角鲨烯合成酶抑制剂的制作方法

专利名称：角鲨烯合成酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及胆固醇合成抑制剂，含有这些抑制剂的药物组合物和这些抑制剂治疗哺乳类高胆固醇血症和动脉粥样硬化的用途。
血浆胆固醇水平与临床上冠心症(CHD)发病率呈正性相关。因此，降低哺乳类胆固醇水平的药理干预对CHD有有益作用。尤其是降低血浆低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平与降低动脉粥样硬化及降低CHD危险相关联，降血脂药物单用或合并治疗，对于降低血浆LDL胆固醇含量及后继的CHD危险是有效的。
哺乳类胆固醇代谢牵涉到一系列途径，包括在小肠内胆固醇的吸收，在各种组织中(主要是肝和小肠)的胆固醇生物合成，胆酸在肝中的生物合成和在小肠中的重吸收，肝和肠的合成含胆固醇的血浆脂蛋白，肝和肝外组织对含胆固醇血浆脂蛋白的分解代谢以及肝脏对胆固醇及胆酸的分泌。
胆固醇合成在多种组织中发生，但主要在肝和肠中进行，这是个多步过程，始自乙酰辅酶A，由一系列的催化，包括有羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶，HMG-COA合成酶，角鲨烯合成酶，角鲨烯环氧酶，角鲨烯环合酶，和羊醇去甲基化酶。这些酶的催化的抑制作用或阻断HMG-COA还原酶基因表达被认为是降低胆固醇生物合成的有效手段(因而称作胆固醇合成抑制剂)，从而使胆固醇水平下降。例如已知HMG-COA还原酶抑制剂(如洛伐他定，希伐他定，普拉伐他定，氟伐他定)用来治疗高胆固醇血症。
最近被采纳的国家胆固醇教育项目指导推荐攻击性降脂质疗法用于治疗患有先存在的心血管疾病的患者或者治疗因多种会增加危险性的因素的患者。
角鲨烯合成酯抑制剂是指可抑制2分子的焦磷酸法呢酯的缩合生成角鲨烯的化合物，该反应是由角鲨烯合成酶催化的。该抑制作用可由本领域技术人员按标准方法容易地测定(Meth Enzymol 1969；15393-454；Meth Enzymol，1985；110359-373和其中包括的参考文献)。关于角鲨烯合成酶抑制剂的综述已被编辑(Curr.Op.Ther Patents(1993)861-4)。欧洲专利公开0567 026 Al公布了4，1-苯并氧氮杂衍生物作为角鲨烯合成酶抑制剂和它们用来治疗高胆固醇血症和用途杀真菌剂。欧洲专利公开0 645 378Al公布了缩合的7-或8-元杂环作为角鲨烯合成酶抑制剂和它们用来治疗和预防高胆固醇血症和真菌感染。欧洲专利公开0645 377 A1公布了苯并氧氮杂衍生物作为角鲨烯合成酶抑制剂用来治疗高胆固醇血症和冠状动脉硬化症。欧洲专利公开0611 749 A1公布了取代的酰胺基酸衍生物，用于治疗动脉硬化症。
因此，虽然有许多种治疗高胆固醇血症的方法，但仍需继续寻找该技术领域的其它治疗方法。
本发明涉及式I的胆固醇合成酶抑制剂化合物，用于治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化。
本发明化合物具有式I结构，及其药用阳离子和阴离子盐，药物前体及其立体异构体， 式中X为氧，硫，-S(O)-，或-S(O)2-；Y为羰基或亚甲基；R1、R2、R3和R9各自独立为氢、卤素、控基、三氟甲基，(C1-C4)-烷基，含1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，含1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，苯基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，(C1-C4)-烷酰氨基，含有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基或有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，(C1-C6)-烷酰基，(C1-C6)-烷酰(C1-C6)-烷基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，或异噻唑基，上述的杂环是碳相连的，并且R1和R2可共同形成5、6或7元碳环，或共同形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚丙二氧基，这样与R1和R2共同形成的环在7和8位稠合；R4是(C1-C7)-烷基或(C3-C4)环烷基甲基；
Z是羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基羰基，氰基，羟氨基羰基-C(O)N(H)SO2R5，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基，3-氧代异噁唑烷-4-氨基甲酰基， -C(O)-N(H)-W-V或 R5是氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，(C1-C4)-烷基，并任选被1-9个氟原子、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基取代；苯基，任选地被一或二个各自独立的甲基，甲氧基、氟、三氟甲基、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基磺酰氨基取代；或噻唑基，异噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或这些杂环任选地被羧基单取代，或被甲基单或二取代；R6是氢、羟基或甲氧基；T形成一个5～7员单氮杂饱和环，该环中任选含有硫原子，并在碳上任选地被羟基单取代；U形成一个3-7员饱和碳环；V是-CO2R7，氨基甲酰基，氰基，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基或3-氧代异噁唑烷-4-基-氨基甲酰基；R7是氢或(C1-C4)-烷基；p是1，2，3或4；R8是羟基，硫羟基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，氨基，氨基磺酰基，，(C1-C4)-烷氧基，有1-9氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，一-N-，或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，(C1-C4)-烷酰氨基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，一-N-，或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基，脲基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-脲基，咪唑基或吡啶基；W是吡啶基，嘧啶基，1，3，4-恶二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻唑基，1，3，4-三唑基或噁唑基。)第一组优选的式I化合物是这样的化合物，其中R1、R2、R3和R9各自独立为氢、卤素、羟基、三氟甲基，(C1-C4)-烷基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，苯基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C4)-烷酰氨基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基，或有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，其中R1和R2可共同形成5、6或7员碳环，或可共同形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚丙二氧基，并且该由R1和R2共同形成的环于7和8位稠合；Z是羧基，(C1-C4)烷氧羰基，羟氨基羰基，-C(O)N(H)SO2R5，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基，3-氧代异噁唑烷-4-基-氨基甲酰基， -C(O)-N(H)-W-V或 T形成5-7员单氮杂饱和环，任选被羟基取代；V是-CO2R7，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基或3-氧代异噁唑烷-4-基氨基甲酰基。
在这第1组优选的式I化合物中尤其优选的化合物为C3和C5取代基是反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，三氟甲基，(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷酰基，或R1与R2共同形成亚乙二氧环；R3和R9是氢；
X是氧代；Y是羰基；V是-CO2R7；Z是羧-基，四唑-5-基， 在上述第1组特别优选的化合物中尤其优选的化合物是R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基，Z是羧基， T形成哌啶-1-基环，R8是羧基或烷硫基，紧上面的化合物中尤其优选的化合物为a.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是羧基；b.R4是新戊基；
R1是7-氯；R2是H；Z是4-羧基哌啶-1-基-羰基；C.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基羰基；d.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是HV是-CO2R7Z是 R7是甲基；R8是羧基，p是1。
e.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7，Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是2f.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是 R7是H；R8是硫甲基；p是1。
g.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-乙氧羰基哌啶-1-基-羰基。
尤其优选的反式立体异构体为(-)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-对-哌啶甲酸，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-间-哌啶甲酸，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-间-(-)-哌啶甲酸，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-L-天冬氨基-α-甲基，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-]，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-L-谷氨基-α-甲基，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-L-S-甲基半胱氨酸和(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸基)-对-哌啶甲酸乙酯。其它优选的化合物为N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸；N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸；N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨基，反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸，反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，和N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸。
另一组优选的立体异构体为(-)-反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-邻-哌啶甲酸和(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-甲硫氨酸。
另一组优选的化合物为反式-7-甲硫基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，反式-7-三氟甲氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，反式-7，8-亚乙二氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环戊烷甲酸，N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环丙烷甲酸，和N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-4-氮杂环丁烷甲酸。
在上述第一组特别优选的化合物中是第二组特别优选的化合物，其中，T构成一个1，3-四氢噻唑环。
该组优选的化合物是(-)-N-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-(R)-四氢噻唑-4-甲酸。
在上述第一组特别优选的化合物中是这样的化合物，其中，T构成一个四氢吡咯-1-基环。
紧上面一组化合物中是这样的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是L-脯氨酸-N-羰基或D-脯氨酸-N-羰基。
它们中两个优选的立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-L-脯氨酸，和(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-D-脯氨酸。
第1组优选的式I化合物中第2组尤其优选的化合物是C3和C5取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、((C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基；
R3和R9是H；X是氧代；Y是亚甲基；V是-CO2R7；Z是羰基， 上述第2组尤其优选的化合物中第1组特别优选的化合物为Z是 T形成一个哌啶-1-基环。
紧上面的一组化合物中特别优选的是a.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
b.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
紧上面化合物中的立体异构体尤其是(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-间-哌啶甲酸，和(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸。
上述第1组式I的优选化合物中第3组尤其优选的化合物是C3和C5的取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷酰基或R1和R2共同构成亚乙二氧环；R3和R9是氢；X是硫代；Y是羰基；V是-CO2R7或四唑-5-基；Z是羧基或四唑-5-基， 上述第3组特别优选的化合物是这样的化合物T形成哌啶-1-基环。
紧上面化合物组中特别是这样的化合物反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮，和反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-{2-氧代-2-[4-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮。第1组优选的式I化合物中第4组特别优选的化合物是C3和C5的取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基；R3和R9是H；X是硫代；Y是羰基；V是-CO2R7；Z是羧基， 特别优选化合物的第4组中的尤其特别优选的化合物第1组为T形成一个哌啶-1-基环。
紧上面一组中的化合物为反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸，反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，和N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸。紧上面的特别优选化合物的第一组中的其它化合物(仍是特别优选化合物的第四组)，是那些T为一个哌啶-1-基环的化合物，和a.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基-哌啶-1-基羰基；b.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-乙氧羰基哌啶-1-基羰基；C.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-羧基哌啶-1-基-羰基；它们的优选立体异构体是(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-间-哌啶甲酸，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸，或(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸。
特别优选化合物的第4组中另一个化合物是R4为新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是羧基，以及一个立体异构体(-)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，及其(R)-α-甲基苄基铵盐。
在特别优选的化合物第4组中的化合物为a.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是2；b.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是1；c.R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是
R7是H；R8是硫甲基；p是1。
紧上面化合物组中的立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L—谷氨酸-α-甲酯，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-天冬氨酸-α-甲酯，或(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-S-甲基半胱氨酸。
特别优选的化合物第4组中是这样的化合物，其中，T形成一个四氢吡咯-1-基环。
紧上面化合物组中的化合物是，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是L-脯氨酸-N-羰基或D-脯氨酸-N-羰基，及它们的立体异构体(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-脯氨酸，和(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-D-脯氨酸。
优选化合物的第1组中特别优选的第5组化合物是，其中C3和C5取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，三氟甲基，(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷酰基，或R1和R2共同形成亚乙二氧环；R3是H；R9是(C1-C4)-烷氧基；X是氧代；Y是羰基；V是-CO2R7，Z是羧基，四唑-5-基， 特别优选化合物的第5组中是这样的化合物，其中，R1是7-氯；R2是H；R4是新戊基；R9是甲氧基；
T形成一个哌啶-1-基环。
紧上面化合物组中的化合物是反式-7-氯-5-(4-甲氧萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸；N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸；或N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸。
本发明的另一方面是关于治疗哺乳类的高胆固醇血症，动脉粥样硬化、真菌感染、阿茨海默病或痤疮的方法，是给患有高胆固醇血症、动脉的粥样硬化、真菌感染、阿茨海默病或痤疮的哺乳类服用治疗量的式I化合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳类高胆固醇血症、动脉粥样硬化、真菌感染、阿茨海默病或痤疮的药物组合物，该药物组合物含有有效治疗量的式I化合物和药用载体。
有代表性的T环是哌啶-1-基，四氢吡咯-1-基，四氢噻唑-3-基，氮杂环丁烷-1-基，四氢-1，4-噻嗪-4-基，四氢-1，4-恶嗪-4-基，和四氢-1，3-噻嗪-3-基。
有代表性的U环是环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
卤素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直链或支链饱和烃基。
“药用阴离子盐”是指含有阴离子的无毒性阴离子盐，例如(但不止于此)氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，草酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐和4-甲苯磺酸盐。
“药用阳离子盐”是指含有阳离子的无毒性阳离子盐，例如(但不止于此)钠、钾、钙、镁、铵盐，或质子化的N，N’-二苄基乙二胺，胆碱，乙醇胺，二乙醇胺，乙二胺，L-赖氨酸，L-精氨酸，N-甲基-葡糖胺，N-苄基苯乙胺，哌嗪或2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇。还包括(R)-α-甲基苄基铵。
“药物前体”系指化合物为药物前体，在给药并吸收后，于体内经某些代谢过程释放出药物。有代表性的药物前体在裂解后释放出相应的游离酸。这种可水解的形成式I化合物的酯的残基包括有(但不限于)这样的取代基，其中Z或V部分是羧基并且游离氢被(C1-C4)-烷基、(C2-C7)-烷酰氧甲基、含有4-9个碳原子的1-(烷酰氧)乙基、含有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，有3-6个碳原子的烷氧羰基氧甲基，有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧)乙基，有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧)乙基，有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-苯并[C]呋喃酮基，4-巴豆内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)-烷氨基-(C2-C3)-烷基(如β-二甲氨基乙基)，氨基甲酰-(C1-C2)-烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)-烷基和哌啶子基-、四氢吡咯并-或吗啉代-(C2-C3)-烷基。
这里所用的“惰性反应溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物发生对所需产物的收率有不良影响的相互作用的溶剂。
在命名中所用的括弧中的正负号是指由特定立体异构体引起平面偏振光旋转的方向。
从本发明的说明书及权利要求中可明显看出其它特征和优点。
反应流程I
反应流程II
反应流程1中所需之式I化合物，其中R1，R2，R3，R4，和R9的含义同前，X是氧代，Y是羰基或亚甲基，Z是取代的酰胺(如式II化合物所示)，其制备方法是用Z为羧基的相应的式III化合物酰化适当的胺。
酸和适当的胺的化合一般是有非质子性溶剂如二甲基甲酰胺中、在胺如三乙胺和偶联剂如氰基膦酸二乙酯或丙基膦酸酐的存在下进行。温度大约为0℃～40℃，反应时间大约为1～6小时。
将酸与适当的胺化合的另一种方法是在碳化二亚胺(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)存在下在惰性反应溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度大约为10℃～40℃，反应时间大约为2-24小时。
Z或V是四唑-5-基的所需的式I化合物的制法是，将相应的Z或V为羧基的式I化合物转变成Z或V为酰氨基(Z或V＝CONH2)的式I化合物，将甲酰胺脱水成腈(Z或V＝CN)，再将腈与适当的叠氮化物反应生成四唑基。
将酸转变成酰咪唑，一般是与羰基二咪唑在非质子性溶剂如二氯甲烷中反应，温度大约为15℃～40℃，时间大约为30分钟到4小时，以室温和1小时为宜。得到的酰咪唑转变成相应的酰胺时，可向反应混合液中通氨气，温度大约为10℃～40℃，时间是大约3～30分钟，优选为室温下反应大约5分钟，或用TLC分析直到反应完全。酰胺转变成腈是通过用三氟乙酸酐和三乙胺在惰性溶剂如二氯甲烷中进行处理。温度为0℃，时间大约为25分钟到2小时，优选30分钟。腈用叠氮化钠和氯化铵于二甲基甲酰胺中进行处理，温度大约为90～130℃时间大约为7～60小时，优选温度为120℃，时间为24小时，得到所需的四唑。
Z或V是4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基的式I化合物，其制备方法是由Z或V为CN的相应的式I化合物通过使腈转变成酰胺肟并使该酰胺肟与羰基化试剂反应，生成相应的4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑衍生物。
腈转变成酰胺肟的方法一般是在碱例如碳酸钾存在下于醇性溶剂中与盐酸羟胺反应，温度大约为60-110℃，时间大约为5-24小时，优选为在乙醇中回流大约18小时。酰胺肟转变成相应的4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑衍生物是与羰基二咪唑和三乙胺于乙酸乙酯中回流24小时反应。
含有羧基的式I化合物的药物前体可将该酸与适宜的烷基卤在碱如碳酸钾存在下于惰性溶剂如二甲基甲酰胺中化合，温度大约为15℃～100℃，时间大约为1～24小时。
另一种方法是将该酸与作为溶剂的适宜的醇化合，在催化量酸如浓硫酸的存在下，温度大约为20-120℃，最好是回流温度，时间大约为1-24小时。
式III化合物的R1、R2、R3、R4和R9含义同前，X是氧，Y是羰基或亚甲基，Z是羧基时，可由相应的式IV化合物经环合再水解得到。另一种方法是可省去水解步骤，得到所需的药物前体。
式IV化合物一般与碱如碳酸钾在醇性溶剂如乙醇中化合，温度大约为10～40℃，最好是室温，时间大约为2～18小时，继之在水性醇溶剂如甲醇/水中水解，水解用一种碱如碳酸钾，温度40～80℃，优选为回流温度，时间大约为2-18小时。
R1、R2、R3、R4和R9为上述含义的所需式IV化合物(X为氧、Y是羰基或亚甲基，p是已知的羧基保护基)(参见下面的参考文献)，其制法是由适宜的相应的式V化合物适当地进行酰化或烷基化。
Y为羰基的化合物一般是将适宜的式V化合物与适宜的富马酰氯被保护的单酸，如富马酰氯单甲酯，在惰性溶剂如二氯甲烷中反应，温度大约为10～50℃，有代表性的是室温，时间大约为12-72小时。
R1、R2、R3、R4和R9定义如前的式V化合物可由适宜的相应的式VI化合物经羟烷基化反应制备(一种改良的弗瑞德-克来福特反应)。
式VI化合物与路易酸如三氯化硼化合，一般有惰性反应溶剂如苯或甲苯中进行，温度为室温到回流温度，时间大约1-6小时，要在氮气氛下，形成中间复合物。得到的复合物与适当取代的萘醛反应，在惰性反应溶剂如苯中和在碱如三乙胺存在下反应，温度大约为0℃～40℃，有代表性的为室温，时间大约30分钟～18小时，然后将硼部分酸裂解掉。
另外，R1是4-三氟甲基，R4是新戊基的式V化合物可将R1为4-三氟甲基、R4为新戊酰基的式VI化合物用过量强碱处理，优选为2.5当量的正丁基锂，在无水醚性溶剂，优选四氢呋喃中，温度大约为室温～50℃，时间大约为1～3小时，生成的双阴离子再与适宜的萘醛反应，得到2-(α-羟甲基萘)式V化合物，其中R4为新戊酰基，再转变成R1为4-三氟甲基、R4为新戊基的式V化合物，方法是用还原剂如氢化铝锂或甲硼烷还原新戊酰胺，优选用甲硼烷-四氢呋喃复合物，于醚性溶剂如四氢呋喃中，提高的温度下如回流温度进行。或者，R1为4-三氟甲基、R4为包括新戊基在内的烷基的式V化合物可将R1为4-三氟甲基，R4为叔丁氧羰基的式VI化合物用过量的叔丁基锂处理，优选为2.4当量，温度大约为-50℃～0℃，在醚性溶剂如无水四氢呋喃中反应大约2～4小时，然后将生成的二阴离子与适宜的萘醛偶联来制备。生成的(2-(α-羟甲基萘)式V化合物(R1是4-三氟甲基，R4是叔丁氧羰基)用酸处理，则转变为式V化合物，其中R1是4-三氟甲基，R4是H。将该化合物转变成R1为4-三氟甲基、R4为烷基的式V化合物，方法是在类似于制备式VI化合物的条件下进行还原胺化。
R1、R2和R4含义同上的式VI化合物的制法是将适宜的相应苯胺经还原胺化反应生成。
一般该苯胺与适当的烷醛反应，在质子性酸性溶剂中如浓醋酸中，温度大约为10～50℃，优选室温，时间大约30分钟到4小时，然后用例如硼氢化钠进行还原，温度大约0℃～20℃，时间15分钟～4小时。
另一方法是将苯胺与适宜的烷醛于非质子性溶剂如1，2-二氯乙烷、在酸如乙酸的存在下反应，温度大约为15℃～40℃，优选室温，时间大约1～20小时，然后还原，例如用三乙氧硼氢钠，温度大约为-20℃～室温，时间大约为1～20小时。
根据反应流程II，式VII化合物(式中R1、R2、R3、R4和R9的含义同前，X为硫，Y是羰基或亚甲基，Z是取代的酰胺)的制法是用相应的式VIII或IX化合物(Z＝羧基)对适宜的胺进行酰化。一般，该反应按上述式II化合物的制法进行。
R1、R2、R3、R4和R9含义同前、X为硫、Y为亚甲基的式VIII化合物可由Y为羰基的适当的相应式IX化合物经相继的还原/氧化法得到。
式IX化合物的完全还原，一般例如用甲硼烷-甲硫醚复合物，在惰性溶剂如四氢呋喃中，温度大约20℃～80℃，优选回流温度，时间大约1-6小时。然后将生成的醇氧化成式VIII化合物，用例如二步法，第1步为Swern氧化然后用缓冲的次氯酸钠于乙腈和含水过氧化氢中氧化，温度大约-10℃～25℃，时间30分钟～4小时。或用另一方法，将醇直接氧化成酸，用叔丁基化过氧氢和十六烷基三甲基硫酸铵，在pH＞13的水性混合物中进行氧化。
R1、R2、R3、R4和R9含义同上的式IX化合物的制备可由适宜的相应式X化合物经烷基化，再差向异构化，最后水解而得到。
式X化合物一般与碱如二异丙基氨基锂反应，在惰性溶剂如环己烷/四氢呋喃中反应，温度大约-100℃～-20℃，在氮气中进行，时间大约为30分钟～3小时，然后再加入适当的卤代乙酸烷基酯，如溴乙酸叔丁酯，混合时间大约为2-24小时，温度大约为10℃～40℃，优选为室温。烷基化产物专一地差向异构化成反式异构体是用碱，如碳酸钾在醇性溶剂如甲醇中处理大约1-6小时，温度大约为40℃～80℃，优选60℃。得到的叔丁酯水解时用酸如三氟乙酸处理，在惰性溶剂如二氯甲烷中进行。
R1、R2、R3、R4和R9如上含义的式X化合物可由相应的式X1化合物在碳化二亚胺条件下偶联制备。
一般，式XI化合物与适宜的碳化二亚胺如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，于惰性溶剂如二氯甲烷中化合，温度大约为10℃～50℃，以室温为宜，时间大约5～24小时。
R1、R2、R3、R4和R9如上含义的式XI化合物可由相应的式V化合物经溶剂分解置换反应制备。
一般，式V化合物与巯基乙酸在酸水环境中化合，温度大约60℃～120℃，优选回流温度，时间大约2～6小时。
另一方法是，R1、R2、R3、R4和R9含义同上的式IX化合物，可由相应的式V化合物经溶剂分解置换反应，并伴随环合成相应的内酰胺，然后差向异构化制备。
式V化合物与巯基琥珀酸，一般在羧酸溶剂如丙酸中化合，加热到大约100～140℃，时间大约12～72小时，并除去水，如用氮气吹过反应容器的上面空间。环合产物差向异构化成反式异构体是在惰性溶剂如四氢呋喃中，用碱如金属醇盐，于相应的醇溶剂中，优选用甲醇钠/甲醇处理，温度为室温到回流温度，时间大约1～24小时。
上面所述反应流程用的原料和试剂(如4-卤代苯胺，1-萘甲醛，富马酸单乙酯，氨基酸酯，药物前体残余，被保护形式)易于买到，或本领域的技术人员易于用有机合成之常规方法合成。这里所述的某些制备方法需保护远距离的官能团(即羧基)。所需的这些保护基依官能团的性质和制备方法的条件而变。这种需要本领域的技术人员易于决定。对于保护基(例如卤代(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧甲基，芳甲基和三(C1-C4)烷基用硅烷基)及基应用的一般叙述可参见T.W.GreeneProtective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，N.Y.1991。
式I化合物有不对称碳原子，故有对映体或非对映体。非对映体混合物可根据它们物化性质的差异。用已知的方法分离成单个非对映体，例如用层析法和/或分步结晶法。对映体(如式III、XIII或IX)的拆分可将对映体混合物转变成非对映体混合物(如酯或盐)，是与适宜的光学活性化合物(如醇或胺)反应，将非对映体分开后，再将每个非对映体转变(例如水解或酸化)成相应的纯对映体，所有这些异构体，包括非对映体和对映体都被认为是本发明的一部分。
本发明的一些化合物中Z含酸基时，为酸性化合物，可与药用阳离子形成盐。所有这些盐都是本发明内容，可用常规方法制备。例如简单地混合酸性及碱性成分，一般按化学计量比例，宜于在水性、非水性或部分水性介质中进行。收集盐的方法或用过滤法，或用非溶剂沉淀法(经随后过滤)或经蒸发溶剂，或者在水溶液情况下适用冻干法。
本发明的某些化合物中例如Y是亚甲基或Z含氨基时，为碱性物质，可与药用阳离子形成盐，所有这些盐均为本发明内容，可用常规方法如简单地混合酸性和碱性成分，一般按化学计量比例，宜在水性、非水性或部分水性介质中进行，收集盐的方法或用过滤，或用非溶剂沉淀随后过滤法或经蒸发溶剂，或在水溶液情况下，适用冻干法。
此外，本发明化合物的水合物或溶剂化物，也是本发明内容。
本发明化合物均适于作为治疗药降低哺乳类，尤其是人的血浆LDL胆固醇含量。由于血中胆固醇浓度与心脑血管和外周血管病的发展密切关连，这些化合物由于其降胆固醇血作用，可预防、抑制和(或)阻止动脉粥样硬化。
这些化合物的降胆固醇血活性可用对角鲨烯合成酶的作用来评价，即测定[1-3H]焦磷酸法呢酯完全转化成[3H]角鲨烯的作用，如基本上按Meth Enzymol 110，359，1985中所述，用叙述于Analyt.Biochem.203，310 1992中的厌氧气氛中产生的氧消耗系统与已知对照物(如Zaragonic酸A)比较来测定。
简要地说，向3μl体积的DMSO(对照)或含化合物的DMSO中加入47μl角鲨烯合成酶辅因子/底物溶液(SOS辅因子/底物溶液含有50mM KxPO4(pH7.4)，5.0mM MgCl2，411μM NADP+，3.4mM葡糖-6-磷酸，20单位/ml葡糖-6-磷酸脱氢酶，15mM NaF，78.1mM抗坏血酸钠，31.3单位/ml抗坏血酸氧化酶，和指定的最终浓度1.56倍的[3H]FPP(比活性380/pmol)，和25μl PMED缓冲液(PMED缓冲液中含50mM KxPO4(pH7.4)，5mM MgCl2，1.0mMEDTA，5.0mM二硫苏糖醇)，其中含1mg/ml微粒体蛋白[最终测定浓度48mM KxPO4(pH7.4)，4.8mM MgCl2，0.33mM EDTA，1.67mM DTT，258μM NADP+，2.1mM葡糖-6-磷酸，0.95单位葡糖-6-磷酸脱氢酶，9.5mM NaF，50mM抗坏血酸钠，1.5单位抗坏血酸氧化酶，4％ DMSO，和5.1μM[3H]焦磷酸法呢酯]。于37℃温育30分钟后，先后加入40μl 10M NaOH，40μl EtoH，l0μl 2mg/ml角鲨烯的氯仿溶液，以终止酶反应。于37℃皂化90分钟后，等分液进行硅胶薄层层析，用层析法以甲苯/乙酸乙酯(9∶1)将新生成的角鲨烯从未反应的底物中分离出来。用碘蒸汽薰可见角鲨烯带，取出，浸入Azualsol-2液闪液中，角鲨烯合成酶活性的表示法是在37℃温育每mg微粒体蛋白每分钟由焦磷酸法呢酯生成的pmole角鲨烯量，这是基于反应的化学计量性，即2摩尔的[3H]焦磷酸法呢酯反应，生成1摩尔[3H]角鲨烯，并且一半的放射性标记物在甲基丁烯化的[3H]焦磷酸法呢酯的C-1位损失了，是由于1-pro-S氢被释放了。大鼠肝微粒体作为角鲨烯合成酶活性的来源，叙述于Harwood等J.Lipid Res.34，377，1993。简要地讲，将肝组织用磷酸缓冲食盐液清洗后，立即于4℃于PMED缓冲液中匀浆化，(用Dounce组织匀浆器)，于10000xg 4℃下离心匀浆液20分钟，得到的上清液于4℃于178000xg离心90分钟。微粒体颗粒用Potter-Elvehjem研棒重新悬浮于PMEO缓冲液中，贮于液氮冷冻中备用。每种制剂的酶活性于3个月内未见丧失。
这些化合物治疗高胆固醇血症的活性可用标准的方法证明。例如，这些化合物体内抑制胆固醇生物合成活性可用Hughes等1977，J.Bio Chem，252548中所述的方法测定。
这些化合物的活性可用降低肝胆固醇生物合成的降胆固醇血的药物的量来确定(相对于对照组)，是在雄性CD1小鼠体内进行的。雄性CD1小鼠以无胆固醇饲料为生，在12小时白日/12小时黑夜的环境中。在白日周期的中间，动物口服0.5ml含有0.25％甲基纤维素，0.6吐温80和10％乙醇(对照动物)的生理盐水，或口服含有所需浓度受试化合物的上述食盐水。灌胃1小时后，给动物腹腔注射0.15ml[14C]甲瓦龙酸内酯的水溶液(0.5μ Ci/动物)。注射放射活性1小时后，杀死动物，分离出肝脏，皂化(2.5M KOH2小时，60℃)，用石油醚和乙醇萃取。皂化毕，测定放射活性。根据测定的肝重，计算肝的总放射活性。胆固醇生物合成抑制的程度用受治动物同对照动物的总放射活性的百分数来表示。上述测定是用受试化合物一系列剂量进行的，以确定体内肝胆固醇生物合成降低的ED50值。
这些化合物治疗高胆固醇血症的活性也可以通过确定某些哺乳动物例如，血清脂蛋白分布相似于人的水平的狨猴(Crook等，Arte-riosclerosis，10，625，1990)血浆中降低胆固醇水平(例如LDL胆固醇水平)所需的药量来证明。胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂zaragozic酸A对该种类的动物有降低血浆胆固醇浓度作用(Baxter等，J.Biol Chem.267，11705，1992)。成年狨猴作为治疗组，使每组的血浆总胆固醇浓度有相似X±SD。选定实验组后，狨猴每天给化合物，随膳食给药或灌胃一到八周。对照狨猴只接受赋形剂。血浆总LDL和HDL胆固醇值可在研究过程中的任何时刻确定，方法是从肘前静脉取血，浆血浆脂蛋白经密度梯度离心，分成各个亚组，再按前述方法(Crook等，Arte-riosclerosis，10，625 1990)测定胆固醇浓度。
化合物的抗动脉粥样硬化作用可由使家兔主动脉的脂质沉积减低所需的药量来确定。雄性新西兰白兔饲以含0.4％胆固醇和5％花生油的饲料4天(每天喂一次)。从兔耳轮静脉采血，从这些血样测定总血浆胆固醇值，然后家兔设置治疗组，使每组的总血浆胆固醇浓度有相似的均值±标准偏差。定好组后，伴饲料每日给家兔用待试化合物，化合物或以明胶为基质制成小块。对照组家兔只在食物中放基质或明胶块，自始至终的给药中，仍继续在饲料中给胆固醇/花生油，血浆胆固醇值可在研究过程中的任何时刻由耳轮静脉采血来测定。5个月后，杀死家兔，取出主动脉(胸主动脉弓到髋动脉分支)。清除主动脉的外膜，顺长轴切开，然后按Holman等(Lab.In-vest 1958，7，42-47)所述用苏丹IV染色，用最佳成像分析系统(图像处理系统)测定密度，以定量被染色的表面积的百分率。给药组与对照组家兔被染色的表面积百分率的减少表示降低的脂质沉积量。
本发明化合物的给药方法可用任何可将角鲨烯合成酶抑制剂转运到小肠和肝的方法。这些方法包括经口，肠胃道外，十二指肠内途径等。
例如，本发明的角鲨烯合成酶抑制剂的用药的一种方式是每晚临睡前服用一次。或者给本化合物每日二或三次，与或不与食物同进。不管是哪一种用量或给药时间，当然都取决于受治对象，病情，给药方式和处方医生的判断。由于患者之间的差别，下面所给的剂量是一种指导，医生可调整药物剂量，以能够降低血浆胆固醇，并认为对该患者是适宜的。在考虑降低胆固醇血活性的程度时，医生必须要照顾到各种因素，如开始的胆固醇水平，其它心血管危险因素，是否以前有疾病，患者的年龄以及他(或她)的动机。本领域的技术人员知道治疗高胆固醇血症的全国胆固醇教育纲要指导(Circulation 1991，832154)。
上述角鲨烯合成酶抑制剂的有效剂量一般是0.0005～50mg/kg/日，优选为0.001～25mg/kg/日，更优选为0.005～5mg/kg/日。平均体重为70kg的患者，用量为0.000035～3.5g/日，优选为0.00007～1.75g/日，更优选为0.00035～0.35g/日。
本发明化合物也证实具有广谱抗真菌活性，如同用肉汤或琼脂稀释法测定的那样。
本发明化合物在治疗真菌感染时的剂量一般为0.0005～100mg/kg/日作为单元剂量。
本发明化合物的抗真菌活性可用勃氏隐球酵母FD 23971进行生物测定。将10日龄的勃氏隐球酵母斜面用10ml无菌水洗涤，取300μl悬浮液与含有0.67％酵母氮基的培养基(DIFCO)和0.5％葡萄糖的测定培养基相混合。将150ml温热介质倾入到无菌的聚苯乙烯生测板(245×245×20mm)上，使其固化用#2软木塞将该固体培养基钻成完全分开的小孔，将受试化合物的适宜溶液倒入孔内。平板于28℃温育2-3日，按标准方法与对照组比较，测定抑菌圈。
本发明化合物作为抗真菌药对哺乳动物(如人)以常规方法给药。
由于本发明化合物是胆固醇合成酶抑制剂，它们也可降低在血流中循环的脱辅基脂蛋白E异型4的水平，后者于脑中生成，也循环于整个中枢神经系统中并存在于脑脊髓液中。本发明化合物可用于治疗阿茨海默病。
脱辅基脂蛋白E异型4(“ApoE异型4)是脱辅基脂蛋白E4型等位基因产物的一种脱辅基脂蛋白，该脱辅基脂蛋白在血循环中被带到包括LDL在内的脂蛋白上。拥有一或两个拷贝的该脱辅基脂蛋白E4型等位基因与大大增高的发生阿茨海默病的危险有关连。在肝脏中低密度脂蛋白受体(LDL受体)负责吸收和结合血流中的各种脂蛋白，包括一些含有ApoE异型4的脂蛋白。LDL受体被来自胆固醇的基因阻遇物来调节，从而抑制了LDL-受体的转录。抑制胆固醇的生物合成会降低胆固醇来源的LDL基因阻遇物的存在。这就减轻了LDL受体产生的抑制作用，导致肝中产生额外的LDL受体，这又清除了额外量的脂蛋白，包括含有从血流中来的脂蛋白的ApoE4型。
这些化合物治疗阿茨海默病的活性可用评价它们对角鲨烯合成酶的作用来确定，即测定[1-3H]焦磷酸法呢酯转化成[3H]角鲨烯总量，基本上如前面的Meth Enzymol.110，359 1985中所述的方法，与已知对照(如Zaragozic酸A)相比较用Analyt.BioChem 203310，1992中所述的产生氧消耗系统的厌氧气氛来测定。该测定法已于前面详述。
这些化合物治疗阿茨海默症的活性，也可通过确定对某些哺乳动物血浆中降低胆固醇水平，例如LDL胆固醇水平，所需的药量来证实。例如，狨猴的血清脂蛋白分布相似于人的水平(Crook等，Arte-rios clerosis，10625，1990)。胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂Zaragozic酸A，对该动物有降低血浆胆固醇浓度作用(Baxter等，J.Biol Chem.267117051992)。该测定法已详述于前。
本发明化合物可以常规服用方法治疗阿茨海默病。为治疗阿茨海默病而服用角鲨烯合成酶抑制剂的有效剂量对成人一般为大约1mg～1000mg(优选为5～100mg)，可一次给药，或分成2-4次给药。如需要也可用较高的剂量。
由于本发明化合物是角鲨烯合成酶抑制剂，它们对治疗痤疮也是有效的。角鲨烯是皮脂的主要成分，大约占成人皮脂的12％，痤疮的严重程度直接与皮脂分泌速度相关，可减低皮脂分泌速度的一些化合物已表明可改善痤疮。本发明的化合物通过抑制角鲨烯可减低皮脂分泌速度，因而可治疗痤疮。
青春期后，皮脂中角鲨烯浓度增加4倍，已确信只增加角鲨烯浓度，或增加与皮脂成分的其它改变相一致，或者增高了皮脂分泌速度都会容易发生痤疮。本发明化合物由于降低皮脂中角鲨烯的百分含量和总量，因而可用于预防或抑制痤疮。
除了可减低皮脂中的角鲨烯水平之外，由于限制了环氧化物的生成，皮脂也不易发炎了(通过已存在的痤疮的代谢作用)。因而，本发明化合物可提供双重作用来对抗痤疮，成为新的比现用的溶角质和抗雄激素类药物更好的治疗药。
本发明化合物的抗痤疮活性可通过测定化合物在人皮脂腺培养物中的体外作用方法来证实，所用的条件类似于在FEBS Letters 200(1)173-176(1986)和J.Cell Science，95125-136(1990)中所述的条件。为此，可将人皮脂腺培养物与受试化合物一起温育，在一短时间后，与对照组和其它有效药相比较，测定皮脂的产生和皮脂中成分的量变情况。
本发明化合物可用常规用药方法治疗痤疮。为治疗痤疮，每单元剂量优选含0.001mg～1000mg的有效成分，以0.01mg～400mg为宜。成人治疗时每日剂量优选为0.001～5000mg有效成分，更优选为0.01～2000mg，例如每天可给药1-4次，这取决于用药途径和患者的状态。
本发明化合物也可与其它药物合用。例如，与溶纤素、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂和胆酸螫和剂等合用，作为降血浆胆固醇和治疗动脉粥样硬化的手段。另外的方法是，可与另一种抗痤疮药(如局部用抗生素)合用。在联合治疗中，本发明的角鲨烯合成酶抑制剂与其它药物合用以常规给药方法给哺乳类(如人)用药。
本化合物可单独服用或合用，以各种常规口服或胃肠外剂型用药，如胶囊剂，片剂，粉剂，扁囊剂，悬浮液或溶液，口服是优选的用药方法，药物组合物可制成溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，等等。
根据预期的用药方式，药用组合物可为固体、半固体或液体剂型，如片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，液体，悬浮液等等，优选用适于单次给准确剂量的单元剂型。药物组合物可包含常规的药用载体或赋形剂，和作为有效成分的本发明的化合物。此外，也可包含其它药物、载体和助剂等。
本发明的药用组合物可含有本发明化合物0.1％-95％，优选为1％～70％，但无论如何服用的组合物或剂型要含有本发明化合物的足以可有效地治疗受治症，即治疗高胆固醇血症，动脉粥样硬化症，阿茨海默病或真菌感染的有效量。
固体的药用组合物所用常规的无毒固体载体例如包括药用的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石粉，纤维素，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，等等。
液体的药用组合物可将本发明化合物溶解或分散或任选地与药用辅助剂混合于载体，例如水、食盐水，右旋糖水溶液，甘油，乙醇等等中，从而形成溶液或悬浮液。
含有一定量有效成分的各种药物组合物的制备方法是已知的，或根据本说明书对本领域技术人员而言是显而易见的。例如参加雷明顿药物料学，Mack出版公司，Eastur，宾州，第15版，(1975)。
实施例1反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯实施例1A(4-氯-苯基)-(新戊基)-胺室温下将新戊醛(20.4g，236mmol，25.6ml)加到4-氯苯胺(30.2g，236mmol)的浓醋酸(475ml)溶液中。1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，于15分钟内将硼氢化钠(11.7g，307mmol)分次加入。搅拌1小时后，得到的混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，先后用水(3X)、2N氢氧化钠水溶液(2X)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，得47.2g(99％)标题化合物，为类白色固体，粗品可进入下步反应。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.53(d，2H)，3.65(br s，1H)，2.85(s，2H)，0.98(s，9H).实施例1B(5-氯-2-新戊基氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇将(4-氯苯基)-(新戊基)-胺(6.58g，33.3mmol)于苯(15ml)的溶液于0℃和氮气下加到三氯化硼(1.0M的二甲苯溶液；36.6ml，36.6mmol)于苯(40ml)的溶液中。加毕，将混合物加热回流2小时，再冷至0℃。将1-萘醛(5.72g，36.6mmol，5.0ml)、三乙胺(6.74g，66.6mmol，9.3ml)和苯(15ml)的溶液加入其中，搅拌该混合物1小时，用乙酸乙酯和2N盐酸溶液稀释。得之混合物剧烈振摇，水层用2N氢氧化钠水溶液碱化，分开两层。用乙酸乙酯萃取水层2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经快速柱层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得7.95g(67％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS(PCl)354.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.89(m，2H)，7.51(m，4H)，7.15(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.64(d，1H)，6.51(s，lH)，4.42(br s，1H)，2.883(s，2H)，2.38(brs，1H)，0.84 (s，9H).实施例1C3-[[4-氯-2-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-新戊基-氨甲酰基]丙烯酸乙酯将富马酰氯单乙酯(5.48g，33.7mmol)加到(5-氯-2-新戊氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇(7.95g，22.5mmol)和碳酸氢钠(3.77g，45.0mmol)于二氯甲烷(45ml)的混合物中。室温搅拌18小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤(2X)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得10.12g(94％)标题化合物，为浅黄色泡沫状物。
MS(PCl)480.
1H NMR(250MHz，CDCl3，major rotamer)δ7.85-7.69(m，4H)，7.58-7.15(m，6H)，6.51(d，1H)，6.18(d，2H)，4.44(d，1H)，4.06(qd，2H)，3.20(d，1H)，2.58(d，1H)，1.21(t，3H)，0.92(s，9H).实施例1D反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯将碳酸钾(5.82g，42.2mmol)加入到3-[[4-氯-2-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-新戊基-氨甲酰基]-丙烯酸乙酯((10.1g，21.1mmol)于乙醇(60ml)的溶液中。混合物于室温搅拌12小时，减压浓缩。剩余物用乙醚溶解，水(2X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得8.75g(86％)本标题化合物，为白色固体。
MS(PCl)481(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.84(d，1H)，7.59(t，1H)，7.51-7.30(m，5H)，6.63(s，1H)，6.63(d，1H)，4.56(m，2H)，4.16(qd，2H)，3.48(d，1H)，3.09(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.04(s，9H).
实施例2-6的标题化合物按实施例1所述的方法进行。实施例2反式-7，8-亚甲二氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率87％。MS(PCl)491(M+H+).1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.86(m，3H)，7.55(m，2H)，7.44(m，1H)，7.32(d，1H)，6.93(s，1H)，6.58(s，1H)，5.97(s，1H)，5.87(d，2H)，4.57(m，2H)，4.15(m，2H)，3.37(d，1H)，3.08(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.07(s，9H).实施例3反式-7-氯-5-(1-溴-萘-2-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率90％。
MS(PCl)560(M+H+).
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，7.88(m，3H)，7.62(m，2H)，7.37(s，2H)，6.54(s，1H)，6.52(s，1H)，4.54(m，2H)，4.16(m，2H)，3.44(d，1H)，3.05(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.01(s，9H).实施例4反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率67％。
MS(PCl)510.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(m，1H)，7.73(d，1H)，7.40(m，5H)，6.91(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(s，1H)，4.46(m，2H)，4.15(qd，2H)，4.06(s，3H)，3.48(d，1H)，3.09(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.04(s，9H).实施例5反式-7-氯-5-(4-羟基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率67％。
MS(PCl)496.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，7.62(d，1H)，7.38(m，5H)，6.95(d，1H)，6.61(s，1H)，6.56(s，1H)，4.59(m，2H)，4.18(m，2H)，3.45(d，1H)，3.16(dd，1H)，2.89(dd，1H)，1.24(t，3H)，1.03(s，9H).实施例5A反式-7-氯-5-(4-二甲氨基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率81％。
MS(PCl)523.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H)，7.72(d，1H)，7.49-7.28(m，5H)，7.16(d，1H)，6.63(d，1H)，6.55(s，1H)，4.56(m，2H)，4.15(qd，2H)，3.47(d，1H)，3.08(dd，1H)，2.94(s，6H)，2.84(d，1H)，1.26(t，3H)，1.03(s，9H).实施例5B反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率88％。
MS(PCl)461(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(m，3H)，7.57(m，2H)，7.44(td，1 H)，7.31(m，2H)，7.16(dd，1H)，6.66(s，1H)，6.35(d，1H)，4.57(m，2H)，4.15(m，2H)，3.52(d，1H)，3.08(dd，1H)，2.87(dd，1H)，2.03(s，3H)，1.25(t，3H)，1.05(s，9H).实施例5C反式-7-氯-5-(5-碘-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率86％。
MS(PCl)606(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.08(d，1H)，7.90(d，1H)，7.67(t，1H)，7.43(m，3H)，7.01(t，1H)，6.59(s，1H)，6.46(d，1H)，4.56(m，2H)，4.15(qd，2H)，3.48(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.02(s，9H).实施例5D反式-7-甲硫基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率89％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.25(t，3H)；2.07(s，3H)；2.85(q，1H)；3.08(q，1H)；3.48(d，1H)；4.14(c，2H)；4.53，4.46，4.58，4.61(m，2H)；6.4(d，1H)；6.63(s，1H)；7.23(m，1H)；7.33(q，2H)；7.44(t，1H)；7.56(c，2H)；7.82(d，1H)；7.89(d，2H).实施例5E反式-7-三氟甲氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率43％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.25(t，3H)；2.87(q，1H)；3.11(q，1H)；3.5(d，1H)；4.15(q，2H)；4.55，4.57，4.59，5.62(m，2H)；6.38(d，1H)；6.63(s，1H)；7.23(c，1H)；7.31(t，1H)；7.46(c，3H)；7.58(t，1H)；7.83(d，1H)；7.91(d，2H).实施例5F反式-7，8-亚乙二氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率18％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)；1.26(t，3H)；2.85(q，1H)；3.06(q，1H)；3.38(d，1H)；4.04，4.25(c，6H)；4.52(d，1H)；4.59(t，1H)；6.03(s，1H)；6.59(s，1H)；6.93(s，1H)；7.33(t，1H)；7.44(t，1H)；7.56(q，2H)；7.8(d，1H)；7.87(t，2H).实施例5G反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯本标题化合物的制备方法按实施例1C和1D所述进行。收率73％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)；1.26(t，3H)；2.87(q，1H)；3.12(q，1H)；3.57(d，1H)；4.15(m，2H)；4.54(q，1H)；4.61(d，1H)；6.67(s，1H)；6.83(s，1H)；7.31(t，1H)；7.44(d，2H)；7.61(m，3H)；7.86(d，1H)；7.92(d，2H).实施例6反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯收率93％。
MS(PCl)487(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.63-7.29(m，5H)，6.69(s，1H)，6.41(s，1H)，4.61(m，2H)，4.17(m，4H)，3.55(d，1H)，3.12(dd，1H)，2.89(m，3H)，2.57(m，2H)，1.98(m，2H)，1.26(t，3H)，1.08(s，9H).实施例6A反式-7-氯-5-(4-甲氨基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸甲酯于0℃下将氯代甲酸α-氯乙酯(109mg，765μmol，83μl)加到反式-7-氯-5-(4-二甲氨基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(364mg，696μmol)于1，2-二氯乙烷(3.5ml)的溶液中。混合物加热回流4小时后，再加入ACE-C1(380μl)。次日早晨和再次日晨两次加入ACEC1(750μl)。第三日晨，将褐色反应混合物冷却至室温，减压浓缩至褐色泡沫，甲醇(7ml)溶解，加热回流4小时，冷却至室温，减压浓缩，快速柱层析(2∶1己烷/乙酸乙酯加1％三乙胺)纯化，得279mg(81％)标题化合物，为米色泡沫状物。
MS(PCl)495.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43-7.29(m，4H)，6.68(m，2H)，6.52(s，1H)，4.56(m，3H)，3.69(s，3H)，3.46(d，1H)，3.10(dd，1H)，3.05(s，3H)，2.87(dd，1H)，1.03(s，9H).实施例6B反式-7-氯-5-(4-苯基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯实施例6B1反式-7-氯-5-(4-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯于0℃下将三氟甲烷磺酸酐(208mg，739μmol，120μl)加入到反式-7-氯-5-(4-羟基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(305mg，616μmol)、吡啶(195mg，2.46mmol，200μl)于二氯甲烷(3ml)的溶液中。橙色混合物逐渐温热至室温，搅拌5小时，乙醚稀释，水(2X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得356mg(92％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.90(d，1H)，7.67-7.36(m，6H)，6.59(s，1H)，6.47(s，1H)，4.56(m，2H)，4.15(qd，2H)，3.49 (d，1H)，3.07(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.03(s，9H).实施例6B2反式-7-氯-5-(4-苯基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯向反式-7-氯-5-(4-三氟甲烷磺酰氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(160mg，255μmol)的甲苯(2.5ml)溶液中，相继加入四-(三苯膦)钯(O)(9.4mg，8.2μmol)，2M碳酸钠水溶液(330μl，663μmol)，乙醇(1ml)，硼酸(34.2mg，280μmol)和氯化锂(21.6mg，510μmol)中。得到的橙色溶液于95℃加热28小时。黑色溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得137mg(97％)标题化合物，为白色固体。
MS(PCl)556.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.94(d，1H)，7.63-7.34(m，11H)，6.73(d，1H)，6.71(s，1H)，4.63(m，2H)，4.18(m，2H)，3.53(d，1H)，3.15(dd，1H)，2.92(dd，1H)，1.28(t，3H)，1.09(s，9H).实施例6C反式-7-氯-5-(4-羧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯反式-7-氯-5-(4-三氟甲烷磺酰氧萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(152mg，242μmol)，乙酸钾(95mg，968μmol)，乙酸钯(II)(3mg，12μmol)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(27mg，48μmol)和二甲基亚砜(3ml)的溶液于60℃通入一氧化碳气体10分钟，然后于一氧化碳气氛下保持3小时。反应混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用制备板纯化(80∶15∶1氯仿/甲醇/饱和氢氧化铵)，生成99mg(78％)的标题化合物，为米色固体。
MS(PCl)524.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.17(d，1H)，8.51(d，1H)，7.98(d，1H)，7.66-7.34(m，5H)，6.68(s，1H)，6.48(d，1H)，4.58(m，2H)，4.18(qd，2H)，3.51(d，1H)，3.12(dd，1H)，2.90(dd，1H)，1.27(t，3H)，1.06(s，9H).实施例6D反式-7-氯-5-(5-甲基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯于0℃将甲基锂(1.4M的乙醚液；310μl，431μmol)加到1-氮杂-5-锡双环[3.3.3]十一烷氯化物(127mg，431umol)和乙醚(2ml)的溶液中。混合物于0℃搅拌30分钟，后温热至室温，再搅拌30分钟，减压浓缩。得到的剩余物用反式-7-氯-5-(5-碘萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(218mg，359μmol)、[1，1’-双-(二苯基膦基)-二茂铁]钯(11)氯化物与二氯甲烷(1∶1)的复合物(5.8mg，7.2μmol)和甲苯(5ml)处理，该混合物加热回流18小时。反应混合物冷却到室温，乙醚稀释，用0.2N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到34mg(19％)标题化合物，为白色粉末。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H)，7.86(d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.48-7.17(m，5H)，6.63(s，1H)，6.52(d，1H)，4.56(m，2H)，4.16(qd，1H)，3.48(d，1H)，3.09(dd1H)，2.86(dd，1H)，2.74(s，3H)，1.26(t，3H)，1.04(s，9H).实施例6E反式-7-氯-5-(5-苯基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯用反式-7-氯-5-(5-碘萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯作为原料，于非水条件下用氟化铯代替氯化锂，用二甲基甲酰胺作为溶剂，按实施例6B2的类似方法进行反应。收率是定量的。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.36(m，11H)，6.66(s，1H)，6.62(d，1H)，4.58(m，2H)，4.15(qd，2H)，3.50(d，1H)，3.10(dd，1H)，2.86(dd，1H)，1.26(t，3H)，1.06(s，9H).实施例6F反式-7-氯-5-(5-乙酰基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯反式-7-氯-5-(5-碘萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯(204mg，337μmol)、双-(三苯膦)钯(11)氯化物(24mg，34μmol)，(1-乙氧乙烯基)-三丁基锡(134mg，370μmol，125μl)和甲苯(2ml)的混合物于氮气下100℃加热48小时，冷却至室温。加入2N盐酸水溶液(2ml)，混合物搅拌24小时，乙醚稀释，水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，快速柱层析(3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得163mg(92％)标题化合物，为浅褐色泡沫状物。
MS(PCl)522(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.70(d，1H)，7.87(m，2H)，7.69(m，2H)，7.37(m，3H)，6.60(s，1H)，6.48(d，1H)，4.56(m，2H)，4.14(qd，2H)，3.48(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.76(s，3H)，1.25(t，3H)，1.03(s，9H).实施例7反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯实施例7A4-[[4，5-三亚甲基-2-(羟基-萘-1-基-甲基)苯基]-新戊基-氨基]-丁-2-烯酸乙酯室温下将4-溴代巴豆酸乙酯(203mg，1.05mmml，145μl)加到(4，5-三亚甲基-2-新戊氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇(344mg，956μmol，按实施例1所述制备)和碳酸钾(159mg，1.15mmol)于二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中。搅拌20小时后，再加入碳酸钾(1.32g，956mmol)和4-溴代巴豆酸乙酯(922mg，4.78mmol，658μl)。再搅拌18小时后，反应混合物用乙醚稀释，先后用水(2X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(5∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得193mg(43％)标题化合物。实施例7B反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯4-[[4，5-三亚甲基-2-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-(新戊基)氨基]-丁-2-烯酸乙酯(193mg，408μmol)溶解于乙醇(3ml)，加入碳酸钾(113mg，817μmol)，室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继用水(2X)和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得127mg(66％)标题化合物，为类白色固体。
MS(PCl)472.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，1H)，7.97(m，2H)，7.74(d，1H)，7.50(m，3H)，7.00(s，1H)，6.33(br s，1H)，6.29(s，1H)，5.13(dd，1H)，4.12(q，2H)，3.65(d，1H)，2.91(m，3H)，2.63(t，2H)，2.40(t，2H)，2.31-1.87(m，4H)，1.25(t，3H)，1.09(s，9H)实施例8反式-7氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸乙酯本标题化合物的制法按实施例7所述，只是开始用10当量的碳酸钾和5当量的4-溴代巴豆酸乙酯，并在室温下搅拌72小时，两步收率为27％。
MS(PCl)466(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.87(d，2H)，7.45(m，4H)，7.04(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.62(d，1H)，6.32(s，1H)，4.92(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.55(d，1H)，2.86(d，1H)，2.54(m，2H)，2.34(m，1H)2.11(m，1H)，1.25(t，3H)，1.12(s，9H).实施例9反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸将碳酸钾(5.03g，36.5mmol)加到本标题化合物的乙酸乙酯(18.75g，18.2mmol)于甲醇(60ml)和水(10ml)的溶液中。混合物于60℃加热18小时，冷却到室温后，浓缩，剩余物用水溶解，用1N盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(80∶15∶1氯仿/甲醇/饱和氢氧化铵)纯化，得澄清油状物，用乙酸乙酯溶解；1N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，减压浓缩，得到的固体用乙醚/己烷捣碎，得7.39g(89％)标题化合物，为白色固体。
MS(PCl)453(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.89(m，3H)，7.60(t，1H)，7.49-7.30(m，5H)，6.63(s，1H)，6.54(d，1H)，4.58(d，1H)，4.51(dd，1H)，3.50(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.93(dd，1H)，1.05 (s，9H).
按照实施例9所述的方法，制备实施例10～16的标题化合物。实施例10反式-7，8-亚甲二氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率66％。
MS(PCl)463(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.87(m，3H)，7.56(m，2H)，7.45(t，1H)，7.32(m，1H)，6.93(s，1H)，6.58(s，1H)，5.98(s，1H)，5.91(d，2H)，4.54(m，2H)，3.39(d，1H)，3.13(dd，1H)，2.93(dd，1H)，1.07(s，9H).实施例10B反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率81％。
MS(PCl)433(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，3H)，7.56(m，2H)，7.44(t，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，1H)，6.65(s，1H)，6.36(d，1H)，4.57(d，1H)，4.51(dd，1H)，3.53(d，1H)，3.13(dd，1H)，2.93(dd，1H)，2.05(s，3H)，1.05(s，9H).实施例10C反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率78％。
MS(PCl)449(M+2H+).
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.80(d，1H)，7.66(m，2H)，7.45(m，3H)，7.05(dd，1H)，6.46(s，1H)，5.81(d，1H)，4.37(m，2H)，3.67(d，1H)，3.47(s，3H)，2.85(dd，1H)，2.70(dd，1H)，0.96(s，9H).实施例10D反式-7-氯-5-(5-碘-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率98％。
MS(PCl)578(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H)，8.08(d，1H)，7.90(d，1H)，7.67(t，1H)，7.43(m，3H)，7.00(t，1H)，6.59(s，1H)，6.47(s，1H)，4.57(d，1H)，4.50(t，1H)，3.49(t，1H)，3.10(dd，1H)，2.95(dd，1H)，1.03(s，9H).实施例10E反式-7-氯-5-(5-甲基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率98％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.65(t，1H)，7.50-7.20(m，5H)，6.65(s，1H)，6.55(d，1H)，4.50(m，2H)，3.50(d，1H)，3.15(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.75(s，3H)，1.05(s，9H).实施例10F反式-7-氯-5-(5-苯基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率86％。
MS(PCl)528(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H)7.86(d，1H)，7.56-7.33(m，11H)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H)，4.59(d，1H)，4.53(dd，1H)，3.51(d，1H)，3.16(dd，1H)，2.94(dd，1H)，1.06(s，9H).实施例10G反式-7-氯-5-(5-乙酰基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率53％。
MS (PCl)494(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(d，1H)，7.87(m，2H)，7.70(nm，2H)，7.44(m，3H)，6.60(s，1H)，6.49(d，1H)，4.54(m，2H)，3.48(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.92 (dd，1H)，2.75(s，3H)，1.03 (s，9H).实施例11反式-7-氯-5-(1-溴-萘-2-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率62％。
MS(PCl)532(M+H+).
1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.28(m，1H)，7.96(m，3H)，7.63(m，3H)，7.44(dd，1H)，6.48(s.1H)，6.37(d，1H)，4.53(m，1H)，4.46(d，1H)，3.62(d，1H)，2.76(m，2H)，1.00(s，9H).实施例12反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率96％。
MS(PCl)482.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H)，7.75(d，1H)，7.40(m，5H)，6.92(d，1H)，6.61(d，1H)，6.56(s，1H)，4.55(m，2H)，4.04(s，3H)，3.48(d，1H)，3.15(dd，1H)，2.93(dd，1H)，1.04(s，9H).实施例13反式-7-氯-5-(4-羟基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率20％。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.32(d，1H)，7.65(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(m，4H)，6.93(d.1H)，6.46(m，2H)，4.48(m，2H)，3.63(d，1H)，2.83(m，2H)，1.02(s，9H).实施例13A反式-7-氯-5-(4-二甲氨基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率92％。
MS(PCl)495.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(d，1H)，7.74(d，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.17(d，1H)，6.64(d，1H)，6.55(s，1H)，4.57(d，1H)，4.50(t，1H)，3.48(d，1H)，3.12(dd，1H)，2.94(s，6H)，2.89(appd，1H)，1.03(s，9H).实施例13B反式-7-氯-5-(4-甲氨基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率70％。
MS(PCl)481.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.70(d，1H)，7.51-7.29(m，5H)，6.69(m，2H)，6.52(s，1H)，4.57(d，1H)，4.52(t，1H)，3.47(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.05(s，3H)，2.92(dd，1H)，1.03(s，9H).实施例13C反式-7-氯-5-(4-苯基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率64％。
MS(PCl)528.
1H NMR(300MHz，CD3OD，major conformer)δ7.95(m，2H)，7.89(s，2H)，7.69-7.32(m，9H)，6.62(s，1H)，6.49(d，1H)，4.49(m，2H)，3.70(d，1H)，2.98(s，1H)，2.85(s，1H)，1.06(s，9H).实施例13D反式-7-氯-5-(4-羧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率84％。
MS(PCl)496.
1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8.99(d，1H)，8.29(d，1H)，7.95(d，1H)，7.80(d，1H)，7.64-7.34(m，5H)，6.61(s，1H)，6.36(d，1H)，4.49(m，2H)，3.65(d，1H)，3.01(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.04(s，9H).实施例13E反式-7-氯-5-(4-甲氧羰基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸按照类似于实施例6C所述方法，制备本标题化合物的乙酯，只是用甲醇(20当量)和三乙胺(2当量)于二甲基甲酰胺中，而不用二甲基亚砜和碳酸钾水解成本标题化合物按类似于实施例9所述的方灶。MS(PCI)510。实施例14反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率72％。
MS(PCl)472.
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91(dd，2H)，7.85(d，1H)，7.50(m，4H)，7.28(m，1H)，6.58(s，1H)，6.27(s，1H)，4.48(m，2H)，3.69(d，1H)，2.96(dd，1H)，2.92(t，2H)，2.80(dd，1H)，2.55(m，2H)，1.98(quintet，2H)，1.04(s，9H).实施例15反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率85％。
MS(PCl)444.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(m，1H)，7.86(m，2H)，7.49(m，4H)，6.88(s，1H)，6.54(s，1H)，6.42(s，1H)，4.92(s，1H)，3.69(d，1H)，2.87(m，3H)，2.62(m，4H)，2.42(m，1H)，2.12(m，1H)，1.97(quintet，2H)，1.14(s，9H).实施例16反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率56％。
MS(PCl)438.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.86(d，2H)，7.54-7.36 (m，4H)，7.04(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.63(d，1H)，6.32(s，1H)，4.92(dd，1H)，3.54(d，1H)，2.84(d，1H)，2.59(m，2H)，2.34(m，1H)，2.09(m，1H)，1.11(s，9H).实施例17(-)-(R)-O-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]乙酸甲酯和(+)-(R)-O-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]乙酸甲酯于室温下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(309mg，1.61mmol)和4-二甲氨基吡啶(59mg，484μmol)加到反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(606mg，1.34mmol)和(R)-乳酸甲酯(168mg，1.61mmol)于二氯甲烷(15ml)的溶液中。搅拌5小时后，反应混合物用乙醚稀释，相继用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(3∶1己烷/乙醚，200ml硅胶)纯化。
分离出的低极性部分为268mg(R)-O-[(+)-反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]乙酸，为白色固体。D25＋179.1°(c 0.92，氯仿)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(m，3H)，7.61(t，1H)，7.50-7.31(m，5H)，6.65(s，1H)，6.55(d，1H)，5.11(q，1H)，4.58(m，2H)，3.72(s，3H)，3.50(d，1H)，3.26(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.51(d，3H)，1.05(s，9H).
分离出的高极性部分为270mg(R)-O-[(-)-反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]乙酸，为白色固体。D25-132.1 °(c 1.2，氯仿)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，2H)，7.86(d，1H)，7.63-7.32(m，6H)，6.66(s，1H)，6.55(d，1H)，5.15(q，1H)，4.60(m，2H)，3.74(s，3H)，3.48(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.02(dd，1H)，1.47(d，3H)，1.05(s，9H).实施例18(-)-反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸将碳酸钾(137mg，994μmol)和水(0.5ml)加到(-)-(R)-O-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮-3-乙酰基]乳酸(268mg，497μmol)于甲醇(5ml)的溶液中。混合物于60℃加热14小时，减压浓缩。剩余物用水溶解，加2N盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)，得208mg(93％)的白色固体。D25-159.5°(≤1.0，氯仿)。实施例19(+)-反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸本标题化合物按照实施例18类似的方法制备。收率89％。[α]D25+185.6°(≤1.1，氯仿)。实施例20反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸实施例20A(5-氯-2-新戊氨基)苯基-(1-萘基)-甲基硫代乙醇酸于氮气氛下将6.0g(17mmol)(5-氯-2-新戊氨基)苯基-(1-萘基)甲醇、6ml(86mmol)巯基乙酸和50ml 6N盐酸水溶液的混合物于100℃加热5小时。混合物冷却到室温，用200ml水稀释，室温下搅拌数小时，过滤，固体反复用水洗涤，空气干燥，得7.26g(定量收率)所需化合物，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.9(s，9H)；2.86(s，2H)；3.24(s，2H)；6.46(s，1H)；7.0(d，1H)；7.1(c，2H)；7.42(c，4H)；7.78(c，4H).实施例20B7-氯-5-(1-萘-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂于氮气和室温下将14.4g(33.9mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对甲苯磺酸盐加到7.26g(17mmol)(5-氯-2-新戊氨基)苯基-(1-萘基)甲硫基乙醇酸于800ml二氯甲烷的溶液中并搅拌过夜。TLC分析表明反应未完全时，加入另外的3.6g(8.5mmol)碳化二亚胺，再于室温下搅拌混合液过夜。
反应混合物减压浓缩，剩余物于200ml乙酸乙酯和100ml水之间分配。乙酸乙酯层相继用2×100ml水、100ml食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物(7.8g)于700g硅胶柱上进行层析，85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得4.84g(69.5％收率)的所需化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，9H)；3.08(d，1H)；3.34(2d，2H)；4.51(d，1H)；6.60(s，1H)；6.78(d，1H)；7.28(c，2H)；7.4(t，1H)；7.5(t，1H)；7.61(t，1H)；7.93(t，3H)；8.02 (d，1H).实施例20C反式-7-氯-5-(1-萘-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸叔丁酯于-70℃和氮气下，将二异丙氨基锂的环己烷溶液[11.8ml(17.7mmol)，1.5M溶液]慢慢加入到搅拌的4.84g(11.8mmol)7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂于225ml无水四氢呋喃的溶液中。于-70℃搅拌该溶液45分钟，然后慢慢加入2.1ml(13.0mmol)溴代乙酸叔丁酯，将得到的溶液温热到室温过夜。反应混合物用300ml饱和氯化铵水溶液处理，用100ml乙酸乙酯萃取，分出有机层。水层用乙酸乙酯3×200ml萃取，合并有机层，先后用300ml水和200ml盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩剩余物(6.0g)于500g硅胶上层析，9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得5.6g(91％收率)的本标题化合物，5∶2的顺式/反式异构体。
将3.03g(21.9mmol)碳酸钾于60ml水的溶液加到5.6g(10.7mmol)顺式/反式异标体的本标题化合物于225ml甲醇的混合物中，得到的溶液60℃加热90分钟。反应混合物冷却至室温，真空浓缩。剩余物中加入水100ml，含水混合物用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，先后用100ml水和100ml食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，剩余物(5.15g)于500g硅胶上层析，9∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得4.54g(81％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，9H)；1.43(s，9H)；2.41(q，1H)；3.08(q，1H)；3.41(d，1H)；3.8(q，1H)；4.49(d，1H)；6.62(s，1H)；6.79(d，1H)；7.3-7.64(c，5H)；7.92(d，1H)；8.0(d，1H).实施例20C17-氯-5-(1-萘-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(非对映体混合物)
50.0g(141mmol)(5-氯-2-新戊氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇，27.58g(184mmol，1.3当量)巯基琥珀酸和340ml丙酸的混合物于氮气中搅拌下加热到130℃。48小时后，反应混合物冷至室温，得出沉淀，用200ml水处理，搅拌冷却至-5℃，过滤，得60.83g(92％收率)标题化合物，为类白色固体。
1H NMR(CDCl3)表明三个化合物的比例为2∶2∶1，特征峰为6.64(S)，3.81(dd)，1.11(S)；6.73(S)，4.16(dd)，1.13(S)；5.69(S)，3.59(dd)，0.63(S)。实施例20D反式-7-氯-5-(1-萘-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸于室温下将三氟乙酸(38ml)慢慢加到搅拌的4.5g反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧化-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸叔丁酯于38ml二氯甲烷的溶液中。于室温下搅拌3小时，真空浓缩。剩余物用乙醚捣碎，过滤，得2.11g标题化合物，为白色固体。滤液真空浓缩，剩余物用乙醚捣碎，过滤，又得1.05g标题化合物(总收率86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)；2.62(q，1H)；3.19(q，1H)；3.43(d，1H)；3.83(q，1H)；4.48(d，1H)；6.64(s，1H)；6.8(d，1H)；7.3-7.64 (c，5H)；7.94(d，3H)；8.0(d，1H).实施例20D1反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸30.0g(6 4.1mmol)7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(非对映体混合物)于120ml干燥四氢呋喃的溶液用22.0ml 25％甲醇钠于甲醇的溶液(96mml，1.5当量)处理。反应混合物温热到40℃保持6小时。冷却至室温，用144ml lN盐酸水溶液处理，再用350ml水处理，室温搅拌过夜，过滤，得到29.10g(97％收率)标题化合物为浅桃色颗粒状固体。
1H NMR与实施例20D的相同。实施例21(-)-(S)-O-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯和(+)-(S)-O-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯于氮气和0℃下向1.5g(3.2mmol)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-3-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸和0.61ml(6.4mmol)(S)-乳酸甲酯于30ml二氯甲烷的溶液中加入1.1g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(5.8mmol)和45mg 4-二甲氨基吡啶。室温下搅拌反应混合物3.5小时，然后用80ml二氯甲烷烯释，溶液相继用70ml 1N盐酸水溶液、70ml饱和的碳酸氢钠水溶液和70ml公盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残余物(1.63g)于600g硅胶上快速层析，3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得716mg低极性非对映体，72mg高极性非对映体，和739mg两个非对映体的混合物(总收率86％)。实施例21A(-)-(S)-O-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯(低极性非对映体)1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)；1.49(d，3H)；2.60(q，1H)；3.25(q，1H)；3.40(d，1H)；3.72(s，3)；3.87(q，1H)；4.47(d，1H)；5.08(q，1H)；6.64(s，1H)；6.79(d，1H)；7.28(m，1H)；7.35-7.45(m 3H)；7.50(t，1H)；7.61(t，1H)；7.93(d，2H)；7.99(t，1H).D20-261°(甲醇)。实施例21B(+)-(S)-O-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯(高极性非对映体)1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，9H)；1.47(d，3H)；2.59(q，1H)；3.27(q，1H)；3.41(d，1H)；3.75(s，3H)；3.87(q，1H)；4.48(d，1H)；5.10(q，1H)；6.65(s，1H)；6.79(d，1H)；7.26-7.45(m，4H)；7.50(t，1H)；7.50(t，1H)；7.92(d，2H)；7.99(t，1H).D20+202°(甲醇)。实施例21C(-)-(S)-O-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯方法与实施例21所述的相似。低极性(-)非对映体收率29％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)；1.5(d，3H)；2.98(q，1H)；3.26(q，1H)；3.57(d，1H)；3.71(s，3H)；4.54(q.1H)；4.59(d，1H)；5.09(q，1H)；6.67(s，1H)；6.82(s，1H)；7.73(t，1H)；7.44(2d，2H)；7.62(m，3H)；7.91(t，3H).高极性(+)非对映体收率23％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)1.45(d，3H)；2.99(q，1H)；3.14(q，1H)；3.57(d，1H)；3.72(s，3H)；4.55(t，1H)；4.6(d，1H)；5.11(q，1H)；6.68(s，1H)；6.82(s，1H)；7.3((t，1H)；7.46(m，2H)；7.6(m，3H)；7.84(d，1H)；7.92(d，2H).实施例22(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸将269mg(1.95mmol)碳酸钾于8ml水的溶液加到360mg(0.65mmol)(-)-(S)-O-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯(低极性非对映体)的25ml甲醇溶液中。溶液60℃加热2小时，冷却至室温，真空浓缩，剩余物中加入水10ml，溶液用1N盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯萃取3×30ml。合并乙酸乙酯层，用70ml食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，真空浓缩，得290mg(95％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)；2.57(q，1H)；3.18(q，1H)；3.42(d，1H)；3.82(q，1H)；4.50(d，1H)；6.64(s，1H)；6.80(d，1H)；7.26-7.45(m，3H)；7.51(t，1H)；7.61(t，1H)；7.93(d，3H)；7.99(t，1H).D20-288°(甲醇)。实施例22A(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸的(R)-α-甲基苄基铵盐10.0g(21.4mmol)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，224ml 95％乙醇、和2.8ml(21mmol)(R)-(+)-α-甲基苄胺的混合物加热回流，冷却后，接种本标题化合物晶种。糊状物室温搅拌过夜。分出固体，溶于60ml回流状态的95％乙醇，在回流温度下搅拌5分钟。慢慢冷却到室温，并搅拌过夜。滤出白色固体，真空干燥，得3.989(29％收率)标题化合物，为乙醇溶剂化物，按手性层析分析，非对映体纯度为99.8％。D-217.3°(c 1.0，CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ8.03-7.90(m，4H)，7.61-7.23(m，10H)，6.79(d，1H)，6.62(s，1H)，5.00(br s，4H)，4.40(d，1H)，4.22(q，1H)，3.78(dd，1H)，3.73(q，2H)，3.34(d，1H)，2.90(dd，1H)，2.32(dd，1H)，1.53(d，3H)，1.25(t，3H)，1.08(s，9H).实施例22B(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸将(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(R)-α-甲基苄基铵盐乙醇溶剂化物3.50g(5.51mmol)用35ml乙酸乙酯和17ml 1N盐酸室温搅拌处理，得两个均相。分开两相，水相用乙酸乙酯萃取(2×15ml)，合并有机相，真空浓缩，得2.48g(96％收率)标题化合物，为白色固体。
1H NMR谱与实施例22的相同。实施例22C(-)-反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸方法相似于实施例22所述的，用实施例21C的低极性(-)非对映体。60％收率。
1H NMR(250MHz，CDCl3)相同于实施例54D。D25-151°(≤1.0，甲醇)。实施例23(+)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸用类似于实施例22所述的方法，但原料用(S)-O-[(+)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，l-苯并硫氮杂-3-乙酰基]乳酸甲酯(高极性非对映体)，得本标题化合物，为白色固体，定量收率。
1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)；2.57(q，1H)；3.19(q，1H)；3.42(d，1h)；3.82 (q，1H)；4.50(d，1H)；6.64(s，1H)；6.80 (d，1H)；7.26-7.46(c，3H)；7.51 (t，1H)；7.61 (t，1H)；7.93(d，3H)；7.99(t，1H).D20+264°(甲醇)。
实施例23A到23C的标题化合物按类似于实施例20A-20C所述的方法进行。
实施例23A反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸叔丁酯收率95％。
MS(PCl)505(M+2H+)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.90(m，2H)，7.61-7.28(m，4H)，7.10(dd，1H)，6.64(s，1H)，6.59(d，1H)，4.47(d，1H)，3.80(dd，1H)，3.44(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.39(dd，1H)，2.09(s，3H)，1.42(s，9H)，1.10(s，9H).实施例23B反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸叔丁酯收率82％。
MS(PCl)521(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.88(dd，2H)，7.59-7.32(m，4H)，6.82(dd，1H)，6.63(s，1H)，6.34(d，1H)，4.46(d，1H)，3.84(dd，1H)，3.54(s，3H)，3.40(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.39(dd，1H)，1.42(s，9H)，1.11(s，9H).实施例23C反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸叔丁酯收率34％。
MS(PCl)555(M+2H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，7.88(m，2H)，7.51-7.25(m，4H)，6.91(d，1H)，6.82(d，1H)，6.53(s，1H)，4.48(d，1H)，4.07(s，3H)，3.76(dd，1H)，3.39(d，1H)，3.07(dd，1H)，2.39(dd，1H)，1.42(s，9H)，1.10(s，9H).实施例23D反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸乙酯反式-7-溴-7-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(实施例231；3.19g，6.23mmol)，浓硫酸(10滴)和乙醇(53ml)加热回流18小时。冷却至室温，减压浓缩。得到的油状物用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到反式-7-溴-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸乙酯，为白色泡沫，定量收率。后者1.00g按实施例6F所述的类似方法转变成406mg(44％)本标题化合物，为白色粉末。MS(PCI)504(M+H+)。实施例23D1反式-7-(噻唑-2-基)-5-(萘-1-基)-1-新戊基)-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸乙酯反式-7-溴-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸乙酯(200mg，370μmol)、2-三丁基锡噻唑(253mmg，407μmol；60％纯度)，双(三苯膦)钯(II)氯化物(2.6mg，3.7μmol)和甲苯(450μl)的混合物于100℃加热20小时。冷却至室温，吸附到硅胶上，用快速柱层析(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得97mg(48％)标题化合物，为白色泡沫状物，用己烷捣碎。
MS(PCl)545(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.89(m，5H)，7.72(d，1H)，7.64(t，1H)，7.52-7.37(m，4H)，7.19(d，1H)，6.72(s，1H)，4.52(d，1H)，4.12(qd，2H)，3.92(dd，1H)，3.49(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.48(dd，1H)，1.24(t，3H)，1.12(s，9H).
实施例23E到23HI的标题化合物制法类似于实施例20D所述的方法。实施例23E反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸收率81％。
MS(PCl)448(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ11.90(brs，1H)，7.96(m，4H)，7.63-7.26(m，4H)，7.15(dd，1H)，6.64(d，2H)，4.47(d，1H)，3.86(dd，1H)，3.48(d，1H)，3.20(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.12(s，3H)，1.12(s，9H).实施例23F反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸收率88％。
MS(PCl)464(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.89(d，2H)，7.60-7.30(m，4H)，6.84(dd，1H)，6.64(s，1H)，6.35(d，1H)，4.47(d，1H)，3.85(dd，1H)，3.55(s，3H)，3.40(d，1H)，3.13(dd，1H)，2.59(dd，1H)，1.11(s，9H).实施例23G反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸收率92％。
MS(PCl)498(M+H+).
1H NMR(250MHz，CD3OD)δ12.44(brs，1H)，8.28(d，1H)，7.79(m，3H)，7.51(m，3H)，7.15(d，1H)，6.64(d，1H)，6.39(s，1H)，4.26(d，1H)，4.04(s，3H)，3.62(m，2H)，2.83(dd，1H)，2.50(m，1H)，1.01(s，9H).实施例23H反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸收率77％。
MS(PCl)476(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，1H).7.94(m，4H)，7.65-7.39(m，5H)，6.70(s，1H)，4.53(d，1H)，3.79(dd，1H)，3.49(d，1H)，3.19(dd，1H)，.2.57(dd，1H)，2.28(s，3H)，1.11(s，9H).实施例23H1反式-7-(噻唑-2-基)-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸收率47％。
MS(PCl)517(M+H+).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(d，1H)，7.96(m，3H)，7.88(s，3H)，7.66(m，2H)，7.44(m，3H)，6.67(s，1H)，4.43(d，1H)，3.87(dd，1H)，3.63(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.51(dd，1H)，1.11(s，9H).实施例23I反式-7-溴-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸制法类似于实施例20Cl所述，用巯基琥珀酸代替冰醋酸，接着在催化的对甲苯磺酸和3A分子筛的存在下，在氯苯中同时环合和差向异构化。收率20％。
MS(PCl)514(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.96(m，4H)，7.63-7.28(m，5H)，6.95(d，1H)，6.63(s，1H)，4.48(d，1H)，3.81(dd，1H)，3.41(d，1H)，3.15(dd，1H)，2.59(dd，1H)，1.11(s，9H).实施例24N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯208mmg(0.46mmol)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸和80mg(0.48mmol)L-腈氨酸甲酯盐酸盐于5ml二甲基甲酰胺的溶液中，于0℃下加入0.08ml(0.52mmol)氰代膦酸二乙酯，再加入0.13ml(0.92mmol)三乙胺，混合物于室温下搅拌2小时，然后倒入50ml冰水中。得到的混合物用3×40ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，相继用50ml lN盐酸水溶液、50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml食盐水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。得到的油状物于200g硅胶上层析，1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得220mg(85％收率)标题化合物，为白色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.03，1.04(2s，9H)；1.8-2.34(c，3H)；2.75-3.3(c，3H)；3.42-3.78[c，d at 3.47(1H)and 2s at 3.7，3.73(3H)，total 6H]；4.43-4.61(c，2H)；4.73(c，1H)；6.51(2d，1H)；6.6，6.62(2s，1H)；7.28-7.64(c，6H)；7.7-7.96(c and d at 9.91，total 3H).
实施例24A到31N的标题化合物按照类似于实施例24所述的方法制备。实施例24A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯用实施例24的方法，但原料是(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(实施例18)，得到本标题化合物，为白色固体，收率59％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.93-2.26(c，3H)；2.82(q，1H)；3.23(q，1H)；3.47(d，1H)；3.7(c and s，5H)；4.47(m，2H)；4.54(d，1H)；4.72(m，1H)；6.52(d，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.56(c，5H)；7.61(t，1H)；7.92(d，3H).D20-199°(甲醇)实施例25N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率77％。
1H NMR(CDCl3)；δ1.04(s，9H)；1.26(c，3H)；1.55-2.0(c，3H)；2.5(c，1H)；2.83(c，2H)；3.15(c，2H)；3.49(d，1H)；3.92(c，1H)；4.13(c，2H)；4.35(c，1H)；4.58(2d，1H)；4.7(c，1H)；6.52(s，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.62(c，6H)；7.84(m，1H)；7.91(d，2H).实施例25A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯用类似于实施例24A所述的方法，本标题化合物的收率为73％。1H核磁共振谱与实施例25的相同。实施例26N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间哌啶酸甲乙酯收率77％。
1H NMR(CDCl3)；δ1.04(s，9H)；1.25(c，3H)；1.55-1.85(c，3H)；2.06(c，1H)；2.3-3.45(c，6H)；3.5(d，1H)；3.95(c，1H)；4.13(q，2H)，4.57(d，1H)；4.7(c，1H)；6.52(s，1H)，6.62(s，1H)；7.3-7.62(c，6H)；7.84(b，1H)；7.92(d，2H).实施例27N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-S-甲基半胱氨酸甲酯收率58％在50g硅胶柱上用6∶4己烷/乙酸乙酯洗脱，对223mg粗产品进行快速层析，得67.2mg低极性非对映体，46.2mg高极性非对映体和33.3mg这两个非对映体的混合物。低极性非对映体1H NMR(CDCl3)；δ1.04(s，9H)；2.06(d，3H)，2.77-3.07(m，4H)；3.47(d，1H)；3.72(s，3H)；4.51，4.53，4.55，4.58(2d，2H)；4.8(c，1H)；6.53(d，1H)；6.64(s，1H)；6.73(d，1H)；7.33(c，3H)；7.47(c，2H)；7.6(t，1H)；7.9(t，3H).高极性非对映体1H NMR(CDCl3)；δ1.04(s，9H)；1.97(s，3H)；2.77-3.04(c and d at 2.9，total 4H)；3.48(d，1H)；3.76(s，3H)；4.58(c，2H)；4.81(c，1H)；6.53(d，1H)；6.63(s，1H)；6.77(d，1H)；7.36(c，3H)；7.42-7.62(m，3H)；7.86(d，1H)；7.91(d，2H).实施例27A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-S-甲基半胱氨酸甲酯用类似于实施例24A所述的方法得本标题化合物，为白色固体，收率为68％。1H核磁共振谱与实施例27中低极性非对映体的相同[a]D20-190°(甲醇)。实施例28N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸α，β二甲酯收率59％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03，1.04(2s，9H)；2.8(c，2H)；2.89-3.08(c，2H)；3.47(d，1H)；3.58，3.67，3.69，3.75(4s，6H)；4.56(c，2H)；4.86(c，1H)；6.52(s，1H)；6.62(s，1H)；6.83(m，1H)；7.35(c，3H)；7.47(m，2H)；7.6(c，1H)；7.85(m，1H)；7.91(d，2H).实施例29N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸α，γ二甲酯收率52％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.99(m，1H)；2.1-2.45(c，3H)；2.77(q，1H)；2.94(q，1H)；3.47(d，1H)；3.57，3.66，3.69，3.73(4s，6H)；4.58(c，3H)；6.51(d，1H)；6.52，6.62(2d，total 1H)；6.61(s，1H)；7.35(c，3H)；7.47(m，2H)；7.58(t，1H)；7.84(t，1H)；7.91(d，2H).实施例30N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯收率71％。
在200g硅胶柱上用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，对210mg粗产品进行快速层析，得41mg低极性非对映体，33mg高极性非对映体和69mg这两个非对映体的混合物。实施例30A低极性非对映体1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.42(s，9H)；2.66-3.0(c，4H)；3.47(d，1H)；3.69(s，3H)；4.55(c，2H)；4.85(c，1H)；6.51(d，1H)；6.62(s，1H)，6.78(d，1H)；7.25-7.5(c，6H)；7.59(t，1H)；7.9(c，3H).实施例30B高极性非对映体1H NMR(CDCl3δ1.04(s，9H)；1.36(s，9H)；2.62-3.0(m，4H)；3.47(d，1H)；3.74(s，3H)；4.58(c，2H)；4.82(c，1H)；6.51(d，1H)；6.62(s，1H)；6.80(d，1H)；7.35(m，4H)；7.48(q，1H)；7.59(t，1H)；7.83(d，1H)；7.91(d，2H).实施例31N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸γ-叔丁酯-α-甲酯收率80％。
在200g硅胶柱上用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，对220mg粗产品进行快速层析，得97mg低极性非对映体，70mg高极性非对映体和l2mg这两个非对映的混合物。实施例31A低极性非对映体1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.44(s，9H)；1.95(m，1H)；2-18(m，1H)；2.3(m，2H)；2.77(q，1H)；2.94(q，1H)；3.47(d，1H)；3.69(s，3H)；4.57(c，3H)；6.51(s，1H)；6.54(d，1H)；6.61(s，1H)；7.29-7.51(c，5H)；7.59(t，1H)；7.86(d，1H)；7.91(d，2H).实施例31B高极性非对映体1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.39(s，9H)；1.94(m，1H)；2.11(m，1H)；2.27(m，2H)；2.76(q，1H)；2.95(q，1H)；3.47(d，1H)；3.73(s，3H)；4.56(c，3H)；6.52(s，1H)；6.58(d，1H)；6.62(s，1H)；7.35(c.3H)；7.48(q，2H)；7.6(t，1H)；7.84(d，1H)；7.91(d，2H).实施例31CN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环戊甲酸甲酯收率64％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.77(c，4H)；1.94(c，2H)；2.23(c，2H)；2.73(q，1H)；2.89(q，1H)；3.47(d，1H)；3.67(s，3H)，4.55(c，2H)；6.32(s，1H)；6.52(d，1H)；6.63(s，1H)；7.35(m，3H)；7.48(q，2H)；7.58(t，1H)；7.9(t，3H).实施例31DN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环丙甲酸甲酯收率51％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.6(c，4H)；2.73(q，1H)；2.93(q，1H)；3.48(d，1H)；3.66(s，3H)；4.56(d)and 4.58(m)(total 2H)；6.4(s，1H)；6.53(d，1H)；6.62(s，1H)；7.35(c，3H)；7.5(m，2H)；7.6(t，1H)；7.87(d，1H)；7.92(d，2H).实施例31EN-[(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-甲硫氨酸乙酯低极性非对映体收率32％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.27(t，3H)；1.98(m，1H)；2.1(s)and 2.17(m)(total 4H)；2.5(c，2H)；2.8(q，1H)；2.96(q，1H)；3.47(d，1H)；4.17(q，2H)；4.55(c，2H)；4.67(m，1H)；6.5(d)and 6.52(d)(total 2H)；6.62(s，1H)；7.3-7.4(c，3H)；7.42-7.51(c，2H)；7.59(t，1H)；7.86(d，1H)；7.91(d，2H).实施例31FN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-顺式-4-羟基-D-脯氨酸甲酯收率58％。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ1.03(2s，9H)；2.03-2.4(c，2H)；2.85(q，1H)；3.17(q，1H)；3.46(d，1H)；3.65-3.88(c and 2S at 3.78，3.79，total 5H)；4.22(c，1H)；4.46-4.6(c，2H)；4.7(c，1H)；6.53(d，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.65(c，6H)；7.74(d)and7.9(c)(total 3H).实施例31GN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯收率44％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.02，1.03(2s，9H)；2.28(c，2H)；2.54(d，1H)；2.77，2.83(2q，1H)；3.0，3.2(2q，1H)；3.45，3.46(2d，2H)；3.73(2s，3H)；4.6(c，3H)4.7(c，1H)；6.52(s，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.64(c，6H)；7.8-7.95(m，3H).实施例31HN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-4-氮杂环丁烷甲酸甲酯收率25％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.03(2s，9H)；2.6(q，1H)；2.68(d，1H)；2.8(q，1H)；3.47(d，1H)；3.71，3.74(2s，3H)；4.17(c，2H)；4.35(c，2H)；4.47-4.65(m，2H)；6.51(t，1H)；6.61(s，1H)；7.36(c，3H)；7.4-7.67(c，3H)；7.81(q，1H)；7.92(d，2H)；实施例31I(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸甲酯用类似于实施例24A所述的方法得到本标题化合物，为白色固体，收率为44％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.8-2.4(C，4H)；2.86-3.16(c and qat 2.95，total 2H)；3.42-3.75(c and s at 3.72，total 6H)；4.53(c)and 4.58(d)(total2H)；4.72(c，1H)；6.5(d，1H)；6.62(s，1H)；7.28-7.64(c，6H)；7.77(d，1H)；7.91(d，2H).[a]D20-135°(c1.0，CHCl3).实施例31J(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-邻哌啶甲酸甲酯用类似于实施例24A所述的方法得到本标题化合物，为白色固体，收率为79％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.5-1.78(C，5H)；2.2(c，1H)；2.83(q，1H)；3.22(m，1H)；3.36(q，1H)；3.5(d，1H)；3.7(s，3H)；3.87(c，1H)；4.58(d，1H)；4.68(q，1H)；5.26(c，1H)；6.51(d，1H)；6.62(s，1H)；7.3-7.64 (c，6H)；7.92(d，3H).实施例31K(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-(-)-间哌啶甲酸乙酯用类似于实施例24A所述的方法得到本标题化合物，为白色固体，收率为69％。D20-119.6°(c0.7，MeOH).实施例31LN-[反式-7-己氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间哌啶甲酸乙酯收率76％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.25(c，3H)；1.5-1.85(c，3H)；2.05(c，1H)；2.4-3.5(c，6H)；3.58(d，1H)；3.82-4.2(c and q at 4.13，total 3H)；4.65(d，1H)；4.68(c，1H)；6.66(s，1H)；6.82(d，1H)；7.32(c，1H)；7.46(t，2H)；7.6(s and c，total 3H)；7.87(t，1H)；7.92(d，2H).实施例31MN-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率67％1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.25(c，3H)；1.52-1.98(c，4H)；2.5(c，1H)；2.82(c，2H)；3.15(c，2H)；3.58(d，1H)；3.9(c，1H)；4.1(c，2H)；4.34(c，1H)；4.6(2d，1H)；4.67(c，1H)；6.66(s，1H)；6.82(s，1H)；7.32(t，1H)；7.48(c，2H)；7.6(sand c，total 3H)；7.86(t，1H)；7.92(d，2H)；实施例31NN-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，l-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯收率76％。
1H NMR(250MHz，CDCl3δ1.03，1.04(2s，9H)；1.8-2.36(c，3H)；2.77-3.3(c，3H)；3.5-3.75[c，d(1H)at 3.55 and 2s(3H)at 3.69 and 3.72(total 6H)]；4.42-4.76 (c，3H)；6.65(s，1H)；6.81(d，1H)；7.35(m，1H)；7.46(m，2H)；7.6(c，3H)；7.78-7.95(c andd at 7.92，total 3H)；实施例32N-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯4-二甲胺基吡啶(2.3mg，19μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(72mg，3.74μmol)和对-哌啶甲酸乙酯(35mg，225μmol)相继加到反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸(84mg，187μmol)于3ml二氯甲烷的溶液中。室温搅拌18小时，混合物用乙酸乙酯稀释，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析(201己烷/乙酸乙酯)，得92mg(84％)标题化合物，为白色固体。
MS(PCl)577.
1H NMR(250MHz，CD30D)δ8.31(d，1H)，7.87(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.57-7.25(m，4H)，6.97(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.47(s，1H)，6.33(d，1H)，4.33(brt，1H)，4.03(m，2H)，3.57(m，2H)，3.52(d，1H)，3.06(m，1H)，2.89(d，1H)，2.52(m，2H)，2.26(m，2H)，1.99(m，1H)，1.83(m，1H)，1.57(m，1H)，1.46-0.83(m，3H)，1.18(q，3H)，1.08(s，9H).实施例32AN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率93％。
MS(PCl)621.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，8.11(t，1H)，7.48-7.29(m，5H)，6.90(t，1H)，6.57(t，1H)，6.52(s，1H)，4.66(m，1H)，4.56(appd，1H)，4.36(brt，1H)，4.13(qd，2H)，4.07(s，3H)，3.92(m，1H)，3.47(d，1H)，3.14(m，2H)，2.81(m，2H)，2.49(m，1H)，1.76(m，4H)，1.24(m，3H)，1.02(s，9H).实施例32BN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸乙酯收率95％。
MS(PCl)621.实施例32CN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率94％。
MS(PCl)638(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(dd，1H)，6.80(d，1H)，6.54(s，1H)，4.05(s，3H)，1.08(s，9H).实施例32DN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率92％。
MS(PCl)572(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H)，6.30(s，1H)，3.49(d，1H)，1.95(s，3H)，1.01(s，9H).实施例32EN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸乙酯收率99％。
MS(PCl)572(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H)，6.31(s，1H)，3.49(d，1H)，1.96(s，3H)，1.01(s，9H).实施例32FN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯收率99％。
MS(PCl)544(M+2H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3，diastereomeric mixture)δ6.63 and 6.61(2s，1H)，6.33 and 6.31(2d，1H)，2.01 and 1.99(2s，3H)，1.03(s，9H).实施例32GN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率89％。
MS(PCl)587(M+H+)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，2.06(s，3H)，1.09(s，9H).实施例32HN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸乙酯收率93％。
MS(PCl)587(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，2.06(s，3H)，1.09(s，9H).实施例321N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯收率98％。
MS(PCl)560(M+2H+).
1H NMR(250 MHz，CDCl3，非对映体混合物)δ6.65(m，1H)，6.57(d，1H)，2.07 and 2.05(2s，3H)，1.10 and 1.09(2s，9H).实施例32JN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率69％。
MS(PCl)588(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(dd，1H)，6.63(s，1H)，6.06(t，1H)，3.46(s，3H)，1.03(s，9H).实施例32KN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸乙酯收率97％。
MS(PCl)588(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(dd，1H)，6.63(s，1H)，6.07(m，1H)，3.46(s，3H)，1.03(s，9H).实施例32LN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯收率90％。
MS(PCl)560(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.84(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.05(dd，1H)，1.02(s，9H).实施例32MN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率77％。
MS(PCl)604(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(dd，1H)，6.64(s，1H)，6.32(d，1H)，3.53(s，3H)，1.10(s，9H).实施例32NN-[反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率92％。
MS(PCl)615(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，2.27(s，3H)，1.09(s，9H).实施例33N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸α，β-二甲酯收率71％。
按照实施例24的方法只是用反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸代替反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.09，1.10(2s，9H)；2.43(m，1H)；2.76-2.9(m，1H)；2.94-3.12(m，2H)；3.38(d，1H)；3.66，3.72，3.73，3.77(4s，6H)；3.9(m，1H)；4.48(q，1H)；4.8(m，1H)；6.62(d，1H)；6.77(s，1H)；7.27(m，1H)；7.39(m，2H)；7.49(t，1H)；7.59(t，1H)；7.89-8.04(c and d at 7.92，total 4H).实施例34到37D的标题化合物除实施例35B外，均按实施例33所述的方法操作。实施例34N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸α，γ-二甲酯收率49％。
1H NMR(CDCl3)δ1.09，1.1(2s，9H)；1.99(c，1H)；2.2(c，1H)；2.39(c，3H)；3.01(m，1H)；3.38(m，1H)；3.64，3.71，3.73，3.75(4s，6H)；3.9(m，1H)；4.48(q，1H)；4.57(c，1H)；6.42，6.56(2d，1H)；6.62(d，1H)；6.77(d，1H)；7.27(m，1H)；7.39(m，2H)；7.49(t，1H)；7.59(t，1H)；7.92(d，3H)；7.98(c，1H).实施例35(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯收率56％。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)；1.25(c，3H)；1.5-2.0(c，4H)；2.38(d，H)；2.5(c，1H)；2.83(c，1H)；3.05-3.3(c，2H)；3.41(d，1H)；3.84(c，1H)；3.97(d，1H)；4.15(m，2H)；4.3(c，1H)；4.5(2d，1H)；6.64(s，1H)；6.77(d，1H)；7.29(d，1H)；7.41(t，2H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.91，7.93，7.96，8.0，8.02(m，4H).实施例35A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯按照实施例35的方法，只是用(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(实施例22)作为原料。收率64％1H核磁共振谱同实施例35。实施例35B(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸乙酯3.37g(7.20mmol)(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸于34ml无水四氢呋喃的溶液冷却到0℃，用1.25m1(8.11m-mol，1.1当量)对-哌啶甲酸乙酯、和3.6ml(33mmol，4.6当量4-甲基吗啉处理。于20分钟内滴加50％丙基膦酸酐于乙酸乙酯的溶液6.5ml(11mmol，1.5当量)。于0℃搅拌反应混合物1.5小时，滴加35ml水以终止反应，温热至室温，分开两相。水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，合并有机相，用食盐水溶液洗涤，真空浓缩，得4.44g白色泡沫状物。用异丙醇重结晶，得4.02g(92％)标题化合物，为白色固体。D-197.2°(c 0.5，甲醇)1H NMR(CDCl3)δ8.01-7.88(m，4H)，7.61-7.36(m，4H)，7.27(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.51-4.44(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，4.18-4.05(m，2H)，4.02-3.93(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.40(d，J＝13.9Hz，1H)，3.29-3.02(m，2H)，2.86-2.77(m，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，1.98-1.81(m，2H)，1.80-1.51(m，2H)，1.27-1.17(m，3H)，1.09(s，9H).实施例36-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸乙酯收率81％1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)；1.25(c，3H)；1.35-1.9(c，3H)；2.08(c，1H)；2.2-3.36(c，6H)；3.41(d，1H)；3.8(c，1H)；3.97(d，1H)；4.14(m，2H)；4.5(c，1H)；6.64(s，1H)；6.78(s，1H)；7.28(d，1H)；7.41(t，2H)；7.5(t，1H)；7.60(t，1H)；7.9-8.05(m，4H).实施例37(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯用类似于实施例35A的方法。收率64％。
1H NMR(CDCl3)δ1.09(s，9H)；2.01(c，3H)；2.18(c，1H)；2.42(q，1H)；3.2(q，1H)；3.36(d，1H)；3.63(c，2H)；3.69(s，3H)；4.04(q，1H)；4.44，4.49，4.51，4.52(m，2H)；6.63(s.1H)；6.77(d，1H)；7.25(q，1H)；7.38，7.41，7.43(m，2H)；7.49(t，1H)；7.61(t，1H)；7.91，7.93，7.96，7.99，8.00，8.03(m，4H).实施例37AN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸γ-叔丁酯α-甲酯低极性非对映体收率36％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；1.47(s，9H)；1.94(m，1H)；2.18(m，1H)；2.3(c，2H)；2.41(q，1H)；3.0(q，1H)；3.38(d，1H)；3.73(s， 3H)；3.92(q，1H)；4.47(d，1H)；4.55(m，1H)；6.45(d，1H)；6.62(s，1H)；6.78(d，1H)；7.27(c，1H)；7.35-7.44(m，2H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.9-8.02(m，4H).高极性非对映体收率34％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；1.42(s，9H)；1.95(m，1H)；2.15(m，1H)；2.28(q，2H)；2.4(q，1H)；3.06(q，1H)；3.39(d，1H)；3.75(s，3H)；3.86(q，1H)；4.5(d)and 4.54(c)(total 2H)；6.54(d，1H)；6.63(s，1H)；6.77(d，1H)；7.28(c，1H)；7.4(m 2H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.9-8.02(m，4H).实施例37BN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸β3-叔丁酯α-甲酯低极性非对映体收率14％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；1.46(s，9H)；2.46(q，1H)；2.69(q，1H)；2.93(q，1H)；3.03(q，1H)；3.39(d，1H)；3.73(s，3H)；3.93(q，1H)；4.46(d，1H)；4.79(m，1H)；6.62(s，1H)；6.65(d，1H)；6.78(d，1H)；7.28(c，1H)；7.4(m，2H)；7.49(t，1H)；7.6(t，1H)；7.92(d，3H)；8.0(t，1H).实施例37C(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸甲酯用类似于实施例36的方法。收率72％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)；1.8-2.4(c，5H)；2.5，3.02，3.18(3q，total 2H)；3.39(q，1H)；3.52(c，1H)；3.72，3.73(2s，3H)；4.0(c；1H)；4.45(d and c)，4.61(c)(total 2H)；6.63(d，1H)；6.76(2d，1H)；7.27(m，1H)；7.4(c，2H)；7.49(t，1H)；7.6(c，1H)；7.9，7.93，7.95，7.98，8.0，8.03(m，4H).[a]D20-200°(c1.0，CHCl3).实施例37D(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-(R)-四氢噻唑-4-甲酸甲酯收率35％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)；2.49(q，1H)；3.15-3.32(c，3H)；3.38(d，1H)；3.72(s，3H)；4.0(q，1H)；4.45(d，1H)；4.54(d，1H)；4.75(d，1H)；5.1(m，1H)；6.64(s，1H)；6.78(d，1H)；7.28(c，1H)；7.40(m，2H)；7.5(t，1H)；7.61(t，1H)；7.9-8.02(m，4H).实施例38N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸94mg(0.68mmol)碳酸钾于2ml水的溶液加到190mg(0.34mmol)N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯于10ml甲醇的溶液中。溶液于60℃加热3小时，冷却到室温，然后真空浓缩。加入30ml水到剩余物中，用1N盐酸水溶液酸化，2×40ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用50ml食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得160mg标题化合物，为无定形白色固体(86％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.03，1.05(2s，9H)；1.81-2.07(c，3H)；2.88-3.18(m，3H)；3.38-3.79(c，3H)；4.5-4.65(c and d at 4.56，total 2H)；4.68(c，1H)；6.54(s，1H)；6.62(d，1H)；7.3-7.65(c，6H)；7.73-7.97(c and d at 7.93，total 3H).
实施例38A～54R的标题化合物按照实施例38所述的方法制备。实施例38A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率53％。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)；2.0(c，3H)；2.51(c，1H)；2.93(q，1H)；3.14(q，1H)；3.51(d，1H)；3.64(c，2H)；4.56(d，1H)；4.62(c，1H)；4.69(t，1H)；6.54(d，1H)；6.63(s，1H)；7.32-7.56(c，5H)；7.61(t，1H)；7.81(d，1H)；7.92(d，2H).实施例39N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率69％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.5-2.0(c，4H)；2.57(c，1H)；2.88(c，2H)；3.17(c，2H)；3.5(d，1H)；3.93(c，1H)；4.36(c，1H)；4.57(q，1H)；4.69(c 1H)；6.52(s，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.62(c，6H)；7.83(t，1H)；7.91(d，2H).实施例39A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率99％。核磁共振谱同实施例39。D20-161°(甲醇)实施例40N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率69％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.3-1.85(c，3H)；2.06(c，1H)；2.37-3.31(c，6H)；3.5(d，1H)；3.92(c，2H)；4.57(d，1H)；4.68(c，1H)；6.52(s，1H)；6.61(s，1H)；7.3-7.62(c，6H)；7.83(d，1H)；7.91(d，1H).实施例41N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-S-甲基半胱氨酸由本标题化合物的低极性酯制备。收率68％。
1H NMR(CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.9，2.0(2s，ratio 1；4，total 3H)；2.78-3.07(c，4H)；3.48(d 1H)；4.48-4.61(c，2H)；4.71(c，1H)；6.54(d，1H)，6.67(s，1H)；7.00，7.1(2d，ratio 4∶1，total 1H)；7.29-7.52(c，5H)；7.59(t，1H)；7.82-7.95(c，3H).实施例41A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-S-甲基半胱氨酸收率64％。1H核磁共振谱同实施例41。D20-174°(甲醇)实施例42N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸收率91％。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(s，9H)；2.75(c，2H)；3.0(c，2H)；3.43(d，1H)；4.45-4.6(c，2H)；4.83(c，1H)；6.41(d，1H)；6.56(s，1H)；7.25-7.5(c，5H)；7.54(t，1H)；7.75-7.9(c，3H).实施例43N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)；2.18(c，2H)；2.42(c 2H)；2.79(c，1H)；2.98(m，1H)；3.46(c，1H)；4.49-4.65(c，3H)；6.52(s，1H)；6.60(s，1H)；6.88，6.98(2d，1 H)；7.26-7.64(c，6H)；7.8(m，1H)；7.9(m，2H).实施例44N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-5-氨基水杨酸收率85％。
1H NMR(CDCl3)δ0.97(s，9H)；2.89(2q，2H)；3.41(d，1H)；4.5(d，1H)；4.58(t，1H)；6.43(d，1H)；6.55(s，1H)；6.82(d，1H)；7.22-7.5(c，7H)；7.61(q，1H)；7.76(d，1H)；7.83(q，2H)；7.93(d，1H)；8.76(s，1H)；11.02(s，1H).实施例45N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-4-氨基水杨酸收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)；2.9(q，1H)；3.02(q，1H)；3.46(d，1H)；4.55(m，2H)；6.5(d，1H)；6.61(s，1H)；7.01(d，1H)；7.21(d，1H)；7.27-7.55(c，7H)；7.78(t，2H)；7.88(d，2H)；8.68(s，1H).实施例46N-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率75％。
MS(PCl)549.
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.31(d，1H)，7.92(d，2H)，7.66(d，1H)，7.48(m，2H)，7.29(t，1H)，7.00(s，2H)，6.42(s，1H)，6.35(s，1H)，4.87(br d，1H)，4.22(br d，1H)，3.78(br d，1H)，3.54(d，1H)，3.03(m，1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.09-1.24(c，6H)，1.06(s，9H).实施例47N-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率81％。
MS(PCl)549.
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.31(d，1H)，7.92(d，2H)，7.65(d，1H)，7.48(m，2H)，7.28(t，1H)，7.00(s，2H)，6.42(s，1H)，6.34(s，1H)，4.86(br d，1H)，4.40(br d，1H)，3.72(m，2H)，3.54(d，1H)，2.84(d，1H)，2.70-1.24(c，10H)，1.06(s，9H).实施例48N-[反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率77％。
MS(PCl)570(M+H+).
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ7.99(t，2H)，7.83(t，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m2H)，7.38(m，1H)，6.45(s，1H)，6.21(s，1H)，4.36(m，2H)，4.14(brt，1H)，3.86(br s1H)，3.70(d，1H)，3.10-2.50(c，7H)，1.87(m，4H)，1.48(m，4H)，0.98(s，9H).实施例49N-[反式-7，8-三亚甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率85％。
MS(PCl)570(M+H+).
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.00(m，2H)，7.82(m，1H)，7.64(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，6.45(s，1H)，6.21(s，1H)，4.36(m，2H)，4.31(d，1H)，3.85(m，2H)，3.71(d，1H)，3.01-2.50(c，6H)，1.92(m，3H)，1.60(m，5H)，0.98(s，9H).实施例49AN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率84％。MS(PCl)593.
MS(PCl)593.
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.35(d，1H)，7.72(t，1H)，7.67-7.29(m，5H)，6.89(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.52(s，1H)，4.66(m，1H)，4.56 and 4.55(rotamers，d，1H)，4.37(brt，1H)，4.05 and 4.04(rotamers，s，3H)，3.93(m，1H)，3.47(d，1H)，3.13(m，2H)，2.85(m，2H)，2.52(m，1H)，1.96-1.53(m，4H)，1.02(s，9H).实施例49BN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率78％。1H NMR(250MHz，CDCl3，主要的旋转异构体或非对映体)δ8.35(d，1H)，7.70(d，1H)，7.48-7.29(m，5H)，6.90(d，1H)，6.57(m，1H)，6.52(s，1H)，4.66(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.05(s，3H)，3.93(m，1H)，3.47(d，1H)，3.14-2.83(m，5H)，2.06(m，1H)，1.72-1.25(m，4H)，1.02(s，9H).实施例49CN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率76％。
MS(PCl)610(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.13(d，1H)，6.60(d，1H)，6.36(s，1H)，4.01(s，3H)，0.98(s，9H).实施例49DN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸用快速柱层析(乙醚)纯化N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸甲酯，分开两个非对映体。
将较高Rf的非对映体水解收率77％。
MS(PCl)596(M+2H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.92(d，1H)，6.82(d，1H)，6.55(s，1H)，4.07(s，3H)，1.09(s，9H).
将较低Rf的非对映体水解收率99％。
MS(PCl)596(M+2H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.91(d，1H)，6.82(d，1H)，6.55(s，1H)，4.06(s，3H)，1.08(s，9H).实施例49EN-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-l，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸用快速柱层析(4∶1乙醚/己烷)纯化N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸甲酯，分开两个非对映体。
将较高Rf的非对映体水解收率86％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.92(d，1H)，6.82(d，1H)，6.55(s，1H)，4.06(s，3H)，1.09(s，9H).
将较低Rf的非对映体水解收率78％1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.91(d，1H)，6.82(d，1H)，6.56(s，1H)，4.06(s，3H)，1.08(s，9H).实施例49FN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率94％。
MS(PCl)544(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.62(s，1H)，6.32(s，1H)，3.51(d，1H)，2.00(s，3H)，1.03(s，9H).实施例49GN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率90％。
MS(PCl)544(M+2H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.31(s，1H)，3.50(d，1H)，1.99(s，3H)，1.01(s，9H).实施例49HN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率77％。
MS(PCl)529(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.63(d，1H)，6.34(s，1H)，2.03(s，3H)，1.03(s，9H).实施例49IN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率93％。
MS(PCl)559(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.10(dd，1H)，6.66(s，1H)，6.58(d，1H)，2.07(s，3H)，1.10(s，9H).实施例49JN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率99％。
MS(PCl)559(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.10(d，1H)，6.65(s，1H)，6.57(s，1H)，2.07(s，3H)，1.10(s，9H).实施例49KN-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率66％。
MS(PCl)545(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.66(s，1H)，6.59(s，1H)，2.08(s，3H)，1.10(s，9H).实施例49LN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率92％。
MS(PCl)559(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.06(t，1H)，3.44(s，3H)，1.03(s，9H).实施例49MN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率98％。
MS(PCl)559(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.86(d，1H)，6.62(s，1H)，6.06(m，1H)，3.44(s，3H)，1.02(s，9H).实施例49NN-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率74％。
MS(PCl)545(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(dd，1H)，6.63(d，1H)，6.07(t，1H)，3.45(s，3H)，1.03 and 1.02(2s，9H).实施例49ON-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸定量收率。
MS(PCl)575(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.81(dd，1H)，6.64(s，1H)，6.32(d，1H)，3.53(s，3H)，1.09(s，9H).实施例49PN-[反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，2.27(s，3H)，1.09(s，9H).实施例50N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸收率100％。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)；2.47(c，1H)；2.85(c，1H)；3.08(c，2H)；3.37(d，1H)；3.92(c，1H)；4.4(d，1H)；4.85(c，1H)；6.55(d，1H)；6.75(s，1H)；7.2-7.6(c，5H)；7.82-8.0(c，4H).实施例51N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸收率96％。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，9H)；2.2(c，2H)；2.4-2.56(c，3H)；3.06(c，1H)；3.38(q，1H)；3.91(m，1H)；4.46(q，1H)；4.6(c，1H)；6.59(s，1H)；6.77(s，1H)；6.9，7.07(2d，1H)；7.24-7.62(c，5H)；7.86-8.0(c，4H).实施例52N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率93％。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)；1.5-2.05(c，4H)；2.38(d，1H)；2.58(c，1H)；2.87(c，1H)；3.05-3.32(c，2H)；3.41(d，1H)；3.85(c，1H)；3.98(d，1H)；4.3(c，1H)；4.49(2d，1H)；6.64(s，1H)；6.77(d，1H)；7.3(d，1H)；7.41(t，2H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.91，7.93，7.96，8.0，8.02(m，4H).实施例52AN-[(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率97％。1H核磁共振谱与实施例52相同。[α]D20-189°(甲醇)实施例53N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率84％。
1H NMR(CDCl3)δ1.1(s，9H)；1.35-1.92(C，3H)；2.1(c，1H)；2.32-3.35(c，6H)；3.41(d，1H)；3.8(c，1H)；3.98(d，1H)；4.48(d，1H)；6.64(s，1H)；6.77(s，1H)；7.28(d，1H)；7.4(c，2H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.88-8.06(c，4H).实施例54N-[(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，9H)；2.04(c，3H)；2.3-2.5(c，2H)；3.2(q，1H)；3.41(d，1H)；3.6(c，2H)；4.0(d，1H)；4.46(d，1H)；4.57(d，1H)；6.64(s，1H)；6.79(d，1H)；7.3(q，1H)；7.41(q，2H)；7.50(t，1H)；7.61(t，1H)；7.92，7.94，7.99，8.02(m，4H).实施例54A反式-7-甲硫基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率94％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)，2.07(s，3H)；2.93(q，1H)；3.12(q，1H)；3.5(d，1H)；4.52(c)and 4.57(d)(total 2H)；6.4(d，1H)；6.63(s，1H)；7.24(m，1H)；7.32(m，2H)；7.47(m，2H)；7.58(t，1H)；7.84(d，1H)；7.89(d，2H).实施例54B反式-7-三氟甲氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率97％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；2.94(q，1H)；3.17(q，1H)；3.52(d，1H)；4.52(q，1H)；4.6(d，1H)；6.39(d，1H)；6.63(s，1H)；7.25(c，1H)；7.31(t，1H)；7.47(q，3H)；7.59(t，1H)；7.85(d，1H)；7.92(d，2H).实施例54C反式-7，8-亚乙二氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率49％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.06(s，9H)；2.93(q，1H)；3.(q，1H)；3.4(d，1H)；4.12(c，2H)；4.2(c，2H)；4.5(c，1H)；4.55(c，1H)；6.05(s，1H)；6.59(s，1H)；6.94(s，1H)；7.32(m，1H)；7.44(t，1H)；7.56(t，2H)；7.86(q，3H).实施例54D反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸收率85％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.05(s，9H)；2.94(q，1H)；3.18(q，1H)；3.59(d，1H)；4.5(q，1H)；4.62(d，1H)；6.67(s，1H)；6.84(s，1H)；7.31(t，1H)；7.45(2d，2H)；7.62(m，3H)；7.87(d，1H)；7.93(d，2H).实施例54EN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环戊甲酸收率58％。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，9H)；1.66(c，4H)；1.93(c，4H)；2.56，2.68(2q，2H)；3.43(m，1H)；3.71(d，1H)；4.38(c，2H)；6.23(d，1H)；6.45(s，1H)；7.4(c，2H)；7.48-7.64(c，3H)；7.82(d，2H)；8.02(c，2H).实施例54FN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环丙甲酸收率12％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.22(c，2H)；1.6(c，2H)；2.73(q，1H)；2.95(q，1H)；3.47(d，1H)；4.54(c，2H)；6.52(d.1H)；6.61(s，1H)；6.67(s，1H)；7.36(c，3H)；7.47(t，2H)；7.59(t，1H)；7.85(d，1H)；7.92(d，2H).实施例54G(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-甲硫氨酸收率55％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.92-2.28(c，5H)；2.54(c，2H)；2.81(q，1H)；2.97(q，1H)；3.48(d，1H)；4.54(m，2H)；4.66(m，1H)；6.53(d，1H)；6.62(s，1H)；6.69(d，1H)；7.3-7.41(c，3H)；7.46(t，2H)；7.59(t，1H)；7.84(d，1H)；7.91(d，2H)；[a]D20-158.4°(c 1.0，MeOH).实施例54HN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-顺式-4-羟基-D-脯氨酸收率79％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.02，1.04(2s，9H)；1.95-2.3(c，1H)；2.5(q，1H)；2.9(q，1H)；3.14(q，1H)；3.47(d，1H)，3.56-3.82(c，2H)；4.13(m，1H)；4.54(q，1H)；4.67(t，2H)；6.54(t，1H)；6.61(d，1H)；7.3-7.64(c，6H)；7.7(d)，7.84(d)(total 1H)；7.92(d，2H).实施例541N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-反式-4-羟基-L-脯氨酸收率80％。
1H NMR(250MHz，CDCl3δ1.03(s，9H)；2.24(c，1H)；2.5(c，1H)；2.88(q，1H)；3.0(c，1H)；3.18(q，1H)；3.49(d，2H)；4.5(c，2H)；4.7(c，2H)；6.54(s，1H)；6.62(s，1H)；7.3-7.64(c，6H)；7.81(t，1H)；7.92(d，2H).实施例54JN-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-4-氮杂环丁烷甲酸收率86％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.03，1.04(2s，9H)；2.62(q)，2.7(c)，2.8(q)(total 3H)；3.47(d，1H)；4.0-4.68(c，6H)；6.51(s，1H)；6.61(s，1H)；7.35(c，3H)；7.4-7.64(c，3H)；7.8(q，1H)；7.9(c，2H).实施例54K(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸收率96％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.8-2.1(c，3H)；2.46(c，1H)；3.0(m，2H)；3.44-3.6(c and d at 3.49，2H)；3.75(c，1H)；4.56(d)and 4.6(c)(total 2H)；4.7(t，1H)；6.54(d，1H)；6.61(s，1H)；7.32-7.6(c，6H)；7.76(d，1H)；7.93(d，2H).实施例54L(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-邻-哌啶甲酸收率81％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.4-1.8(c，5H)；2.25(c，1H)；2.86(q，1H)；3.2(m，1H)；3.32(q，1H)；3.51(d，1H)；3.9(c，1H)；4.57(d，1H)；4.68(q，1H)；5.28(c，1H)；6.52(d，1H)；6.62(s，1H)；7.3-7.65(c，6H)；7.9(c，3H).[a]D20-195.6°(c 0.91，CHCl3).实施例54M(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-(-)-间-哌啶甲酸收率62％。1H核磁共振谱(250Mhz，CDCl3)与实施例40的相同。实施例54NN-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸收率78％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.5-1.85(c，3H)；2.05(c，1H)；2.4-3.5(c，6H)；3.58(d，1H)；3.9(c，1H)；4.6(d，1H)；4.66(c，1H)；6.65(s，1H)；6.81(d，1H)；7.32(c，1H)；7.46(t，2H)；7.6(s and c，3H)；7.86(t，1H)；7.92(d，2H).实施例54ON-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸收率84％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04(s，9H)；1.46-2.0(c，4H)；2.56(c，1H)；2.87(c，2H)；3.17(c，2H)；3.58(d，1H)；3.92(c，1H)；4.34(c，1H)；4.6(2d，1H)；4.66(c，1H)；6.65(s，1H)；6.82(s，1H)；7.32(t，1H)；7.48(c，2H)；7.6(s and c，3H)；7.85(t，1H)；7.92(d，2H).实施例54PN-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸收率80％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.04，1.05(2s，9H)；1.8-2.1(c，3H)；2.86-3.23(m，3H)；3.4-3.8(c，3H)；4.59(d and c，2H)；4.69(c，1H)；6.66(d，1H)；6.84(s，1H)；7.34(c，1H)；7.48(c，2H)；7.62(c，3H)；7.8(q，1H)；7.93(d，2H).实施例54Q(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸收率99％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；2.03(c，3H)；2.42-2.56(c，2H)；3.22(q，1H)；3.4-3.6(c and d at 3.42，2H)；3.82(c，1H)；4.0(q，1H)；4.43(d，1H)；4.56(d，1H)；6.64(s，1H)；6.79(d，1H)；7.3(q，1H)；7.41(q，2H)；7.51(t，1H)；7.6(t，1H)；7.92，7.94，7.97，7.98 and 8.0(m，4H)；实施例54R(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-(R)-四氢噻唑-4-甲酸收率78％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；2.5(q，1H)；3.2-3.5(c，4H)；4.0(q，1H)；4.45(d，1H)；4.51(d，1H)；4.75(d，1H)；5.04(c，1H)；6.64(s，1H)；6.79(d，1H)；7.3(c，1H)；7.38(m，2H)；7.5(t，1H)；7.61(t，1H)；7.9-8.02(m，4H).实施例55(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸-α-甲酯于室温下将三氟乙酸(1.5ml)加到68mg(0.1mmol)N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸β-叔丁酯-α-甲酯的低极性非对映体于1.5ml二氯甲烷溶液中。得到的溶液于室温下搅拌3小时，真空浓缩。剩余物用己烷搅拌4次，得41mg(71％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.02(s，9H)；2.82(c，2H)；3.07(c，3H)；3.47(d，1H)；3.67(s，3H)；4.55(c，2H)；4.86(c，1H)；6.53(d，1H)；6.59(s，1H)；7.29-7.5(c，5H)；7.6(t，1H)；7.86(d，1H)；7.92(d，2H).实施列56(+)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-天冬氨酸α-甲酯用高极性非对映体作原料，按实施例55所述的方法，得本标题化合物，为白色固体，收率82％。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；2.81(c，2H)；3.0(c，2H)；3.48(d，1H)；3.72(s，3H)；4.54(c，2H)；4.81(c，1H)；6.52(d，1H)；6.6(s，1H)；7.27-7.51(c，5H)；7.58(t，1H)；7.81(d，1H)；7.9(d，2H).实施例57(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-α-甲酯按照实施例55所述的方法，用N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-γ-叔丁酯-α-甲酯的低极性非对映体，标题化合物的收率88％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.97(m，1H)；2.24(c，1H)；2.44(c，2H)；2.8(q，1H)；2.98(q，1H)；3.48(d，1H)3.69(s、3H)；4.59(c，3H)；6.52(d，1H)；6.60(s，1H)；6.74(d，1H)；7.3-7.5(c，5H)；7.59(t，1H)；7.84(d，1H)；7.91(d，2H).实施例58(+)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氧杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-α-甲酯按照实施例55所述的方法，用N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-γ-叔丁酯-α-甲酯的高极性非对映体，标题化合物的收率96％，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)；1.93(m，1H)；2.18(m，1H)；2.36(c，2H)；2.82(q，1H)；2.98(q，1H)；3.48(d，1H)；3.72(s，3H)；4.58(c，3H)；6.53(d，1H)；6.62(s，1H)；7.01(d，1H)；7.3-7.52(c，5H)；7.59(t，1H)；7.83(d，1H)；7.90(d，2H).实施例58A(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-α-甲酯按照实施例55所述的方法，用实施例37A的低极性非对映体制备。收率78％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)；1.97(c，1H)；2.28(c，1H)；2.48(c，3H)；3.0(q，1H)；3.38(d，1H)；3.74(s，3H)；3.96(c，1H)；4.45(d，1H)；4.6(c，1H)；6.6(s，1H)；6.65(d，1H)；6.78(d，1H)；7.28(c，1H)；7.39(m，2H)；7.5 (t，1H)；7.59(t，1H)；7.88-8.0(c，4H)；[α]D20-190°(c 1.0，CHCl3).实施例58B(+)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-谷氨酸-α-甲酯按照实施例55所述的方法，用实施例37A的高极性非对映体制备。收率75％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.09(s，9H)；2.0(c，1H)；2.2(c，1H)；2.46(c，3H)；3.07(q，1H)；3.39(d，1H)；3.75(s，3H)；3.87(c，1H)；4.47(d，1H)；4.58(c，1H)；6.61(s，1H)；6.77(d，1H)；6.94(d，1H)；7.27(c，1H)；7.3-7.45(m，2H)；7.49(t，1H)；7.58(t，1H)；7.88-8.02(c，4H).[a]D20-184.7°(c 1.0，CHCl3).实施例58C(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L天冬氨酸-α-甲酯按照实施例55所述的方法，用实施例37B的低极性非对映体制备。收率69％。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.1(s，9H)；2.48(q，1H)；2.8(q，1H)；3.13(c，2H)；3.4(d，1H)；3.73(s，3H)；4.04(q，1H)；4.42(d，1H)；4.87(c，1H)；6.58(s，1H)；6.8(d，1H)；7.25-7.47(c，3H)；7.5(t，1H)；7.6(t，1H)；7.92(d，3H)；7.99(t，1H).实施例59N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-5-氨基水杨酸甲酯将208mg(0.46mmol)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，92mg(0.55mmol)5-氨基水杨酸甲酯和0.064ml(0.46mmol)三乙胺加到129mg(0.51mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶翁于10ml二氯甲烷的混合物中。在氮气下加热回流7小时，溶液冷却到室温，真空浓缩。剩余物在20ml水和60ml乙酸乙酯间分配，乙酸乙酯层用25ml 1N盐酸水溶液、25ml水和25ml食盐水溶液洗涤。乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物于100g硅胶上层析，3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得132mg(49％收率)的标题化合物，为白色固体。
1NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)；2.9(q，1H)；3.03(q，1H)；3.48(d，1H)；3.94(s，3H)，4.55，4.58，4.6，4.62(2d，2H)；6.53(d，1H)；6.65(s，1H)；6.94(d，1H)；7.38-7.58(c，7H)；7.73(s，1H)；7.82(d，1H)；7.92(d，2H)；8.04(d，1H).实施例60N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-4-氨基水杨酸甲酯用类似于实施例59的言法，但用4-氨基水杨酸甲酯作为原料，得标题化合物，为白色固体，收率36％。
1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)；2.91(q，1H)；3.06(q，1H)；3.48(d，1H)；3.93(s，3H)；4.58(c，2H)；6.54(s，1H)；6.65(s，1H)；7.03(d，1H)；7.18(d，1H)；7.3-7.64(c，6H)；7.75，7.78，7.81，7.83(m，2H)；7.92(d，2H)；8.06(s，1H)；10.82(s，1H).实施例61N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-甲烷磺酰胺室温下向搅拌的190mg(0.41mmol)反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入49mg(0.52mmol)甲烷磺酰胺、63mg(0.52mmol)4-二甲氨基吡啶和213mg(0.518mmol)1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺甲基-对-甲基苯磺酸盐，室温下搅拌混合物过夜。加入二氯甲烷(20ml)，反应液用2N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。剩余物(200mg)于100g硅胶上层析，9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到81mg(37％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，9H)；2.6(m，1H)；3.02(t，1H)；3.2(s，3H)；3.4(d，1H)；3.91(m，1H)；4.5(d，1H)；6.6(s，1H)；6.78(d，1H)；7.25-7.61(m，5H)；7.91(m，4H).实施例62N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-甲烷磺酰胺按照类似于实施例61所述的方法，只是用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐作为碳化二亚胺。收率68％。
MS(PCl)547(M+NH4+).
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)δ8.05(d，2H)，7.84(m，2H)，7.68-7.43(m，5H)，6.46(s，1H)，6.27(d，1H)，4.47(t，1H)，4.35(d，1H)，3.75(d，1H)，3.22(s，3H)，2.86(d，2H)，0.97(s，9H).实施例63反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮实施例63A反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸(200mg，426μmol)，1，1’-羰基二咪唑(143mg，853μmol)和四氢呋喃(5ml)的溶液加热回流1.5小时。得到的反应混合物冷却到0℃，加入被氨气饱和的四氢呋喃5ml，0.5小时后混合物温热至室温，减压浓缩，快速柱层析(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得200mg(定量的)标题化合物，为白色粉末。
MS(PCl)467(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，4H)，7.60(t，1H)，7.52-7.29(m，4H)，6.79(d，1H)，6.62(s，1H)，5.80(br s，1H)，5.34(br s，1H)，4.48(d，1H)，3.94(dd，1H)，3.39(d，1H)，2.98(dd，1H)，2.40(dd，1H)，1.10(s，9H).实施例63B反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙腈三氟乙酸酐(441mg，210mmol，296μ1)于0℃下加到反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰胺(98mg，210μmol)和吡啶(2.1ml)的溶液中。1.5小时后，反应混合物用乙醚稀释，水(2X)和0.5N盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。快速硅层析(二氯甲烷)纯化，得88mg(93％)标题化合物，为白然固体。
MS(PCl)449(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.98(m，4H)，7.64-7.26(m，5H)，6.83(s，1H)，6.07(s，1H)，4.52(d，1H)，3.72(t，1H)，3.40(d，1H)，3.03(dd，1H)，2.71(dd，1H)，1.12(s，9H).实施例63C反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙腈(75mg，167μmol)，叠氮化三甲基锡(70mg，334μmol)和甲苯(2μmol)的非均相混合物加热回流18小时。反应混合物减压浓缩，快速柱层析(80∶15∶1氯仿/甲醇)氢氧化铵)纯化，得澄清油状物，用乙酸乙酯溶解，0.5NHCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得58.5mg(71％)的标题化合物，为白色粉末。
MS(PCl)492(M+H+).
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.93(m，4H)，7.61-7.29(m，5H)，6.81(s，1H)，6.60(s，1H)，4.48(d，1H)，3.98(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.34(m，2H)，1.10(s，9H).实施例64反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-{2-氧代-2-[4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基]-乙基}-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮按照实施例63的方法制备，由N-[反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸得到，收率60％。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ6.58(d，1H)，6.49(s，1H)，1.02(s，9H).实施例654’-三氟甲基-2，2-二甲基丙酰苯胺向搅拌的4-三氟甲基苯胺(25g，0.155mol)和吡啶(62ml，0.775mol)于二氯甲烷(300ml)的溶液中于0℃和氮气氛下滴加新戊酰氯(19ml，0.155mol)。反应混合物室温搅拌3.5小时，然后用二氯甲烷(300ml)稀释。得到的溶液顺序用lN盐酸水溶液(2X)、饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水溶液洗涤。(无水硫酸钠)干燥，真空浓缩，得标题化合物，为白色固体(37g，97％收率)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.33(s，9H)；7.74(b，1H)；7.57(d，2H)；7.67(d，2H).实施例662’-[α-羟基-(1-萘基)甲基]-4’-三氟甲基-2，2-二甲基丙酰苯胺于0℃和氮气氛下将正丁基锂(160ml，2.5M的己烷溶液，0.4mol)慢慢加到搅拌下的4’)-三氟甲基-2，2-二甲基丙酰苯胺(37g，0.15mol)于无水四氢呋喃(400ml)的溶液中。反应混合物0℃下搅拌2小时，然后慢慢加入1-萘甲醛(40.7ml，0.3mol)于四氢呋喃(50ml)的溶液。得到的溶液室温搅拌过夜，加水终止反应，用乙酸乙酯稀释，分开两相。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得油状物(74g)。粗品于2kg硅胶上层析，8∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物(31g，52％产率)，为浅褐色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)；3.05(d，1H)；6.65(d，1H)；7.33(d，1H)；7.45(t，1H)；7.56(c，3H)；7.92(c，2H)；8.04(q，1H)；8.4(d，1H)；9.11(b，1H).实施例67[2-(新戊基氨基)-5-三氟甲基苯基]-(1-萘基)甲醇在氮气氛下，将硼烷-四氢呋喃复合物(12.5ml的1.0M四氢呋喃溶液，12.5mmol)慢慢加到搅拌下的2-[α-羟基-(1-萘基)甲基]-4’-三氟甲基-2，2-二甲基丙酰苯胺(5g，12.5mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中。反应混合物室温搅拌1小时。然后加热回流1.5小时。在室温下再加入硼烷-四氢呋喃复合物(12.5ml的1.0M四氢呋喃溶液，12.5mmol)，反应溶液再加热回流1小时，反应混合物冷却至室温，加入2ml甲醇，5分钟后，溶液用2N盐酸水溶液酸化，10分钟后，用氢氧化铵溶液碱化，水稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，顺序用水和食盐水溶液洗涤，(无水硫酸钠)干燥，真空浓缩成油状物。粗品经硅胶层析纯化，用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，得标题化合物(2.4g，50％产率)，为白色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ0.81(S，9H)；2.36(d，1H)；2.89(d，2H)；4.81(b，1H)；6.56(d，1H)；6.72(d，1H)；7.29(d，1H)；7.42-7.57(c，5H)；7.9(c，2H)；8.08(m，1H).
应认识到，本发明并不限于以上所述的特定的实施方案，在不超下面权利要求所定义的这一新概念的实质和范围的情况下可对本发明进行各种变换和改进。
权利要求
1.式I化合物及其药用阳离子和阴离子盐、药物前体及其主体异构体 式中X为氧，硫，-S(O)-，或-S(O)2-Y为羰基或亚甲基；R1、R2、R3和R9各自独立为氢、卤素、羟基、三氟甲基，(C1-C4)-烷基，含1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，含1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，苯基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，(C1-C4)-烷酰氨基，含有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基或有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，(C1-C6)-烷酰基，(C1-C6)-烷酰基，(C1-C6)-烷酰(C1-C6)-烷基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，吡唑基，或异噻唑基，上述的杂环是碳相连的，并且R1和R2可共同形成5、6或7元碳环，或共同形成亚甲基二氧基，亚乙二氧基或亚丙二氧基，这样与R1和R2共同形成的环在7和8位稠合；R4是(C1-C7)-烷基或(C3-C4)环烷基甲基；Z是羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基羰基，氰基，羟氨基羰基-C(O)N(H)SO2R5，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3--基，四唑-5-基-氨基甲酰基，3-氧代异噁唑烷-4-氨基甲酰基， -C(O)-N(H)-W-V或 R5是氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，(C1-C4)-烷基，并任选被1-9个氟原子、氨基、一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基取代；苯基，任选地被一或二个各自独立的甲基，甲氧基、氟、三氟甲基、羧基、(C1-C4)-烷氧羰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲基磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基或一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基磺酰氨基取代；或噻唑基，异噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或这些杂环任选地被羧基单取代，或被甲基单或二取代；R6是氢、羟基或甲氧基；T形成一个5～7员单氮杂饱和环，该环中任选含有硫原子，并在碳上任选地被羟基单取代；U形成一个3-7员饱和碳环；V是-CO2R7，氨基甲酰基，氰基，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基或3-氧代异噁唑烷-4-基-氨基甲酰基；R7是氢或(C1-C4)-烷基；p是1，2，3或4；R8是羟基，硫羟基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，氨基，氨基磺酰基，，(C1-C4)-烷氧基，有1-9氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基磺酰基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，一-N-，或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基，有1-(个氰原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，(C1-C4)-烷酰氨基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，一-N-，或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基磺酰基，脲基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-脲基，咪唑基或吡啶基；W是吡啶基，嘧啶基，1，3，4-噁二唑基，1，3，4-噻二唑基噻唑基，1，3，4-三唑基或噁唑基。)
2.权利要求1的化合物，其中，R1、R2、R3和R9各自独立为氢、卤素、羟基、三氟甲基，(C1-C4)-烷基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷硫基，(C1-C4)-烷基亚磺酰基，(C1-C4)-烷基磺酰基，苯基，氨基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷氨基，羧基，(C1-C4)-烷氧羰基，氨基甲酰基，一-N-或二-N，N-(C1-C4)-烷基氨基甲酰基，(C1-C4)-烷酰氨基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷酰氨基，(C1-C4)-烷基磺酰氨基，或有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷基磺酰氨基，其中R1和R2可共同形成5、6或7员碳环，或可共同形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或亚丙二氧基，并且该由R1和R2共同形成的环于7和8位稠合；Z是羧基，(C1-C4)烷氧羰基，羟氨基羰基，-C(O)N(H)SO2R5，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基，3-氧代异噁唑烷-4-基-氨基甲酰基， -C(O)-N(H)-W-V或 T形成5-7员单氮杂饱和环，任选被羟基取代；V是-CO2R7，四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，四唑-5-基-氨基甲酰基或3-氧代异噁唑烷-4-基氨基甲酰基。
3.权利要求2所述的化合物，其中，C3和C5取代基是反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，三氟甲基，(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C1)-烷酰基，或R1与R2共同形成亚乙二氧环；R3和R9是氢；X是氧代；Y是羰基；V是-CO2R7；Z是羧-基，四唑-5-基，
4.权利要求3的化合物，其中R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基，Z是羧基，
5.权利要求4所述的化合物，其中，T形成哌啶-1-基环；R8是羧基或烷硫基。
6.权利要求5所述的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是羧基。
7.权利要求6所述的化合物，其中主体异构体是(-)-N-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸。
8.权利要求5的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-羧基哌啶-1-基-羰基。
9.权利要求8的化合物，其主体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸。
10.权利要求5的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
11.权利要求10的化合物，其立体异构体为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-(-)-哌啶甲酸。
12.权利要求11的化合物，其中该化合物为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-(-)-哌啶甲酸。
13.权利要求5的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是HV是-CO2R7Z是 R7是甲基；R8是羧基，p是1。
14.权利要求13的化合物，其中立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-L-天冬氨酸-α-甲酯。
15.权利要求5的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7，Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是2。
16.权利要求15的化合物，其中立体异构体是(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-L-谷氨酸-α-甲酯。
17.权利要求5的化合物，其特征是R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是 R7是H；R8是硫甲基；p是1。
18.权利要求17的化合物，其中立体异构体是，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-L-S-甲基半胱氨酸。
19.权利要求5的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R是H；Z是4-乙氧羰基哌啶-1-基-羰基。
20.权利要求19的化合物，其中的立体异构体是，(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸乙酯。
21.权利要求5的化合物，其中所说的化合物为N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸；N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶啶甲酸；N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨基，反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸，反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，和N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲酸。
22.权利要求5的化合物，其中所说的化合物为(-)-反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-杂酸，(-)-N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-邻-哌啶甲酸和(-)-N-[反式-7-三氟甲基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-甲硫氨酸。
23.权利要求3的化合物，其中所说的化合物为反式-7-甲硫基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，反式-7-三氟甲氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，反式-7，8-亚乙二氧基-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环戊烷甲酸，N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-1-氨基-1-环丙烷甲酸，和N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-4-氮杂环丁烷甲酸。
24.权利要求1的化合物，其中，T构成1，3-四氢噻唑环。
25.权利要求24的化合物，其中所说的化合物为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰]-(R)-四氢噻唑-4-羧酸。
26.权利要求4的化合物，其中，T构成四氢吡咯-1-基环。
27.权利要求26的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是L-脯氨酸-N-羰基或D-脯氨酸-N-羰基。
28.权利要求27的化合物，其中所述的化合物为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸
29.权利要求27的化合物，其中所说的化合物为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸。
30.权利要求2的化合物，其中，C3和C5取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基；R3和R9是H；X是氧代；Y是亚甲基；V是-CO2R7；Z是羰基，
31.权利要求30的化合物，其中Z是 T形成一个哌啶-1-基环。
32.权利要求31的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
33.权利要求32的化合物，其中立体异构体为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基)-间-哌啶甲酸。
34.权利要求31的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
35.权利要求34的化合物，其中立体异构体为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰]-对-哌啶甲酸。
36.权利要求2的化合物，其中C3和C5的取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基、羟基、三氟甲基、(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷酰基或R1和R2共同构成亚乙二氧环；R3和R9是氢；X是硫代；Y是羰基；V是-CO2R7或四唑-5-基；Z是羧基或四唑-5-基
37.权利要求36的化合物，其中，T构成-哌啶-1-基环。
38.权利要求37的化合物，其中所说的化合物是反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-乙酰基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸，反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-(1H-四唑-5-基甲基)-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮，和反式-7-氯-5-(萘-1-基)-1-新戊基-3-{2-氧代-2-[4-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙基}-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-2-酮。
39.权利要求2的化合物，其中，C3和C5的取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基或三氟甲基；R3和R9是H；X是硫代；Y是羰基；V是-CO2R6；Z是羧基，
40.权利要求39的化合物，其中，T构成-哌啶-1-基环。
41.权利要求40的化合物，其中所说的化合物为反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲基，N-[反式-7-甲基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶甲基，反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮-3-乙酸，和N-[反式-7-甲氧基-5-(萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶甲酸。
42.权利要求40的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是3-羧基哌啶-1-基-羰基。
43.权利要求42的化合物，其中立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-间-哌啶甲酸。
44.权利要求40的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-羧基哌啶-1-基-羰基。
45.权利要求44的化合物，其中立体异构体是(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-对-哌啶甲酸乙酯。
46.权利要求40的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是4-羧基哌啶-1-基羰基。
47.权利要求46的化合物，其中立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰)-对-哌啶甲酸。
48.权利要求39的化合物，其中是，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是羧基。
49.权利要求48的化合物，其中立体异构体为(-)-反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酸。
50.权利要求49的化合物，其中所说的化合物是(R)-α-甲基苄基铵盐。
51.权利要求39的化合物，其中，R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是2；
52.权利要求51的化合物，其中立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-谷氨酸-α-甲酯。
53.权利要求39的化合物，其中R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是 R7是甲基；R8是羧基；p是1；
54.权利要求53的化合物，其中直体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-天冬氨酸-α-甲酯。
55.权利要求39的化合物，其中R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；V是-CO2R7；Z是 R7是H；R8是硫甲基；p是1。
56.权利要求55的化合物，其中立体异构体为(-)-N-(反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基)-L-S-甲基半胱氨酸。
57.权利要求39的化合物，其中T构成一个四氢吡咯-1-基环。
58.权利要求39的化合物，其中R4是新戊基；R1是7-氯；R2是H；Z是L-脯氨酸-N-羰基或D-脯氨酸-N-羰基。
59.权利要求58的化合物，其中立体异构体是(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-L-脯氨酸
60.权利要求58的化合物，其中的化合物为(-)-N-[反式-7-氯-5-(1-萘基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氮杂-3-乙酰基]-D-脯氨酸。
61.权利要求2的化合物，其中，C3和C5是取代基为反式；R1和R2各自独立为氢、卤素、(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，羟基，三氟甲基，(C1-C4)-烷硫基，有1-9个氟原子的氟代(C1-C4)-烷氧基，(C1-C4)-烷酰基，或R1和R2共同形成亚乙二氧环；R3是H；R9是(C1-C4)-烷氧基；X是氧代；Y是羰基；V是-CO3R7，Z是羧基，四唑-5-基。
62.权利要求61的化合物，其中，R1是7-氯；R2是H；R4是新戊基；R9是甲氧基；T形成一个哌啶-1-基环。
63.权利要求62的化合物，其中的化合物为反式-7-氯-5-(4-甲氧萘-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸；N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-对-哌啶酸；或N-[反式-7-氯-5-(4-甲氧基-1-基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-氧代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酰基]-间-哌啶酸。
64.一种治疗高胆固醇血症的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳类服用治疗高胆固醇血症量的权利要求1的化合物。
65.一种治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳类服用治疗动脉粥样硬化量的权利要求1的化合物。
66.一种治疗哺乳类真菌感染的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳类服用抗真菌治疗有效量的权利要求1的化合物。
67.一种治疗哺乳类阿茨海默病的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳类服用治疗阿茨海默病量的权利要求1的化合物。
68.一种治疗哺乳类痤疮的方法，该方法包括给该哺乳类服用治疗痤疮量的权利要求1的化合物。
69.一种治疗哺乳类高胆固醇血症、动脉粥样硬化、真菌感染、阿茨海默病或痤疮的药物组合物，该组合物含有有效治疗量的权利要求1的化合物和药用载体。
全文摘要
本发明涉及一些用作降胆固醇血症药物和抗动脉粥样硬化药物的苯并氧氮杂酮和苯并硫氮杂酮化合物。
文档编号C07D498/04GK1133287SQ9512014
公开日1996年10月16日 申请日期1995年12月22日 优先权日1994年12月23日
发明者E·S·哈马卡, J·M·哈韦克斯, C·M·哈瓦德 申请人:辉瑞大药厂

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