榄香烯含氮衍生物及其用作抗癌药物的制作方法

专利名称：：榄香烯含氮衍生物及其用作抗癌药物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种有机化合物榄香烯含氮衍生物，并提供了该衍生物的合成方法及其用作抗癌药物。在抗癌药物的研究中，曾报导过含氮生物碱类和萜烯类化合物具有抗癌作用，我国新研制的倍半萜烯类化合物榄香烯就是其中的一种。榄香烯是我国的一种中药抗癌药物，其分子为C15H24，结构式如(1)榄香烯作为中药现已用于临床，但它水溶性极差，如何进一步提高其抗癌作用，还有待研究。本发明的目的是提供一种榄香烯含氮衍生物，同时提供合成这种衍生物的方法。本发明的另一目的是以榄香烯含氮衍生物作为药物，应用于癌症的冶疗。本发明的榄香烯含氮衍生物，其特征在于分子式为C15H22R1R2，结构式为(2)其中1)R2(或R1)为H，R1或者当R2为H时R1为含氮化合物官能团脂肪胺基、芳香胺基如、二甲胺基、二乙胺基、乙二胺基、苯胺基，取代胺基如、二氯乙基胺基，乙醇胺基，乙烯亚胺基、杂环胺基如，咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、嘧啶基或嘌呤基；或者2)R1＝R2为上述含氮化合物官能团。本发明的榄香烯含氮衍生物的合成过程是按下述步骤1.榄香烯用次氯酸盐进行氯化反应得到榄香烯氯代物中间产物；2.用中间产物与含氮化合物反应得相应的榄香烯含氮衍生物。上述步骤1中所用次氮酸盐可用次氯酸钠，钾或钙盐，也可用漂白粉或漂白精。次氯酸盐的用量(或有效氯含量)与榄香烯的摩尔比为1.0～3.0，反应加入水和有机溶剂氯代烃，如氯仿、二氯甲烷，氯乙烷或二氯乙烷、有机溶剂与水的体积比为3～5，有机溶剂的加入量为榄香烯重的2～10倍，有机溶剂的加入量过少，不利于反应进行，但加入量过多，又不利反应后溶剂的分离。反应在常温、常压下进行。步骤2中，可用步骤1制成提纯的中间产物搅香烯氯代物，也可将步骤1进行氯化反应后的混合物直接用于步骤2的反应。反应物含氮化合物的分子与榄香烯分子的摩尔比为1～5。反应物含氮化合物包括脂肪族，芳香族伯胺，仲胺、如二甲胺、二乙胺，乙二胺，苯胺；取代胺类如氯乙基胺，乙醇胺；乙烯亚胺；含氮杂环如，吗啉，哌啶，哌嗪，嘧啶，咪唑；以及嘌呤类化合物。合成在甲醇、乙醇、丙醇、甲醚，乙醚或丙酮的溶剂中，采用巡流反应进行1～15小时完成反应。反应混合物浓缩后，经硅胶柱层析用石油醚和极性溶剂依次进行冲洗得到产品。本发明所提供的榄香烯含氮衍生物可作为抗癌药物使用，其抗癌药效试验表现出明显的效果。下面通过实施例对本发明的技术给予进一步地说明。实施例1.β-榄香烯氯化物中间物的制备在装有搅拌器回流冷凝器的500ml四颈瓶中，加入20.4克β-榄香烯，300ml二氯甲烷和80ml水，通入CO2，搅拌下于4小时内分批加入漂白精(含次氯酸钙34％)共20克，加料完毕后继续反应半小时，然后抽滤，滤液分出有机相，用4×20ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥过夜，蒸除溶剂，得黄色油状物，经硅胶柱分离，石油醚洗脱得10.2克β榄香烯氯代物。实施例2.二乙胺基-β-榄香烯的制备将0.91克实例1反应后的β-榄香烯和氯代物的混合物，0.50克二乙胺和3ml无水乙醇搅拌回流8小时，蒸除未反应的二乙胺和乙醇，将残液进行硅胶柱层析。先用石油醚洗脱，回收未反应物，再用乙醚洗脱得0.33克元色油状产物，即为二乙胺基衍生物。实施例3.二丙胺基-β-榄香烯的制备将1.22克实例1反应后的β-榄香烯和氯代物的混合物，0.94克二丙胺和5ml无水乙醇搅拌回流8小时，蒸除掉乙醇和未反应的二丙胺，残液进行硅胶柱分离。先用石油醚洗脱，再用乙醚洗脱得0.35克无色油状产物，即为二丙胺基β-榄香烯。实施例4乙二胺基-β-榄香烯的制备将1.05克实例1反应后的β-榄香烯氯代构，1.5ml乙二胺和5.5ml无水乙醇搅拌回流反应8小时，蒸除乙醇后，残液进行硅胶柱层析。先用石油醚洗脱未反应物，再用95％乙醇洗脱得0.66克淡黄色粘稠状产物。实施例5β-榄香烯氮芥衍生物的制备将7.49克实例1反应后的β-榄香烯的氯代物混合物200克二乙醇胺0.15克碘化钾和12ml无水乙醇搅拌回流8小时，蒸除乙醇，加入10ml饱和氯化钠水溶液，用4×10ml石油醚萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠于燥后蒸除溶剂，得黄色粘稠物。在硅胶层析柱上进行分离，先用石醚洗脱未反应物，再用1∶2石油醚-乙醚混合溶剂洗出2.7克淡黄色粘稠液。取其中0.70克溶于5ml三氯甲烷中，缓慢滴加0.52克亚硫酰氯，室温搅拌半小时，再回流半小时，用IN氢氧化钠溶液调至中性，用4×10ml三氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。减压除溶剂，得棕红色液体。硅胶柱分离用1∶5乙醚/石油混合液，洗脱，得0.65克淡黄色油状物，为β-榄香烯氮芥衍生物。实施例6β-榄香烯哌啶衍生物的制备将3.41克哌啶，10.68克实例1反应后的榄香烯氯代混合物在20ml无水乙醇中反应，并加入少许碘化钾，回流10余小时后，冷却静置，出现结晶沉淀。过滤，过滤浓缩进行硅胶柱分离，先用石油醚中洗出未反应物，再用乙醚-石油醚混合液冲洗出淡黄色液，除去溶剂得产物4.12克。实施例7β-榄香烯哌嗪衍生物的制备将0.94克实例1反应后的β-榄香烯氯代物，1.36克含水哌嗪在6ml无水乙醇中回流反应6小时，除去乙醇和水后，残液进行硅胶柱分离，先用石油醚洗脱未反应物，再用乙醚洗出后馏馏从中得出0.2克白色固体和0.60克淡黄色粘稠液体，前者鉴定为双榄香烯哌嗪，后者为单榄香烯哌嗪衍生物。实施例8β-榄香烯咪唑衍生物的制备将0.8克榄香烯和氯代物的混合物与0.59克咪唑在5毫升丙酮中巡流反应7小时，蒸除丙酮，剩余物经硅胶柱层析分离，先用石油醚洗脱未反应物，再用乙醚洗脱得0.43克浅黄色油状物，好为榄香烯咪唑衍生物。实施例9体外抗癌活性试验选用人宫颈癌细胞Hela，人红白血病细胞K562，人β淋马白血病细胞Raji和人单核样白血病细胞J6-2作为靶细胞，取处于指数生长期的细胞，调浓度为3×105个/毫升备用。将β-榄香烯哌嗪衍生物用RPMI1640完全培养液溶解(1‰DMSO助溶)，设三个剂量组。β-榄香烯哌嗪衍生物对体外建株癌细胞增殖抑制试验结果</tables>*β-榄香烯的对照试验，均无抑制作用。实施例10β-搅香烯哌嗪衍生物对体外建株Hela与K562细胞增殖抑制活性测得其半数抑制浓度IC50(95％可信限)为Hela9.03(8.27-9.87)K5625.91(5.21-6.70)由上述实例，本发明的榄香烯含氮衍生物与榄香烯相比具有更好的抗癌活性，可作为一种抗癌药物用于临床。同时该衍生物的合成方法简便，反应条件温和，易于实现工业化生物。权利要求1.一种榄香烯含氮衍生物，其特征在于可由下分子结构式表示其中1)R2(或R1)为H，R1或者当R2为H时R1为含氮化合物官能团二甲胺基、二乙胺基、乙二胺基、苯胺基，二氯乙基胺基，乙醇胺基，乙烯亚胺基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、嘧啶基或嘌呤基；或者2)R1＝R2为上述含氮化合物官能团。2.一种如权利要求1所述榄香烯含氮衍生物的制备方法，其特征在于是按下步骤1)榄香烯用次氯酸盐进行氯化反应得到榄香烯氯代物中间产物；2)用中间产物与含氮有机物反应得到相应的含氮衍生物，所谓含氮有机物为二甲胺、二乙胺、乙二胺、苯胺；二氯乙基胺，乙醇胺；乙烯亚胺；吗啉、哌啶、哌嗪、嘧啶，咪唑或嘌呤。3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤1所用的次氯酸盐为次氯酸钠、钾或钙盐、漂白粉或者漂白精，次氯酸盐的用量与榄香烯的摩尔比为1.0～3.0。4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2)用步骤1)制成提纯的中间产物或将步骤1)进行氯化反应后的混合物直接用于步骤2)与含氮有机物反应，反应物含氮有机物分子与榄香烯分子的摩尔比为1～5。5.一种如权利要求1所述榄香烯含氮衍生物的应用，其特征在于作为抗癌药物。全文摘要一种榄香烯含氮衍生物以下结构式表示，其中1)R文档编号C07C213/00GK1153167SQ9511402公开日1997年7月2日申请日期1995年12月26日优先权日1995年12月26日发明者程国宝,胡皆汉,董金华申请人:中国科学院大连化学物理研究所

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