6(4H，d，J＝6.6Hz)(2)1—甲酰—4—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪将1.22g上述化合物(1)和1.01g三乙胺溶解在15ml二氯甲烷中。于-15℃，10分钟内向其中滴加5ml含630mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液。于相同温度下搅拌30分钟后，10分钟内向第一种溶液中滴加含1.14g N—甲酰哌嗪的5ml二氯甲烷溶液，然后可-5℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液将反应溶液碱化，用二氯甲烷(10ml×3)萃取。用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液。减压蒸去溶剂后，得到1.80g残余物。用硅胶柱层析将其纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯)，得到1.68g目标化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ2.3-2.4(4H，m)，3.34(2H，bt)，3.52(2H，bt)，3.75(6H，s)，4.19(1H，s)，6.82(4H，d，J＝6.6Hz)，7.29(4H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)(3)1—二(4—甲氧苯基)甲基哌嗪向1.68g上述化合物(2)中加入6ml四氢呋喃、9ml甲醇和9ml 10％氢氧化钠水溶液，然后于60℃搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约10ml后，用氯化钠将其饱和，用二氯甲烷萃取(20ml×4)。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到1.48g目标化合物。收率95％。
NMR(CDCl3)δ1.48(1H，bs)，2.32(4H，bt)，2.86(4H，t，J＝4.9Hz)，3.75(6H，s)，4.12(1H，s)，6.80(4H，d，J＝6.6Hz)，7.31(4H，d，J＝6.6Hz)用相似方法制得下列化合物1，1—异丙基哌嗪NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.62(1H，bs)，2.52(4H，bt)，2.62(1H，sep，J＝6.6Hz)，2.90(4H，bt)
2，1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，2.52(1H，bs)，2.8-3.0(4H，m)，4.65(1H，s)，7.0-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.4-8.6(2H，m)3，1—(1—丁基戊基)哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.2-1.6(12H，m)，1.65(1H，bs)，2.2-2.3(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)4，1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.63(1H，s)，2.1-2.5(4H，m)，2.7-3.0(4H，m)，4.20(1H，s)，6.8-7.1(4H，m)，7.2-7.4(4H，m)5，1—二异丙基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.60(1H，bs)，1.8-2.0(3H，m)，2.4-2.6(4H，m)，2.7-2.9(4H，m)6，1—二环己基甲基哌嗪NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.5-1.8(12H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，2.8-3.0(4H，m)7，1—(9—芴基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.46(1H，bs)，2.62(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，2.84(4H，dd，J＝5.0Hz，4.3Hz)，4.80(1H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.6-7.7(4H，m)8，1—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)哌嗪NMR(CDCl3)δ1.70(1H，bs)，2.1-2.3(4H，m)，2.7-2.9(6H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，7.9-8.2(8H，m)起始物制备例2，2—巯基烟酸乙酯(1)2—氯烟酸乙酯将25.7g 2—氯烟酸溶于350ml二甲基甲酰胺中，然后加入23.6g碳酸钾和15.8ml碘代乙烷，于室温下搅拌此溶液18小时。向此反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液。减压蒸去溶剂后，残余物用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酸＝1/1)纯化，得到29.7g目标化合物。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝5.9Hz，1.7Hz)(2)2—巯基烟酸乙酸向55.9g硫化钠9—水合物和59.7g硫粉中加入250ml乙醇，加热回流1.5小时。向此溶液中加入40ml乙醇中的28.8g 2—氯烟酸乙酯，然后于70℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应溶液加入用冰冷却的240ml 2N盐酸水溶液中。用碳酸氢钠调节至PH6后，滤去不溶物。将滤液浓缩至约250ml后，用氯化钠饱和，用二氯甲烷/乙醇9/1萃取滤液(100ml×3)。用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥反应溶液，然后减压蒸去溶剂，得到22.4g目标化合物。收率79％。
NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.5Hz，5.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝5.9Hz，J＝1.7Hz)，7.96(1H，dd，J＝7.5Hz，1.7Hz)起始物制备例3N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸将7.65gN—叔丁氧羰基和3.88g 3，4—二氢—2H—吡喃溶于60ml二氯甲烷中，然后加入0.47g对甲苯磺酸吡啶鎓盐，在室温下搅拌此溶液3小时。用水和饱和盐水洗涤反应溶液后，减压蒸去溶剂，得到9.90g目标化合物。收率92％。实施例1(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪将2.89gN—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸、2.52g1—二苯甲基哌嗪和1.53g1—羟基苯并三唑水合物溶于30ml二氯甲烷中，然后加入1.92gl—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌此溶液14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到4.98g残余物。向此残余物中加入20ml四氢呋喃和30ml1N盐酸，然后于室温搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠将此反应溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后，得到4.56g残余物。用硅胶柱层析(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)将其纯化，得到2.31g目标化合物(1—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪向2.20g上述化合物(1—1)和1.11g三乙胺中加入15ml二氯甲烷以将其溶解。于-10℃向此溶液中30分钟内滴加含1.15g甲磺酰氯的5ml二氯甲烷溶液，搅拌30分钟。向此反应溶液中加入二氯甲烷后，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到2.53g目标化合物(1—2)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.00(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.24(1H，s)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪向2.53g上述化合物(1—2)、1.24g 2—巯基烟酸甲酯和1.01g碳酸钾中加入50ml二甲基甲酰胺，然后可室温下搅拌15小时。向反应溶液中加入水后，用乙酸乙酯萃取(70ml×3)。用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到2.89g残余物。用硅胶柱层析将残余物纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.60g目标化合物(1—3)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，2.2-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.90(3H，s)，4.23(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪向2.36g上述化合物(1—3)中加入15ml 4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，然后于室温搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠将反应溶液碱化。用乙酸乙酯萃取后(50ml×3)，反应溶液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到1.92g目标化合物(1—4)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.92(2H，bs)，2.2-2.6(4H，m)，2.84(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.93(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.24(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，8.19(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪。
向735mg上述化合物(1—4)、266mg吲哚—2—羧酸和252mg1—羟基苯并三唑水合物中加入15ml二氯甲烷，再加入316mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二胺盐酸盐，然后于室温下搅拌16小时。反应溶液用水、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，得到残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到836mg目标化合物(1—5)，收率88％。
IR(KBr)cm-11720，1630，1550，1400NMR(CDCl3)δ2.3 8(4H，bs)，3.49(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，3.81(3H，s)，4.19(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.4(15H，m)，7.54(1H，d，J＝7.6Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，8.13(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.96(1H，s)
旋光度[α]D25＝-70℃(c＝0.9，DMSO)(6)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪将697mg上述化合物(1—5)加入8ml四氢呋喃中，然后依次加入139mg氢氧化锂水合物、8ml水和4ml甲醇，并于室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约10ml后，用10％柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取(30ml×3)。用饱和盐水洗涤后，反应溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到613mg目标化合物(1—6)，收率90％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1390NMR(CDCl3)δ2.47(2H，bs)，2.59(2H，bs)，2.88(1H，bt)，3.5-4.0(4H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.29(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.9-7.6(16H，m)，7.68(1H，d，J＝8.9Hz)，8.10(1H，dd，J＝7.7Hz，1.8Hz)，8.42(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，11.00(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.9°(c＝1.2，DMSO)(7)化合物(1—6)的盐酸盐将1.24g上述化合物(1—6)溶于20ml二氯甲烷中，然后加入0.5ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，并于室温下搅拌10分钟。减压蒸去溶剂，得到1.31g目标化合物(1—6)的盐酸盐。
熔点216—224℃旋光度[α]D25＝-68.1°(c＝1.1，DMSO)1R(KBr)cm-1＝1680，1620，1550，1230实施例2(1)(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—丁氧羰基氨基)丙酰基哌啶按照与实施例1(1)相同的步骤，用673mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和4—二苯甲基哌啶而不是1—二苯甲基哌嗪，得到781mg标题化合物(2—1)。收率54％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.2(2H，m)，1.43(9H，s)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.56(1H，bt)，2.8-3.1(2H，m)，3.44(1H，bd)，3.6-3.8(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.4-4.7(2H，m)，5.70(1H，bd)，7.0-7.3(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌啶按照与实施例1(2)相同的步骤，用778mg上述化合物(2—1)得到916mg目标化合物(2—2)。收率100％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.43(9H，s)，1.6-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.60(1H，bt)，2.9-3.1(1H，m)，3.00(3H，s)，3.47(1H，dd，J＝8.6Hz，7.1Hz)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.49(1H，bd)，4.8-5.0(1H，m)，5.4 9(1H，bd)，6.9-7.3(10H，m)(3)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌啶按照与实施例1(3)相同的步骤，用916mg上述化合物(2—2)和2—巯基烟酸乙酯而不是2—巯基烟酸甲酯，得到887mg目标化合物(2—3)。收率83％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.3-1.5(12H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.55(1H，bt)，2.9-3.2(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，4.2-4.6(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.43 and 5.47(total 1H，bd respectively)，6.97 and 6.99 (total 1H，ddrespectively，J＝7.9Hz，5.0Hz，J＝7.9Hz，5.0Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.14 and 8.16(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，1.7Hz，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.31 and 8.37 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.7Hz，J＝5.0Hz，1.7Hz)(4)(R)—1—[2—氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌啶按照与实施例1(4)相同的步骤，用887mg上述化合物(2—3)得到738mg化合物(2—4)。收率；100％。
NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.41 and 1.43(total 3H，t respectively，J＝7.1Hz，J＝7.1Hz)，1.5-1.7(2H，m)，1.77(2H，bs)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝13.6Hz，9.3Hz)，2.9-3.1(1H，m)，3.47(1H，d，J＝10.7Hz)，3.64(1H，ddd，J＝13.6Hz，3.9Hz，3.9Hz)，4.0-4.1(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，6.97 and6.99(total 1H，dd respectively，J＝7.9Hz，4.6Hz，J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.1-7.3(10H，m)，8.17(1H，bd)，8.26 and 8.34(total 1H，dd respectively，J＝4.6 Hz，1.4Hz，J＝4.6Hz，1.4Hz)(5)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶按照与实施例1(5)相同的步骤，用738mg上述化合物(2—4)得到865mg目标化合物(2—5)。收率91％。
NMR (CDCl3+CD3OD)δ1.0-1.3(2H，m)，1.35 and1.37 (total 3H，t respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.62(1H，bt)，3.11(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.65(1H，ddd，J＝13.4Hz，12.5Hz，5.0Hz)，4.2-4.6(2H，m)，4.33 and 4.37 (total 2H，q respectively，J＝7.2Hz，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.92(1H，s)，7.03 and 7.04(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，5.0Hz，J＝7.8Hz，5.0Hz)，7.1-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz)，8.17 and 8.21(total 1H，dd respectively，J＝7.8Hz，1.8Hz，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.42 and 8.48 (total 1H，ddrespectively，J＝5.0Hz，1.8Hz，J＝5.0Hz，1.8Hz)，9.59(1H，bs)(6)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡定—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基哌啶用与实施例1(6)相同的步骤，用323mg上述化合物(2—5)得到307mg目标化合物(2—6)。收率99％。
IR (KBr)cm-13430，1700，1620，1580，1560NMR (CDCl3)δ1.0-1.4(2H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.6-2.8(1H，m)，2.88(1H，bt)，3.0-3.4(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝12.6Hz，12.6Hz)，3.96(1H，bd)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.6(1H，m)，6.9-7.4(14H，m)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，8.06(1H，bd)，8.4-8.5(1H，m)，11.01(1H，bs)旋光度[α]D25＝-57.9°(c＝1.2，DMSO)实施例3(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用2.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(叔丁氧羰基氨基)]丙酰—4—二苯甲基哌嗪、和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到1.76g目标化合物(3—1)。收率78％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.2 Hz)，2.43(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.22(1H，s)，4.30(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.78(1H，s)，6.9-7.5(14H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.4Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，9.89(1H，s)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按实施例1(6)的相同步骤，用1.50g上述化合物(3—1)作为起始物得到1.23g目标化合物(3—2)。收率86％。
IR (KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ2.30(4H，bs)，3.1-4.0(6H，m)，4.30(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.1-7.6(14H，m)，7.78(1H，bs)，8.12(1H，bd)，8.55(1H，bd)，9.00(1H，d，J＝8.2Hz)，11.80(1H，s)旋光度[α]D25＝-66.5°(c＝1.0，DMSO)实施例4(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪按与实施例1(3)相同的步骤，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—6))和1.50g溴乙酸甲酯作为起始物，得到4.78g目标化合物。收率86％。
IR(KBr)cm-11760，1720，1630，1550NMR (CDCl3)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-4.0(6H，m)，3.60 and3.79 (total 3H，s respectively)，4.20 and 4.27 (total 1H，srespectively)，4.77，4.84，4.94 and 5.10 (total 2H，drespectively，J＝8.3Hz，J＝8.3Hz，14.8Hz，14.8Hz)，5.3-5.7(1H，m)，6.8-7.5(15H，m)，7.54 and 7.60 (total 1H，drespectively，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.86 and 7.90 (total 1H，drespectively，J＝8.8Hz，8.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，10.00(1H，bs)旋光度[α]D25＝-56.7°(c＝1.2，DMSO)实施例5(R)—1—[3—(3—羰基吡啶—2—基)硫基]—2—(1—甲氧羰基乙基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(3)的相同步骤，用5.00g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—6))和0.90g丙烯酸甲酯，得到1.10g目标化合物。收率19％。
IR(KBr)cm-11730，1640，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-4.0(5H，m)，3.48(3H，s)，4.3 4(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，7.1-7.5(14H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝7.0Hz)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)，8.85(1H，d，J＝7.9Hz)旋光度[α]D25＝-58.2°(c＝0.9，DMSO)实施例6(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按照与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用2.50g(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，得到2.40g目标化合物(6—1)。收率86％NMR (CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，2.40(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，3.81(3H，s)，4.21(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.3Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.5(11H，m)，7.65(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.54 (1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧酸吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪按与实施例1(6)相同的步骤用2.00g上述化合物(6—1)作为起始物，得到1.62g目标化合物(6—2)。收率85％。
IR(KBr)cm-11700，1630，1540，1230NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.28(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝8.8Hz，2.2Hz)，7.1-7.5(14H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)，8.79(1H，d，J＝8.5Hz)，11.3 9(1H，s)旋光度[α]D25＝-57.2°(c＝1，DMSO)实施例7(1)(S)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按与实施例1(1)的相同方法，从578mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—2—丝氨酸，用1—二—(4—甲氧苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到649mg目标化合物(7—1)。收率65％NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.36(4H，bs)，3.58(4H，bs)，3.72(1H，bs)，3.74(6H，s)，4.15(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)(2)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪按与实施例1(2)和(3)相同的步骤，从649mg上述化合物(7—1)，用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸甲酯，得到779mg目标化合物(7—2)。收率90％。
NMR (CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.16(1H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.49(1H，bd)，6.82(4H，d，J＝8.5Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.29(4H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)
(3)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪按与实施例1(4)和(5)相同的步骤，用779mg上述化合物(7—2)得到738mg目标化合物(7—3)。收率89％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，3.75(6H，s)，4.14(1H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.81(4H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，s)，7.0-7.3(4H，m)，7.27(4H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，bd)，8.18(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.32 (1H，bs)(4)(R)—4—二(4—甲氧苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰派嗪按与实施例1(6)相同的步骤，用700mg上述化合物(7—3)得到670mg目标化合物(7—4)。收率97％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1510NMR (DMSO-d6)δ2.28(4H，bs)，3.2-3.4(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.71(6H，s)，4.19(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，6.7-6.9(5H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.42(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝7.6Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.82(1H，d，J＝7.7Hz)，11.54 (1H，bs)旋光度[α]D25＝-39.8°(c＝1.3，DMSO)实施例8(1)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按与实施例1(1)相同的方法，从407mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸，用1—二(2—吡啶基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪，得到343mg目标化合物(8—1)。收率55％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.04(4H，bs)，3.5-3.8(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.66(1H，s)，5.76(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.55(2H，d，J＝4.9Hz)(2)(S)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(2)的方法，从343mg上述化合物(8—1)得到381mg目标化合物(8—2)。收率94％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.03(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.68(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.2(2H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.5-8.6(2H，m)(3)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(3)的步骤，从381mg上述化合物(8—2)，用氢化钠代替碳酸钾，得到437mg目标化合物(8—3)。收率98％。
NMR(CDCl3)δ1.36(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.3-2.6(4H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-4.0(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.48(1H，bd)，7.05(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.7(4H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)(4)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用吲哚2—羧—酸，并用三氟乙酸代替4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，从437mg上述化合物(8—3)制得413mg目标化合物(8—4)。收率88％。
NMR (CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(4H，bs)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.2(5H，m)，7.26(1H，d，J＝6.1Hz)，7.5-7.7(5H，m)，7.84(1H，bd)，8.17(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.54(2H，d，J＝4.9Hz)，9.86(1H，bs)(5)(R)—4—二(2—吡啶基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(6)的步骤，从374mg上述化合物(8—4)制得280mg目标化合物(8—5)。收率78％。
IR (KBr)cm-11700，1630，1550，1430NMR (DMSO-d6)δ2.2-2.6(4H，bs)，3.1-3.9(6H，m)，4.7-4.9(1H，bs)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.3(6H，m)，7.41(1H，d，J＝8.2Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.7-7.8(2H，m)，8.21(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.4-8.5(2H，m)，8.55(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝8.2Hz)，11.54 (1H，bs)
旋光度[α]D25＝-61.1°(c＝0.8，DMSO)实施例9(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(2—甲氧羰基苯基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用硫代水杨酸甲酯代替2—巯基烟酯甲酯，从1.32g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪制得868mg目标化合物(9—1)。收率49％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.1-2.4(4H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.92(3H，s)，4.15(1H，s)，4.7-4.9(1H，m)，5.52(1H，bd)，7.1-7.6(13H，m)，7.8-8.0(1H，m)(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—吲哚—2—基)羰基氨基—3—(2—甲氧羰基苯基)硫基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，从289mg上述化合物(9—1)制得247mg目标化合物(9—2)。收率79％。
NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.90(3H，s)，4.13(1H，s)，5.3-5.5(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.4(15H，m)，7.5-7.7(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(2—羧基苯基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1中(6)的相同步骤，从148mg上述化合物(9—2)制得119mg目标化合物(9—3)。收率82％。
IR(KBr)cm-11690，1630，1540，1450NMR(CDCl3)δ2.1-2.4(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，4.15(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.4(17H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.6-8.8(1H，m)，11.34(1H，bs)旋光度[α]D25＝-37.2°(c＝0.7，DMSO)实施例10(1)(S)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(1)的步骤，用1—二(4—氟苯基)甲基哌嗪代替1—二苯甲基哌嗪作为起始物，制得139mg目标化合物(10—1)。收率56％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.6-5.8(1H，bd)，6.99(4H，dd，J＝8.6Hz，8.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)(2)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用139mg上述化合物(10—1)作为起始物，制得177mg目标化合物(10—2)。收率86％。
NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，1.1-1.5(3H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，4.22(1H，s)，5.49(1H，bd)，6.9-7.1(5H，m)，7.2-7.4(4H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(3)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用177mg上步化合物(10—2)为起始物，制得143mg目标化合物(10—3)。收率76％。
NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝9.2Hz)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-7.4(13H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.28(1H，d，J＝7.1Hz)，8.4-8.5(1H，m)，9.52(1H，bs)(4)(R)—4—二(4—氟苯基)甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(6)的步骤，用142mg上述化合物(10—3)为起始物，制得110mg目标化合物(10—4)。收率81％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450，1220NMR(CDCl3)δ2.3-2.7(4H，m)，3.5-4.1(6H，m)，4.21(1H，s)，5.5-5.6(1H，m)，.7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，d，J＝7.2Hz)，8.4-8.5(1H，m)，11.08(1H，bs)旋光度[α]D25＝-60.7°(c＝1.0，DMSO)实施例11(1)(R)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例1(1)的步骤，用411mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—D—丝氨酸作为起始物，制得343mg目标化合物(11—1)。收率55％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，2.3-2.4(4H，m)，3.4-3.8(7H，m)，4.21(1H，s)，4.5-4.6(1H，m)，5.55(1H，d，J＝7.1Hz)，7.1-7.5(11H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(2)和(3)的步骤，用500mg上述化合物(11—1)作为起始物，制得612mg目标化合物(11—2)。收率90％。
N-MR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.43(1H，d，J＝9.2Hz)，6.9-7.4(11H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰哌嗪同实施例1中(4)和(5)的步骤，用612mg上述化合物(11—2)作为起始物，制得598mg目标化合物(11—3)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.2-3.7(6H，m)，3.59(3H，s)，4.00(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.6-7.2(16H，m)，7.3 0(1H，d，J＝7.9Hz)，7.7-7.9(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例1(6)的步骤，用335mg上述化合物(11—3)作为起始物制得294mg目标化合物(11—4)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.6(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.2-4.3(1H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.9 8(1H，s)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(13H，m)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，8.2 5(1H，dd，J＝10.0Hz，8.0Hz)，7.4-7.5(1H，m)
旋光度[α]D25＝+57.1°(c＝0.8，DMSO)实施例12(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羟基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1中(4)和(5)的步骤，用516mg(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪和5—羟基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作为起始物，制得472mg目标化合物(12—1)。收率53％。
NMR(CD3OD)δ1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(4H，m)，3.1-4.0(7H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，5.32(1H，s)，5.3-5.6(1H，m)，6.5-7.5(14H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.2-8.5(1H，m)，10.10(1H，bs)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—羟基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1中(6)的步骤，用310mg上述化合物(12—1)作为起始物，制得267mg目标化合物(12—2)。收率95％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.35(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，s)，7.0-7.5(15H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)旋光[α]D25＝-64.0°(c＝0.6，DMSO)实施例13(1)(S)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—异丙基哌嗪将434mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸、230mg 1—异丙基哌嗪和275mgl—羟基苯并三唑溶于5ml二氯甲烷中，然后加入345mg 1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌此溶液14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到520mg残余物。向此残余物中加入4m1四氢呋喃和4ml1N盐酸，然后搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠将此反应溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂后，得到416mg残余物。用硅胶柱层析(洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇＝9/1)将其纯化，得到251g目标化合物(13—1)。收率53％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.4-2.6(4H，m)，2.72(1H，sep，J＝6.6Hz)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.84(1H，bs)，4.6-4.8(1H，m)，5.84(1H，bd)(2)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—异丙基哌嗪(i)将251mg上述化合物(13—1)和178mg三乙胺溶于2ml二氯甲烷中，并于-10℃在10分钟内滴加到含183mg甲磺酰氯的二氯甲烷溶液中，搅拌15分钟。向反应溶液中加入二氯甲烷后，依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到310mg残余物。
(ii)向63mg氢化钠(含量60％)中加入1ml二氯甲烷，然后于室温在10分钟内滴加含289mg 2—巯基烟酸乙酯的二甲基甲酰胺溶液(1ml)，然后搅拌30分钟。于室温在10分钟内将此溶液滴加到上述残余物的二甲基甲酰胺溶液中(2ml)，再搅拌3小时。
向此反应溶液中加入水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。反应液然后用水和饱和盐水依次洗涂，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到669mg残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到351mg目标化合物(13—2)。收率91％。
NMR(CDCl3)δ1.04(6H，d，J＝6.3Hz)，1.38(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.4-2.6(4H，m)，2.71(1H，sep，J＝6.3Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.09(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝7.8Hz，1.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)(3)(R)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—异丙基哌嗪向351mg上述化合物(13—2)中加入5ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)，于室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠碱化后，反应液用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到279mg残余物。将此残余物溶于5ml二氯甲烷中，依次加入129mg吲哚—2—羧酸，123mg1—羟基苯并三唑和154mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，于室温搅拌15小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到411mg残余物。用硅胶柱层析纯化(洗溶液乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，得到354mg目标化合物(13—3)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，1.3 5(3H，t，J＝7.0Hz)，2.50(4H，bs)，2.68(1H，sep，J＝6.4Hz)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.9(5H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.6-5.8(1H，m)，6.94(1H，s)，7.0-7.1(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.3Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.54(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，10.05(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—异丙基哌嗪将308mg上述化合物(13—3)溶于3ml四氢呋喃中，然后依次加入74mg氢氧化锂水合物，3ml水和2ml甲醇，并于室温于搅拌2小时。将反应溶液浓缩至约41ml后，用10％柠檬酸中和，用二氯甲烷萃取(15ml×3)。用饱和盐水洗涤后，反应溶液用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。得到211mg目标化合物(13—4)，收率72％IR (KBr)cm-11720，1630，1550，1450NMR (DMSO-d6)δ1.00(6H，d，J＝6.4Hz)，2.4-2.9(5H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.8(3H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9Hz，1.8Hz)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.56(1H，bs)旋光[α]D25＝-103.9°(c＝1.0，DMSO)实施例14(1)(S)—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用4.20g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(1—丁基戊基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到2.96g标题化合物(14—1)。收率51％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(13H，m)，1.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.75(1H，bd)(2)(S)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(2)(i)的步骤，用2.50g上述化合物(14—1)作为起始物，制得2.88g目标化合物(14—2)。收率96％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.4(12H，m)，l.49(9H，s)，2.2-2.4(1H，m)，2.4-2.6(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.55(1H，bd)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(2)(ii)的步骤，用2.88g上述化合物(14—2)作为起始物，制得1.90g目标化合物(1 4—3)。收率58％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.6(15H，m)，1.40(9H，s)，2.2-2.7(5H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.10(1H，dd，J＝7.6Hz，5.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.61(1H，dd，J＝5.2Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(3)的步骤，用1.90g上述化合物(14—3)作为起始物，制得1.31g目标化合物(14—4)。收率65％NMR (CDCl3)δ0.8-1.0(6H，m)，1.1-1.5(15H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.58(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.50(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(1—丁基戊基)哌嗪同实施例13(4)的步骤，用1.20g上述化合物(14—4)作为起始物，制得1.26g目标化合物(14—5)。收率97％IR (KBr)cm-12960，2930，1710，1630，1550NMR (DMSO-d6)δ0.8-1.0(6H，m)，1.0-1.5(12H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.8-4.0(1H，m)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.3(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.9Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.67(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝7.6Hz)， 11.54(1H，s)旋光[α]D25＝-69.2°(c＝1.0，DMSO)实施例15(1)(S)—4—二异丙基甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例13(1)相同的步骤，用5.60g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—二异丙基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到4.38g标题化合物(15—1)。收率61％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.50(9H，s)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.7(5H，m)，3.7-3.9(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.73(1H，bd)(2)(R)—4—二异丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例13(2)的步骤，用4.00g上述化合物(15—1)作为起始物，制得3.40g目标化合物(15—2)。收率59％。
NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.40(9H，s)，1.3-1.5(3H，m)，1.7 0(1H，bs)，1.8-2.0(2H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.40(2H，q，J＝7.4Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(3)(R)—4—二异丙基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例13(3)的步骤，用3.00g上述化合物(15—2)作为起始物，制得2.70g目标化合物(15—3)。收率83％NMR(CDCl3)δ0.8-1.0(12H，m)，1.3 9(3H，t，J＝7.6Hz)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.3 6(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-)7.4(5H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，8.2-8.3(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)，9.49(1H，bs)(4)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二异丙基甲基哌嗪同实施例13(4)的步骤，用2.50g上述化合物(15—3)作为起始物，制得2.19g目标化合物(15—4)。收率92％。
IR (KBr)cm-12960，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.8-2.0(12H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-4.0(5H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.4(4H，m)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.60(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-73.4°(c＝0.9，DMSO)实施例16(1)(S)—4—二环己基甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪按照与实施例13(1)相同的步骤，用7.00g N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—二环己基甲基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到6.43g标题化合物(16—1)。收率58％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.8(11H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.3-3.9(7H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.72(1H，bd)(2)(S)—4—二环己基甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例13(2)(i)的步骤，用6.00g上述化合物(16—1)作为起始物，制得6.31g目标化合物(16—2)。收率90％。
NMR(CDCl3)δ0.9-1.4(11H，m)，1.49(9H，s)，1.5-1.9(11H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.08(3H，s)，3.4-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.9-5.0(1H，m)，5.52(1H，bd)
(3)(R)—4—二环己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例13(2)(ii)的步骤，用6.31g上述化合物(16—2)作为起始物，制得4.39g目标化合物(16—3)。收率60％NMR (CDCl3)δ1.40 (9H，s)，0.9-1.9(25H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.4-3.9(5H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.0-7.2(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)(4)(R)—4—二环己基甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例13(3)的步骤，用4.00g上述化合物(16—3)作为起始物，制得3.51g目标化合物(16—4)。收率82％NMR (CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)， 1.40(3H，t，J＝7.6Hz)，1.4-1.8(11H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.36(2H，q，J＝7.6Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.90(1H，s)，7.0-7.4(4H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.70(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.57(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)，9.60(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二环己基甲基哌嗪同实施例13(4)的步骤，用3.00g上述化合物(16—4)作为起始物，制得2.54g目标化合物(16—5)。收率89％
IR (KBr)cm-12920，2850，1700，1630，1550NMR (CD3OD+CDCl3)δ0.9-1.3(11H，m)，1.5-1.8(11H，m)，2.0-2.2(1H，m)，2.7-2.9(4H，m)，3.4-4.0(6H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.0Hz，1.8Hz)，8.59(1H，dd，J＝5.4Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝-66.4°(c＝0.9，DMSO)实施例17(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪向606mg(S)—4—二苯甲基—1—(2—叔丁氧羰基氨基—3—羟基)丙酰哌嗪加入10ml二氯甲烷，然后加入188mg三乙胺和1ml二氯甲烷。于-10℃向此反应液中加入180mg甲磺酰氯和4ml二氯甲烷，搅拌10分钟后，加入20ml饱和碳酸氢钠，于室温搅拌30分钟。除去水层后。反应液依次用10％盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，然后用无水碳酸钠干燥，减压蒸去溶剂。将此反应液于0℃在氩气存在下滴加到含100mg氢化钠和392mg2—甲氧羰基—3—巯基比嗪的10ml二甲基甲酰胺悬液中，然后于室温搅拌12小时。用30ml乙酸乙酯稀释反应液，用水(30ml×3)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到352mg目标化合物(17—1)。收率59％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.00(3H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.52(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.5(10H，m)，8.34(1H，d，J＝2.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)
(2)(R)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—甲氧羰基吡嗪—2—基)硫基]丙酰哌嗪将2ml4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)加到170mg上述化合物(17—1)中，于室温下搅拌20分钟。反应液用5ml乙酸乙酸稀释，用饱和碳酸氢钠调节PH至8，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，然后加入10ml二氯甲烷、66mg吲哚—2—羧酸、66mg1—乙基—3—(3’—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和47mg1—羟基苯并三唑水合物，并于温搅拌10小时。向反应液中加入20ml乙酸乙酯，再依次用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酸＝1/1)得到99mg目标化合物(17—2)。收率55％NMR (CDC13)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.5-3.9(5H，m)，3.88(3H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.96(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝14.3Hz，14.3Hz)，7.1-7.4(11H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.82(1H，d，J＝9.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)， 8.36(1H，d，J＝2.2Hz)，9.72(1H，s)(3)(R)—1—[3—(3—羧基吡嗪—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪向800mg上述化合物(17—2)中加入2ml甲醇、1ml四氢呋喃和1ml水，以溶解此化合物，然后加入200mg氢氧化锂水合物，于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂，残余物用10ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸洗涤。用无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂，得到730mg目标化合物(17—3)。收率93％
IR (KBr)cm-11630，1550，1450NMR (CDCl3)δ2.4-2.6(4H，m)，3.2-3.5(2H，m)，3.6-3.9(4H，m)，4.21(1H，s)，5.52(1H，bs)，6.99(1H，s)，7.08(1H，d，J＝15.4Hz)，7.1-7.7(12H，m)，7.45(1H，d，J＝9.2Hz)，7.58(1H，d，J＝9.2Hz)，8.23(1H，bs)，8.47(1H，bs)，9.68(1H，s)旋光[α]D25＝-66.9°(c＝0.1，DMSO)实施例18(1)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用867mgN—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(9—芴基)哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到839mg标题化合物(18—1)。收率64％NMR (CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.5-2.7(4H，m)，3.3-3.4(1H，m)，3.5-3.8(6H，m)，4.5-4.6(1H，m)，4.86(1H，s)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.6Hz)，7.68 (2H，d，J＝7.6Hz)(2)(S)—4—(9—芴基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪同实施例1(2)的步骤，用839mg上述化合物(18—1)作为起始物，制得939mg目标化合物(18—2)。收率98％NMR (CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.62(4H，bs)，2，98(3H，s)，3.5-3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.86(1H，s)， 4.8-5.0(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.2-7.4(4H，m)，7.59(2H，bd)，7.68(2H，d，J＝7.6Hz)(3)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基)—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(3)的步骤，用940mg上述化合物(18—2)作为起始物，并用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸乙酯甲酯，制得967mg目标化合物(18—3)。收率88％NMR (CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65(4H，bs)，3.0-3.2(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.03(1H，dd，J＝7.8Hz，4.6Hz)，7.2-7.4(4H，m)，7.60(2H，d，J＝7.6Hz)，7.69(2H，d，J＝7.6Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(5)的步骤，用960mg上述化合物(18—3)作为起始物，制得771mg目标化合物(18—4)。收率75％NMR (CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.64(4H，bs)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(1H，s)，5.5-5.7(1H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.4(8H，m)，7.5-7.7(6H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.6Hz，1.5Hz)，8.45(1H，dd，J＝4.0Hz，1.5Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(9—芴基)哌嗪同实施例1(6)的步骤，用750mg上述化合物(18—4)作为起始物，制得710mg目标化合物(18—5)。收率99％
IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.38(2H，bs)，2.73(2H，bs)，3.0-3.9(6H，m)，4.9 6(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，7.0-7.9(14H，m)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.5-8.7(1H，m)，8.7-9.0(1H，m)，11.57(1H，s)旋光[α]D25＝-121.1°(c＝0.9，DMSO)实施例19(1)(S)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪按照与实施例1(1)相同的步骤，用578mg N—叔丁氧羰基—O—四氢吡喃基—L—丝氨酸和1—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基哌嗪而不是1—二苯甲基哌嗪，得到465mg标题化合物(2—1)。收率50％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，2.30(4H，bs)，2.7-2.9(2H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.7-3.8(2H，m)，3.9 5(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.68(1H，bd)，7.0-7.2(8H，m)(2)(S)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪同实施例1(2)的步骤，用450mg上述化合物(19—1)作为起始物，制得520mg目标化合物(19—2)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.00(3H，s)，3.4-3.6(4H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.49(1H，bd)，7.0-7.2(8H.m)
(3)(R)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(3)的步骤，用500mg上述化合物(19—2)作为起始物，并用2—巯基烟酸乙酯代替2—巯基烟酸甲酯，制得534mg目标化合物(19—3)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.37(9H，s)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.4-3.8(5H，m)，3.94(1H，s)，3.9-4.1(2H，m)，4.3 8(2H，q，J＝7.1Hz)，4.9-5.1(1H，m)，5.46(1H，bd)，7.0-7.2(9H，m)，8.20(1H，dd，J＝7.8Hz，1.8Hz)，8.3 8(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)(4)(R)—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例1(4)和(5)的步骤，用530mg上述化合物(19—3)作为起始物，制得419mg目标化合物(19—4)。收率74％NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.2-2.4(4H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.93(1H，s)，4.0-4.1(2H，m)，4.3 4(2H，q，J＝7.0Hz)，5.5-5.7(1H，m)，6.89(1H，s)，7.0-7.4(12H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.9Hz，1.8Hz)，8.46(1H，dd，J＝4.6Hz，1.8Hz)，9.58(1H，s)(5)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—(10，11—二氢—5H—二苯并[a，d]环庚烯—5—基)哌嗪同实施例1(6)的步骤，用410mg上述化合物(19—4)作为起始物，制得358mg目标化合物(19—5)。收率91％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(DMSO-d6)δ2.19(4H，bs)，2.6-2.9(2H，m)，3.1-3.8(6H，m)，3.8-4.0(2H，m)，3.95(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，7.0-7.3(12H，m)，7.43(1H，d，J＝8.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz)，8.5-8.6(1H，m)，8.8-8.9(1H，m)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-52.2°(c＝1.3，DMSO)实施例20(1)(R)—1—[2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基—3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1的(4)和(5)的步骤，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶(实施例2的化合物(2—3))，和5—氯吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸，制得5.01g目标化合物(20—1)。收率74％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.65(1H，bt)，3.13(1H，bt)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.79(1H，s)，6.9-7.4(14H，m)，7.49(1H，s)，7.9-8.1(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.85 and 10.00(total 1H，srespectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1(6)的步骤，用5.00g上述化合物(20—1)作为起始物，制得4.46g目标化合物(20—2)。收率93％IR(KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.9-1.3(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.3-2.8(2H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，4.3-4.6(2H，m)，5.4-5.7(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.4 6(1H，bs)，8.2-8.4(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)旋光[α]D25＝-61.5°(c＝20.9，DMSO)实施例21(1)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌啶同实施例1中(4)和(5)的步骤，用6.00g(R)—1—[3—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲哌啶(实施例2的化合物(2—3))，和5—甲氧基吲哚—2—羧酸而非吲哚—2—羧酸作为起始物，制得5.18g目标化合物。收率77％。
NMR(CDCl3)δ1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.5(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)，2.9-3.2(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.8(1H，m)，3.81(3H，s)，4.2-4.5(3H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.5-5.8(1H，m)，6.83(2H，s)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.4(11H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝12.4Hz，4.1Hz)，9.64 and 9.70(total 1H，s respectively)(2)(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶同实施例1(6)的步骤，用5.00g上述化合物(21—1)作为起始物，制得4.51g目标化合物(21—2)。收率94％IR (KBr)cm-11700，1620，1550，1450NMR (CDCl3)δ1.0-1.3(2H，m)，1.5-1.9(2H，m)， 2.3-2.5(1H，m)，2.5-2.8(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.49(1H，t，J＝9.9Hz)，3.73(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.5-4.8(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，6.8-7.0(3H，m)，6.88(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.1-7.4(10H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.43(1H，dd，J＝11.0Hz，3.1Hz)，10.75(1H，s)旋光[α]D25＝-55.8°(c＝1.2，DMSO)实施例22(1)(R)—1—[3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰—4—二苯甲在哌嗪同实施例1中(2)和(3)的步骤，用2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪(实施例1的化合物(1—1))、和(1，2—二氢—2—硫代—3—吡啶基)磷酸二异丙基酯而非2—巯基烟酸甲酯，制得3.34g目标化合物(21—1)。收率96％。
NMR (CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝6.1Hz)，1.28(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38(9H，s)，1.39(6H，d，J＝6.1Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.5-3.9(5H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.51(1H，bd)，7.02(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.34(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)
(2)(R)—1—[2—氨基—3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1(4)的步骤，用1.34g上述化合物(22—1)作为起始物，制得1.11g目标化合物(22—2)。收率97％NMR (CDCl3)δ1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.29(3H，d，J＝6.3Hz)，1.41(6H，d，J＝6.3Hz)，1.86(2H，bs)，2.3-2.6(4H，m)，2.89(1H，dd，J＝13.9Hz，9.5Hz)，3.5-3.9(5H，m)，4.04(1H，dd，J＝9.5Hz，3.4Hz)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，7.04(1H，ddd，J＝7.3Hz，4.6Hz，2.3Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.30(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)(3)(R)—1—[3—(3—二异丙氧基磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例1(5)的步骤，用1.11g上述化合物(22—2)作为起始物，制得1.37g目标化合物(22—3)。收率99％NMR (CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.29(3H，d，J＝6.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.2Hz)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.9(6H，m)，4.22(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.85(1H，s)，7.0-7.5(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，ddd，J＝14.1Hz，7.3Hz，2.3Hz)，8.42(1H，ddd，J＝4.6Hz，2.3Hz，2.3Hz)，9.51(1H，bs)
(4)(R)—4—二苯甲基—1—[3—(3—磷酰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪将458mg上述化合物(22—3)溶于6ml二甲基甲酰胺，然后加入1.16g溴代三甲基甲硅烷，于室温搅拌18小时。向反应液中加入水，滤出沉淀的结晶，用水洗，然后减压干燥，得到334mg标题化合物(22—4)。收率82％。
IR(KBr)cm-11640，1540，14 60，1380NMR(DMSO-d6)δ2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.9(6H，m)，4.37(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.5(15H，m)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.9-8.1(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.90(1H，d，J＝7.9Hz)，11.56(1H，s)旋光[α]D25＝-40.3°(c＝1.2，DMSO)实施例23(1)(S)—1—(4—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰—4—二苯甲基哌嗪将2.0gN—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—苄酯溶于30ml四氢呋喃中，再加入1.8g1—二苯甲基哌嗪、1.47gN，N’—二环己基碳化二亚胺和960mg1—羟基苯并三唑水合物，于室温搅拌3小时。反应液50ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶柱层析将其纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷二1/1)，得到3.3g目标化合物((23—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)
(2)(S)—4—二苯甲基—1—(5—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰哌嗪向1.0g上述化合物(23—1)中加入50ml乙醇，然后加入132mg硼氢化钠，加热回流3小时。减压蒸去溶剂后，反应液用50ml乙酸乙酯稀释，用10％氯化铵、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到586mg目标化合物(23—2)。收集72％。
NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-1.8(4H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，4.20(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.53(1H，d，J＝7.3 Hz)，7.1-7.6(10H，m)(3)(S)—1—(5—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰基—4—二苯甲基哌嗪向2.0g上述化合物(23—2)中加入30ml二氯甲烷将其溶解，然后加入568mg三乙胺。于0℃下加入588mg甲磺酰氯及10ml二氯甲烷，搅拌此混合物5分钟。加入50ml饱和碳酸氢钠后，室温下搅拌30分钟，去除水层。用10％盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，然后加入15ml N，N’—二甲基咪唑烷酮。在氩气存在下将此混合物加到556mg叠氮化钠中，于室温下搅拌10小时。反应溶液用50ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤(30ml×3)，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到1.6g目标化合物(23—3)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.0(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.22(1H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.45(1H，bd)，7.1-7.4(10H，m)
(4)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向205mg上述化合物(23—3)中加入10ml1，2—二氯乙烷和120mg乙炔二羧酸二甲酯，加热回流5小时。减压蒸去溶剂后，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到238mg目标化合物(23—4)。收率90％NNR(CDCl3)δ1.21(9H，s)，1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.7(6H，m)，3.98(3H，s)，4.15(3H，s)，4.23(1H，s)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—1—[5—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向982mg上述化合物(23—4)中加入3ml三氟乙酸，然后于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂后，反应液用20ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂后，残余物用20ml二氯甲烷溶解。加入247mg吲哚—2—羧酸、248mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和175mg1—羟基苯并三唑水合物，然后于室温搅拌10小时。向此反应液中加入50ml乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到844mg目标化合物(23—5)。收率82％。
NNR(CDCl3)δ1.5-2.1(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.9 6(3H，s)，4.05(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.8(2H.m)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.8(16H，m)，9.55(1H，bs)
(6)(S)—l—[5—(4，5—二羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰—4—二苯甲基哌嗪向380ml上述化合物(23—5)中加入4ml四氢呋喃、4ml甲醇和2ml水，将此化合物溶解。加入180mg氢氧化锂水合物，然后于室温搅拌30分钟。减压蒸去溶剂后，反应液用10ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到332mg目标化合物(23—6)。收率90％。
IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.6-2.1(4H，m)，2.3-2.7(4H，m)，3.2-3.8(4H，m)，4.02(1H，s)，4.92(2H，bs)，5.12(1H，bs)，7.0-7.8(16H，m)，8.1-8.3(1H，m)，11.23(1H，s)旋光[α]D25＝+16.8°(c＝1.2，DMSO)实施例24(1)(S)—1—[4—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(3)的步骤，用7.10g(S)—4—二苯甲基—1—(4—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪作为起始物，制得5.00g目标化合物(24—1)收率89％NMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.6-1.9(1H，m)，2.3-2.5(5H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丁酰哌嗪同实施例23(4)的步骤，用5.00g上述化合物(24—1)和丙炔酸甲酯而非乙炔二羧酸二甲酯作为起始物，制得0.84g目标化合物(24—2)。收率14％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(6H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.88(3H，s)，4.21(1H，s)，4.5-5.0(2H，m)，5.2-5.3(1H，m)，5.65(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.10(1H，s)(3)(S)—1—[4—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(5)和(6)的步骤，用0.80g上述化合物(24—2)作为起始物，制得0.39g目标化合物(24—3)。收率46％IR(KBr)cm-11700，1650，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.3-2.7(6H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.50(1H，s)，4.8-5.1(3H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.10(1H，s)旋光[α]D25＝-3.5°(c＝0.2，DMSO)实施例25(1)(S)—1—(3—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(1)的步骤，用3.00gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯作为起始物，制得7.40g目标化合物(25—1)。收率98％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.34(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.21(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.09(2H，s)，5.54(1H，bd)，7.1-7.6(10H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用7.40g上述化合物(25—1)作为起始物，制得5.82g目标化合物(25—2)。收率91％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.3 9(4H，bs)，2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.24(1H，s)，4.7-5.0(1H，m)，5.7 4(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.00(1H，bs)(3)(S)—4—二苯甲基—1—(3—琥珀酰亚胺氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰哌嗪向5.80g上述化合物(25—2)中加入30ml乙腈，然后加入1.18g吡啶及10ml乙腈。再加入悬浮于20ml乙腈中的4.23g二琥珀酰亚胺基草酸酯，然后于室温搅拌1小时。减压蒸镏反应溶液，生成的残余物溶于60ml乙酸乙酯中，用水洗(40ml×3)，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到6.96g目标化合物(25—3)。收率99％NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.80(4H，s)，2.7-3.1(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.25(1H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(4)(S)—4—二苯甲基—1—(4—羟基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰哌嗪向6.00g上述化合物(25—3)中加入60ml四氢呋喃以溶解此化合物，然后加入1.00g硼氢化钠，于室温下搅拌1小时。减压蒸镏反应液，将形成的残余物溶于60ml乙酸乙酯中，用10％盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.14g目标化合物(25—4)。收率65％
NMR(CDCl3)δ1.2-1.6(1H，m)，1.7-2.0(1H，m)，1.43(9H，s)，2.38(4H，bs)，3.3-3.9(7H，m)，4.24(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.78(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(5)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—叔丁氧羰基氨基]丁酰基哌嗪向上述化合物(25—4)中加入1.34g三乙胺和20ml二氯甲烷将其溶解，搅拌并冷却至-10℃。向此反应溶液中滴加含1.52g甲磺酰氯和10ml二氯甲烷的溶液。滴加完后5分钟，用二氯甲烷稀释反应溶液，然后用饱和碳酸氢钠、10％盐酸和饱和碳酸氢钠依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.48g残余物。
将此残余物溶于35ml二甲基甲酰胺中，加入1.68g 2—巯基烟酸乙酯和1.27g碳酸钾，于室温下搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗数次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到3.73g残余物。经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2.90g目标化合物(25—5)。收率71％NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，1.48(9H，s)，2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.52 and 3.6-3.8(total 4H，bs，m)，4.19(1H，s)，4.2-4.5(2H，m)，4.6-4.g(1H，m)，5.59(1H，bd)，6.9-7.1(1H，m)，7.1-7.5(10H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)(6)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(3—乙氧羰基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用2.90g上述化合物(25—5)作为起始物，制得2.16g目标化合物(25—6)。收率70％NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.0-2.5(6H.m)，3.1-3.4(2H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.15(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.2-5.5(1H，m)，6.8-7.0(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.7-8.0(1H，m)，8.10(1H，d，J＝7.6Hz)，8.3-8.4(1H，m)，9.09(1H，bs)(7)(S)—1—[4—(3—羧基呲啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用2.00g上述化合物(25—6)作为起始物，制得1.05g目标化合物(25—7)。收率55％IR(KBr)cm-11700，1630，1550，1450NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.0-2.6(6H，m)，3.1-3.4(2H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.20(1H，s)，5.2-5.4(1H，m)，6.9-7.6(15H，m)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.6Hz，1.8Hz)，8.40(1H，dd，J＝5.6Hz，1.8Hz)旋光[α]D25＝+1.0°(c＝1.0，DMSO)实施例26(1)(S)—1—(4—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将674mg N—叔丁氧羰基—L—谷氨酸γ—苄酯、554mg1—二苯甲基哌嗪和337mg1—羟基苯并三唑水合物溶于13ml二氯甲烷，然后加入421mg1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，并于室温下搅拌14小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到1.38g残余物，用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到971mg目标化合物(26—1)。收率85％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(2H，bs)，5.48(1H，bd)，7.1-7.5(15H，m)(2)(S)—1—(4—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将914mg上述化合物(26—1)溶于7ml四氢呋喃中，然后加入202mg氢氧化锂水合物，7ml水和4ml甲醇，室温搅拌1小时。将反应液浓缩至约10ml后，用乙醚洗涤(10ml×3)。然后加入10％柠檬酸中和后，反应液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到708mg目标化合物(26—2)。收率92％。
NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，1.5-2.0(2H，m)，2.2-2.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.66(1H，bd)，7.2-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[4—(4—甲氧羰基氨基]丁酰基哌嗪将385mg上述化合物(26—2)溶于7ml二甲基甲酰胺，然后依次加入330mg二苯基磷酰基叠氮化物、221mg碳酸钾和317mg异氰基乙酸甲酯，于室温搅拌19小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和盐水后用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤反应溶液。用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，得到791mg残余物。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到313mg目标化合物(26—3)。收率70％。
NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.7-2.2(2H，m)，2.3-2.5(4H，m)，3.10(2H，bt)，3.4-3.6(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.87(3H，s)，4.24(1H，s)，4.5-4.7(1H，m)，5.56(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)，7.7 4(1H，s)(4)(S)—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—4—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪向313mg上述化合物(26—3)中加入2ml 4N氯化氢(乙酸乙酯溶液)然后室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠使反应液碱化后，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到219mg残余物。残余物溶于4ml二氯甲烷，然后依次加入84mg吲哚—2—羧酸、80mg1—羟基苯并二唑水合物和100mg1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，于室温下搅拌24小时。然后浓缩反应液，加入10ml乙酸乙酯。反应液依次用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到293mg残余物。残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯)得到268mg目标化合物(26—4)。收率79％NMR(CDCl3)δ1.9-2.4(6H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.4 5(2H，bs)，3.64(2H，bs)，3.80(3H，s)，4.18(1H，s)，5.1-5.3(1H，m)，7.0-7.4(14H，m)，7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，s)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，9.96(1H，bs)(5)(S)—1—[4—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丁酰基—4—二苯甲基哌嗪将268mg上述化合物(26—4)溶于3ml四氢呋喃中，然后依次加入3ml水、56mg氢氧化锂水合物和2ml甲醇，于室温搅拌1.5小时。浓缩至约4ml后，加入10％柠檬酸中和反应液，用二氯甲烷萃取。反应液用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到248mg目标化合物(26—5)。收率94％IR(KBr)cm-11710，1630，1550，1450NMR(CDCl3)δ1.9-2.5(6H，m)，2.9-3.8(6H，m)，4.13(1H，s)，5.1-5.4(1H，m)，6.9-7.5(15H，m)，7.72(1H，s)，8.36(1H，bd)，9.84(1H，bs)旋光[α]D25＝+7.9°(C＝1.0，DMSO)实施例27(1)(S)—1—(3—苄氧羰基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(1)的步骤，从1.62gN—叔丁氧羰基—L—天冬氨酸β—苄酯制得2.71g目标化合物(27—1)。收率97％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.4(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝15.9Hz，5.8Hz)，2.82(1H，dd，J＝15.9Hz，6.8Hz)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.05(1H，d，J＝14.9Hz)，5.14(1H，d，J＝14.9Hz)，5.44(1H，bd)，7.1-7.4(15H，m)(2)(S)—1—(3—羧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(2)的步骤，用2.62g上述化合物(27—1)作为起始物，制得2.02g目标化合物(27—2)。收率92％NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝15.8Hz，5.6Hz)，2.7 6(1H，dd，J＝15.8Hz，6.8Hz)，3.4-3.8(4H，m)，4.23(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.71(1H，bd)，7.1-7.3(6H，m)，7.3-7.5(4H，m)
(3)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基哌嗪同实施例26(3)的步骤，用934mg上述化合物(27—2)作为起始物，制得536mg目标化合物(27—3)。收率49％NMR(CDCl3)δ1.34(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.2-3.4(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.89(3H，s)，4.26(1H，s)，4.8-5.0(1H，m)，5.50(1H，bd)，7.1-7.4(6H，m)，7.4-7.5(4H，m)，7.75(1H，s)(4)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基噁唑—5—基)]丙酰基哌嗪同实施例26(4)的步骤，用521mg上述化合物(27—3)作为起始物，制得489mg目标化合物(27—4)。收率87％NMR(CDCl3)δ2.3-2.5(4H，m)，3.4-3.8(6H，m)，3.77(3H，s)，4.22(1H，s)，5.4-5.6(1H，m)，6.96(1H，s)，7.0-7.4(13H，m)，7.51(1H，bd)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.69(1H，s)，9.62(1H，bs)(5)(S)—1—[3—(4—羧基噁唑—5—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例26(5)的步骤，用412mg上述化合物(27—4)作为起始物，制得352mg目标化合物(27—5)。收率87％IR(KBr)cm-11720，1630，1540，1450NMR(DMSO-d6)δ2.1-2.4(4H，m)，3.3-3.7(6H，m)，4.29(1H，bs)，5.2-5.4(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.2Hz，7.2Hz)，7.1-7.5(13H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，8.27(1H，s)，8.87(1H，d，J＝8.2Hz)，11.52(1H，s)
旋光[α]D25＝-53.9°(c＝1.2，DMSO)实施例28(1)(a)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1基)—2—叔丁氧羰基氨基]戊酰基哌嗪(b)(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊酰基哌嗪同实施例23(4)的步骤，用1.00g(S)—1—(5—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)戊酰基—4—二苯甲基哌嗪(实施例23的化合物(23—3))和丙炔酸甲酯(而非乙炔二羧酸二甲酯)作为起始物，分别制得274mg目标化合物(28—1)a和902mg化合物(28—1)b。收率90％aNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.5-1.6(4H，m)，2.2-2.5(4H，m)，3.4-3.6(4H，m)，3.88(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.8(3H，m)，5.55(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.4-2.1(4H，m)，2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.94(3H，s)，4.20(1H，s)，4.3-4.5(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，5.12(1H，bd)，7.1-7.5(11H，m)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—5—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊酰基哌嗪同实施例23(5)的步骤，用244mg上述化合物(28—1)作为起始物，制得224mg目标化合物(28—2)。收率76％
NMR(CDCl3)δ1.4-1.8(4H，m)，2.2-2.4(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.21(1H，s)，4.6-4.8(2H，m)，5.1-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.09(1H，s)，9.9-10.0(1H，m)(3)(S)—1—[5—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]戊酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用224mg上述化合物(28—2)作为起始物，制得207mg目标化合物(28—3)。收率95％IR(KBr)cm-11630，1540，1450N-MR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.3-2.6(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.7-4.9(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.6(13H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.05(1H，s)旋光[α]D25＝+24.8°(c＝0.8，DMSO)实施例29(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)—5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]戊酰基哌嗪同实施例23(5)的步骤，用902mg(S)—4—二苯甲基—1—[5—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁羰基氨基]戊酰基哌嗪(实施例28的化合物(28—1)b)作为起始物制得582mg目标化合物(29—1)。收率60％NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.96(3H，s)，4.20(1H，s)，4.42(2H，t，J＝13.7Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，s)(2)(S)—1—[5—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羧基氨基]戊酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用486mg上述化合物(29—1)作为起始物，制得427mg目标化合物(29—2)。收率90％IR(KBr)cm-11630，1550，1450NMR(CD3OD)δ1.5-2.1(4H，m)，2.4-2.5(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，4.20(1H，s)，4.41(2H，t，J＝13.2Hz)，5.0-5.2(1H，m)，7.0-7.4(13H，m)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.15(1H，s)旋光[α]D25＝+27.8°(c＝1.0，DMSO)实施例30(1)(S)—1—(3—叠氮—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基—4—二苯甲基哌嗪将2.20g(S)—4—二苯甲基—1—(3—甲磺酰氧基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰基哌嗪作为起始物，溶于40ml二甲基甲酰胺，然后加入0.55g叠氮化钠，于80℃搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗三次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得到1.78g目标化合物(30—1)。收率84％NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.40(4H，bs)，3.4-3.8(6H，m)，4.25(1H，s)，4.6-4.8(1H，m)，5.54(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)a(S)—4—二苯甲基—1—[3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪b(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪将1.50g上述化合物(30—1)溶于15ml1，2—二氯乙烷中，然后加入0.81g丙炔酸甲酯，加热回流4小时。减压蒸去溶剂，得到1.91残余物。用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.05g目标化合物(30—2)和0.32g化合物(30—2)b。收率a60％，b18％aNMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.2-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.95(3H，s)，4.23(1H，s)，4.5-4.7(2H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.53(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.14(1H，s)bNMR(CDCl3)δ1.26(9H，s)，2.3-2.6(4H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.88(3H，s)，4.27(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.60(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)，8.07(1H，s)(3)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用1.00g上述化合物(30—2)作为起始物，制得0.90g目标化合物(30—3)。收率84％NMR(CDCl3)δ2.1-2.5(4H，m)，3.3-3.7(4H，m)，3.80(3H，s)，4.16(1H，s)，4.78(2H，bs)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝7.8Hz)，8.24(1H，s)，9.74(1H，s)(4)(S)—1—[3—(4—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用0.90g上述化合物(30—3)作为起始物，制得0.51g目标化合物(30—4)。收率58％
IR(KBr)cm-11720，1640，1550，1450NMR(CD3OD)δ2.1-2.5(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，4.19(1H，s)，4.7-5.1(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.62(1H，d，J＝8.2Hz)，8.50(1H，s)旋光[α]D25＝-64.8°(c＝1.0，DMSO)实施例31(1)(S)—1—[3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰基—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(4)的方法，用2.00g(S)—1—(3—叠氮基—2—叔丁氧羰基氨基)丙酰—4—二苯甲基哌嗪作为起始物制得2.01g目标化合物(31—1)。收率77％NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，2.3-2.5(4H，m)，3.63(4H，bs)，3.9 5(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(1H，s)，4.6-5.0(2H，m)，5.1-5.3(1H，m)，5.47(1H，bd)，7.1-7.5(10H，m)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—(4，5—二甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的步骤，用2.00g上述化合物(31—1)作为起始物，制得1.64g目标化合物(31—2)。收率76％NMR(CDCl3)δ2.2-2.6(4H，m)，3.4-3.7(4H，m)，3.73(3H，s)，3.91(3H，s)，4.21(1H，s)，4.8-5.2(2H，m)，5.5-5.7(1H，m)，7.0-7.7(16H，m)，9.42(1H，s)(3)(S)—1—[3—(4，5—二羧酸—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪同实施例23(6)的步骤，用1.60g上述化合物(31—2)作为起始物，制得1.19g目标化合物(31—3)。收率78％
IR(KBr)cm-11720，1640，1540，1490NMR(CD3OD)δ2.40(4H，bs)，3.5-3.8(4H，m)，4.29(1H，s)，4.9-5.1 and 5.2-5.4(total 2H，m respectively)，5.7-5.9(1H，m)，7.0-7.5(14H，m)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)旋光[α]D25＝-108.6°(c＝1.2，DMSO)实施例32(1)(S)—4—二苯甲基—1—[2—(吲哚—2—基)羰基氨基—3—[5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)]丙酰哌嗪同实施例23(5)的方法，用(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—甲氧羰基—1，2，3—三唑—1—基)—2—叔丁氧羰基氨基]丙酰哌嗪(实施例30的化合物(30—2)b)作为起始物，制得0.28g目标化合物(32—1)。收率80％NMR(CDCl3)δ2.42(4H，bs)，3.6-3.8(4H，m)，3.80(3H，s)，4.24(1H，s)，4.9-5.2(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，6.9 5(1H，bs)，7.0-7.5(14H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，8.05(1H，s)，9.22(1H，s)(2)(S)—4—二苯甲基—1—[3—(5—羧基—1，2，3—三唑—1—基)—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰哌嗪同实施例23(6)的步骤，用0.28g上述化合物(32—1)作为起始物，制得0.22g目标化合物(32—2)。收率80％IR(KBr)cm-11720，1640，15 50，1450NMR(CD3OD)δ2.58(4H，bs)，3.6-3.9(4H，m)，4.49(1H，s)，4.9-5.3(2H，m)，5.6-5.8(1H，m)，7.0-7.7(15H，m)，8.00(1H，s)
旋光[α]D25＝-86.6°(c＝0.9，DMSO)下面描述本发明化合物的抗CCK作用的试验和结合率试验。
在离体豚鼠回肠中的抗缩胆囊素(CCK)作用将一雄性豚鼠(Hertley种)打击并放血处死后，取出一段回肠，以0.5g的张力悬于一Magnus管中，管中含有30mlTyrode′s液(Na-Cl136.9mM，KCl2.68mM，CaCl21.8mM，MgCl21.05mM，NaH2PO40.42mM，NaHCO311.9mM和葡萄糖5.55mM)，于37℃通入含5％CO2的混合O2。通过一杠杆以等张性将收缩变化记录在烟熏纸上。
将此段回肠静置30分钟，然后加入1×10-8M CCK—8进行收缩。冲洗后，重复数次。由CCK—8引起的收缩稳定后，加入试验化合物。5分钟后测定加入1×10-8M CCK所产生的收缩。比较由CCK—8引起的收缩和试验化合物存在下CCK—8引起的收缩，所得IC50值(CCK—8引起的收缩被50％抑制时试验物质的浓度)示于表2中。
表2中所示化合物号表示实施例中目标化合物的序号。
表2离体豚鼠回肠中的抗CCK作用
外周受体(CCK—A)及中枢受体(CCK—B)的结合率试验按Van Dijik等的方法(The Journal of Neuroscience，Vol，4，pp.1021—1033，1984)进行CCK受体标准的制备及CCK—8结合抑制试验。
体重250—300g的雄性大鼠(日本实验室动物)经断头处死，取出其胰腺和大脑，浸于冷Hepes缓冲液中。将这些组织用Potter均化器悬浮后，此悬液于48,000×g离心10分钟。形成的残余物加入冷Hepes缓冲液再悬浮，于48,000×g离心10分钟。将形成的残余物转入冷的培养缓冲液中。
每等份1ml的均化物在0.2nM[3H]—CCK—8和试验化合物存在下，在仅有载体存在下(测定100％的结合)，或在1μm冷的CCK—8存在下(测定非特异性结合)于25℃孵育60分钟。然后马上用浸于Hepes缓冲液中的Whatman玻璃GF/B滤器吸滤，并用冷Hepes缓冲液冲洗滤器。然后将滤器置于Aquasol—2中，用液体闪烁计数器测定放射活性。
从100％结合量与非特异性结合量之差确定对CCK受体的特异性结合量，从试验化合物对特异性结合的抑制率计算IC50值。这些数据示于表3中。
表3中所示化合物号表示实施例中目标化合物的序号。
表3
本发明化合物在体外nmol水平(10-9M)显示抗CCK的强活性。即，如试验实例的表2中所示，本发明化合物对于离体豚鼠回肠(体外)的IC50值为7.2×10-9M(化合物17)。另外，如本发明试验实施例的表3中所示，在对从大鼠胰腺细胞膜制备的CCK—A受体的结合试验中，本发明化合物显示强活性5.1×10-9M(化合物1)、4.3×10-9M(化合物2)、5.0×10-9M(化合物12)、6.0×10-9M(化合物10)和9.0×10-9M(化合物19)。即，本发明化合物在结合试验中显示强活性，比CR1505大约强165—350倍。
另外，这些化合物对来自鼠脑细胞膜的CCK—B受体显示相当弱的结合，比对CCK—A受体的选择性程度约大20—130000倍。
因此，本发明化合物可用于预防和治疗胰腺癌、胃癌、十二指肠溃疡、消化性溃疡、结肠炎、胆囊功能不良，特别是急性胰腺炎。
权利要求
1.下式(1)代表的氨基酸衍生物及其药用盐 其中，m为1—3的整数；n为0—1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；R1独立地代表C1—4直链或支链烷基；C3—8环烷基；被卤原子或C1—4烷氧基取代或未取代的苯基；或吡啶基；或两个R1和与它们键合的＞CH—基团一起形成二苯并[a，d]环庚烯基或芴基；R2代表被羧基或取代羧基取代的苯基；被羧基或取代羧基取代的吡啶基，被羧基或取代羧基取代的吡嗪基，被羧基或取代羧基取代的噁唑基、被一个或两个羧基或取代羧基取代的三唑基，或膦酰基吡啶基；及R3代表被选自卤原子、羟基、C1—4烷氧基和甲氧羰基乙基的取代基取代或未取代的吲哚基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为用氟原子或甲氧基取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R3为被选自氯原子、羟基和甲氧基的基团取代的吲哚基。
4.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌嗪。
5.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
6.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—氯吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
7.权利要求1的化合物，其为(R)—1—[3—(3—羧基吡啶—2—基)硫基—2—(5—甲氧基吲哚—2—基)羰基氨基]丙酰—4—二苯甲基哌啶。
全文摘要
公开了式(1)代表的化合物和其药用盐其中，m为1-3的整数；n为0-1的整数；A代表CH或氮原子，并与键合在羰基上的氮原子一起形成哌啶环或哌嗪环；RRR
文档编号C07D209/42GK1121515SQ95116200
公开日1996年5月1日 申请日期1995年9月6日 优先权日1994年10月27日
发明者小川正志, 森田正, 松田圣, 饭渕宣弘, 城所晋平 申请人:东菱药品工业株式会社
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