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2021-01-31 16:01:48|
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起点商标网 专利名称：浆果赤霉素衍生物及其制备方法
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本发明涉及一种新的具有抗癌活性的浆果赤霉素及其制备方法。
众所周知紫杉酚[4α，10β-双乙酸基-13α-[2R，3S]-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯丙酸基]-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧基-1β，7β-二羟紫杉-11-烯-9-酮]为得自短叶红豆杉的双萜类，并对多种癌症有很优异的抗癌活性，但它在水中的溶解度极低，即0.004mg/ml或更低[Nature，Vol.346，p.464(1993)]，这成为一个临床问题。
为了提高紫杉酚的抗癌活性，对其10位的羟基和/或13位的侧链的氨基进行的修饰已有报道[例如，日本专利公开号30478/1988，Tetrahedron Letters，Vol.33，p.5185(1990)和Trtrahedron，Vol.45，p.4177(1989)等]。通过用亲水基团修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基提高紫杉酚的水溶性的实例公开于美国专利4960790，5059699和5283253，及日本专利公开号1782/1994。美国专利4960790公开了通过直接用如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等制得的残基修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基制取的紫杉酚衍生物。在美国专利5059699中，已描述了通过用如-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)2-SO3-M(其中y是1或2，m是1至3，M是氢原子、碱金属原子等，如4-(2-磺化乙基)氨基-1，4-二氧丁环烷基)修饰13位侧链的羟基制取紫杉酚衍生物。在日本专利公开号1782/1994中，描述了通过用磷酸或碳酸酯化13位侧链的羟基，7位的羟基和/或10位的羟基制取紫杉酚衍生物。在美国专利5283253中，进一步描述了通过用呋喃羰基或噻吩羰基修饰13位侧链的氨基和用羧基取代的或氨基甲酰基取代的低级链烷酰基等修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基制取紫杉酚的衍生物。同时，WO94-10997公开了一种紫杉酚的衍生物，是通过用环丙基置换13位侧链的苯基制取的，且其10位为乙酰氧基。
但是，至今还没有报道过一种具高水溶性、高稳定性和优异抗癌活性的紫杉酚衍生物用于临床。
本发明的目的之一是提供新的具优异抗肿瘤活性的浆果赤霉素衍生物，且新的具优异抗肿瘤活性的浆果赤霉素衍生物并改善了其水溶性。本发明的另一目的是提供制备这种新的浆果赤霉素衍生物的制备方法。
本发明涉及通式[I]代表的化合物 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐。
在目的化合物[I]中，作为A环上的取代物，其可为提到的卤原子，羧基烷基低级烷氧基等。
作为R4的苯甲酰基上的取代物，其可为低级烷基，低级烷氧基，卤原子等。
作为R的低级烷基，芳基，或芳杂环基上的取代物，其可为卤原子，低级氧烷基等。作为芳基，其可为芳香脂肪环基如苯基、萘基等。作为芳杂环基，其可为含硫原子、氧原子、和/或氮原子作为杂原子的芳杂单环基，例如，一个5或6员芳杂环基如噻吩基、呋喃基、吡啶基、pirazinyl、嘧啶基等。作为含环烷基部分的低级烷基，其可为如环丙基甲基、环丁基甲基、(2，2-二甲基—环丙基)甲基等。进一步，作为含取代物的低级烷基并也含有环烷基部分的实例，其可为(2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基等。
在目的化合物[I]中，当E基团代表-CO-(CH2)nZY，对应于Y残基的氨基酸包括天然或非天然来源的氨基酸并此化合物的分子中至少有一个氨基和一个羧基。这些氨基酸包括来源于天然的氨基酸或其对映体，D-或L-合成氨基酸，及这些氨基酸的外消旋混合物。
α-氨基酸或β-氨基酸为优选的实例并可为中性的、酸性的或碱性的氨基酸。碱性的氨基酸可以是含有两个氨基的氨基酸如天门冬氨酸、鸟氨酸、赖氨酸等；酸性氨基酸可以是含有两个羧基的氨基酸如谷氨酸、精氨酸等；中性氨基酸可以是含有相同数目的氨基和羧基的氨基酸如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等。进一步，在本发明中，适于使用的氨基酸的特别的实例包括甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、赖氨酸、肌氨酸、肌酸、高胱氨酸、正亮氨酸、异丝氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、ε-氨基己酸、硫脯氨酸、α-氨基异丁酸、哌啶基羧酸、α，γ-二氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸等。
进一步，上述氨基酸组成的二肽可作为Y代表的肽。上述天然氨基酸或其对映体组成的二肽如N-甘氨酰甘氨酸、缬氨酰甘氨酸、甲硫氨酰甘氨酸、脯氨酰甘氨酸、甘氨酰脯氨酸、苯丙氨酰甘氨酸、甘氨酰缬氨酸、丙氨酰脯氨酸、缬氨酰脯氨酸、苯丙氨酰缬氨酸等为其实例。
当Y中的氨基基团被保护时，可用常规保护基保护Y。例如，可用苄氧羰基、叔—丁氧羰基、低级烷基等作为保护基。当Y中羧基被酯化时，酯残基可为，例如，低级烷基如甲基、乙基等，或低级烷氧基—低级烷基如甲氧乙基、甲氧乙氧乙基等。
本发明中目的化合物[I]优选的实例可为其中E是-CO(CH2)nZY代表的基团的化合物。
目的化合物[I]更优选的实例可以是其中Y残基是由α-或β-氨基酸，或这些氨基酸组成的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的化合物(存在于所述残基的氨基可以被保护，并且存在于所述残基的羧基可以酯化或酰胺化)。
本发明目的化合物[I]的进一步优选的实例，可以是一种化合物，其中A环是环丙烷环，其可取代有1或2个选自含有卤原子、低级烷基、和低级烷氧基的基团；R是低级烷基，其可取代有1或3个选自含有卤原子和低级烷氧基(其中所述低级烷基可以有3至5员环烷部分)、取代有1或2个低级烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y为天然氨基酸或其对映体或含有天然氨基酸或其对映体的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)。
目的化合物[I]的最优选的化合物，可以是一种化合物，其中Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或这些氨基酸组成的二肽通过除去一个羧基基团上的羟基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)制备的残基，并且特别优选化合物，其中A环是取代有低级烷基的环丙烷环；R是低级烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通过除去一个羧基基团上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
作为具有优异药效的化合物，其可以是通式[I]代表的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲酰基，X是-O-代表的基团；R是低级烷基；且Y是天门冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
1-7表集中例举了可以提及的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5 Y中氨基和/或羧基可被保护表6 Y中氨基和/或羧基可被保护表7 Y中氨基和/或羧基可被保护本发明中目的化合物[I]基于取代的3-环丙基丙酰氧基连接到紫杉烷(taxane)骨架的13位碳原子上的两个不对称碳原子和其取代部分存在的一个不对称碳原子，存在多种立体异构体和光学异构体。所有这些立体异构体、光学异构体、及其混合物包括于本发明。
为医疗目的，本发明目的化合物既可直接也可以其药物可接受盐的形式使用。作为药物可接受的盐，可以是与无机酸或有机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸等的酸加成盐。
本发明的目的化合物[I]或其酸加成盐可口服或非肠道给药，并可以常规方法制备的合适的药物制剂的形式使用，例如，片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂及吸入剂。
本发明目的化合物[I]或其药物可接受盐的剂量根据给药方法、年龄、体重及病人的状况而变化，但总地来说，日剂量优选约5至200mg/m2，特别优选20至150mg/m2。
根据本发明，可制备目的化合物(1)通过通式[II]的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3、R4及环A与上述限定相同，或其盐与通式[III]表示的化合物
RX-COOH[III]其中R和X与上述限定相同，其盐或其活性衍生物反应可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A及R与上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羟基的保护基；(2)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]，化合物[V]与通式[IV]表示的化合物
E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，其盐，或其活性衍生物反应，并除去制得化合物7位和10位的羟基的保护基；或(3)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐或其活性衍生物反应制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羟基的保护基，然后所得化合物与通式[IV]，其盐或其活性衍生物反应。
上述方法，通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐、或其活性衍生物反应，可制备化合物[V]。通过化合物[V]与化合物[IV]、其盐或活性衍生物反应，除去所得化合物中的羟基的保护基，并且如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，得通式[I-a]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X、R和E’限定与上述相同，可以制备。
还有，按照本发明，化合物[I-a]可以如下制备(a)化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]；(b)化合物[V]与通式[VI]表示的化合物反应R5Z(CH2)nCOOH [VI]其中R5表示羟基或氨基的保护基，Z和n的限定与上述相同，其盐或其活性衍生物；(c)自制备的化合物中除去保护基R5制得通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X、R、Z和n的限定与上述相同；(d)化合物[VII]与通式[VIII]表示的化合物反应YOH[VIII]其中Y的限定与上述相同；且(e)除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基。
再者，按照本发明，通过通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，环A、X和R的限定与上述相同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物反应 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物用噁唑啉环的裂解反应处理制得化合物[V]，再除去化合物[V]中的7位和10为羟基的保护基，制得通式[I-b]表示的化合物 其中R3、R4、环A、X、和R的限定与上述相同。
在化合物[IX]中，作为R6的苯基的取代基，其可以是给电子基，例如，烷氧基，氨基等。
化合物[II]的盐可以是，例如，有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等，和无机酸盐如氢氯酸、氢溴酸等。
紫杉烷的7位和10位羟基的保护基R1、R2，可以是低级烷酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三乙硅烷基等，且这些保护基R1、R2可以是不同的保护基。作为不同的保护基，需提及的是R1是2，2，2-三氯乙氧羰基及R2是三乙硅烷基。当化合物[VI]中的保护基保护羟基时，可以提及的常规保护基有如苄基等。另一方面，当化合物[VI]中的保护基保护氨基时，可以提及的常规保护基为如苄基氧羰基等。
化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物，可以提及的为酰基卤、活性酯、混合酸酐等。化合物[III]的活性衍生物，可提及的也可为异腈酸酯。
当化合物[III]、化合物[IV]或化合物[VI]用于缩合反应时，缩合反应可以在适合的溶剂中(或无溶剂)的脱水试剂的存在下(或不存在)完成。脱水试剂适合用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的溶剂为二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至100℃下进行，优选0至30℃。
另一方面，当化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物用于缩合反应时，缩合反应可以在适合的溶剂中存在或不存在酸受体条件下完成反应。适合的酸受体可以用碱金属氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐，及有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
化合物[VIII]与化合物[VII]的缩合反应可以在适当溶剂中的脱水试剂和酸受体的存在下完成。适合的脱水试剂可以用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的酸受体可以用碱金属氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐，及有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]的缩合反应可以在适合的溶剂中完成。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。活性衍生物为酰基卤(例如，酰基氯、酰基溴和酰基碘)、活性脂(例如，对-硝基苯基酯)、和混合酸酐(例如，与取代有1-5个选自卤原子、硝基、低级烷基和低级烷氧基的苯甲酸的混合酸酐)等。
化合物[IX]与化合物[X]的缩合反应可以在脱水试剂和酸受体的存在下完成。适合的脱水试剂可以用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的酸受体可以用有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在0℃至120℃下进行，优选10至80℃。
另一方面，化合物[IX]与化合物[X]的缩合反应可以在酸受体的存在(或不存在)下完成。适合的酸受体可以用有机碱(例如，吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基-N-乙胺、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和4-吡咯啉并吡啶)。本反应适于在0℃至120℃下进行，优选10至80℃。
噁唑啉环的裂解反应可以在适合的溶剂中的酸存在下完成。可以使用的酸包括如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、盐酸等。适合的溶剂可以用醇，特别是甲醇。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
紫杉烷骨架上7位和10位羟基的保护基的除去可以根据保护基的种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是2，2，2-三氯乙氧羰基时，锌—乙酸可以用来除去它们，当所述保护基为三乙硅烷基时，可用对—甲苯磺酸除去它们。从化合物[V]和化合物[VI]、其盐或其消化衍生物反应制得的化合物上除去保护基R5，可用根据保护基的不同种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是苄基时。可用适合溶剂(例如，四氢呋喃)中的钯—碳除去它。化合物[II]13位侧链上β位氨基的保护基的除去，可用根据保护基的种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是苄氧基羰基时，可用无溶剂或在适当溶剂(例如，四氢呋喃)中的钯—碳除去它。
本发明中通式[II]表示的化合物可以通过缩合制备通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低级烷基，R9代表保护基，环A与上述限定相同，或其活性衍生物与化合物[X]相同的方式，如化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]的反应，然后将所得缩合物置于噁唑啉环的裂解步骤并除去保护基R9在化合物[XI]中，保护基R9以用是常规的保护基如叔—丁氧羰基等。
化合物[XI]的活性衍生物，可以与化合物[IX]的活性衍生物相同如酰基卤、活性酯和混合酸酐。
噁唑啉环的裂解反应可以在酸的存在下完成。适合的酸可以用甲酸。本反应适于在0至50℃，特别是在15至30℃进行。
再者，化合物[II]可以通过将通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和环A的限定与上述相同，置于叠氮基引入反应，用叠氮金属化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，并还原化合物[XIII]的叠氮基。
化合物[XI]和化合物[IX]可以按照，例如，如下反应方案制备。
其中R10表示酯残基；Ts表示对—甲苯磺酸基；环A与上述限定相同。
环A是环丙基的化合物[XI]制备方法可以通过3-环丙基丙烯酸[XXI]二羟基化得化合物[XX]，消去2位羟基得3-环丙基-2-环氧乙烷羧酸酯，把化合物用叠氮金属化物以叠氮—引入反应处理得化合物[XVII]，把所得化合物用还原反应处理得化合物[XVI]，用R9(叔—丁氧羰基)保护氨基得3-叔—丁氧羰基-2-羟基-3-环丙基丙酸酯[XV]，将所述化合物处理形成恶唑啉环得化合物[XIV]，并水解化合物[XIV]。
化合物[XII]可通过水解化合物[XVIII]制备，制得通式[XXV]表示的化合物 其中环A与上述限定相同，化合物[XXV]或其活性衍生物与化合物[X]以同化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]相同的方式反应。
化合物[XXV]的活性衍生物可以是与化合物[IX]的活性衍生物相同，如酰基卤、活性酯和混合酸酐。
化合物[X]可以通过保护10-脱乙酰基浆果赤霉素III中的7位和10位羟基，按照日本专利公开号No.305077/1988，30479/1987和American Chemical Society，Vol.110，p.5917(1988)描述的方法制备。
化合物[IV]可以通过通式[VIII]表示的化合物
YOH[VIII]其中Y与上述限定相同，或其活性衍生物与通式[XXVI]表示的化合物反应制备HZ(CH2)nCOOR11[XXVI]其中R11氢原子或酯残基；并且Z和n与上述限定相同，如需要再除去酯残基。
化合物[XXII]也可通过水解取代或无取代的环丙烷基甲醛缩醛制备，其报道于Tetrahedron，Vol.42，p.6447-6458，(1986)在本发明中，提及的低级烷基可以是，例如，含1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基。提及的低级烷酰基可以是，例如，含2至7个碳原子，特别是2至5个碳原子如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基。提及的卤原子可以是氯、溴、氟和碘。
本发明中，紫杉烷或紫杉烷骨架报道一种双萜骨架，以下面结构式表示
实施例通过下述实施例更详细地阐述本发明，但不应理解为因此而受到限定。
实施例1(1)室温下，于氢气中向85.8g甲氧羰基亚甲基三苯基正膦的550ml苯悬浮液中逐滴加入15.0g环丙烷carb醛的50ml苯溶液。混合液在55℃搅拌过夜。反应混合液冷却至室温后，将反应混合液倒入800ml冰水中。用600ml氯仿萃取该混合液两次。氯仿层用盐水洗涤。有机层在减压下干燥并蒸发掉溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)而得17.4g反式-3-环丙基丙烯酸甲酯。
产率65％MS(m/z)126(M+)IR(neat，Cm-1)1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.60-0.68(2H，m)，0.91-0.99(2H，m)，1.51-1.64(1H，m)，3.71(3H，s)，5.90(1H，d，J＝15Hz)，6.43(1H，dd，J＝10，15Hz)(2)在68.2g铁氰化钾和28.6g碳酸钾的640ml叔丁醇—水(1∶1)的溶液中加入0.537g1，4-二(9-0-二氢quinidyl)-2，3-二氮杂萘。用磷酸水溶液调节反应混合液pH值至10.9。在混合液中加入四氢化饿的0.35ml甲苯(0.393M)溶液后，将所得混合液于室温搅拌30分钟。然后，在混合液中加入反式-3-环丙基丙烯酸甲酯，搅拌该混合液24小时。用冰冷却反应混合液后，将106g亚硫酸钠加入混合液中。用乙酸乙酯萃取该混合液四次。干燥有机层，并在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得4.22g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-二羟基丙酸甲酯。
产率38％
熔点54-57℃[α]D20＋42.7°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)183(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3440，1730NMR(CDCl3，δ)0.25-0.34(1H，m)，0.38-0.47(1H，m)，0.52-0.69(2H，m)1.15-1.28(1H，m)，2.24(1H，d，J＝7Hz)，3.12(1H，ddd，J＝2，7，9Hz)，3.18(1H，d，J＝6Hz)，3.82(3H，s)4.25(1H，dd，J＝2，6Hz)。
(3)在氩气下，将4.22g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-二羟基丙酸甲酯的140ml亚甲基氯溶液冷却至-3℃。然后，连续地向混合液中加入4.00g三甲胺和5.17g对甲苯磺酰氯。搅拌混合液3天。然后，在真空中除去溶剂。残余物倒入乙酸乙酯和水的混合液中。有机层用盐水洗涤并干燥。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)而得6.54g(2S，3S)-3-环丙基-3-羟基-2-对甲苯磺酰氧丙酸甲酯。
产率79％熔点75-78℃MS(m/z)312(M+-2)IR(neat，cm-1)3520，1760NMR(CDCl3，δ)0.16-0.26(1H，m)，0.36-0.46(2H，m)，0.53-0.65(1H，m)，0.90-1.05(1H，m)，2.11(1H，d，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.26(1H，ddd，J＝4，7，10Hz)，3.69(3H，s)，4.93(1H，d，J＝4Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)。
(4)室温下，在2.97g(2S，3S)-3-环丙基-3-羟基-2-对甲苯磺酰氧丙酸甲酯的50ml乙腈溶液中连续加入10.86ml水和3.96g碳酸钾。然后，于50℃搅拌反应混合液2天。将反应混合液冷却至室温，过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；乙醚)而定量地得到(2S，3S)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸甲酯。
MS(m/z)142(M+)IR(neat，cm-1)1750NMR(CDCl3，δ)0.36-0.44(1H，m)，0.52-0.76(3H，m)，0.86-0.98(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝4，8Hz)，3.56(1H，d，J＝4Hz)，3.83(3H，s)。
(5)在2.89g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸甲酯的112.5ml甲醇-水(8∶1)溶液中加入14ml甲酸甲酯和16.60g叠氮化钠。然后，于50℃搅拌混合液过夜。将反应混合液冷却至室温，并蒸发除去甲醇。残余物用乙酸乙酯溶解。溶液用盐水洗涤并干燥。在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)而得2.61g(2S，3S)-3-环丙基-3-叠氮-2-羟基丙酸甲酯。
产率70％[α]D23-67.19°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)186(MH+)IR(neat，cm-1)3480，2100，1740NMR(CDCl3，δ)0.29-0.39(1H，m)，0.50-0.59(1H，m)，0.63-0.73(1H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.37-1.51(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.06(1H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝2，7Hz)。
(6)在1.82g(2S，3S)-3-环丙基-3-叠氮-2-羟基丙酸甲酯的60ml乙酸乙酯溶液中加入600mg10％的钯碳和2.57g的叔丁氧羧酸酐。在氢气大气压中于室温搅拌混合液1小时。过滤除去无机物并浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得2.78g(2S，3S)-3-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸甲酯。
产率100％熔点93℃[α]D23-59.79°(c＝1，chroloform)FAB-MS(m/z)260(MH+)IR(nujol，cm-1)3520，3440，3320，1740，1720，1710，1690NMR(CDCl3，δ)0.32-0.39(1H，m)，0.41-0.51(1H，m)，0.51-0.62(2H，m)，1.07-1.21(1H，m)，1.41(9H，s)，3.19(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，dt，J＝2，10Hz)，3.78(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝2，5Hz)，4.90(1H，dlike)。
(7)在2.63g(2S，3S)-3-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸甲酯的60ml苯溶液中加入1.94ml异丙烯基甲醚和0.25g对甲苯磺酸吡啶翁盐。室温下搅拌混合液1小时，然后回流40分钟。冷却混合液后，将1.94ml异丙烯基甲醚加入反应混合液中。室温下搅拌混合液10分钟，回流40分钟并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)而得2.69g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯。
产率89％MS(m/z)299(M+)IR(neat，cm-1)1760，1720，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.43-0.54(1H，m)，0.61-0.76(2H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.49(9H，s)，1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.77(3H，s)，4.42(1H，d，J＝2.0Hz)。
(8)冰冷却下，在2.66g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯的60ml甲醇溶液中逐滴加入255mg氢氧化锂的30ml水溶液。将反应混合液升温至室温，搅拌1，小时并在减压下蒸发除去甲醇。在冰水冷却下用10％盐酸调节混合液pH值至约2。氯仿层用盐水洗涤、干燥，并且在减压下蒸发除去溶剂，得到2.65g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
产率100％熔点104℃-108℃FAB-MS(m/z)286(MH+)IR(nujol，cm-1)3080，1720，1690NMR(CDCl3，δ)0.27-0.38(1H，m)，0.45-0.56(1H，m)，0.62-0.76(2H，m)，1.11-1.24(1H，m)，1.49(9H，s)，1.65(3H，s)，1.66(3H，s)，3.75-3.88(1H，m)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，6.60(1H，brs).
(9-1)在1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸和2.5g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入922mg1，3-二环己基碳化二亚胺和171mg4-二甲基氨基吡啶。在80℃搅拌混合液90分钟。通过过滤将不溶物从反应混合液中除去，并且在真空中蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得3.1g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率96％
FAB-MS(m/z)1162(MH+)IR(nujol，cm-1)3500，1760，1740，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.64-0.80(2H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.50(9H，s)，1.58(3H，s)，1.66(6H，s)，1.71(1H，s)，1.85(3H，s)，2.00-2.14(1H，m)，2.08(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.33(2H，m)，2.42(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.35(1H，d，J＝8Hz)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.18-6.26(1H，m)，6.27(1H，s)，7.46-7.54(2H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.06-8.12(2H，m)。
(9-2)在85.5mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸的1ml甲苯溶液中于氢气下加入44μl三甲胺，并在0℃加入38.4mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。将76.7mg2，4，6-三氯苯甲酰氯的1ml甲苯溶液加入到该混合液中。室温下搅拌混合液1小时。然后，向混合液加入171.2mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，继续在相同的温度下搅拌混合液2小时。反应混合液用乙酸乙酯稀释，以1％盐酸、水合碳酸氢钠、水和盐水这一次序洗涤，并用硫酸钠干燥。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)而得183mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例(9-1)中的化合物相同。
(10)在室温下将3.04g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的50ml甲酸溶液搅拌2小时。真空中除去甲酸后，将反应混合液从乙醇-二异丙醚中结晶。晶体通过过滤而收集，并用二异丙醚洗涤，然后干燥得2.54g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。
产率91％熔点154-172℃FAB-MS(m/z)1022(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.28-0.40(1H，m)，0.43-0.57(1H，m)，0.57-0.78(2H，m)，1.10-1.15(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.84(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.55-2.69(1H，m)，2.69-2.78(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.20-4.62(5H，m)，4.33(1H，d，J＝8Hz)，4.48(1H，d，J＝6Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.77(2H，slike)，4.87(1H，d，J＝12Hz)，4.94-5.00(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.20-6.29(1H，m)，6.23(1H，s)，7.45-7.53(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)，8.32(1H，brs)。
(11)在600mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸的15ml四氢呋喃溶液中逐滴加入169mg碳酸氢钾和245mg叔丁氧羧酸酐溶液的5ml四氢呋喃的溶液。室温下搅拌混合液2.5小时。过滤除去无机物。在滤液中加入乙酸乙酯。混合液用饱和水合碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并干燥。真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得471mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率75％FAB-MS(m/z)1122(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.24-0.32(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.61-0.70(2H，m)，1.18-1.32(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.34(9H，s)，1.71(3H，s)，1.86(3H，s)，2.02(3H，d，J＝1Hz)，2.05-2.13(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.39(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.31(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.34(1H，d，J＝6Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H=，d，J＝8Hz)，4.40(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.88-4.93(1H，m)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，d，J＝8Hz)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.11-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(1 2)在181mg((3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酸和479mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml四氢呋喃溶液中加入106mg1，3-二环己基碳化二亚胺和5.2mg4-二甲基氨基吡啶。于60℃搅拌混合液2小时。过滤除去不溶物，并在减压下蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝60∶1)和硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得496mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率80％熔点107-121℃(分解)FAB-MS(m/z)1479(MH+＋Na)IR(nujol，cm-1)3380，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.20-0.26(1H，m)，0.46-0.51(1H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.06-1.08(1H，m)，1.19(3H，s)，1.24(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)，1.32(9H，s)，1.69(1H，s)，1.85(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.58-2.67(1H，m)，2.96-3.04(1H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.91(1H，d，]＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.19-4.28(2H，m)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，4.64-4.70(1 H，m)，4.73(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.85(1H，d，J＝16Hz)，4.89(1，d，J＝12Hz)，4.98(1H，dlike，J＝9Hz)，5.09-5.21(5H，m)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，5.81(1H，dlike，J＝8Hz)，6.12-6.19(1H，m)，6.25(1H，s)，7.29-7.38(5H，m)，7.50(2H，tlike)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
(13)在262mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml甲醇和4ml乙酸的混合液中加入352mg锌粉。在60℃搅拌混合液30分钟。过滤除去无机物，减压下蒸发滤液。通过加入乙酸乙酯和水将残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1％的盐酸、水和饱和含水钠连续洗涤，并在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化而得155mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
产率78％FAB-MS(m/z)1107(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1700NMR(CDCl3，δ)0.20-0.28(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.58-0.66(2H，m)，0.97-1.07(1H，m)，1.12(3H，s)，1.20(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.68(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.90(1H，m)，1.92(3H，brs)，2.15-2.28(2H，m)，2.31(3H，s)，2.52-2.66(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.19(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55-3.66(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.15-4.28(5H，m)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.64-4.83(3H，m)，4.78(2H，d，J＝8Hz)，4.93-4.99(1H，m)，5.08-5.17(1H，m)，5.14(2H，slike)，5.18-5.27(2H，m)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，5.88-5.97(1H，m)，6.11-6.21(1H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.14(2H，m)。
(14)在243mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮的35ml四氢呋喃溶液中加入150mg10％的钯碳和0.032mg甲磺酸。在氢气大气压下于室温搅拌混合液45分钟。过滤除去无机物，于真空中除去滤液。将乙醚加入残余物中以沉淀结晶。晶体通过过滤收集，并用乙醚洗涤，然后干燥而得174mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
产率74％熔点151℃(分解)FAB-MS(m/z)973(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.30(1H，m)，0.32-0.42(1H，m)，0.48-0.57(2H，m)，1.00-1.06(1H，m)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.35(9H，s)，1.55(3H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.79(3H，s)，2.18-2.29(3H，m)， 2.31(6H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.11(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.37-3.48(1H，m)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.65(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.98(2H，m)，5.03(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.90-6.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.52-7.60(2H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.98-8.05(2H，m)，8.38(3H，brs)。
实施例2在实施例1(11)中所获得的818mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的75ml甲醇和15ml乙酸混合液中加入1.43g锌粉。将反应混合液冷却至室温后，过滤除去不溶物，并在真空中蒸发滤液。在残留物中加入乙酸乙酯和水的混合液。有机层用冷的1％盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化而得512mg粗结晶。粗结晶用二异丙醚—己烷的混合液洗涤并干燥而得476mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
产率85％
熔点173-179℃[α]D22-55.59°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)772(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.32(1H，m)，0.42-0.52(1H，m)，0.59-0.68(2H，m)，1.13(3H，s)，1.19-1.29(1H，m)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.58-1.67(1H，m)，1.69(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.91(1H，m)，1.93(3H，d，J＝1Hz)，2.29(2H，d，J＝9Hz)，2.37(3H，s)，2.59(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.32(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.46(1H，d，J＝6Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝8Hz)，4.2-4.3(1H，m)，4.21(1H，d，J＝2Hz)，434(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.90-5.00(2H，m)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.12-6.22(1H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
实施例3(1)用饱和含水碳酸氢钠溶液处理实施例10中所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯的乙酸乙酯溶液而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在室温于氩气下向504mg所得游离碱的二氯甲烷溶液中加入73mg异氰酸叔丁基酯，并且搅拌混合液过夜。将水加入混合液中，并用氯仿萃取混合液。萃取液用盐水洗涤，干燥，并在减压下蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得376mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率68％熔点167-174℃FAB-MS(m/z)1143(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1760，1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.24-0.31(1H，m)，0.41-0.50(1H，m)，0.54-0.70(2H，m)，1.19-1.28(7H，m)，1.24(9H，s)，1.76(1H，s)，1.86(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.03(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.49(2H，m)，2.41(3H，s)，2.63(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.35-3.45(1H，ddlike，J＝2，9Hz)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.26(1H，brs)，4.37(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，7Hz)，4.53(1H，d，J＝9Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，dlike)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.72(1H，d，J＝7Hz)，6.10-6.19(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.55(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
(2)将355mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(12)-(14)相同的方式处理而得158mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
产率80％熔点165-169℃
FAB-MS(m/z)972(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1660NMR(DMSO-d6，δ)0.08-0.17(1H，m)，0.28-0.37(1H，m)，0.46-0.53(2H，m)，0.97-1.08(1H，m)，1.03(6H，brs)，1.15(9H，brs)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，s)， 1.61-1.72(1H，m)，1.78(3H，s)，2.21-2.36(3H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.12(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.01-4.13(3H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，=J＝6Hz)，4.62(1H，s)，4.90-5.00(2H，m)，4.90(1H，d，J＝16Hz)，4.96(1H，d，J＝16Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.14(1H，brs)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，实施例4(1-1)在500mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸乙酯的20ml四氢呋喃溶液中于冰冷却下逐滴加入3.52ml1N的氢氧化钠。室温下搅拌反应混合液2.5小时。减压下浓缩反应混合液后，残余物用20ml水稀释。用乙醚洗涤反应混合液。水层在冰浴中冷却。然后，将508mg盐酸4-二甲基氨基吡啶加入混合液中。所得混合液在室温搅拌1小时后，反应混合液用非离子吸收树脂HP-20(Mitsubishi Kasei Kogyo Ltd.)纯化，然后将含水洗脱液冷冻干燥而得503mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁。38mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁，45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和1，3-二环己基碳化二亚胺的1nl甲苯悬浮液在50℃搅拌1小时。将反应混合液冷却至室温，并用乙醚稀释，过滤除去不溶物。滤液用盐水洗涤，干燥，并且蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化而得45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率90％FAB-MS(m/z)1025(M+＋Na)，1027([M+＋Na]＋2)，1029([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3480，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.42(1H，m)，0.66(2H，m)，0.81(1H，m)，0.95(1H，m)，1.20(3H，s)，1.26(3H，s)，1.70(1H，s，D2Oexch)，1.86(3H，s)，2.05-2.1(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.35(2H，m)，239(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4，9Hz)，2.64(1H，m)，3.69(1H，d，J＝4Hz)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1 H，d，J＝9Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，539(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.27(1H，s)，6.31(1H，m)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.08(2H，m)。
(1-2)将2.04g(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸苄酯溶于40ml四氢呋喃中，并用1g10％的钯碳在大气压下于室温进行催化氢化。2小时后，减压浓缩所得混合液以除去四氢呋喃，得到(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸的甲苯溶液。然后，将2.74g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，1.89g1，3-二环己基碳化二亚胺和187mg4-二甲基氨基吡啶加入所得(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸的甲苯溶液中。在80℃搅拌混合液1小时。将反应混合液冷却至室温，并用与实施例4(1-1)中所述的相同的方法处理。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化而得3.02g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(1-1)中的化合物相同。
(2-1)在108mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml甲醇-水(8∶1)和0.3ml甲酸甲酯溶液中加入211mg叠氮化钠。在50℃搅拌反应混合液15小时。将反应混合液冷却至室温，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率80％FAB-MS(m/z)1068(M+＋Na)，1070([M+＋Na]＋2)，1072([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3500，2110，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.35(1H，m)，0.62(1H，m)，0.71(1H，m)，0.91(1H，m)，1.21(3H，s)，1.28(3H，s)，1.47(1H，m)，1.74(1H，s，D2Oexch)，1.87(3H，s)，2.08(1H，m)，2.12(3H，d，J＝1Hz)，2.2-2.3(2H，m)，2.36(3H，s)，2.65(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.11(1H，d，J＝8Hz，D2Oexch)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，8Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.81(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，5.57(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.22(1H，m)，6.28(1H，s)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.07(2H，m)。
(2-2)在55mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的0.5ml叔(正丁基)叠氮化锡溶液中加入催化量的碘化锌。在50℃搅拌反应混合液。19小时后，就反应混合液冷却至室温，并用硅胶frash柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(2-1)中的化合物相同。
(3-1)在69mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氢呋喃溶液中加入13mg氧化铂。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化3小时。过滤除去催化剂。然后，将0.1ml甲酸加入滤液中，蒸发混合液以除去溶剂。在残余物中加入甲醇，过滤除去不溶物。然后，蒸发滤液以除去溶剂。洗涤残余物而得46mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。产品的物理性质与实施例1(10)中的化合物相同。
(3-2)在314mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的12ml甲醇溶液中加入157mg10％的钯碳和305ml1N的盐酸。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化。1.5小时后，过滤除去催化剂。蒸发滤液以除去溶剂。将二异丙醚加入残余物中，所得固态物质通过过滤收集，得到289mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮盐酸盐。
产率91％
FAB-MS(m/z)1022(MH+＋2)IR(nujol，cm-1)3410，3140，I760，1740，1730，1710NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.27(1H，m)，0.56-0.59(2H，m)，0.64-0.68(1H，m)，1.03(3H，s)，1.07-1.10(1H，m)，1.13(3H，s)，1.72(3H，s)，1.84-1.92(1H，m)，1.99(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝9，15Hz)，2.32-2.37(1H，m)，2.37(3H，s)，2.56-2.62(1H，m)，3.81(1H，d，J＝7Hz)，4.08-4.15(3H，m)，4.44(1H，brdd，J＝6，7Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.95(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，d，J＝12Hz)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.05(1H，d，J＝10Hz)，5.11(1H，s)，5.48(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.52(1H，d，J＝7Hz)，6.10(1H，brt，J＝9Hz)，6.16(1H，s)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.57(2H，brt，J＝8Hz)，7.69(1H，brt，J＝7Hz)，7.99(2H，brd，J＝7Hz)，8.28(3H，brs)。
(4)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯用与实施例1(11)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例1(11)中的化合物相同。
(5)在861mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的40ml四氢呋喃溶液中加入321mg苄氧乙酸、404mg 1，3-二环己基碳化二亚胺的10ml四氢呋喃溶液和9mg4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合液1.5小时，并且浓缩。残余物溶于乙醚中，过滤除去不溶物。洗涤、干燥滤液，并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得650mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-苄氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率67％ESI-MS(m/z)1292(M＋Na+＋2)，1290(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3444，1760，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.26(1H，m)，0.45-0.51(1H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.03-1.11(1H，m)，1.19(3H，s)，1.26(3H，s)，1.33(9H，s)，1.70(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.07(3H，J＝1Hz)，2.29-2.34(2H，m)，2.39(3H，s)，2.65(1H，ddd，J＝14，9，7Hz)，3.59(1H，dt，J＝10，2Hz)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.25(1H，d，J＝17Hz)，4.31(1H，d，J＝17Hz)，4.35(1H，d，J＝1Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.69(2H，s)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.86-4.89(1H，m)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，d，J＝8Hz)，5.20(1H，d，J＝2.0Hz)，558(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.15-6.21(1H，m)，6.26(1H，s)，7.32-7.40(5H，m)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.11(2H，brdd，J＝2，9Hz)。
(6)在129mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-苄氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的9ml四氢呋喃-乙酸(1∶2)的溶液中加入271mg10％的钯碳。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化2.5小时。过滤除去催化剂后，蒸发滤液以除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得75mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率63％
ESI-MS(m/z)1202(M＋Na+＋2)，1200(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3445，1756，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.29(1H，m)，0.47-0.53(1H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.02-1.12(1H，m)，1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.34(9H，s)，1.72(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.06(3H，d，J＝1Hz)，2.27-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45(1H，brt，J＝6Hz)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.59(1H，dt，J＝3，10Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.32(1H，dd，J＝3，18Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.41(1H，dd，J＝5，18Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，brd，J＝10Hz)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.58(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.13-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝2，8Hz)，8.10(2H，brdd，J＝1，9Hz)。
(7)在56mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氢呋喃溶液中加入31mg(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酸、25ml1，3-二环己基碳化二亚胺和约1mg的4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合液4小时并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物。洗涤、干燥滤液，并且蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱纯化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二((2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率76％
ESI-MS(m/zammonium acetate)1445(M＋NH4+＋2)IR(nujol，cm-1)3363，1757，1723NMR(CDCl3，δ)0.17-0.23(1H，m)，0.49-0.53(1H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.10-1.18(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.72(1H，s)，1.84(3H，s)，2.03(3H，s)，2.03-2.06(1H，m)，2.29-2.32(2H，m)，2.37(3H，s)，2.62(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，2.72(1H，dd，J＝5，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.53(1H，dt，J＝3，9Hz)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝7Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.69-4.73(1H，m)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.90(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝16Hz)，4.97(1H，brd，J＝9Hz)，5.13(1H，br)，5.14(1H，d，J＝12Hz)，5.16(1H，d，J＝12Hz)，5.55(1H，dd，J＝10，7Hz)，5.70(1H，d，J＝l0Hz)，6.02(1H，brs)，6.11-6.21(2H，m)，6.24(1H，s)，6.54(1H，brs)，6.60-6.63(1H，m)，7.35-7.38(5H，m)，7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝7，2Hz)，8.10(2H，brd，J＝7Hz)。
(8)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基--7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(13)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1078(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.12-0.24(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.59-0.72(2H，m)，1.05-1.21(1H，m)，1.13(3H，s)，1.16(3H，s)，1.33(9H，s)，1.62-1.98(1H，m)，1.67(1H，s)，1.71(3H，s)，1.89(3H，s)，2.14-2.38(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47-2.62(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.89(1H，d，J＝7Hz)，4.10-4.28(3H，m)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.66-4.69(2H，m)，4.864.98(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9Hz)，5.10(1H，brs)，5.15(2H，brs)，5.24(1H，brs)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，6.03-6.28(3H，m)，6.72-6.86(1H，m)，7.31-7.41(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.11(2H，d，J＝8Hz)。
(9)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
FAB-MS(m/z)944(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.09-0.19(1H，m)，0.31-0.41(1H，m)，0.47-0.59(2H，m)，0.95-1.10(1H，m)，1.02(3H，s)，1.03(3H，s)，1.35(9H，s)，1.54(3H，s)，1.62-1.72(1H，m)，1.79(3H，s)，2.17-2.34(3H，m)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.95(1H，dd，J＝8，17Hz)，3.08(iH，ddlike)，3.34-3.47(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.14(4H，m)，4.67(1H，s)，4.89(2H，s)，4.95(1H，d，J＝11Hz)，4.98(1H，d，J＝2Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，d，J＝2Hz)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.95(1H，t，J＝9Hz)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，t，J＝8Hz)，7.62-7.72(2H，m)，7.87(1H，brs)，8.02(2H，d，J＝7Hz)，8.09(3H，brs)。
实施例5(1)在氩气下于-10℃向202mg[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基]乙酸的4ml四氢呋喃溶液中连续加入90ml三甲胺和75ml异丙氧基羰酰氯。搅拌反应混合液15分钟。向混合液缓缓加入实施例2所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-二羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮的2ml四氢呋喃溶液。在-10-0℃搅拌反应混合液7小时。在混合液中加入饱和含水碳酸氢钠溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合液。洗涤萃取液，干燥并蒸发以除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝15∶15∶1)纯化而得73mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(8)中的化合物相同。
(2)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例4(9)中的化合物相同。
实施例6(1)将2.07g(2R，3S)-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸乙酯和213mg对甲苯磺酸吡啶翁的125ml甲苯溶液在加热下回流。在混合液中逐滴加入2.76g对甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛的25ml甲苯溶液20分钟。蒸发反应混合液以除去产生的甲醇。加热下搅拌混合液1.5小时，冷却。减压下浓缩反应混合液后，将乙酸乙酯和水加入残余物中。分离而得乙酸乙酯层。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用硅胶柱色谱(溶剂；甲苯∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化而得1.572g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)。
产率53％只显示出一种主要异构体的物理性质。
ESI-MS(m/z)392(M+H)IR(neat，cm-1)1750，1703NMR(CDCl3，δ)0.34-0.42(1H，m)，0.51-0.73(3H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58(9H，s)，3.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.24(1H，q，J＝7Hz)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，d，J＝2Hz)，6.32(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.45(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(2)在881mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)的16ml甲醇溶液中冷却下逐滴加入64.7mg氢氧化锂的8ml水溶液，并在室温下搅拌混合液1小时。减压下蒸发反应混合液除去甲醇后，将残余物溶于氯仿中。用10％的盐酸调节溶液的pH值至2。氯仿萃取后，用盐水洗涤萃取液两次，干燥并蒸发除去溶剂，得到792mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
产率97％只显示出一种主要异构体的物理性质。
ESI-MS(m/z)386(M＋Na)1R(neat，cm-1)3200，1754，1702，1669NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.51-0.76(3H，m)，1.09-1.21(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.40(1H，broads)，4.64(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.44(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(3)在722mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸的2 3ml甲苯溶液中于室温下加入495mg二环己基碳化二亚胺、93mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和1.345g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在80℃搅拌混合液2小时。过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得1.713g(92％产率)4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2S)-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2R)-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔点158.8-165.1℃ESI-MS(m/z)1258 (M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3488，1761，1729，1704NMR(CDCl3，δ)0.38-0.46(1H，m)，0.54-0.90(4H，m)，1.21 (3H，s)，1.29(3H，s)，1.37(9H，s)，1.72(1H，s)，1.87(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.63-2.72(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.85(3H，s)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝9Hz)，4.34(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.78(2H，s)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.97-5.02(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.25-6.32(1H，m)，6.28(1H，s)，6.37(1H，s)，6.95(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.48(2H，m)，7.53(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.62(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.07(2H，dd，J＝1，7Hz)。
m.p.176.1-184.3℃ESI-MS(m/z)1258(M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3325，1761，1728，1708NMR(CDCl3，δ)0.28-0.37(1H，m)， 0.51-0.60(1H，m)，0.76-0.92(3H，m)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.24(9H，s)，1.52(3H，s)，1.67(1H，s)，1.82(3H，s)，2.11-2.23(1H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，3.79(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝3，11Hz)，4.11(1H，d，J＝8Hz)，4.13(1H，d，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，d，J＝3Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.91-4.96(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.66(1H，d，J＝7Hz)，5.97(1H，m)，6.10(1H，s)，6.12(1H，s)，6.87(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.26(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.49(2H，m)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.06(2H，dt，J＝1，7Hz)。
(4)在52.9mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.1ml甲醇溶液中于室温下加入8.6mg一水合对甲苯磺酸。在室温下搅拌混合液23小时。减压下蒸发反应混合液除去甲醇后，将乙酸乙酯和饱和含水碳酸氢钠溶液加入残余物中。搅拌混合液。所得乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥，减压下浓缩并用制备薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得30.7mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例1(11中的化合物相同。
产率64％(5)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基]乙酸用与实施例1(12)-(14)中所述的相同的方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例1(14)中的化合物相同。
实施例7(1)将实施例6(1)所获得的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)用柱色谱纯化而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯。将87mg氢氧化锂在冰冷却下加到1.03g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯的20ml甲醇和10ml水的混合液中。室温下搅拌混合液30分钟。反应混合液在减压下蒸发以除去甲醇。乙酸乙酯中的残余物pH值用1N盐酸在冰冷却下调节至2。混合液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂，定量得到1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
ESI-MS(m/z)386(M+＋Na)IR(neat，cm-1)3080，1755，1702NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.52-0.77(3H，m)，1.11-1.23(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，brd)，3.82(3H，s)，4.65(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)。
(2)在980mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5噁唑烷羧酸和1.15g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入594mg二环己基碳化二亚胺和110mg二甲基氨基吡啶。在60℃搅拌混合液1小时。过滤除去不溶物。滤液在减压下蒸发除去溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯和1％盐酸，混合液用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，定量得到1.68g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔点＞130℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)1196(M+＋NH4)IR(nujol，cm-1)1730，1460，1380，1245NMR(CDCl3，δ)0.36-0.46(1H，m)，0.53-0.86(3H，m)，0.60(6H，brq)，0.94(9H，t，J＝7Hz)，1.20-1.30(1H，m)，1.24(3H，s)，1.26(3H，s)，1.36(9H，s)，1.72(4H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.11(3H，d，J＝1Hz)，2.23-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.64(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(1H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，dd，J＝7，10Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.80(2H，s)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.26(1H，brt)，6.30(1H，s)，6.38(1H，s)，6.92-6.98(2H，m)，7.44-7.56(4H，m)，7.57-7.64(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)。
(3)在40mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的1ml甲醇溶液中于室温下加入14mg一水合对甲苯磺酸。室温下搅拌混合液2小时。然后，加入14mg一水合对甲苯磺酸。室温下搅拌混合液4小时。浓缩反应混合液后，残余物通过加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥比蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化而得22mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率69％熔点＞155℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)965(M+＋NH4)，963，948(M+＋H)IR(neat，cm-1)3520，1720，1250NMR(CDCl3，δ)0.22-0.31(1H，m)，0.44-0.53(1H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.18(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(9H，s)，1.70(4H，s)，1.83-1.95(1H，m)，1.95(3H，d，J＝1H.z)，2.23(1H，d，J＝5Hz)，2.30-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.50-2.64(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.330H，d，J＝6Hz)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.33(1H，d，J＝9Hz)，4.35-4.41(2H，m)，4.77(1H，d，J＝12Hz)，4.88(1H，brd)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，brd)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.17(1H，s)，6.18(1H，brt)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(4)在20mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和7.5mg[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基]乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液中于冰冷却下加入5.0mg二环己基碳化二亚胺和1.3mg二甲基氨基吡啶。混合液在冰冷却下搅拌20分钟并在室温下搅拌4小时。过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液后，残余物通过加入乙酸乙酯和1％盐酸水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化而得13mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率49％熔点＞140℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)1269(M+＋NH4)IR(neat，cm-1)3360，1700-1750，1505NMR(CDCl3，δ)0.15-0.23(1H，m)，0.47-0.56(1H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.15-1.20(1H，m)，1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，1.30(9H，s)，1.69(4H，s)，1.83-1.99(1H，m)，1.96(3H，brs)，2.25-2.35(3H，m)，2.37(3H，s)，2.51-2.63(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55(1H，brt)，3.77(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.33-4.43(1H，m)，4.66-4.74(1H，m).4.67(1H，d，J＝16Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.93(1H，d，J＝16Hz)，4.98(1H，brd)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.15(2H，s)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.00(1H，br)，6.13-6.21(2H，m)，6.17(1H，s)，6.50(1H，br)，6.74(1H，brd)，7.33-7.39(5H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，8.09-8.14(2H，m)。
(5)在35mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.0ml甲醇溶液中于室温下加入55mg锌和0.4ml乙酸。混合液在40℃搅拌2小时。过滤除去固态物质。减压下浓缩滤液后，通过在冰冷却下向残余物加入乙酸乙酯和1％盐酸而用乙酸乙酯萃取残余物。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化而得24mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(8)中的化合物相同。
产率80％(6)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例4(9)中的化合物相同。
实施例8-12对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表8-11所示的化合物。
表8
表9
表10
表11
实施例13-14对应的起始化合物用与实施例1(1)-(11)和2中所述的相同方法处理而得到如表12所示的化合物。
表12
实施例15-20对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表13-18所示的化合物。
表13
表14
表15
表16
表17
表18
实施例21-24对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表19所示的化合物。
表19
实施例25(1)在13.13g(1R，2R)-2-甲基环丙基-1，2-二(异丙氧基羰基)亚甲基乙缩醛的40ml四氢呋喃和80ml水的混合液中加入9.15g一水合对甲苯磺酸。反应混合液在加热下回流8小时。冷却反应混合液后，将饱和碳酸氢钠水溶液和400ml甲苯加入混合液中。水层用甲苯萃取两次。有机层用硫酸钠干燥后，过滤除去无机物。将27.09g苄氧羰基亚甲基三苯基正膦加入溶液中。在80℃搅拌混合液18小时。真空中除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化而得6.67g反式-3-(2-甲基)环丙基丙烯酸苯基酯。将反式-3-(2-甲基)环丙基丙烯酸苯基酯用与实施例1(2)-(8)中所述的相同的方法处理而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基-5-噁唑烷羧酸。
熔点86-91℃FAB-MS(m/z)300(MH+)(2)将(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基-5-噁唑烷羧酸和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(9)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1198(M+＋Na)
(3)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例2中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
熔点167-174℃FAB-MS(m/z)808(M+＋Na)(4)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例5中所述的相同的方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2 [(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
熔点＞152℃(分解)FAB-MS(m/z)1009(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1720NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.24-0.33(1H，m)，0.50-0.65(2H，m)，0.70-0.81(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6Hz)，1.03(6H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.33(9H，s)，1.54(3H，s)，1.59-1.74(1H，m)，1.78(3H，s)，2.19-2.27(3H，m)，2.31(6H，s)，3.08(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.25-3.40(1H，m)，3.43-3.54(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.01-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.64(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.99(2H，m)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，5.11(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.89-6.00(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.51-7.59(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.02(2H，d-like，J＝7Hz)，8.37(3H，brs)。
实施例26将从实施例25(2)中所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(10)-(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羧基氨基-2[(3S)-3-氨-基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例25(4)中的化合物相同。
参考实施例将3.29g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-1β，10β，13α-三羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基tax-11-en-9-酮的10ml吡啶溶液在冰浴中冷却，逐滴加入1.38ml三氯乙基甲酸盐酸盐。将混合液升温至室温并搅拌7小时。反应混合液通过倒入乙酸乙酯和冰水的混合液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，以硫酸镁干爆，并且蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率74％
FAB-MS(m/z)835(MH+)IR(nujol，cm-1)3470，1770，1725，1710NMR(CDCl3，δ)0.58(6H，q，J＝7Hz)，0.93(9H，t，J＝7Hz)，1.64(3H，s)，1.85-1.92(1H，m)，2.08(1H，d，J＝5Hz)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.84(1H，d，J＝7Hz)，4.15(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.47-4.51(1H，m)，4.79(1H，d，J＝12Hz).4.83(1H，d，J＝12Hz)，4.834.88(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.64(1H，d，J＝7Hz)，6.30(1H，s)，7.26-7.63(3H，m)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
本发明效果本发明化合物[1]或其药学上可接受的盐具有高水溶性、高稳定性，同时具有很好的抗肿瘤活性。例如，本发明的taxol衍生物在腹膜内移植了P-388细胞的大鼠上、皮下移植了人乳腺癌MX-1细胞的裸鼠上或者腹膜内或皮下移植了B16黑瘤细胞的大鼠上显示出很好的抗肿瘤活性和延长生命的效果。
而且，本发明的taxo1衍生物或其药学上可接受的盐毒性低。例如，当静脉内每天一次给予在皮下移植了B16黑瘤细胞的BDF1大鼠4α-乙酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[((3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯(25mg/kg)5天，30天后来观察到大鼠的死亡。
因此，本发明的化合物[1]可适宜地用于医学上治疗广泛的肿瘤例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、恶性黑瘤等等。
权利要求
1.通式[I]表示的化合物 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中E是-CO(CH2)nZY代表的基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y由α-或β-氨基酸，或这些氨基酸组成的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基可以被保护，并且存在于所述残基的羧基可以酯化或酰胺化)。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中A环是环丙烷环，其可取代有1或2个选自含有卤原子、低级烷基、和低级烷氧基的基团；R是低级烷基，其可取代有1或3个选自含有卤原子和低级烷氧基(其中所述低级烷基可以有3至5员环烷部分)、取代有1或2个低级烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y为天然氨基酸或其对映体或含有天然氨基酸或其对映体的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)。
5.权利要求4的化合物，其中Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氯酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或这些氨基酸组成的二肽通过除去一个羧基基团上的羟基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)制得的残基。
6.权利要求5的化合物，其中A环是取代有低级烷基的环丙烷环；R是低级烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通过除去一个羧基基团上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
7.权利要求6的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲酰基，X是-O-代表的基团；R是低级烷基；且Y是天门冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
8.通式[I]表示的化合物的制备方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其包括(1)通过与通式[II]的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3、R4及环A与上述限定相同，或其盐与通式[III]表示的化合物RX-COOH [III]其中R和X与上述限定相同，其盐或其活性衍生物反应可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A及R与上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羟基的保护基；(2)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]，化合物[V]与通式[IV]表示的化合物E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，其盐，或其活性衍生物反应，并除去制得化合物7位和10位的羟基的保护基；或(3)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐或其活性衍生物反应制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羟基的保护基，然后所得化合物与通式[IV]，其盐或其活性衍生物反应，尔后，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
9.通式[I-a]表示的化合物的制备方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其中包括通式[V]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X及R与上述限定相同，与通式[IV]表示的化合物反应E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，然后，如果需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
10.一种制备通式[I-a]表示的化合物的方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其中包括通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X及R与上述限定相同，与通式[VIII]表示的化合物反应YOH [VIII]其中Y与上述限定相同，除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，然后，如果需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
11.通式[I-b]表示的化合物的制备方法， 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；或其药物可接受的盐，其中包括通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，环A、X和R的限定与上述相同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物反应 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物用噁唑啉环的裂解反应处理制得化合物[V] 其中R3、R4、环A、X、和R的限定与上述相同，再除去化合物[V]中的7位和10为羟基的保护基，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
12.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；其中包括通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低级烷基，R9代表保护基，环A与上述限定相。同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物缩合 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物进行噁唑啉环的裂解反应并除去保护基R9，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
13.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环，其中包括还原通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，并且如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
14.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环，其中包括通过将通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和环A的限定与上述相同，置于叠氮基引入反应，用叠氮金属化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，还原化合物[XIII]的叠氮基，并且如需要，将所得化合物转化成其盐。
15.通式[XIII]表示的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环。
16.通式[XII]表示的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环。
17.通式[IX]表示的化合物 其中A表示取代的或未取代的环丙烷环，R6表示取代的苯基，X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；或其活性衍生物。
18.通式[XI]表示的化合物 其中环A表示取代的或未取代的环丙烷环；R7和R8代表低级烷基；R9代表保护基，或其活性衍生物。
19.一种药物组合物，其中包含治疗有效剂量的如前面权利要求1-7任意一项中的通式[I]的化合物，其存在于常规药物可接受的载体或稀释剂的混合物中。
20.一种用如前面权利要求1-7任意一项中的通式[I]的化合物预防或治疗肿瘤的方法。
全文摘要
通式(I)表示的化合物其中R
文档编号C07D413/12GK1129217SQ9511750
公开日1996年8月21日 申请日期1995年11月17日 优先权日1994年11月17日
发明者辻原健二, 桥山富树, 大桥元明, 中西宪之 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种新的具有抗癌活性的浆果赤霉素及其制备方法。
众所周知紫杉酚[4α，10β-双乙酸基-13α-[2R，3S]-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯丙酸基]-2α-苯甲酸基-5β，20-环氧基-1β，7β-二羟紫杉-11-烯-9-酮]为得自短叶红豆杉的双萜类，并对多种癌症有很优异的抗癌活性，但它在水中的溶解度极低，即0.004mg/ml或更低[Nature，Vol.346，p.464(1993)]，这成为一个临床问题。
为了提高紫杉酚的抗癌活性，对其10位的羟基和/或13位的侧链的氨基进行的修饰已有报道[例如，日本专利公开号30478/1988，Tetrahedron Letters，Vol.33，p.5185(1990)和Trtrahedron，Vol.45，p.4177(1989)等]。通过用亲水基团修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基提高紫杉酚的水溶性的实例公开于美国专利4960790，5059699和5283253，及日本专利公开号1782/1994。美国专利4960790公开了通过直接用如丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等制得的残基修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基制取的紫杉酚衍生物。在美国专利5059699中，已描述了通过用如-CO-(CHy)m-CO-NH-(CH2)2-SO3-M(其中y是1或2，m是1至3，M是氢原子、碱金属原子等，如4-(2-磺化乙基)氨基-1，4-二氧丁环烷基)修饰13位侧链的羟基制取紫杉酚衍生物。在日本专利公开号1782/1994中，描述了通过用磷酸或碳酸酯化13位侧链的羟基，7位的羟基和/或10位的羟基制取紫杉酚衍生物。在美国专利5283253中，进一步描述了通过用呋喃羰基或噻吩羰基修饰13位侧链的氨基和用羧基取代的或氨基甲酰基取代的低级链烷酰基等修饰13位侧链的羟基和/或7位的羟基制取紫杉酚的衍生物。同时，WO94-10997公开了一种紫杉酚的衍生物，是通过用环丙基置换13位侧链的苯基制取的，且其10位为乙酰氧基。
但是，至今还没有报道过一种具高水溶性、高稳定性和优异抗癌活性的紫杉酚衍生物用于临床。
本发明的目的之一是提供新的具优异抗肿瘤活性的浆果赤霉素衍生物，且新的具优异抗肿瘤活性的浆果赤霉素衍生物并改善了其水溶性。本发明的另一目的是提供制备这种新的浆果赤霉素衍生物的制备方法。
本发明涉及通式[I]代表的化合物 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐。
在目的化合物[I]中，作为A环上的取代物，其可为提到的卤原子，羧基烷基低级烷氧基等。
作为R4的苯甲酰基上的取代物，其可为低级烷基，低级烷氧基，卤原子等。
作为R的低级烷基，芳基，或芳杂环基上的取代物，其可为卤原子，低级氧烷基等。作为芳基，其可为芳香脂肪环基如苯基、萘基等。作为芳杂环基，其可为含硫原子、氧原子、和/或氮原子作为杂原子的芳杂单环基，例如，一个5或6员芳杂环基如噻吩基、呋喃基、吡啶基、pirazinyl、嘧啶基等。作为含环烷基部分的低级烷基，其可为如环丙基甲基、环丁基甲基、(2，2-二甲基—环丙基)甲基等。进一步，作为含取代物的低级烷基并也含有环烷基部分的实例，其可为(2，2-二氟-3，3-二甲基环丙基)甲基等。
在目的化合物[I]中，当E基团代表-CO-(CH2)nZY，对应于Y残基的氨基酸包括天然或非天然来源的氨基酸并此化合物的分子中至少有一个氨基和一个羧基。这些氨基酸包括来源于天然的氨基酸或其对映体，D-或L-合成氨基酸，及这些氨基酸的外消旋混合物。
α-氨基酸或β-氨基酸为优选的实例并可为中性的、酸性的或碱性的氨基酸。碱性的氨基酸可以是含有两个氨基的氨基酸如天门冬氨酸、鸟氨酸、赖氨酸等；酸性氨基酸可以是含有两个羧基的氨基酸如谷氨酸、精氨酸等；中性氨基酸可以是含有相同数目的氨基和羧基的氨基酸如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸等。进一步，在本发明中，适于使用的氨基酸的特别的实例包括甘氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、胱氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、赖氨酸、肌氨酸、肌酸、高胱氨酸、正亮氨酸、异丝氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、ε-氨基己酸、硫脯氨酸、α-氨基异丁酸、哌啶基羧酸、α，γ-二氨基丁酸、β-氨基丁酸、γ-氨基丁酸等。
进一步，上述氨基酸组成的二肽可作为Y代表的肽。上述天然氨基酸或其对映体组成的二肽如N-甘氨酰甘氨酸、缬氨酰甘氨酸、甲硫氨酰甘氨酸、脯氨酰甘氨酸、甘氨酰脯氨酸、苯丙氨酰甘氨酸、甘氨酰缬氨酸、丙氨酰脯氨酸、缬氨酰脯氨酸、苯丙氨酰缬氨酸等为其实例。
当Y中的氨基基团被保护时，可用常规保护基保护Y。例如，可用苄氧羰基、叔—丁氧羰基、低级烷基等作为保护基。当Y中羧基被酯化时，酯残基可为，例如，低级烷基如甲基、乙基等，或低级烷氧基—低级烷基如甲氧乙基、甲氧乙氧乙基等。
本发明中目的化合物[I]优选的实例可为其中E是-CO(CH2)nZY代表的基团的化合物。
目的化合物[I]更优选的实例可以是其中Y残基是由α-或β-氨基酸，或这些氨基酸组成的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的化合物(存在于所述残基的氨基可以被保护，并且存在于所述残基的羧基可以酯化或酰胺化)。
本发明目的化合物[I]的进一步优选的实例，可以是一种化合物，其中A环是环丙烷环，其可取代有1或2个选自含有卤原子、低级烷基、和低级烷氧基的基团；R是低级烷基，其可取代有1或3个选自含有卤原子和低级烷氧基(其中所述低级烷基可以有3至5员环烷部分)、取代有1或2个低级烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y为天然氨基酸或其对映体或含有天然氨基酸或其对映体的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)。
目的化合物[I]的最优选的化合物，可以是一种化合物，其中Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或这些氨基酸组成的二肽通过除去一个羧基基团上的羟基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)制备的残基，并且特别优选化合物，其中A环是取代有低级烷基的环丙烷环；R是低级烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通过除去一个羧基基团上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
作为具有优异药效的化合物，其可以是通式[I]代表的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲酰基，X是-O-代表的基团；R是低级烷基；且Y是天门冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
1-7表集中例举了可以提及的化合物。
表1
表2
表3
表4
表5 Y中氨基和/或羧基可被保护表6 Y中氨基和/或羧基可被保护表7 Y中氨基和/或羧基可被保护本发明中目的化合物[I]基于取代的3-环丙基丙酰氧基连接到紫杉烷(taxane)骨架的13位碳原子上的两个不对称碳原子和其取代部分存在的一个不对称碳原子，存在多种立体异构体和光学异构体。所有这些立体异构体、光学异构体、及其混合物包括于本发明。
为医疗目的，本发明目的化合物既可直接也可以其药物可接受盐的形式使用。作为药物可接受的盐，可以是与无机酸或有机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、甲磺酸、甲苯磺酸、乙酸等的酸加成盐。
本发明的目的化合物[I]或其酸加成盐可口服或非肠道给药，并可以常规方法制备的合适的药物制剂的形式使用，例如，片剂、颗粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂及吸入剂。
本发明目的化合物[I]或其药物可接受盐的剂量根据给药方法、年龄、体重及病人的状况而变化，但总地来说，日剂量优选约5至200mg/m2，特别优选20至150mg/m2。
根据本发明，可制备目的化合物(1)通过通式[II]的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3、R4及环A与上述限定相同，或其盐与通式[III]表示的化合物
RX-COOH[III]其中R和X与上述限定相同，其盐或其活性衍生物反应可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A及R与上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羟基的保护基；(2)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]，化合物[V]与通式[IV]表示的化合物
E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，其盐，或其活性衍生物反应，并除去制得化合物7位和10位的羟基的保护基；或(3)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐或其活性衍生物反应制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羟基的保护基，然后所得化合物与通式[IV]，其盐或其活性衍生物反应。
上述方法，通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐、或其活性衍生物反应，可制备化合物[V]。通过化合物[V]与化合物[IV]、其盐或活性衍生物反应，除去所得化合物中的羟基的保护基，并且如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，得通式[I-a]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X、R和E’限定与上述相同，可以制备。
还有，按照本发明，化合物[I-a]可以如下制备(a)化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]；(b)化合物[V]与通式[VI]表示的化合物反应R5Z(CH2)nCOOH [VI]其中R5表示羟基或氨基的保护基，Z和n的限定与上述相同，其盐或其活性衍生物；(c)自制备的化合物中除去保护基R5制得通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X、R、Z和n的限定与上述相同；(d)化合物[VII]与通式[VIII]表示的化合物反应YOH[VIII]其中Y的限定与上述相同；且(e)除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基。
再者，按照本发明，通过通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，环A、X和R的限定与上述相同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物反应 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物用噁唑啉环的裂解反应处理制得化合物[V]，再除去化合物[V]中的7位和10为羟基的保护基，制得通式[I-b]表示的化合物 其中R3、R4、环A、X、和R的限定与上述相同。
在化合物[IX]中，作为R6的苯基的取代基，其可以是给电子基，例如，烷氧基，氨基等。
化合物[II]的盐可以是，例如，有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等，和无机酸盐如氢氯酸、氢溴酸等。
紫杉烷的7位和10位羟基的保护基R1、R2，可以是低级烷酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、三乙硅烷基等，且这些保护基R1、R2可以是不同的保护基。作为不同的保护基，需提及的是R1是2，2，2-三氯乙氧羰基及R2是三乙硅烷基。当化合物[VI]中的保护基保护羟基时，可以提及的常规保护基有如苄基等。另一方面，当化合物[VI]中的保护基保护氨基时，可以提及的常规保护基为如苄基氧羰基等。
化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物，可以提及的为酰基卤、活性酯、混合酸酐等。化合物[III]的活性衍生物，可提及的也可为异腈酸酯。
当化合物[III]、化合物[IV]或化合物[VI]用于缩合反应时，缩合反应可以在适合的溶剂中(或无溶剂)的脱水试剂的存在下(或不存在)完成。脱水试剂适合用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的溶剂为二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至100℃下进行，优选0至30℃。
另一方面，当化合物[III]、化合物[IV]和化合物[VI]的活性衍生物用于缩合反应时，缩合反应可以在适合的溶剂中存在或不存在酸受体条件下完成反应。适合的酸受体可以用碱金属氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐，及有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
化合物[VIII]与化合物[VII]的缩合反应可以在适当溶剂中的脱水试剂和酸受体的存在下完成。适合的脱水试剂可以用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的酸受体可以用碱金属氢化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐，及有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]的缩合反应可以在适合的溶剂中完成。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。活性衍生物为酰基卤(例如，酰基氯、酰基溴和酰基碘)、活性脂(例如，对-硝基苯基酯)、和混合酸酐(例如，与取代有1-5个选自卤原子、硝基、低级烷基和低级烷氧基的苯甲酸的混合酸酐)等。
化合物[IX]与化合物[X]的缩合反应可以在脱水试剂和酸受体的存在下完成。适合的脱水试剂可以用二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、碘化1-甲基-2-溴代吡啶和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)辚。适合的酸受体可以用有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)。适合的溶剂可以用二氯甲烷、二甲醚、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃和甲苯。本反应适于在0℃至120℃下进行，优选10至80℃。
另一方面，化合物[IX]与化合物[X]的缩合反应可以在酸受体的存在(或不存在)下完成。适合的酸受体可以用有机碱(例如，吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基-N-乙胺、4-(N，N-二甲胺基)吡啶和4-吡咯啉并吡啶)。本反应适于在0℃至120℃下进行，优选10至80℃。
噁唑啉环的裂解反应可以在适合的溶剂中的酸存在下完成。可以使用的酸包括如对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、盐酸等。适合的溶剂可以用醇，特别是甲醇。本反应适于在-20℃至80℃下进行，优选0至30℃。
紫杉烷骨架上7位和10位羟基的保护基的除去可以根据保护基的种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是2，2，2-三氯乙氧羰基时，锌—乙酸可以用来除去它们，当所述保护基为三乙硅烷基时，可用对—甲苯磺酸除去它们。从化合物[V]和化合物[VI]、其盐或其消化衍生物反应制得的化合物上除去保护基R5，可用根据保护基的不同种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是苄基时。可用适合溶剂(例如，四氢呋喃)中的钯—碳除去它。化合物[II]13位侧链上β位氨基的保护基的除去，可用根据保护基的种类通过常规方法完成。例如，当所述保护基是苄氧基羰基时，可用无溶剂或在适当溶剂(例如，四氢呋喃)中的钯—碳除去它。
本发明中通式[II]表示的化合物可以通过缩合制备通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低级烷基，R9代表保护基，环A与上述限定相同，或其活性衍生物与化合物[X]相同的方式，如化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]的反应，然后将所得缩合物置于噁唑啉环的裂解步骤并除去保护基R9在化合物[XI]中，保护基R9以用是常规的保护基如叔—丁氧羰基等。
化合物[XI]的活性衍生物，可以与化合物[IX]的活性衍生物相同如酰基卤、活性酯和混合酸酐。
噁唑啉环的裂解反应可以在酸的存在下完成。适合的酸可以用甲酸。本反应适于在0至50℃，特别是在15至30℃进行。
再者，化合物[II]可以通过将通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和环A的限定与上述相同，置于叠氮基引入反应，用叠氮金属化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，并还原化合物[XIII]的叠氮基。
化合物[XI]和化合物[IX]可以按照，例如，如下反应方案制备。
其中R10表示酯残基；Ts表示对—甲苯磺酸基；环A与上述限定相同。
环A是环丙基的化合物[XI]制备方法可以通过3-环丙基丙烯酸[XXI]二羟基化得化合物[XX]，消去2位羟基得3-环丙基-2-环氧乙烷羧酸酯，把化合物用叠氮金属化物以叠氮—引入反应处理得化合物[XVII]，把所得化合物用还原反应处理得化合物[XVI]，用R9(叔—丁氧羰基)保护氨基得3-叔—丁氧羰基-2-羟基-3-环丙基丙酸酯[XV]，将所述化合物处理形成恶唑啉环得化合物[XIV]，并水解化合物[XIV]。
化合物[XII]可通过水解化合物[XVIII]制备，制得通式[XXV]表示的化合物 其中环A与上述限定相同，化合物[XXV]或其活性衍生物与化合物[X]以同化合物[IX]或其活性衍生物与化合物[X]相同的方式反应。
化合物[XXV]的活性衍生物可以是与化合物[IX]的活性衍生物相同，如酰基卤、活性酯和混合酸酐。
化合物[X]可以通过保护10-脱乙酰基浆果赤霉素III中的7位和10位羟基，按照日本专利公开号No.305077/1988，30479/1987和American Chemical Society，Vol.110，p.5917(1988)描述的方法制备。
化合物[IV]可以通过通式[VIII]表示的化合物
YOH[VIII]其中Y与上述限定相同，或其活性衍生物与通式[XXVI]表示的化合物反应制备HZ(CH2)nCOOR11[XXVI]其中R11氢原子或酯残基；并且Z和n与上述限定相同，如需要再除去酯残基。
化合物[XXII]也可通过水解取代或无取代的环丙烷基甲醛缩醛制备，其报道于Tetrahedron，Vol.42，p.6447-6458，(1986)在本发明中，提及的低级烷基可以是，例如，含1至6个碳原子，特别是1至4个碳原子如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基。提及的低级烷酰基可以是，例如，含2至7个碳原子，特别是2至5个碳原子如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和新戊酰基。提及的卤原子可以是氯、溴、氟和碘。
本发明中，紫杉烷或紫杉烷骨架报道一种双萜骨架，以下面结构式表示
实施例通过下述实施例更详细地阐述本发明，但不应理解为因此而受到限定。
实施例1(1)室温下，于氢气中向85.8g甲氧羰基亚甲基三苯基正膦的550ml苯悬浮液中逐滴加入15.0g环丙烷carb醛的50ml苯溶液。混合液在55℃搅拌过夜。反应混合液冷却至室温后，将反应混合液倒入800ml冰水中。用600ml氯仿萃取该混合液两次。氯仿层用盐水洗涤。有机层在减压下干燥并蒸发掉溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)而得17.4g反式-3-环丙基丙烯酸甲酯。
产率65％MS(m/z)126(M+)IR(neat，Cm-1)1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.60-0.68(2H，m)，0.91-0.99(2H，m)，1.51-1.64(1H，m)，3.71(3H，s)，5.90(1H，d，J＝15Hz)，6.43(1H，dd，J＝10，15Hz)(2)在68.2g铁氰化钾和28.6g碳酸钾的640ml叔丁醇—水(1∶1)的溶液中加入0.537g1，4-二(9-0-二氢quinidyl)-2，3-二氮杂萘。用磷酸水溶液调节反应混合液pH值至10.9。在混合液中加入四氢化饿的0.35ml甲苯(0.393M)溶液后，将所得混合液于室温搅拌30分钟。然后，在混合液中加入反式-3-环丙基丙烯酸甲酯，搅拌该混合液24小时。用冰冷却反应混合液后，将106g亚硫酸钠加入混合液中。用乙酸乙酯萃取该混合液四次。干燥有机层，并在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得4.22g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-二羟基丙酸甲酯。
产率38％
熔点54-57℃[α]D20＋42.7°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)183(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3440，1730NMR(CDCl3，δ)0.25-0.34(1H，m)，0.38-0.47(1H，m)，0.52-0.69(2H，m)1.15-1.28(1H，m)，2.24(1H，d，J＝7Hz)，3.12(1H，ddd，J＝2，7，9Hz)，3.18(1H，d，J＝6Hz)，3.82(3H，s)4.25(1H，dd，J＝2，6Hz)。
(3)在氩气下，将4.22g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-二羟基丙酸甲酯的140ml亚甲基氯溶液冷却至-3℃。然后，连续地向混合液中加入4.00g三甲胺和5.17g对甲苯磺酰氯。搅拌混合液3天。然后，在真空中除去溶剂。残余物倒入乙酸乙酯和水的混合液中。有机层用盐水洗涤并干燥。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)而得6.54g(2S，3S)-3-环丙基-3-羟基-2-对甲苯磺酰氧丙酸甲酯。
产率79％熔点75-78℃MS(m/z)312(M+-2)IR(neat，cm-1)3520，1760NMR(CDCl3，δ)0.16-0.26(1H，m)，0.36-0.46(2H，m)，0.53-0.65(1H，m)，0.90-1.05(1H，m)，2.11(1H，d，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，3.26(1H，ddd，J＝4，7，10Hz)，3.69(3H，s)，4.93(1H，d，J＝4Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)。
(4)室温下，在2.97g(2S，3S)-3-环丙基-3-羟基-2-对甲苯磺酰氧丙酸甲酯的50ml乙腈溶液中连续加入10.86ml水和3.96g碳酸钾。然后，于50℃搅拌反应混合液2天。将反应混合液冷却至室温，过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；乙醚)而定量地得到(2S，3S)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸甲酯。
MS(m/z)142(M+)IR(neat，cm-1)1750NMR(CDCl3，δ)0.36-0.44(1H，m)，0.52-0.76(3H，m)，0.86-0.98(1H，m)，2.58(1H，dd，J＝4，8Hz)，3.56(1H，d，J＝4Hz)，3.83(3H，s)。
(5)在2.89g(2S，3S)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸甲酯的112.5ml甲醇-水(8∶1)溶液中加入14ml甲酸甲酯和16.60g叠氮化钠。然后，于50℃搅拌混合液过夜。将反应混合液冷却至室温，并蒸发除去甲醇。残余物用乙酸乙酯溶解。溶液用盐水洗涤并干燥。在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)而得2.61g(2S，3S)-3-环丙基-3-叠氮-2-羟基丙酸甲酯。
产率70％[α]D23-67.19°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)186(MH+)IR(neat，cm-1)3480，2100，1740NMR(CDCl3，δ)0.29-0.39(1H，m)，0.50-0.59(1H，m)，0.63-0.73(1H，m)，0.80-0.90(1H，m)，1.37-1.51(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.06(1H，d，J＝7Hz)，3.82(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝2，7Hz)。
(6)在1.82g(2S，3S)-3-环丙基-3-叠氮-2-羟基丙酸甲酯的60ml乙酸乙酯溶液中加入600mg10％的钯碳和2.57g的叔丁氧羧酸酐。在氢气大气压中于室温搅拌混合液1小时。过滤除去无机物并浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得2.78g(2S，3S)-3-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸甲酯。
产率100％熔点93℃[α]D23-59.79°(c＝1，chroloform)FAB-MS(m/z)260(MH+)IR(nujol，cm-1)3520，3440，3320，1740，1720，1710，1690NMR(CDCl3，δ)0.32-0.39(1H，m)，0.41-0.51(1H，m)，0.51-0.62(2H，m)，1.07-1.21(1H，m)，1.41(9H，s)，3.19(1H，d，J＝5Hz)，3.29(1H，dt，J＝2，10Hz)，3.78(3H，s)，4.31(1H，dd，J＝2，5Hz)，4.90(1H，dlike)。
(7)在2.63g(2S，3S)-3-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸甲酯的60ml苯溶液中加入1.94ml异丙烯基甲醚和0.25g对甲苯磺酸吡啶翁盐。室温下搅拌混合液1小时，然后回流40分钟。冷却混合液后，将1.94ml异丙烯基甲醚加入反应混合液中。室温下搅拌混合液10分钟，回流40分钟并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)而得2.69g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯。
产率89％MS(m/z)299(M+)IR(neat，cm-1)1760，1720，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.43-0.54(1H，m)，0.61-0.76(2H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.49(9H，s)，1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，3.73-3.88(1H，m)，3.77(3H，s)，4.42(1H，d，J＝2.0Hz)。
(8)冰冷却下，在2.66g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸甲酯的60ml甲醇溶液中逐滴加入255mg氢氧化锂的30ml水溶液。将反应混合液升温至室温，搅拌1，小时并在减压下蒸发除去甲醇。在冰水冷却下用10％盐酸调节混合液pH值至约2。氯仿层用盐水洗涤、干燥，并且在减压下蒸发除去溶剂，得到2.65g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
产率100％熔点104℃-108℃FAB-MS(m/z)286(MH+)IR(nujol，cm-1)3080，1720，1690NMR(CDCl3，δ)0.27-0.38(1H，m)，0.45-0.56(1H，m)，0.62-0.76(2H，m)，1.11-1.24(1H，m)，1.49(9H，s)，1.65(3H，s)，1.66(3H，s)，3.75-3.88(1H，m)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，6.60(1H，brs).
(9-1)在1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸和2.5g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入922mg1，3-二环己基碳化二亚胺和171mg4-二甲基氨基吡啶。在80℃搅拌混合液90分钟。通过过滤将不溶物从反应混合液中除去，并且在真空中蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)而得3.1g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率96％
FAB-MS(m/z)1162(MH+)IR(nujol，cm-1)3500，1760，1740，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.33(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.64-0.80(2H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.50(9H，s)，1.58(3H，s)，1.66(6H，s)，1.71(1H，s)，1.85(3H，s)，2.00-2.14(1H，m)，2.08(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.33(2H，m)，2.42(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.35(1H，d，J＝8Hz)，4.45(1H，d，J＝2Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.18-6.26(1H，m)，6.27(1H，s)，7.46-7.54(2H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.06-8.12(2H，m)。
(9-2)在85.5mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸的1ml甲苯溶液中于氢气下加入44μl三甲胺，并在0℃加入38.4mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。将76.7mg2，4，6-三氯苯甲酰氯的1ml甲苯溶液加入到该混合液中。室温下搅拌混合液1小时。然后，向混合液加入171.2mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，继续在相同的温度下搅拌混合液2小时。反应混合液用乙酸乙酯稀释，以1％盐酸、水合碳酸氢钠、水和盐水这一次序洗涤，并用硫酸钠干燥。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)而得183mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例(9-1)中的化合物相同。
(10)在室温下将3.04g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-环丙基噁唑烷-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的50ml甲酸溶液搅拌2小时。真空中除去甲酸后，将反应混合液从乙醇-二异丙醚中结晶。晶体通过过滤而收集，并用二异丙醚洗涤，然后干燥得2.54g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。
产率91％熔点154-172℃FAB-MS(m/z)1022(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.28-0.40(1H，m)，0.43-0.57(1H，m)，0.57-0.78(2H，m)，1.10-1.15(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.84(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.32(2H，m)，2.39(3H，s)，2.55-2.69(1H，m)，2.69-2.78(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.20-4.62(5H，m)，4.33(1H，d，J＝8Hz)，4.48(1H，d，J＝6Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.77(2H，slike)，4.87(1H，d，J＝12Hz)，4.94-5.00(1H，m)，5.53(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.20-6.29(1H，m)，6.23(1H，s)，7.45-7.53(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)，8.32(1H，brs)。
(11)在600mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸的15ml四氢呋喃溶液中逐滴加入169mg碳酸氢钾和245mg叔丁氧羧酸酐溶液的5ml四氢呋喃的溶液。室温下搅拌混合液2.5小时。过滤除去无机物。在滤液中加入乙酸乙酯。混合液用饱和水合碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并干燥。真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)而得471mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率75％FAB-MS(m/z)1122(MH+)IR(nujol，cm-1)3440，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.24-0.32(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.61-0.70(2H，m)，1.18-1.32(1H，m)，1.20(3H，s)，1.27(3H，s)，1.34(9H，s)，1.71(3H，s)，1.86(3H，s)，2.02(3H，d，J＝1Hz)，2.05-2.13(1H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.39(3H，s)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.31(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.34(1H，d，J＝6Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H=，d，J＝8Hz)，4.40(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.88-4.93(1H，m)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，d，J＝8Hz)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.11-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(1 2)在181mg((3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酸和479mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml四氢呋喃溶液中加入106mg1，3-二环己基碳化二亚胺和5.2mg4-二甲基氨基吡啶。于60℃搅拌混合液2小时。过滤除去不溶物，并在减压下蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝60∶1)和硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得496mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率80％熔点107-121℃(分解)FAB-MS(m/z)1479(MH+＋Na)IR(nujol，cm-1)3380，1760，1720NMR(CDCl3，δ)0.20-0.26(1H，m)，0.46-0.51(1H，m)，0.61-0.67(2H，m)，1.06-1.08(1H，m)，1.19(3H，s)，1.24(3H，s)，1.25-1.30(3H，m)，1.32(9H，s)，1.69(1H，s)，1.85(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.23-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.58-2.67(1H，m)，2.96-3.04(1H，m)，3.13-3.21(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.91(1H，d，]＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.19-4.28(2H，m)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，4.64-4.70(1 H，m)，4.73(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝16Hz)，4.74(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.85(1H，d，J＝16Hz)，4.89(1，d，J＝12Hz)，4.98(1H，dlike，J＝9Hz)，5.09-5.21(5H，m)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，5.81(1H，dlike，J＝8Hz)，6.12-6.19(1H，m)，6.25(1H，s)，7.29-7.38(5H，m)，7.50(2H，tlike)，7.62(1H，t，J＝7Hz)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
(13)在262mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的20ml甲醇和4ml乙酸的混合液中加入352mg锌粉。在60℃搅拌混合液30分钟。过滤除去无机物，减压下蒸发滤液。通过加入乙酸乙酯和水将残余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1％的盐酸、水和饱和含水钠连续洗涤，并在真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化而得155mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
产率78％FAB-MS(m/z)1107(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1700NMR(CDCl3，δ)0.20-0.28(1H，m)，0.43-0.52(1H，m)，0.58-0.66(2H，m)，0.97-1.07(1H，m)，1.12(3H，s)，1.20(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.32(9H，s)，1.60-1.73(1H，m)，1.68(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.90(1H，m)，1.92(3H，brs)，2.15-2.28(2H，m)，2.31(3H，s)，2.52-2.66(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.19(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55-3.66(1H，m)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.15-4.28(5H，m)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.64-4.83(3H，m)，4.78(2H，d，J＝8Hz)，4.93-4.99(1H，m)，5.08-5.17(1H，m)，5.14(2H，slike)，5.18-5.27(2H，m)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，5.88-5.97(1H，m)，6.11-6.21(1H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.14(2H，m)。
(14)在243mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苯甲酰氧基羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮的35ml四氢呋喃溶液中加入150mg10％的钯碳和0.032mg甲磺酸。在氢气大气压下于室温搅拌混合液45分钟。过滤除去无机物，于真空中除去滤液。将乙醚加入残余物中以沉淀结晶。晶体通过过滤收集，并用乙醚洗涤，然后干燥而得174mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
产率74％熔点151℃(分解)FAB-MS(m/z)973(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.30(1H，m)，0.32-0.42(1H，m)，0.48-0.57(2H，m)，1.00-1.06(1H，m)，1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.35(9H，s)，1.55(3H，s)，1.60-1.75(1H，m)，1.79(3H，s)，2.18-2.29(3H，m)， 2.31(6H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.11(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.37-3.48(1H，m)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.65(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.98(2H，m)，5.03(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.90-6.00(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.52-7.60(2H，m)，7.63-7.71(1H，m)，7.98-8.05(2H，m)，8.38(3H，brs)。
实施例2在实施例1(11)中所获得的818mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的75ml甲醇和15ml乙酸混合液中加入1.43g锌粉。将反应混合液冷却至室温后，过滤除去不溶物，并在真空中蒸发滤液。在残留物中加入乙酸乙酯和水的混合液。有机层用冷的1％盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。于真空中除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝30∶1)纯化而得512mg粗结晶。粗结晶用二异丙醚—己烷的混合液洗涤并干燥而得476mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
产率85％
熔点173-179℃[α]D22-55.59°(c＝1，chloroform)FAB-MS(m/z)772(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.23-0.32(1H，m)，0.42-0.52(1H，m)，0.59-0.68(2H，m)，1.13(3H，s)，1.19-1.29(1H，m)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.58-1.67(1H，m)，1.69(1H，s)，1.75(3H，s)，1.79-1.91(1H，m)，1.93(3H，d，J＝1Hz)，2.29(2H，d，J＝9Hz)，2.37(3H，s)，2.59(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.32(1H，dt，J＝2，9Hz)，3.46(1H，d，J＝6Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.19(1H，d，J＝8Hz)，4.2-4.3(1H，m)，4.21(1H，d，J＝2Hz)，434(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，6Hz)，4.90-5.00(2H，m)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.12-6.22(1H，m)，7.46-7.54(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
实施例3(1)用饱和含水碳酸氢钠溶液处理实施例10中所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯的乙酸乙酯溶液而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在室温于氩气下向504mg所得游离碱的二氯甲烷溶液中加入73mg异氰酸叔丁基酯，并且搅拌混合液过夜。将水加入混合液中，并用氯仿萃取混合液。萃取液用盐水洗涤，干燥，并在减压下蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得376mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率68％熔点167-174℃FAB-MS(m/z)1143(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1760，1720，1660NMR(CDCl3，δ)0.24-0.31(1H，m)，0.41-0.50(1H，m)，0.54-0.70(2H，m)，1.19-1.28(7H，m)，1.24(9H，s)，1.76(1H，s)，1.86(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.03(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.49(2H，m)，2.41(3H，s)，2.63(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.35-3.45(1H，ddlike，J＝2，9Hz)，3.75(1H，d，J＝7Hz)，3.91(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.26(1H，brs)，4.37(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，7Hz)，4.53(1H，d，J＝9Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.95-5.01(1H，dlike)，5.56(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.72(1H，d，J＝7Hz)，6.10-6.19(1H，m)，6.26(1H，s)，7.47-7.55(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.07-8.13(2H，m)。
(2)将355mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(12)-(14)相同的方式处理而得158mg4α-乙酰氧基-13α-{[(2R，3S)-3-叔丁基氨基羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
产率80％熔点165-169℃
FAB-MS(m/z)972(MH+)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1660NMR(DMSO-d6，δ)0.08-0.17(1H，m)，0.28-0.37(1H，m)，0.46-0.53(2H，m)，0.97-1.08(1H，m)，1.03(6H，brs)，1.15(9H，brs)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.54(3H，s)， 1.61-1.72(1H，m)，1.78(3H，s)，2.21-2.36(3H，m)，2.32(3H，s)，2.33(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.12(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，3.75-3.81(1H，m)，4.01-4.13(3H，m)，4.15-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，=J＝6Hz)，4.62(1H，s)，4.90-5.00(2H，m)，4.90(1H，d，J＝16Hz)，4.96(1H，d，J＝16Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.14(1H，brs)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，实施例4(1-1)在500mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸乙酯的20ml四氢呋喃溶液中于冰冷却下逐滴加入3.52ml1N的氢氧化钠。室温下搅拌反应混合液2.5小时。减压下浓缩反应混合液后，残余物用20ml水稀释。用乙醚洗涤反应混合液。水层在冰浴中冷却。然后，将508mg盐酸4-二甲基氨基吡啶加入混合液中。所得混合液在室温搅拌1小时后，反应混合液用非离子吸收树脂HP-20(Mitsubishi Kasei Kogyo Ltd.)纯化，然后将含水洗脱液冷冻干燥而得503mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁。38mg(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸4-二甲基氨基吡啶翁，45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和1，3-二环己基碳化二亚胺的1nl甲苯悬浮液在50℃搅拌1小时。将反应混合液冷却至室温，并用乙醚稀释，过滤除去不溶物。滤液用盐水洗涤，干燥，并且蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化而得45mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率90％FAB-MS(m/z)1025(M+＋Na)，1027([M+＋Na]＋2)，1029([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3480，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.42(1H，m)，0.66(2H，m)，0.81(1H，m)，0.95(1H，m)，1.20(3H，s)，1.26(3H，s)，1.70(1H，s，D2Oexch)，1.86(3H，s)，2.05-2.1(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.25-2.35(2H，m)，239(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝4，9Hz)，2.64(1H，m)，3.69(1H，d，J＝4Hz)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1 H，d，J＝9Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，539(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.27(1H，s)，6.31(1H，m)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.08(2H，m)。
(1-2)将2.04g(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸苄酯溶于40ml四氢呋喃中，并用1g10％的钯碳在大气压下于室温进行催化氢化。2小时后，减压浓缩所得混合液以除去四氢呋喃，得到(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸的甲苯溶液。然后，将2.74g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮，1.89g1，3-二环己基碳化二亚胺和187mg4-二甲基氨基吡啶加入所得(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酸的甲苯溶液中。在80℃搅拌混合液1小时。将反应混合液冷却至室温，并用与实施例4(1-1)中所述的相同的方法处理。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化而得3.02g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(1-1)中的化合物相同。
(2-1)在108mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml甲醇-水(8∶1)和0.3ml甲酸甲酯溶液中加入211mg叠氮化钠。在50℃搅拌反应混合液15小时。将反应混合液冷却至室温，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率80％FAB-MS(m/z)1068(M+＋Na)，1070([M+＋Na]＋2)，1072([M+＋Na]＋4)IR(nujol，cm-1)3500，2110，1760，1720NMR(300MHz，CDCl3，δ)0.35(1H，m)，0.62(1H，m)，0.71(1H，m)，0.91(1H，m)，1.21(3H，s)，1.28(3H，s)，1.47(1H，m)，1.74(1H，s，D2Oexch)，1.87(3H，s)，2.08(1H，m)，2.12(3H，d，J＝1Hz)，2.2-2.3(2H，m)，2.36(3H，s)，2.65(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝2，10Hz)，3.11(1H，d，J＝8Hz，D2Oexch)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝8Hz)，4.39(1H，dd，J＝2，8Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.81(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.98(1H，m)，5.57(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.22(1H，m)，6.28(1H，s)，7.49(2H，m)，7.63(1H，m)，8.07(2H，m)。
(2-2)在55mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3R)-3-环丙基-2，3-环氧丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的0.5ml叔(正丁基)叠氮化锡溶液中加入催化量的碘化锌。在50℃搅拌反应混合液。19小时后，就反应混合液冷却至室温，并用硅胶frash柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(2-1)中的化合物相同。
(3-1)在69mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氢呋喃溶液中加入13mg氧化铂。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化3小时。过滤除去催化剂。然后，将0.1ml甲酸加入滤液中，蒸发混合液以除去溶剂。在残余物中加入甲醇，过滤除去不溶物。然后，蒸发滤液以除去溶剂。洗涤残余物而得46mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯。产品的物理性质与实施例1(10)中的化合物相同。
(3-2)在314mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叠氮-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的12ml甲醇溶液中加入157mg10％的钯碳和305ml1N的盐酸。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化。1.5小时后，过滤除去催化剂。蒸发滤液以除去溶剂。将二异丙醚加入残余物中，所得固态物质通过过滤收集，得到289mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮盐酸盐。
产率91％
FAB-MS(m/z)1022(MH+＋2)IR(nujol，cm-1)3410，3140，I760，1740，1730，1710NMR(DMSO-d6，δ)0.20-0.27(1H，m)，0.56-0.59(2H，m)，0.64-0.68(1H，m)，1.03(3H，s)，1.07-1.10(1H，m)，1.13(3H，s)，1.72(3H，s)，1.84-1.92(1H，m)，1.99(3H，s)，2.21(1H，dd，J＝9，15Hz)，2.32-2.37(1H，m)，2.37(3H，s)，2.56-2.62(1H，m)，3.81(1H，d，J＝7Hz)，4.08-4.15(3H，m)，4.44(1H，brdd，J＝6，7Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.95(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，d，J＝12Hz)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.05(1H，d，J＝10Hz)，5.11(1H，s)，5.48(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.52(1H，d，J＝7Hz)，6.10(1H，brt，J＝9Hz)，6.16(1H，s)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.57(2H，brt，J＝8Hz)，7.69(1H，brt，J＝7Hz)，7.99(2H，brd，J＝7Hz)，8.28(3H，brs)。
(4)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮甲酸酯用与实施例1(11)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例1(11)中的化合物相同。
(5)在861mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的40ml四氢呋喃溶液中加入321mg苄氧乙酸、404mg 1，3-二环己基碳化二亚胺的10ml四氢呋喃溶液和9mg4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合液1.5小时，并且浓缩。残余物溶于乙醚中，过滤除去不溶物。洗涤、干燥滤液，并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得650mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-苄氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率67％ESI-MS(m/z)1292(M＋Na+＋2)，1290(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3444，1760，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.26(1H，m)，0.45-0.51(1H，m)，0.60-0.67(2H，m)，1.03-1.11(1H，m)，1.19(3H，s)，1.26(3H，s)，1.33(9H，s)，1.70(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.07(3H，J＝1Hz)，2.29-2.34(2H，m)，2.39(3H，s)，2.65(1H，ddd，J＝14，9，7Hz)，3.59(1H，dt，J＝10，2Hz)，3.93(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.25(1H，d，J＝17Hz)，4.31(1H，d，J＝17Hz)，4.35(1H，d，J＝1Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.69(2H，s)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12Hz)，4.86-4.89(1H，m)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，d，J＝8Hz)，5.20(1H，d，J＝2.0Hz)，558(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.15-6.21(1H，m)，6.26(1H，s)，7.32-7.40(5H，m)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.11(2H，brdd，J＝2，9Hz)。
(6)在129mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-苄氧乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的9ml四氢呋喃-乙酸(1∶2)的溶液中加入271mg10％的钯碳。反应混合液在大气压下于室温进行催化氢化2.5小时。过滤除去催化剂后，蒸发滤液以除去溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶frash柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得75mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率63％
ESI-MS(m/z)1202(M＋Na+＋2)，1200(M＋Na+)IR(nujol，cm-1)3445，1756，1725NMR(CDCl3，δ)0.22-0.29(1H，m)，0.47-0.53(1H，m)，0.63-0.67(2H，m)，1.02-1.12(1H，m)，1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.34(9H，s)，1.72(1H，s)，1.85(3H，s)，2.02-2.11(1H，m)，2.06(3H，d，J＝1Hz)，2.27-2.36(2H，m)，2.39(3H，s)，2.45(1H，brt，J＝6Hz)，2.64(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，3.59(1H，dt，J＝3，10Hz)，3.92(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝9Hz)，4.32(1H，dd，J＝3，18Hz)，4.35(1H，d，J＝9Hz)，4.41(1H，dd，J＝5，18Hz)，4.60(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.79(1H，d，J＝12)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，4.92(1H，d，J＝12Hz)，4.99(1H，brd，J＝10Hz)，5.22(1H，d，J＝2Hz)，5.58(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.13-6.20(1H，m)，6.26(1H，s)，7.51(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝2，8Hz)，8.10(2H，brdd，J＝1，9Hz)。
(7)在56mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基乙酰氧基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的3ml四氢呋喃溶液中加入31mg(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酸、25ml1，3-二环己基碳化二亚胺和约1mg的4-二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合液4小时并浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，过滤除去不溶物。洗涤、干燥滤液，并且蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱纯化而得51mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二((2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率76％
ESI-MS(m/zammonium acetate)1445(M＋NH4+＋2)IR(nujol，cm-1)3363，1757，1723NMR(CDCl3，δ)0.17-0.23(1H，m)，0.49-0.53(1H，m)，0.62-0.69(2H，m)，1.10-1.18(1H，m)，1.18(3H，s)，1.23(3H，s)，1.33(9H，s)，1.72(1H，s)，1.84(3H，s)，2.03(3H，s)，2.03-2.06(1H，m)，2.29-2.32(2H，m)，2.37(3H，s)，2.62(1H，ddd，J＝7，10，14Hz)，2.72(1H，dd，J＝5，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.53(1H，dt，J＝3，9Hz)，3.90(1H，d，J＝7Hz)，4.16(1H，d，J＝8Hz)，4.34(1H，d，J＝7Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.68(1H，d，J＝16Hz)，4.69-4.73(1H，m)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.78(1H，d，J＝12Hz)，4.90(1H，d，J＝12Hz)，4.92(1H，d，J＝16Hz)，4.97(1H，brd，J＝9Hz)，5.13(1H，br)，5.14(1H，d，J＝12Hz)，5.16(1H，d，J＝12Hz)，5.55(1H，dd，J＝10，7Hz)，5.70(1H，d，J＝l0Hz)，6.02(1H，brs)，6.11-6.21(2H，m)，6.24(1H，s)，6.54(1H，brs)，6.60-6.63(1H，m)，7.35-7.38(5H，m)，7.50(2H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，tt，J＝7，2Hz)，8.10(2H，brd，J＝7Hz)。
(8)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基--7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(13)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1078(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1700NMR(CDCl3，δ)0.12-0.24(1H，m)，0.45-0.57(1H，m)，0.59-0.72(2H，m)，1.05-1.21(1H，m)，1.13(3H，s)，1.16(3H，s)，1.33(9H，s)，1.62-1.98(1H，m)，1.67(1H，s)，1.71(3H，s)，1.89(3H，s)，2.14-2.38(2H，m)，2.37(3H，s)，2.47-2.62(1H，m)，2.66-2.76(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，3.45-3.59(1H，m)，3.89(1H，d，J＝7Hz)，4.10-4.28(3H，m)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.66-4.69(2H，m)，4.864.98(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9Hz)，5.10(1H，brs)，5.15(2H，brs)，5.24(1H，brs)，5.68(1H，d，J＝7Hz)，6.03-6.28(3H，m)，6.72-6.86(1H，m)，7.31-7.41(5H，m)，7.47-7.55(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，8.11(2H，d，J＝8Hz)。
(9)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
FAB-MS(m/z)944(M＋H+)IR(nujol，cm-1)3400，1740，1700NMR(DMSO-d6，δ)0.09-0.19(1H，m)，0.31-0.41(1H，m)，0.47-0.59(2H，m)，0.95-1.10(1H，m)，1.02(3H，s)，1.03(3H，s)，1.35(9H，s)，1.54(3H，s)，1.62-1.72(1H，m)，1.79(3H，s)，2.17-2.34(3H，m)，2.30(3H，s)，2.32(3H，s)，2.95(1H，dd，J＝8，17Hz)，3.08(iH，ddlike)，3.34-3.47(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.02-4.14(4H，m)，4.67(1H，s)，4.89(2H，s)，4.95(1H，d，J＝11Hz)，4.98(1H，d，J＝2Hz)，5.05(1H，d，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，d，J＝2Hz)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.95(1H，t，J＝9Hz)，7.21(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，t，J＝8Hz)，7.62-7.72(2H，m)，7.87(1H，brs)，8.02(2H，d，J＝7Hz)，8.09(3H，brs)。
实施例5(1)在氩气下于-10℃向202mg[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基]乙酸的4ml四氢呋喃溶液中连续加入90ml三甲胺和75ml异丙氧基羰酰氯。搅拌反应混合液15分钟。向混合液缓缓加入实施例2所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-二羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮的2ml四氢呋喃溶液。在-10-0℃搅拌反应混合液7小时。在混合液中加入饱和含水碳酸氢钠溶液，并且用乙酸乙酯萃取混合液。洗涤萃取液，干燥并蒸发以除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝15∶15∶1)纯化而得73mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(8)中的化合物相同。
(2)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例4(9)中的化合物相同。
实施例6(1)将2.07g(2R，3S)-环丙基-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基丙酸乙酯和213mg对甲苯磺酸吡啶翁的125ml甲苯溶液在加热下回流。在混合液中逐滴加入2.76g对甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛的25ml甲苯溶液20分钟。蒸发反应混合液以除去产生的甲醇。加热下搅拌混合液1.5小时，冷却。减压下浓缩反应混合液后，将乙酸乙酯和水加入残余物中。分离而得乙酸乙酯层。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用硅胶柱色谱(溶剂；甲苯∶乙酸乙酯＝40∶1)纯化而得1.572g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)。
产率53％只显示出一种主要异构体的物理性质。
ESI-MS(m/z)392(M+H)IR(neat，cm-1)1750，1703NMR(CDCl3，δ)0.34-0.42(1H，m)，0.51-0.73(3H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58(9H，s)，3.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.24(1H，q，J＝7Hz)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，d，J＝2Hz)，6.32(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.45(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(2)在881mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)的16ml甲醇溶液中冷却下逐滴加入64.7mg氢氧化锂的8ml水溶液，并在室温下搅拌混合液1小时。减压下蒸发反应混合液除去甲醇后，将残余物溶于氯仿中。用10％的盐酸调节溶液的pH值至2。氯仿萃取后，用盐水洗涤萃取液两次，干燥并蒸发除去溶剂，得到792mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
产率97％只显示出一种主要异构体的物理性质。
ESI-MS(m/z)386(M＋Na)1R(neat，cm-1)3200，1754，1702，1669NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.51-0.76(3H，m)，1.09-1.21(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(3H，s)，4.40(1H，broads)，4.64(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.90(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.44(2H，dt，J＝2，9Hz)。
(3)在722mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸的2 3ml甲苯溶液中于室温下加入495mg二环己基碳化二亚胺、93mg4-(N，N-二甲基氨基)吡啶和1.345g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。在80℃搅拌混合液2小时。过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化而得1.713g(92％产率)4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2S)-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-(2R)-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔点158.8-165.1℃ESI-MS(m/z)1258 (M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3488，1761，1729，1704NMR(CDCl3，δ)0.38-0.46(1H，m)，0.54-0.90(4H，m)，1.21 (3H，s)，1.29(3H，s)，1.37(9H，s)，1.72(1H，s)，1.87(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.09(3H，d，J＝1Hz)，2.24-2.38(2H，m)，2.33(3H，s)，2.63-2.72(1H，m)，3.78(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.85(3H，s)，3.96(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝9Hz)，4.34(1H，d，J＝9Hz)，4.61(1H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.78(2H，s)，4.91(1H，d，J＝12Hz)，4.97-5.02(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.71(1H，d，J＝7Hz)，6.25-6.32(1H，m)，6.28(1H，s)，6.37(1H，s)，6.95(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.48(2H，m)，7.53(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.62(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.07(2H，dd，J＝1，7Hz)。
m.p.176.1-184.3℃ESI-MS(m/z)1258(M＋NH4)IR(nujol，cm-1)3325，1761，1728，1708NMR(CDCl3，δ)0.28-0.37(1H，m)， 0.51-0.60(1H，m)，0.76-0.92(3H，m)，1.16(3H，s)，1.23(3H，s)，1.24(9H，s)，1.52(3H，s)，1.67(1H，s)，1.82(3H，s)，2.11-2.23(1H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.28(3H，s)，2.55-2.64(1H，m)，3.79(3H，s)，3.84(1H，dd，J＝3，11Hz)，4.11(1H，d，J＝8Hz)，4.13(1H，d，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，d，J＝3Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，4.75(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.91-4.96(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝7，11Hz)，5.66(1H，d，J＝7Hz)，5.97(1H，m)，6.10(1H，s)，6.12(1H，s)，6.87(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.26(2H，dt，J＝2，9Hz)，7.49(2H，m)，7.63(1H，tt，J＝1，7Hz)，8.06(2H，dt，J＝1，7Hz)。
(4)在52.9mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-5-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.1ml甲醇溶液中于室温下加入8.6mg一水合对甲苯磺酸。在室温下搅拌混合液23小时。减压下蒸发反应混合液除去甲醇后，将乙酸乙酯和饱和含水碳酸氢钠溶液加入残余物中。搅拌混合液。所得乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，干燥，减压下浓缩并用制备薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化而得30.7mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例1(11中的化合物相同。
产率64％(5)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基-3环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-环氧羰基丙酰氧基]乙酸用与实施例1(12)-(14)中所述的相同的方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例1(14)中的化合物相同。
实施例7(1)将实施例6(1)所获得的(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯(非对映体混合物)用柱色谱纯化而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯。将87mg氢氧化锂在冰冷却下加到1.03g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸乙酯的20ml甲醇和10ml水的混合液中。室温下搅拌混合液30分钟。反应混合液在减压下蒸发以除去甲醇。乙酸乙酯中的残余物pH值用1N盐酸在冰冷却下调节至2。混合液用乙酸乙酯萃取后，萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂，定量得到1.20g(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5-噁唑烷羧酸。
ESI-MS(m/z)386(M+＋Na)IR(neat，cm-1)3080，1755，1702NMR(CDCl3，δ)0.37-0.46(1H，m)，0.52-0.77(3H，m)，1.11-1.23(1H，m)，1.38(9H，s)，3.71(1H，brd)，3.82(3H，s)，4.65(1H，d，J＝2Hz)，6.34(1H，s)，6.88-6.93(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)。
(2)在980mg(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基-5噁唑烷羧酸和1.15g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的60ml甲苯溶液中加入594mg二环己基碳化二亚胺和110mg二甲基氨基吡啶。在60℃搅拌混合液1小时。过滤除去不溶物。滤液在减压下蒸发除去溶剂。在残余物中加入乙酸乙酯和1％盐酸，混合液用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，定量得到1.68g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
熔点＞130℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)1196(M+＋NH4)IR(nujol，cm-1)1730，1460，1380，1245NMR(CDCl3，δ)0.36-0.46(1H，m)，0.53-0.86(3H，m)，0.60(6H，brq)，0.94(9H，t，J＝7Hz)，1.20-1.30(1H，m)，1.24(3H，s)，1.26(3H，s)，1.36(9H，s)，1.72(4H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.11(3H，d，J＝1Hz)，2.23-2.36(2H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.64(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝2，9Hz)，3.82(1H，d，J＝7Hz)，3.84(3H，s)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.50(1H，dd，J＝7，10Hz)，4.73(1H，d，J＝2Hz)，4.80(2H，s)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.26(1H，brt)，6.30(1H，s)，6.38(1H，s)，6.92-6.98(2H，m)，7.44-7.56(4H，m)，7.57-7.64(1H，m)，8.03-8.10(2H，m)。
(3)在40mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧苯基)-4-环丙基噁唑-基羰氧基]-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的1ml甲醇溶液中于室温下加入14mg一水合对甲苯磺酸。室温下搅拌混合液2小时。然后，加入14mg一水合对甲苯磺酸。室温下搅拌混合液4小时。浓缩反应混合液后，残余物通过加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥比蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化而得22mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率69％熔点＞155℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)965(M+＋NH4)，963，948(M+＋H)IR(neat，cm-1)3520，1720，1250NMR(CDCl3，δ)0.22-0.31(1H，m)，0.44-0.53(1H，m)，0.60-0.69(2H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.18(3H，s)，1.28(3H，s)，1.32(9H，s)，1.70(4H，s)，1.83-1.95(1H，m)，1.95(3H，d，J＝1H.z)，2.23(1H，d，J＝5Hz)，2.30-2.35(2H，m)，2.37(3H，s)，2.50-2.64(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.330H，d，J＝6Hz)，3.97(1H，d，J＝7Hz)，4.18(1H，d，J＝8Hz)，4.33(1H，d，J＝9Hz)，4.35-4.41(2H，m)，4.77(1H，d，J＝12Hz)，4.88(1H，brd)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.97(1H，brd)，5.70(1H，d，J＝7Hz)，6.17(1H，s)，6.18(1H，brt)，7.47-7.54(2H，m)，7.59-7.65(1H，m)，8.08-8.13(2H，m)。
(4)在20mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-[(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-2-羟基丙酰氧基]-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮和7.5mg[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基]乙酸的1.5ml二氯甲烷溶液中于冰冷却下加入5.0mg二环己基碳化二亚胺和1.3mg二甲基氨基吡啶。混合液在冰冷却下搅拌20分钟并在室温下搅拌4小时。过滤除去不溶物。减压下浓缩滤液后，残余物通过加入乙酸乙酯和1％盐酸水溶液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化而得13mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率49％熔点＞140℃(缓慢分解)
ESI-MS(m/z)1269(M+＋NH4)IR(neat，cm-1)3360，1700-1750，1505NMR(CDCl3，δ)0.15-0.23(1H，m)，0.47-0.56(1H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.15-1.20(1H，m)，1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，1.30(9H，s)，1.69(4H，s)，1.83-1.99(1H，m)，1.96(3H，brs)，2.25-2.35(3H，m)，2.37(3H，s)，2.51-2.63(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.31(1H，dd，J＝4，17Hz)，3.55(1H，brt)，3.77(1H，d，J＝7Hz)，4.17(1H，d，J＝8Hz)，4.32(1H，d，J＝9Hz)，4.33-4.43(1H，m)，4.66-4.74(1H，m).4.67(1H，d，J＝16Hz)，4.76(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝12Hz)，4.93(1H，d，J＝16Hz)，4.98(1H，brd)，5.10(1H，d，J＝3Hz)，5.15(2H，s)，5.69(1H，d，J＝7Hz)，6.00(1H，br)，6.13-6.21(2H，m)，6.17(1H，s)，6.50(1H，br)，6.74(1H，brd)，7.33-7.39(5H，m)，7.47-7.53(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，8.09-8.14(2H，m)。
(5)在35mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β-二羟基-10β-(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮的2.0ml甲醇溶液中于室温下加入55mg锌和0.4ml乙酸。混合液在40℃搅拌2小时。过滤除去固态物质。减压下浓缩滤液后，通过在冰冷却下向残余物加入乙酸乙酯和1％盐酸而用乙酸乙酯萃取残余物。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥并蒸发除去溶剂。残余物用薄层色谱(溶剂，氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化而得24mg4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。产品的物理性质与实施例4(8)中的化合物相同。
产率80％(6)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-苄氧羰基氨基-3-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例1(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[(3S)-3-氨基-氨基甲酰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例4(9)中的化合物相同。
实施例8-12对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表8-11所示的化合物。
表8
表9
表10
表11
实施例13-14对应的起始化合物用与实施例1(1)-(11)和2中所述的相同方法处理而得到如表12所示的化合物。
表12
实施例15-20对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表13-18所示的化合物。
表13
表14
表15
表16
表17
表18
实施例21-24对应的起始化合物用与实施例1或4-7中所述的相同方法处理而得到如表19所示的化合物。
表19
实施例25(1)在13.13g(1R，2R)-2-甲基环丙基-1，2-二(异丙氧基羰基)亚甲基乙缩醛的40ml四氢呋喃和80ml水的混合液中加入9.15g一水合对甲苯磺酸。反应混合液在加热下回流8小时。冷却反应混合液后，将饱和碳酸氢钠水溶液和400ml甲苯加入混合液中。水层用甲苯萃取两次。有机层用硫酸钠干燥后，过滤除去无机物。将27.09g苄氧羰基亚甲基三苯基正膦加入溶液中。在80℃搅拌混合液18小时。真空中除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化而得6.67g反式-3-(2-甲基)环丙基丙烯酸苯基酯。将反式-3-(2-甲基)环丙基丙烯酸苯基酯用与实施例1(2)-(8)中所述的相同的方法处理而得(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基-5-噁唑烷羧酸。
熔点86-91℃FAB-MS(m/z)300(MH+)(2)将(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基-5-噁唑烷羧酸和4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，13α-二羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(9)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
FAB-MS(m/z)1198(M+＋Na)
(3)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例2中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮。
熔点167-174℃FAB-MS(m/z)808(M+＋Na)(4)将4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮用与实施例5中所述的相同的方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2 [(3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。
熔点＞152℃(分解)FAB-MS(m/z)1009(M+＋Na)IR(nujol，cm-1)3400，1750，1720NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)0.24-0.33(1H，m)，0.50-0.65(2H，m)，0.70-0.81(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6Hz)，1.03(6H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.33(9H，s)，1.54(3H，s)，1.59-1.74(1H，m)，1.78(3H，s)，2.19-2.27(3H，m)，2.31(6H，s)，3.08(1H，dd，J＝6，18Hz)，3.25-3.40(1H，m)，3.43-3.54(1H，m)，3.74(1H，d，J＝7Hz)，4.01-4.13(3H，m)，4.16-4.28(2H，m)，4.40(1H，t，J＝6Hz)，4.64(1H，s)，4.90(2H，s)，4.92-4.99(2H，m)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，5.11(1H，d，J＝4Hz)，5.14(1H，s)，5.47(1H，d，J＝7Hz)，5.89-6.00(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.51-7.59(2H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.02(2H，d-like，J＝7Hz)，8.37(3H，brs)。
实施例26将从实施例25(2)中所获得的4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-[(1R，2R)-2-甲基]环己基噁唑-5-基羰氧基}-5β，20-环氧-1β-羟基-7β，，10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮用与实施例1(10)-(14)中所述的相同方法处理而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羧基氨基-2[(3S)-3-氨-基-3-环氧羰基丙酰氧基乙酰氧基]-3-[(1R，2R)-2-甲基]环丙基丙酰氧基}-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯。产品的物理性质与实施例25(4)中的化合物相同。
参考实施例将3.29g4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-1β，10β，13α-三羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基tax-11-en-9-酮的10ml吡啶溶液在冰浴中冷却，逐滴加入1.38ml三氯乙基甲酸盐酸盐。将混合液升温至室温并搅拌7小时。反应混合液通过倒入乙酸乙酯和冰水的混合液而用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和盐水洗涤，以硫酸镁干爆，并且蒸发除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱(溶剂；甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化而得4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β-羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-10β-二(2，2，2-三氯代环氧羰氧基)tax-11-en-9-酮。
产率74％
FAB-MS(m/z)835(MH+)IR(nujol，cm-1)3470，1770，1725，1710NMR(CDCl3，δ)0.58(6H，q，J＝7Hz)，0.93(9H，t，J＝7Hz)，1.64(3H，s)，1.85-1.92(1H，m)，2.08(1H，d，J＝5Hz)，2.20(3H，s)，2.29(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.84(1H，d，J＝7Hz)，4.15(1H，d，J＝8Hz)，4.31(1H，d，J＝8Hz)，4.47-4.51(1H，m)，4.79(1H，d，J＝12Hz).4.83(1H，d，J＝12Hz)，4.834.88(1H，m)，4.96(1H，d，J＝8Hz)，5.64(1H，d，J＝7Hz)，6.30(1H，s)，7.26-7.63(3H，m)，8.10(2H，d，J＝7Hz)。
本发明效果本发明化合物[1]或其药学上可接受的盐具有高水溶性、高稳定性，同时具有很好的抗肿瘤活性。例如，本发明的taxol衍生物在腹膜内移植了P-388细胞的大鼠上、皮下移植了人乳腺癌MX-1细胞的裸鼠上或者腹膜内或皮下移植了B16黑瘤细胞的大鼠上显示出很好的抗肿瘤活性和延长生命的效果。
而且，本发明的taxo1衍生物或其药学上可接受的盐毒性低。例如，当静脉内每天一次给予在皮下移植了B16黑瘤细胞的BDF1大鼠4α-乙酰氧基-13α-{(2R，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-[((3S)-3-氨基-3-环氧羰基丙酰氧基)乙酰氧基]-3-环丙基丙酰氧基}-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1β，7β，10β-三羟基tax-11-en-9-酮甲磺酸酯(25mg/kg)5天，30天后来观察到大鼠的死亡。
因此，本发明的化合物[1]可适宜地用于医学上治疗广泛的肿瘤例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、恶性黑瘤等等。
权利要求
1.通式[I]表示的化合物 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中E是-CO(CH2)nZY代表的基团。
3.权利要求1或2的化合物，其中Y由α-或β-氨基酸，或这些氨基酸组成的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基可以被保护，并且存在于所述残基的羧基可以酯化或酰胺化)。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中A环是环丙烷环，其可取代有1或2个选自含有卤原子、低级烷基、和低级烷氧基的基团；R是低级烷基，其可取代有1或3个选自含有卤原子和低级烷氧基(其中所述低级烷基可以有3至5员环烷部分)、取代有1或2个低级烷氧基的苯基、呋喃基、或噻吩基；且Y为天然氨基酸或其对映体或含有天然氨基酸或其对映体的二肽通过除去其一个羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)。
5.权利要求4的化合物，其中Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氯酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸或这些氨基酸组成的二肽通过除去一个羧基基团上的羟基(其中存在于所述残基的氨基酸可以被苄氧羰基或低级烷基保护，并且存在于所述残基的羧基可以用取代有低级烷氧基的低级烷基酯化或酰胺化)制得的残基。
6.权利要求5的化合物，其中A环是取代有低级烷基的环丙烷环；R是低级烷基、呋喃基、或噻吩基；Y是由天门冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酰氨、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、或β-丙氨酸通过除去一个羧基基团上的羟基制得的残基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
7.权利要求6的化合物，其中R3是乙酰基，R4是苯甲酰基，X是-O-代表的基团；R是低级烷基；且Y是天门冬氨酸基、天冬氨酸基、β-丙氨酸基或脯氨酸基(其中存在于所述残基的羧基可以用低级烷基酯化或酰胺化)。
8.通式[I]表示的化合物的制备方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其包括(1)通过与通式[II]的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3、R4及环A与上述限定相同，或其盐与通式[III]表示的化合物RX-COOH [III]其中R和X与上述限定相同，其盐或其活性衍生物反应可制得通式[V]代表的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A及R与上述限定相同，并除去化合物7位和10位的羟基的保护基；(2)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]，其一种盐或其活性衍生物反应，制得化合物[V]，化合物[V]与通式[IV]表示的化合物E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，其盐，或其活性衍生物反应，并除去制得化合物7位和10位的羟基的保护基；或(3)通过化合物[II]或其盐与化合物[III]、其盐或其活性衍生物反应制得化合物[V]，除去制得化合物[V]7位和10位的羟基的保护基，然后所得化合物与通式[IV]，其盐或其活性衍生物反应，尔后，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
9.通式[I-a]表示的化合物的制备方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其中包括通式[V]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X及R与上述限定相同，与通式[IV]表示的化合物反应E’OH [IV]其中E’是-CO(CH2)nZY代表的基团；Y，Z及n与上述限定相同，除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，然后，如果需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
10.一种制备通式[I-a]表示的化合物的方法 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；E代表氢原子或-CO(CH2)nZY代表的基团；Y代表由氨基酸或二肽通过除去羧基上的羟基制得的残基(其中存在于所述的残基的氨基可以被保护，并且存在于所述的残基的羧基可酯化或酰胺化)；Z代表通式-O-或-NH-代表的基团；并且n代表1、2、3、4、5或6，或其药物可接受的盐，其中包括通式[VII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、环A、X及R与上述限定相同，与通式[VIII]表示的化合物反应YOH [VIII]其中Y与上述限定相同，除去羟基的保护基，如果需要，除去氨基的保护基和羧基的酯残基，然后，如果需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
11.通式[I-b]表示的化合物的制备方法， 其中R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；或其药物可接受的盐，其中包括通式[IX]表示的化合物 其中R6表示取代的苯基，环A、X和R的限定与上述相同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物反应 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物用噁唑啉环的裂解反应处理制得化合物[V] 其中R3、R4、环A、X、和R的限定与上述相同，再除去化合物[V]中的7位和10为羟基的保护基，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
12.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环；其中包括通式[XI]表示的化合物 其中R7和R8代表低级烷基，R9代表保护基，环A与上述限定相。同，或其活性衍生物与通式[X]表示的化合物缩合 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，然后把所得缩合物进行噁唑啉环的裂解反应并除去保护基R9，如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
13.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环，其中包括还原通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，并且如需要，将所得化合物转化成其药物可接受的盐。
14.通式[II]表示的化合物的制备方法 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环，其中包括通过将通式[XII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4和环A的限定与上述相同，置于叠氮基引入反应，用叠氮金属化物制得通式[XIII]表示的化合物 其中R1、R2、R3、R4的限定与上述相同，还原化合物[XIII]的叠氮基，并且如需要，将所得化合物转化成其盐。
15.通式[XIII]表示的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环。
16.通式[XII]表示的化合物 其中R1代表羟基的保护基；R2代表羟基的保护基；R3表示低级烷酰基；R4表示一种取代的或未取代的苯甲酰基；A表示取代的或未取代的环丙烷环。
17.通式[IX]表示的化合物 其中A表示取代的或未取代的环丙烷环，R6表示取代的苯基，X代表单键或-O-、-S-或-NH-表示的基团；R代表取代的或无取代的低级烷基(其中所述低级烷基可有一个环烷基部分)，取代的或无取代的芳基或取代的或无取代的芳杂环基；或其活性衍生物。
18.通式[XI]表示的化合物 其中环A表示取代的或未取代的环丙烷环；R7和R8代表低级烷基；R9代表保护基，或其活性衍生物。
19.一种药物组合物，其中包含治疗有效剂量的如前面权利要求1-7任意一项中的通式[I]的化合物，其存在于常规药物可接受的载体或稀释剂的混合物中。
20.一种用如前面权利要求1-7任意一项中的通式[I]的化合物预防或治疗肿瘤的方法。
全文摘要
通式(I)表示的化合物其中R
文档编号C07D413/12GK1129217SQ9511750
公开日1996年8月21日 申请日期1995年11月17日 优先权日1994年11月17日
发明者辻原健二, 桥山富树, 大桥元明, 中西宪之 申请人:田边制药株式会社
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