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2021-01-31 16:01:43|
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起点商标网 专利名称：6，7-二甲氧基-2，4(1h，3h)-喹唑啉二酮的制备法的制作方法
技术领域：
本发明属于一种化工产品，确切地说，它属于取代的邻硝基苯甲酸酯化、硝基还原形成邻氨基苯甲酸酯与脲环合成取代的杂环喹唑啉技术领域。本化合物为具有良好降血压作用的喹唑啉类a1受体阻滞剂的重要合成中间体，除在化学合成药物制备中有重要用途外，在其它化工产品中也可应用。
目前，6，7——二甲氧基——2，4(1H，3H)——喹唑啉二酮(I)的合成方法主要有三种，第一种是以4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)为原料，先与五氯化作用形成酰氯，再与无水甲醇反应生成甲酯，经催化氢化形成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与氰酸钾反应而制得(I)。
上述方法在Journal of Chemical society，PerkinTransactions，1979，1103(化学会志，珀金学报，1979，1103)和US 19723,644,354(美国专利19723,644,354)均有介绍。此路线的缺点为使用五氯化磷和无水甲醇，不便操作且价贵，同时要用催化氢化，在常压下使用贵金属铂催化，或用相对价廉的镍催化但需在高压下反应方能(II)进行。第二种方法同样以4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料，先还原为4，5——二甲氧基-2-氨基苯甲酸，与氰酸钾反应的产物在氢氧化钠存在下环合成(I)，也可由还原产物直接与尿素或氰酸钾在酸性下直接环合成(I)。 此路线的主要缺点是还原产物很不稳定，放置过程中极易变色，不利于使用和保存，此外，(II)被还原时或使用较贵的化学还原剂，如保险粉；或用加压催化氢化。此种方法在Journal of Chemical Society，1948；1759(化学会志〔英〕，1948；1759)；Jourmal of the Indian chemical Society 1970；47(11)1089(印度化学会会志，1970；47(11)1089)和Journal of Heterocyclic Chemistry，1983；20(6)1581(杂环化学杂志，1983；20(6)1581)有过介绍。第三种方法是以化合物(II)为原料，先氨解成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再催化氢化成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，再与氰酸钾环合成(I)。 此种方法在日本公开特许，19848473.558中有介绍，此种方法的缺点是4.5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺制备较为麻烦，且后步仍需催化氢化。
本发明的目的是提供一种6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮的制备方法。此方法需操作简便，中间体稳定，所有试剂价廉易得，有较大实用价值。
本发明的目的是通过下述方案实现的，从4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)出发，先在硫酸催化下进行甲酯化，生成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，再用铁粉还原为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，即可环合生成(I)， CH3CH2OH(IV) 其特征在于先在甲醇中加入4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸和浓流酸进行加热反应，(II)与甲醇及浓流酸的摩尔比为1∶30～100∶1.5～6，反复加热回流，滤取析出的结晶4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)，再将(III)在工业乙醇或乙醇与水的溶济中进行还原反应，以洁净的60～100目的新鲜铁粉为还原剂，电解质为盐酸或氯化铵，(III)与铁粉、水、95％乙醇、氯化铵的摩尔比为1∶2.5～8∶1～30∶90～150∶0.15～0.95，将溶剂加热、过滤，析出结晶为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(IV)，再将(IV)与尿素研细混匀，(IV)与尿素的摩小比为1∶1.2～5，将混合好的(IV)与尿素加热至135℃～185℃进行固相熔融反应，反应物基本固化后稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶，冷却至室温，过滤析出的结晶为6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
本发明的优点是，本发明路线的两个中间体对光和空气稳定，避免了以往工艺路线因中间体不稳定给操作和保存带来的不便，另外本发明使用的反应试剂，如铁粉、硫酸、氯化铵、尿素等价廉易得，避免了使用贵重金属做催化剂或使用较贵的化学试剂，再有就是反应条件较为简便，固相熔融反应不需使用反应溶媒，减小了反应器的容积。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
首先制备4.5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)。在500毫升园底瓶加入化合物(II)15克(0.066mol)，再加入甲醇200毫升(5mol)、浓硫酸10毫升(0.184mol)，加热回流4小时。放置室温过夜，滤取析出的结晶，母液继续加热回流，再滤取析出的结晶，(III)的外观为黄色结晶，熔点139～141℃，收率为90％。然后，制备4，5-二甲氧基-2-氨基甲酸甲酯(IV)，在500毫升的三口瓶中，加入95％乙醇165毫升，水15毫升在搅拌下加入铁粉10克(0.18克原子)、氯化铵1克(0.019mol)，加热微沸15分钟，向反应瓶中加入化合物(III)10克(0.04mol)，反应2小时后热滤，冷却、过滤析出的结晶为(IV)，熔点为127～129℃，收率为86％。最后制备6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(I)，在500毫升的三口瓶中，加入经过研细并混匀的(IV)10.5克(0.05mol)，尿素5.4(0.09mol)，加热到熔融并逐渐升温到160℃，待反应物基本固化稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶。冷却至室温，过滤析出的结晶为(I)。化合物(I)收率为65％。此种工艺路线中产生的中间体(III)、(IV)对光照和空气稳定，给操作和保存带来了方便，另外、所用试剂和催化剂价廉、反应条件较为简便、便于实现和推广。
权利要求
1.6，7——二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(I)的制备法，它由4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)出发，先在硫酸催化下进行甲酯化，生成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，再用铁粉还原为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，可环合生成6，7——二甲氧基2.4(1H，3H)——喹唑啉二酮。 CH3CH2OH(IV) 其特征在于先在甲醇中加入4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸和浓鎏酸进行加热反应。(II)与甲醇及浓流酸的摩尔比为1∶30～100∶1.5～6，反复加热回流，滤取析出的结晶4，5二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)，再将(III)在工业乙醇或乙醇与水的溶剂中进行还原反应，以洁净的60～100目的新鲜铁粉为还原剂，电解质为盐酸或氯化铵，(III)与铁粉、水、95％乙醇、氯化铵的摩尔比为1∶2.5～81～30∶90～150∶0.15～0.95。将熔剂加热过滤析出结晶为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(IV)，再将(IV)与尿素研细混匀，(IV)与尿素的摩尔比为1∶1.2～5，将混合好的(IV)与尿素加热至135℃～185℃进行固相溶融反应，反应物基本固化后稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶，冷却至室温，过滤析出的结晶为6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
全文摘要
本发明属于取代的邻硝基苯甲酸酯化、硝基还原形成邻氨基苯甲酸酯与脲环合成取代的杂环喹唑啉技术领域，它解决了以往工艺过程中的中间体不稳定，使用较贵的还原剂和需加压催化氢化的问题。本发明以4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸出发，经甲酯化后，生成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，环合生成本“化合物”。本发明中间体稳定，反应成本低。在制药和化工领域中均有重要用途。
文档编号C07D239/00GK1150948SQ9511393
公开日1997年6月4日 申请日期1995年11月20日 优先权日1995年11月20日
发明者陈玉彬, 赵翔, 刘淑琴 申请人:沈阳药科大学
技术领域：
本发明属于一种化工产品，确切地说，它属于取代的邻硝基苯甲酸酯化、硝基还原形成邻氨基苯甲酸酯与脲环合成取代的杂环喹唑啉技术领域。本化合物为具有良好降血压作用的喹唑啉类a1受体阻滞剂的重要合成中间体，除在化学合成药物制备中有重要用途外，在其它化工产品中也可应用。
目前，6，7——二甲氧基——2，4(1H，3H)——喹唑啉二酮(I)的合成方法主要有三种，第一种是以4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)为原料，先与五氯化作用形成酰氯，再与无水甲醇反应生成甲酯，经催化氢化形成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与氰酸钾反应而制得(I)。
上述方法在Journal of Chemical society，PerkinTransactions，1979，1103(化学会志，珀金学报，1979，1103)和US 19723,644,354(美国专利19723,644,354)均有介绍。此路线的缺点为使用五氯化磷和无水甲醇，不便操作且价贵，同时要用催化氢化，在常压下使用贵金属铂催化，或用相对价廉的镍催化但需在高压下反应方能(II)进行。第二种方法同样以4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸为原料，先还原为4，5——二甲氧基-2-氨基苯甲酸，与氰酸钾反应的产物在氢氧化钠存在下环合成(I)，也可由还原产物直接与尿素或氰酸钾在酸性下直接环合成(I)。 此路线的主要缺点是还原产物很不稳定，放置过程中极易变色，不利于使用和保存，此外，(II)被还原时或使用较贵的化学还原剂，如保险粉；或用加压催化氢化。此种方法在Journal of Chemical Society，1948；1759(化学会志〔英〕，1948；1759)；Jourmal of the Indian chemical Society 1970；47(11)1089(印度化学会会志，1970；47(11)1089)和Journal of Heterocyclic Chemistry，1983；20(6)1581(杂环化学杂志，1983；20(6)1581)有过介绍。第三种方法是以化合物(II)为原料，先氨解成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再催化氢化成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺，再与氰酸钾环合成(I)。 此种方法在日本公开特许，19848473.558中有介绍，此种方法的缺点是4.5-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺制备较为麻烦，且后步仍需催化氢化。
本发明的目的是提供一种6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮的制备方法。此方法需操作简便，中间体稳定，所有试剂价廉易得，有较大实用价值。
本发明的目的是通过下述方案实现的，从4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)出发，先在硫酸催化下进行甲酯化，生成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，再用铁粉还原为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，即可环合生成(I)， CH3CH2OH(IV) 其特征在于先在甲醇中加入4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸和浓流酸进行加热反应，(II)与甲醇及浓流酸的摩尔比为1∶30～100∶1.5～6，反复加热回流，滤取析出的结晶4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)，再将(III)在工业乙醇或乙醇与水的溶济中进行还原反应，以洁净的60～100目的新鲜铁粉为还原剂，电解质为盐酸或氯化铵，(III)与铁粉、水、95％乙醇、氯化铵的摩尔比为1∶2.5～8∶1～30∶90～150∶0.15～0.95，将溶剂加热、过滤，析出结晶为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(IV)，再将(IV)与尿素研细混匀，(IV)与尿素的摩小比为1∶1.2～5，将混合好的(IV)与尿素加热至135℃～185℃进行固相熔融反应，反应物基本固化后稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶，冷却至室温，过滤析出的结晶为6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
本发明的优点是，本发明路线的两个中间体对光和空气稳定，避免了以往工艺路线因中间体不稳定给操作和保存带来的不便，另外本发明使用的反应试剂，如铁粉、硫酸、氯化铵、尿素等价廉易得，避免了使用贵重金属做催化剂或使用较贵的化学试剂，再有就是反应条件较为简便，固相熔融反应不需使用反应溶媒，减小了反应器的容积。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
首先制备4.5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)。在500毫升园底瓶加入化合物(II)15克(0.066mol)，再加入甲醇200毫升(5mol)、浓硫酸10毫升(0.184mol)，加热回流4小时。放置室温过夜，滤取析出的结晶，母液继续加热回流，再滤取析出的结晶，(III)的外观为黄色结晶，熔点139～141℃，收率为90％。然后，制备4，5-二甲氧基-2-氨基甲酸甲酯(IV)，在500毫升的三口瓶中，加入95％乙醇165毫升，水15毫升在搅拌下加入铁粉10克(0.18克原子)、氯化铵1克(0.019mol)，加热微沸15分钟，向反应瓶中加入化合物(III)10克(0.04mol)，反应2小时后热滤，冷却、过滤析出的结晶为(IV)，熔点为127～129℃，收率为86％。最后制备6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(I)，在500毫升的三口瓶中，加入经过研细并混匀的(IV)10.5克(0.05mol)，尿素5.4(0.09mol)，加热到熔融并逐渐升温到160℃，待反应物基本固化稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶。冷却至室温，过滤析出的结晶为(I)。化合物(I)收率为65％。此种工艺路线中产生的中间体(III)、(IV)对光照和空气稳定，给操作和保存带来了方便，另外、所用试剂和催化剂价廉、反应条件较为简便、便于实现和推广。
权利要求
1.6，7——二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(I)的制备法，它由4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(II)出发，先在硫酸催化下进行甲酯化，生成4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，再用铁粉还原为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，可环合生成6，7——二甲氧基2.4(1H，3H)——喹唑啉二酮。 CH3CH2OH(IV) 其特征在于先在甲醇中加入4，5——二甲氧基-2-硝基苯甲酸和浓鎏酸进行加热反应。(II)与甲醇及浓流酸的摩尔比为1∶30～100∶1.5～6，反复加热回流，滤取析出的结晶4，5二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(III)，再将(III)在工业乙醇或乙醇与水的溶剂中进行还原反应，以洁净的60～100目的新鲜铁粉为还原剂，电解质为盐酸或氯化铵，(III)与铁粉、水、95％乙醇、氯化铵的摩尔比为1∶2.5～81～30∶90～150∶0.15～0.95。将熔剂加热过滤析出结晶为4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(IV)，再将(IV)与尿素研细混匀，(IV)与尿素的摩尔比为1∶1.2～5，将混合好的(IV)与尿素加热至135℃～185℃进行固相溶融反应，反应物基本固化后稍加冷却向其中加入稀乙酸，搅拌进行重结晶，冷却至室温，过滤析出的结晶为6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。
全文摘要
本发明属于取代的邻硝基苯甲酸酯化、硝基还原形成邻氨基苯甲酸酯与脲环合成取代的杂环喹唑啉技术领域，它解决了以往工艺过程中的中间体不稳定，使用较贵的还原剂和需加压催化氢化的问题。本发明以4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸出发，经甲酯化后，生成4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，最后与尿素进行固相熔融反应，环合生成本“化合物”。本发明中间体稳定，反应成本低。在制药和化工领域中均有重要用途。
文档编号C07D239/00GK1150948SQ9511393
公开日1997年6月4日 申请日期1995年11月20日 优先权日1995年11月20日
发明者陈玉彬, 赵翔, 刘淑琴 申请人:沈阳药科大学
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