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2021-01-31 16:01:29|
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起点商标网 专利名称：新的杂环酰胺的制作方法
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本发明涉及新的杂环酰胺，它可作为活性物质来预防通过影响钾通道治愈或改善的疾病。
已知膀胱肌不受控制或不稳定的肌痉挛会导致尿失禁。尽管副交感神经系统在人类膀胱受控制的生理活动中发挥了具大作用，但不受控制的排尿可能更常取决于尿道平滑肌的过度敏感(K，-E Anderson，Pharmacology of lower urinary tractsmooth muscles and Penile ere(t)le tissue，Pharmacol.Rev.45，253-308，1993)。某些药物，例如解痉药，钙拮抗剂和钾通道激活剂，能够抑制这种过度敏感。实际上，其中的一些药物已经用作尿失禁的预防剂(K，-E Anderson，Current concepts in the treat-ment of disorders of micturition，Drugs 35，477-494，1988)。所述的所有化合物的不利条件是它们明显的副作用形象，它特别包括心血管和胃肠道疾病(出处同上)。
EP-A 0 524 781中公开了引起钾通道开放的取代酰胺。这些取代的酰胺含有取代的或未取代的苯基或吡啶基来作为取代基。EP-A 0 617 010中公开了类似的活性酰胺，它们含有的取代基为取代的或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。
本发明的目的是提供新的化合物，它具有影向钾通道的显著活性和减少副作用的高度选择性并因此优越于已知化合物。
意外地，通过规定新的杂环酰胺含有的芳香杂环取代基为含硫的环或含硫和氮的环，使得实现本目的已成为可能。
因此，本发明提供式I的杂环酰胺。 其中A为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-芳香杂环，它可以是未取代的或由直链或支链C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素或CF3，CF3CF2单或多取代的，Z为C＝0，SO或SO2基，A1为式IIa-IIc芳香杂环系 或式IIIa-IIIc芳香杂环系 R1和R2彼此独立地为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或氟化的烷基，并且R3为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或可在生理条件下消除的基团。
式I化合物可以其光学异构体的混合物或者也可以对映体纯品的任一状态存在。
在式I中，A基为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-杂环芳香环，例如苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或咪唑基。这些基团可以是未取代的或单或多取代的，例如通过直链或支链的C1-C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基取代或通过直链或支链的C1-C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基取代。进一步，该芳香杂环可以被羟基，卤素如氯、氟或溴、或被CF3、CF3CF2基单或多取代。
优选的化合物为A基是苯基，被卤素，优选氯或溴，或CF3，CF3CF2单取代的苯基或是2或3-噻吩基的化合物。
特别优选的化合物为A基是未取代或被卤素取代的苯基的化合物。Z基为羰基C＝0，亚硫酰基SO或磺酰基SO2。
优选的化合物为Z基是羰基或磺酰基的化合物A1基为式IIa-IIc的芳香杂环系 或式IIIa-IIIc的芳香杂环系 优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb、IIIb、或IIIc的化合物。
特别优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb的化合物。
R1和R2基彼此独立地为H，直链或支链的C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或氟化的烷基如CF3或CF3CF2基。
优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是直链或支链的C1-C4烷基或CF3基的化合物。
特别优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是甲基或CF3基的化合物。R3基是H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，即甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或能在生理条件下消除的基团。能在生理条件下消除的基团的实例为CON基，乙酰基或乙酰基烷基。
另外，本发明提供制备式I化合物的方法， 该方法通过使用已知的偶合剂，将式IV化合物A-Z-A1-NH2和式V化合物偶合 并且，如果需要，将产生的光学异构体混合物分成其对映体。
也可以使用一种式V化合物的旋光体，在该旋光体形式下，得到的产物为式I化合物对映体纯品的任一形式。
式IV和V化合物可从文献中知道或可通过本专业技术人员熟悉的方法来制备。
例如，所用的偶合剂为肽合成中公知的偶合剂，其例子为SO-CL2，DCC，N，N-碳酰二咪唑等。
为实现本方法，将在适宜稀释剂中的式IV化合物与偶合剂，例如亚硫酰氯，DCC或N，N-碳酰二咪唑接触。适宜的稀释剂为在反应条件下为惰性的稀释剂或溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或四氢呋喃等等。反应温度依赖于偶合剂的选择并可在-25℃-100℃之间变化。然后加入式V化合物并且混合物在-25℃-100℃的温度下反应，优选室温下反应。随后，通过萃取并除去溶剂来分离得到的反应产物，并且如果需要，可按公知的方法进一步纯化，例如按重结晶和色谱法纯化。
通过本专业技术人员熟悉的方法，例如通过与(1S)-(-)-莰烷酰氯或与(R)-(+)-甲基-苄基异氰酸酯偶合，拆开以旋光异构体的混合物形式存在的反应产物，然后，按常规方法，例如按重结晶或色谱法，分离得到的非对应体并消除保护基。
本发明化合物在影响钾通道并减小副作用方面表现出显著的活性。对那些通过影响钾通道可治愈或改善的膀胱和输尿管道疾病，有高度选择性。
由于这些药理性质，可以常规药物制剂形式，单独或与其它活性物质混合使用新化合物，作为药物来治疗通过影响钾通道可治愈或改善的疾病。
另外，本发明提供，例如，以药物制剂形式使用的药物，该药物包含与适于口服，肠道，非肠道和皮肤表面给药的可药用的，有机或无机赋形剂形成混合物的本发明式I化合物及其盐，这些赋形剂的例子为水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚二醇，凡士林等等。
药用制剂可以是固体形式，例如片剂，薄膜包衣片，其它包衣片，栓剂，胶囊剂或微囊，或液体形式，例如溶液，注射液，悬浮液或乳浊液，或具有缓释活性物质的组合物形式。如果需要，可以消毒制剂和/或加辅剂，如防腐剂，稳定剂或乳化剂，或调节渗透压的盐，或缓冲剂。
尤其，药用制剂可包含与其它有治疗作用的物质相结合的本发明化合物。可将本发明化合物和这些物质一起与上述辅剂和/或赋形剂配制，得到复合制剂。
新的化合物可以每片0.1-200mg的比例存在于本发明组合物中，剩余部分为可药用的填料。尽管依据治疗病人的状况，其它剂量是适宜的，但给予化合物的适宜剂量约为0.01-100mg/kg/天，新化合物也可以以多剂量给药。
实施例1N-〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(110ul，1.51mmol)加到含3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(240mg，1.52mmol)的5mlN，N-二甲基乙酰胺中，并在该温度下搅拌该混合物1小时，然后加入2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩(200mg，0.983mmol)并将反应混合物平衡到室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到橙色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率290mg N-〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的86％)的淡黄色结晶。M.P.169-170℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.74(s，3H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，10.02(s，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)20.0，75.6(q，2JC，F＝30.2Hz)，114.5，123.9(q，1JC，F＝285.8Hz)，128.5，129.0，132.2，134.6，134.7，138.0，147.3，166.3，189.5.
R.A.Darrall，F.Smith，M.Stacey and J.C.Tatlow J，Chem.Soc.1951，2329中描述了3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸的合成。
如下制备初始化合物5-(苯基羰基)噻吩-2-羧酸在-70℃，将1.6M正-丁基锂的正己烷溶液(51.0ml，81.3mmol)滴加到二异丙胺(11.6ml，82.2mmol)的150ml纯THF中，在-70℃搅拌15分钟后，加入噻吩-2-羧酸(5.00g，39.0mmol)并将混合物保持在-70℃。45分钟后，滴加苄腈(5.0ml，49mmol)并将混合物在-70℃搅拌90分钟，平衡到室温后，将反应混合倾入200ml水中并用200ml乙醚萃取，并弃去该有机相。用6N HCL将水相调至pH2并用乙醚2×200ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥并蒸掉溶剂。将残余物悬浮在50ml 6N HCL溶液中并将悬浮液在80℃加热1小时。滤出沉淀的结晶并真空干燥过夜。产率8.3g 5-(苯基羰基)噻吩-2-羧酸(理论值的92％)的淡黄色结晶。
M.p.176-177℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.55-7.63(m，2H)，7.68-7.75(m，1H)，7.70(d，J＝3.9Hz，1H)，7.77(d，J＝3.9Hz，1H)，7.83-7.90(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)128.9，129.1，133.2，133.5，135.2，136.8，141.4，14 6.8，162.5，187.7.
〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯将三乙胺(0.72ml，5.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化合物(1.1ml，5.1mmol)加到5-(苯基羟基)-噻吩-2-羧酸(0.99g，4.3mmol)的40ml纯叔丁醇中。将反应混合物煮沸回流5小时。蒸掉溶剂。将残留物用乙酸乙酯溶解并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相后过滤并蒸掉溶剂。得到的固体用闪式色谱法纯化(洗脱剂2.5％，v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率400mg〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的31％)的橙色结晶。
M.p.185-186℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.54(s，9H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.52(bs，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.78-7.82(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)28.2，82.7，111.1，128.3，128.9，131.6，133.6，134.5，138.6，150.1，151.6，188.1.
2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩将〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.30g，0.99mmol)溶解在5ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌2小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.2g 2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩(理论值的99％)的红色结晶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.99(d，J＝4.3Hz，1H)，7.18(bs，2H)，7.23(d，J＝4.3Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.62-7.67(m，2H).实施例2N-〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(150mg，0.949mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基羰基)-噻唑(130mg，0.636mmol)并平衡至室温后，将反应混合物搅拌2.5小时，然后倾入100ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂，得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))，得到N-〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.10g，46％)的淡黄色结晶。将这些结晶在二氯甲烷中加热浸提。产率50mg标题化合物的白色结晶。M.p.193-194℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.62(s，3H)，7.56-7.61(m，3H)，7.67-7.72(m，1H)，7.84-7.88(m，2H)，8.17(s，1H).
如下制备初始化合物噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯将2-氨基噻唑(5.00g，49.9mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(23.0ml，100mmol)的250ml纯甲醇液煮沸回流2小时。另外，滴加焦碳酸二叔丁基酯(11.5ml，50.1mmol)并将混合物再加热回流2小时。将反应混合物溶解在250ml甲醇中并与活性炭一起搅拌，过滤混合物并用二氯甲烷洗涤活性炭。蒸掉合并有机相中的溶剂后，用己烷加热浸提残留物。产率9.41g噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(理论值的94％)的淡黄色结晶。
M.p.178-179℃(己烷)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.48(s，9H)，7.13(d，J＝3.8Hz)，1H)，7.35(d，J＝3.8Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)28.0，81.1，112.9，137.9，152.9，159.9.
〔5-(苯基羰基)噻唑-3-基〕氨基甲酸叔丁基酯在-70℃将1.6M正丁基锂的正己烷(6.90ml，11.0mmol)溶液滴加到二异丙胺(1.55ml，11.0mmol)的100ml纯THF中。在-70℃下搅拌30分钟后，滴加苄乙腈(0.60ml，5.9mmol)并将混合物在-70℃下搅拌60分钟。反应混合物平衡到室温后搅拌2小时。将反应混合物倾入300ml半饱和的氯化铵溶液中并用二氯甲烷4×100ml萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸掉溶剂。将粗品(1.40g)悬浮在150ml乙醚中并加入100ml 0.1NHCL溶液。将反应混合物煮沸回流1.5小时。反应混合物溶解在100ml 0.1N HCL溶液中并用二氯甲烷4×100ml萃取。合并有机相经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率1.15g〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的76％)的黄色结晶。
M.P.232-233(分解)1H NMR(400MHz，CDCl3+10％DMSO-d6)1.36(s，9H)，7.26-7.32(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.68(s，1H)，11.26(bs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3+10％DMSO-d6)28.1，82.7，128.4，128.5，131.8，132.1，138.1，146.7，152.5，166.6，187.4.
2-氨基-5-(苯基羰基)噻唑将〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.82g，2.70mmol)溶解在25ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌1.5小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用半饱和的碳酸氢钠洗涤，经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.37g 2-氨基-5-(苯基羰基)噻唑(理论值的67％)的黄色结晶。
M.p.147-149℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.48-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.62(s，1H)，7.68-7.73(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)127.1，128.3，128.7，131.7，13 8.4，151.0，174.9，185.5.实施例3N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(157mg，0.993mmol)的5.0mlN，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(127.7mg，0.622mmol)并平衡至室温后并且反应结束后，将反应混合物倾入80ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率160mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的75％)的米色结晶。
M.p.182-183℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.65(s，3H)，7.60-7.65(m，2H)，7.62(bs，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.33-8.37(m，2H)，10.8(bs，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)19.8，75.3(q，2JC，F＝29.2Hz)，125.9(q，1JC，F＝285.8hz)，128.8，130.7，134.3，134.9，161.9，163.6，169.4，184.2.G.Werber，F.Buccheri and M.L.Marino，J.Heterocyclic Chem，12(1975)，581中描述了2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑。实施例4N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(170mg，1.08mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩(170mg，0.710mmol)并平衡至室温后并且反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的橙色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％V/V乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率202mg N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的75％)的灰色结晶。
M.p.161-163℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.57(s，3H)，7.11(d，J＝4.2Hxz，1H)，7.58-7.70(m，5H)，7.90-7.93(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)19.9，75.3(q，2JC，F＝29.2Hz)，114.3，125.9(q，1JC，F＝285.8Hz)，126.6，129.8，131.4，132.5，133.5，142.6，147.1，167.3.如下制备初始化合物5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸在-78℃下，将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(51.0ml，81.3mmol)滴加到二异丙基胺(11.6ml，82.2mmol)的150ml纯THF中。在-70℃搅拌30分钟后，加入噻吩-2-羧酸(5.00g，39.0mmol)并将混合物保持在-78℃60分钟。反应混合物平衡到室温后，将其倾入400ml 1N HCL溶液中并用二氯甲烷3×200ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后，过滤并蒸掉溶剂。得到的橙色油(14.59g)溶解在150ml甲醇中，并在0℃下滴加Oxone(113.87g，185.22mmol)的450ml水溶液。反应混合物平衡至室温后，连续搅拌3小时。用乙醚3×200ml萃取反应混合物。合并有机相，用100ml 1N HCL溶液洗涤，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的黄色结晶(9.76g)悬浮在二氯甲烷中。滤出结晶并用冷的二氯甲烷稍加洗涤。产率4.80g 5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸(理论值的46％)的白色结晶。
M.p.184-185℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.64-7.69(m，2H)，7.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00-8.05(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)127.4，130.1，133.4，134.2，134.5，140.7，142.2，147.1，161.8.
〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.62ml，4.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.97ml，4.5mmol)加到5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸(1.00g，3.7mmol)的40ml纯叔丁醇中。将反应混合物煮沸回流5小时。蒸掉溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。经硫酸镁干燥有机相后过滤并蒸掉溶剂。得到的墨绿色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率520mg〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的41％)的白色结晶。
M.p.170-171℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.47(s，9H)，6.53(d，J＝4.3Hz，1H)，7.56d，J＝4.3Hz，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.87-7.92(m，2H)，11.13(bs，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)28.0，81.6，110.2，126.5，129.0，129.7，133.3(2×C)，142.9，150.5，152.5.
2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩将〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.37g，1.1mmol)溶解在5ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌2小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.20g 2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩(理论值的76％)的淡黄色结晶。
M.p.144-145℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.90(d，J＝4.0Hz，1H)，6.81(bs，2H)，7.32(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.79-7.84(m，2H).13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)104.4，117.9，126.1，129.5，132.7，136.5，143.8，165.1.实施例5N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(60ul，0.82mmol)加到2-羟基异丁酸(82.9mg，0.796mmol)的5.0ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时，加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(97.5mg，0.475mmol)并将混合物平衡至室温后，搅拌过夜。将反应混合物倾入75ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率30.1mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的22％)的淡黄色结晶。
M.p.189-190℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.65(s，6H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7，73(m，1H)，8.41-8.45(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)27.6，74.1，128.6，130.9，134.2，134.9，163.4，164.2，175.7，184.0.实施例6N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丁酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(60ul，0.82mmol)加到2-羟基-甲基丁酸(96.0mg，0.813mmol)的5.0ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时，加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(102.3mg，0.499mmol)并将反应混合物平衡至室温后，搅拌过夜。将反应混合物倾入100ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率20.0mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丁酰胺(理论值的13％)的淡黄色结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.61(s，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7.73(m，1H)，8.41-8.45(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)7.8，25.8，33.3，76.9，128.6，130.9，134.2，134.9，163.3，164.1，175.4，184.0.实施例7N-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(70ul，1.51mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(140mg，0.89mmol)的10ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时，随后，加入2-氨基-5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩(145mg，0.57mmol)并将反应混合物平衡至室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的棕色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率111mg N-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的50％)的淡棕色结晶。
M.p.191-193℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.57(s，3H)，2.37(s，3H)，7.10(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59(bs，1H)，7.61(d，J＝4.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，2H).
类似地制备下列化合物实施例8N-〔5-(4-氯苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(s，3H)，7.13(d，J＝4.0Hz，1H)，7.66-7.70(m，3H)，7.90-7.93(m，2H).实施例9N-〔5-(4-氟苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(s，3H)，7.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.60(s，1H)，7.67(d，J＝4.2Hz，1H)，7.96(m，2H)，8.01(m，2H).实施例10N-〔5-(2-噻吩基磺酰基)-2-噻吩基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)1.71(s，3H)，6.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝3.9，1.3Hz，1H)，9.68(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)20.2，75.6(q，2JC，F＝30.2Hz)，112.9，123.6(q，1JC，F＝285.8Hz)，127.9，131.4，133.0，133.7，133.9，143.7，145.9，165.6.实施例11N-〔5-吡啶基(2-吡啶基磺酰基)-2-噻吩基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.69(s，3H)，6.79(d，J＝4.0Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.57(d，J＝4.0Hz)，7.90(td，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59-8.62(m，1H)，10.11(bs，1H).实施例12(-)-N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在0℃下，将三乙胺(0.81ml，5.81mmol)和少量N，N-二甲基-4-氨基-吡啶结晶加到N-〔5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.00g，5.27mmol)的100ml二氯甲烷中。加入(IS)-(-)-莰烷酰氯(1.26g，5.81mmol)的20ml二氯甲烷液后，将反应混合物平衡至室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用二氯甲烷2×50ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。非对映体的混合物(灰色泡沫体，3.06g)经闪式色谱法纯化(洗脱剂9％v/v乙醚/二氯甲烷)。分离先洗脱下来莰烷酸酯的白色泡沫体(0.74g，产率理论值的25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.01(s，3H)，1.07(s，3H)，1.11(s，3H)，1.71(ddd，J＝13.3，9.3，4.2Hz，1H)，1.95(ddd，J＝13.3，10.8，4.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.12(ddd，J＝13.6，9.3，4.5Hz，1H)，2.43(ddd，J＝13.6，10.8，4.2Hz，1H)，6.75(d，J＝4.2Hz，1H)，7.45-7.57(m，4H)，7.91-7.95(m，2H)，9.27(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)9.55，16.42，16.50，16.55，28.71，30.79，54.58，54.95，81.62(q，2JC，F＝30.8Hz)，90.63，113.38，122.36(q，1JC，F＝285.8Hz)，127.13，129.32，131.35，133.18，134.36，142.34，145.54，160.93，164.67，177.61.光学纯度＞99％de(Chiral HPLC，Chiral OD-H柱10％v/v乙醇/己烷，流速1.0ml/min)。
在室温下，将2M NaOH(0.60ml，1.2mmol)溶液加到先洗脱下来的莰烷酸酯的30ml甲醇液中。反应结束后，蒸掉溶剂。将得到的油溶解在250ml二氯甲烷中并将溶液倾入250ml水中和用二氯甲烷3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的白色结晶用己烷/乙酸乙酯重结晶。产率340mg(-)-N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的77％)的白色结晶。M.P.189-190℃，〔α〕D＝-46.5°(C 0.94，甲醇)，光学纯度＞99％ee(Chiral HPLC，Chiral OD-H柱，10％v/v乙醇/己烷，流速1.0ml/min)H NMR和C NMR数据与那些外消旋物质相同。实施例A体外对膀胱肌的作用在下述特别开展的体外实验中，可以证明本发明化合物对膀胱肌的作用。在这些实验中，IC50表示收缩作用减小50％时物质的浓度。
雄性白化荷兰猪，体重约400g，通过打击颈部无痛处死并迅速放血。打开腹腔并小心切除膀胱。将其放在充满Krebs溶液的佩特里细菌培养皿中并除掉周围连接物和脂肪组织。准备两条水平向的组织。用两条线将两条组织的两端系住，并将其悬浮在器官浴中。其底部固定在钩状物上，顶部固定在能准确测定收缩强度为0-10g的电力换转器上。通过桥放大器来放大测定的收缩并用热标绘器记录。得到的信号也可以经电线接到另一标绘器电路中，以便确定同期收缩。
用37℃，通入O2/CO2混合气泡的Krebs溶液充满器官浴，并且该溶液具有如下组成(mmol/l)NaCL 118.4；KCL 4.7；Ca-CL22.5；KH2PO41.2；MgSO41.2；NaHCO325；葡萄糖11。
用约0.5g的基础张力伸展两条组织。平衡约30分钟后，其中一条每分钟用嵌入电极电刺激一次(刺激持续期2秒钟，30Hz，0.5ms的脉冲宽度，10伏特)来触发短期收缩。另一条经过去极化(向器官浴中加入15mM KCL)使其产生同期收缩。由电刺激触发的收缩和电去极化引起的同期收缩及两条膀胱肌上所出现的一切都迅速到达停滞期。当这种停滞期一到达(“100％值”)，就向器官浴中加入试验物质，开始以低浓度，例如10M，然后以有规律的间隔增加剂量，直到收缩减弱或最终浓度达到10M。每种试验物质按此方法试验2-4次。
为了评价，每次实验中，加入每种试验浓度后，测定绘图纸上记下的收缩高度。用此方法，根据加入物质前收缩的原始高度(100％)可以计算IC50值。所有IC50值见表1A列。
实施例B对脉管肌肉的作用主动脉环雄性鼠，重约300g，通过打击颈部无痛处死并迅速放血。打开胸腔并小心地切除主动脉。将其放在充满Krebs溶液的佩特里细菌培养皿中并除去周围连接物和脂肪组织。准备两个环形主动脉。将其悬浮在器官浴中。其底部系在钩状物上，顶部接到能准确测定收缩强度为0-10g的电力转换器上。通过桥放大装置放大测定的收缩并用热标绘器记录。
用37℃，通入O2/CO2混合气泡的Krebs溶液充满器官浴，并且该溶液具有如下组成(mmol/l)NaCL 118.4；KCL 4.7；Ca-CL22.5；KH2PO41.2；MgSO41.2；NaHCO325；葡萄糖11。
用约0.5g的基础张力伸展主动脉环。平衡约30分钟后，通过去极化(向器官浴中加入25mM KCL)引起主动脉环收缩。由去极化触发的主动环的收缩迅速到达停滞期。这种停滞期一到达(“100％值)，就向器官浴中加入试验物质，开始以低浓度，例如10M，然后以有规律的间隔增加剂量，直到收缩减弱或最终浓度达到10M。每种试验物质按此方法试验2-4次。
为了评价，每次实验中，加入每种试验浓度的物质后，测定绘图纸上记下的收缩高度。用此方法，根据加入物质前收缩的原始高度(100％)可以计算IC50值。IC50值见表1B列。
实施例C体内对血压的作用神志清醒的鼠雄性Sprague-Dawleg鼠(Charles River，Sulzfeld，Germany)，重约400g，为了能用常规压力转换器(例如StathamP23d)连续测定动脉血压，在实验开始前，在无菌条件下，将一导管植入其颈动脉中。在实验前一天，老鼠禁食过夜。
在实验的当天，将老鼠带入实验室并记录其血压和心率约30分钟。然后通过胃管，经口腔给予悬浮在0.5％甲基纤维中的试验物质(体积3ml/kg体重)并测定接下来6小时内的血压和心率。计算测定值对初值改变的百分数并测定3-4组类似处理的动物的该值。结果见表1C列。
表1AB C化合物 IC50IC50选择性 剂量舒张压减小为初值的百分数mol/lmol/lmg/kg15 3060120min.
11.0×10-42.5×10-60.025 6 3 2 421.0×10-42.0×10-50.2 62 8 535.0×10-51.0×10-50.2 63 2 441.7×10-61.2×10-60.7 61 5 4 618 0 8 1015v1.0×10-66.5×10-80.065 153 494026表1体外，上述物质对膀胱组织条(A列)和主动脉环(B列)的松驰作用。膀胱的IC50与主动脉的IC50之比得到选择性。C列列出口服给予物质后15，30，60和120分钟时体内的低血压作用。参考物质(化合物V)CromaRalim的相应值显示其对照。
权利要求
1.式I杂环酰胺 其中A为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-杂环芳香环，该环可以是未取代的或由直链或支链的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素或CF3，CF3CF2单或多取代的，Z为C＝0，SO或SO2基，A1为式IIa-IIc杂环芳香系 式IIIa-IIIc杂环芳香系 R1和R2彼此独立地为H，直链或支链的(C1-C4)-烷基或氟化的烷基，并且R3为H，直链或支链的(C1-C4)-烷基，乙酰基，烷基乙酰基或在生理条件下可消除的基团。
2.权利要求1的式I杂环酰胺，其中A为未取代的苯基或由卤素，CF3或CF3CF2取代的苯基，或为2-或3-噻吩基。Z为C＝0或SO2基，A1是杂环芳香系中的式IIb、IIIb、或IIIc。R1和R2彼此独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或CF3基。并且R3为H或具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
3.权利要求1的式I杂环酰胺，其中A为未取代的苯基或由卤素，CF3或CF3CF2取代的苯基，或为2-或3-噻吩基。Z为C＝0或SO2基，A1为杂环芳香系中的式IIb，R1为甲基，R2为CF3，并且R3为H。
4.N-〔5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
5.权利要求1-4中任一杂环酰胺，其中化合物以其对映体纯品形式存在。
6.权利要求1-4中任一杂环酰胺，其中化合物以其光学异构体混合物形式存在。
7.式I化合物的制备方法 该方法包括用公知的偶合剂将式IV化合物和式V化合物偶合。A-Z-A1-NH2IV 并且，如果需要，将产生的光学异构体的混合物分离成其对映体。
8.权利要求7的方法，其中使用式V化合物的旋光异构体。
9.含权利要求1中式I杂环酰胺和常规药用辅剂和/或赋形剂和/或稀释剂的药物制剂。
10.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗通过影响钾通道可治愈或改善的疾病。
11.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗膀胱或输尿管疾病。
12.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗失禁。
全文摘要
本发明涉及式I杂环酰胺，制备这些酰胺的方法和以它们为活性物质来治愈和改善通过影响钾通道可治疗的疾病。其中A，Z，A
文档编号C07D277/46GK1132204SQ9512021
公开日1996年10月2日 申请日期1995年12月4日 优先权日1994年12月5日
发明者P·埃施, R·托瓦尔特, F·罗文斯基 申请人:哈夫斯伦德·尼科美药物股份公司
技术领域：
本发明涉及新的杂环酰胺，它可作为活性物质来预防通过影响钾通道治愈或改善的疾病。
已知膀胱肌不受控制或不稳定的肌痉挛会导致尿失禁。尽管副交感神经系统在人类膀胱受控制的生理活动中发挥了具大作用，但不受控制的排尿可能更常取决于尿道平滑肌的过度敏感(K，-E Anderson，Pharmacology of lower urinary tractsmooth muscles and Penile ere(t)le tissue，Pharmacol.Rev.45，253-308，1993)。某些药物，例如解痉药，钙拮抗剂和钾通道激活剂，能够抑制这种过度敏感。实际上，其中的一些药物已经用作尿失禁的预防剂(K，-E Anderson，Current concepts in the treat-ment of disorders of micturition，Drugs 35，477-494，1988)。所述的所有化合物的不利条件是它们明显的副作用形象，它特别包括心血管和胃肠道疾病(出处同上)。
EP-A 0 524 781中公开了引起钾通道开放的取代酰胺。这些取代的酰胺含有取代的或未取代的苯基或吡啶基来作为取代基。EP-A 0 617 010中公开了类似的活性酰胺，它们含有的取代基为取代的或未取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。
本发明的目的是提供新的化合物，它具有影向钾通道的显著活性和减少副作用的高度选择性并因此优越于已知化合物。
意外地，通过规定新的杂环酰胺含有的芳香杂环取代基为含硫的环或含硫和氮的环，使得实现本目的已成为可能。
因此，本发明提供式I的杂环酰胺。 其中A为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-芳香杂环，它可以是未取代的或由直链或支链C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素或CF3，CF3CF2单或多取代的，Z为C＝0，SO或SO2基，A1为式IIa-IIc芳香杂环系 或式IIIa-IIIc芳香杂环系 R1和R2彼此独立地为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或氟化的烷基，并且R3为H，直链或支链(C1-C4)-烷基或可在生理条件下消除的基团。
式I化合物可以其光学异构体的混合物或者也可以对映体纯品的任一状态存在。
在式I中，A基为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-杂环芳香环，例如苯基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基或咪唑基。这些基团可以是未取代的或单或多取代的，例如通过直链或支链的C1-C4烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基取代或通过直链或支链的C1-C4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基取代。进一步，该芳香杂环可以被羟基，卤素如氯、氟或溴、或被CF3、CF3CF2基单或多取代。
优选的化合物为A基是苯基，被卤素，优选氯或溴，或CF3，CF3CF2单取代的苯基或是2或3-噻吩基的化合物。
特别优选的化合物为A基是未取代或被卤素取代的苯基的化合物。Z基为羰基C＝0，亚硫酰基SO或磺酰基SO2。
优选的化合物为Z基是羰基或磺酰基的化合物A1基为式IIa-IIc的芳香杂环系 或式IIIa-IIIc的芳香杂环系 优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb、IIIb、或IIIc的化合物。
特别优选的化合物为A1基是芳香杂环系式IIb的化合物。
R1和R2基彼此独立地为H，直链或支链的C1-C4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或氟化的烷基如CF3或CF3CF2基。
优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是直链或支链的C1-C4烷基或CF3基的化合物。
特别优选的化合物为R1和R2基彼此独立地是甲基或CF3基的化合物。R3基是H，具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，即甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，或能在生理条件下消除的基团。能在生理条件下消除的基团的实例为CON基，乙酰基或乙酰基烷基。
另外，本发明提供制备式I化合物的方法， 该方法通过使用已知的偶合剂，将式IV化合物A-Z-A1-NH2和式V化合物偶合 并且，如果需要，将产生的光学异构体混合物分成其对映体。
也可以使用一种式V化合物的旋光体，在该旋光体形式下，得到的产物为式I化合物对映体纯品的任一形式。
式IV和V化合物可从文献中知道或可通过本专业技术人员熟悉的方法来制备。
例如，所用的偶合剂为肽合成中公知的偶合剂，其例子为SO-CL2，DCC，N，N-碳酰二咪唑等。
为实现本方法，将在适宜稀释剂中的式IV化合物与偶合剂，例如亚硫酰氯，DCC或N，N-碳酰二咪唑接触。适宜的稀释剂为在反应条件下为惰性的稀释剂或溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或四氢呋喃等等。反应温度依赖于偶合剂的选择并可在-25℃-100℃之间变化。然后加入式V化合物并且混合物在-25℃-100℃的温度下反应，优选室温下反应。随后，通过萃取并除去溶剂来分离得到的反应产物，并且如果需要，可按公知的方法进一步纯化，例如按重结晶和色谱法纯化。
通过本专业技术人员熟悉的方法，例如通过与(1S)-(-)-莰烷酰氯或与(R)-(+)-甲基-苄基异氰酸酯偶合，拆开以旋光异构体的混合物形式存在的反应产物，然后，按常规方法，例如按重结晶或色谱法，分离得到的非对应体并消除保护基。
本发明化合物在影响钾通道并减小副作用方面表现出显著的活性。对那些通过影响钾通道可治愈或改善的膀胱和输尿管道疾病，有高度选择性。
由于这些药理性质，可以常规药物制剂形式，单独或与其它活性物质混合使用新化合物，作为药物来治疗通过影响钾通道可治愈或改善的疾病。
另外，本发明提供，例如，以药物制剂形式使用的药物，该药物包含与适于口服，肠道，非肠道和皮肤表面给药的可药用的，有机或无机赋形剂形成混合物的本发明式I化合物及其盐，这些赋形剂的例子为水，明胶，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，植物油，聚二醇，凡士林等等。
药用制剂可以是固体形式，例如片剂，薄膜包衣片，其它包衣片，栓剂，胶囊剂或微囊，或液体形式，例如溶液，注射液，悬浮液或乳浊液，或具有缓释活性物质的组合物形式。如果需要，可以消毒制剂和/或加辅剂，如防腐剂，稳定剂或乳化剂，或调节渗透压的盐，或缓冲剂。
尤其，药用制剂可包含与其它有治疗作用的物质相结合的本发明化合物。可将本发明化合物和这些物质一起与上述辅剂和/或赋形剂配制，得到复合制剂。
新的化合物可以每片0.1-200mg的比例存在于本发明组合物中，剩余部分为可药用的填料。尽管依据治疗病人的状况，其它剂量是适宜的，但给予化合物的适宜剂量约为0.01-100mg/kg/天，新化合物也可以以多剂量给药。
实施例1N-〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(110ul，1.51mmol)加到含3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(240mg，1.52mmol)的5mlN，N-二甲基乙酰胺中，并在该温度下搅拌该混合物1小时，然后加入2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩(200mg，0.983mmol)并将反应混合物平衡到室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到橙色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率290mg N-〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的86％)的淡黄色结晶。M.P.169-170℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.74(s，3H)，6.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.73-7.78(m，2H)，10.02(s，1H).13CNMR(100MHz，CDCl3)20.0，75.6(q，2JC，F＝30.2Hz)，114.5，123.9(q，1JC，F＝285.8Hz)，128.5，129.0，132.2，134.6，134.7，138.0，147.3，166.3，189.5.
R.A.Darrall，F.Smith，M.Stacey and J.C.Tatlow J，Chem.Soc.1951，2329中描述了3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸的合成。
如下制备初始化合物5-(苯基羰基)噻吩-2-羧酸在-70℃，将1.6M正-丁基锂的正己烷溶液(51.0ml，81.3mmol)滴加到二异丙胺(11.6ml，82.2mmol)的150ml纯THF中，在-70℃搅拌15分钟后，加入噻吩-2-羧酸(5.00g，39.0mmol)并将混合物保持在-70℃。45分钟后，滴加苄腈(5.0ml，49mmol)并将混合物在-70℃搅拌90分钟，平衡到室温后，将反应混合倾入200ml水中并用200ml乙醚萃取，并弃去该有机相。用6N HCL将水相调至pH2并用乙醚2×200ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥并蒸掉溶剂。将残余物悬浮在50ml 6N HCL溶液中并将悬浮液在80℃加热1小时。滤出沉淀的结晶并真空干燥过夜。产率8.3g 5-(苯基羰基)噻吩-2-羧酸(理论值的92％)的淡黄色结晶。
M.p.176-177℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.55-7.63(m，2H)，7.68-7.75(m，1H)，7.70(d，J＝3.9Hz，1H)，7.77(d，J＝3.9Hz，1H)，7.83-7.90(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)128.9，129.1，133.2，133.5，135.2，136.8，141.4，14 6.8，162.5，187.7.
〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯将三乙胺(0.72ml，5.2mmol)和二苯基磷酰基叠氮化合物(1.1ml，5.1mmol)加到5-(苯基羟基)-噻吩-2-羧酸(0.99g，4.3mmol)的40ml纯叔丁醇中。将反应混合物煮沸回流5小时。蒸掉溶剂。将残留物用乙酸乙酯溶解并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相后过滤并蒸掉溶剂。得到的固体用闪式色谱法纯化(洗脱剂2.5％，v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率400mg〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的31％)的橙色结晶。
M.p.185-186℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.54(s，9H)，6.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.52(bs，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.78-7.82(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)28.2，82.7，111.1，128.3，128.9，131.6，133.6，134.5，138.6，150.1，151.6，188.1.
2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩将〔5-(苯基羰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.30g，0.99mmol)溶解在5ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌2小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.2g 2-氨基-5-(苯基羰基)噻吩(理论值的99％)的红色结晶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.99(d，J＝4.3Hz，1H)，7.18(bs，2H)，7.23(d，J＝4.3Hz，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.62-7.67(m，2H).实施例2N-〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(150mg，0.949mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基羰基)-噻唑(130mg，0.636mmol)并平衡至室温后，将反应混合物搅拌2.5小时，然后倾入100ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂，得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))，得到N-〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.10g，46％)的淡黄色结晶。将这些结晶在二氯甲烷中加热浸提。产率50mg标题化合物的白色结晶。M.p.193-194℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.62(s，3H)，7.56-7.61(m，3H)，7.67-7.72(m，1H)，7.84-7.88(m，2H)，8.17(s，1H).
如下制备初始化合物噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯将2-氨基噻唑(5.00g，49.9mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(23.0ml，100mmol)的250ml纯甲醇液煮沸回流2小时。另外，滴加焦碳酸二叔丁基酯(11.5ml，50.1mmol)并将混合物再加热回流2小时。将反应混合物溶解在250ml甲醇中并与活性炭一起搅拌，过滤混合物并用二氯甲烷洗涤活性炭。蒸掉合并有机相中的溶剂后，用己烷加热浸提残留物。产率9.41g噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(理论值的94％)的淡黄色结晶。
M.p.178-179℃(己烷)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.48(s，9H)，7.13(d，J＝3.8Hz)，1H)，7.35(d，J＝3.8Hz，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)28.0，81.1，112.9，137.9，152.9，159.9.
〔5-(苯基羰基)噻唑-3-基〕氨基甲酸叔丁基酯在-70℃将1.6M正丁基锂的正己烷(6.90ml，11.0mmol)溶液滴加到二异丙胺(1.55ml，11.0mmol)的100ml纯THF中。在-70℃下搅拌30分钟后，滴加苄乙腈(0.60ml，5.9mmol)并将混合物在-70℃下搅拌60分钟。反应混合物平衡到室温后搅拌2小时。将反应混合物倾入300ml半饱和的氯化铵溶液中并用二氯甲烷4×100ml萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸掉溶剂。将粗品(1.40g)悬浮在150ml乙醚中并加入100ml 0.1NHCL溶液。将反应混合物煮沸回流1.5小时。反应混合物溶解在100ml 0.1N HCL溶液中并用二氯甲烷4×100ml萃取。合并有机相经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率1.15g〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的76％)的黄色结晶。
M.P.232-233(分解)1H NMR(400MHz，CDCl3+10％DMSO-d6)1.36(s，9H)，7.26-7.32(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.68(s，1H)，11.26(bs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3+10％DMSO-d6)28.1，82.7，128.4，128.5，131.8，132.1，138.1，146.7，152.5，166.6，187.4.
2-氨基-5-(苯基羰基)噻唑将〔5-(苯基羰基)噻唑-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.82g，2.70mmol)溶解在25ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌1.5小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷中分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用半饱和的碳酸氢钠洗涤，经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.37g 2-氨基-5-(苯基羰基)噻唑(理论值的67％)的黄色结晶。
M.p.147-149℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.48-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.62(s，1H)，7.68-7.73(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)127.1，128.3，128.7，131.7，13 8.4，151.0，174.9，185.5.实施例3N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(157mg，0.993mmol)的5.0mlN，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(127.7mg，0.622mmol)并平衡至室温后并且反应结束后，将反应混合物倾入80ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率160mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的75％)的米色结晶。
M.p.182-183℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.65(s，3H)，7.60-7.65(m，2H)，7.62(bs，1H)，7.73-7.78(m，1H)，8.33-8.37(m，2H)，10.8(bs，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)19.8，75.3(q，2JC，F＝29.2Hz)，125.9(q，1JC，F＝285.8hz)，128.8，130.7，134.3，134.9，161.9，163.6，169.4，184.2.G.Werber，F.Buccheri and M.L.Marino，J.Heterocyclic Chem，12(1975)，581中描述了2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑。实施例4N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(80ul，1.1mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(170mg，1.08mmol)的5ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时。加入2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩(170mg，0.710mmol)并平衡至室温后并且反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的橙色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％V/V乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率202mg N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的75％)的灰色结晶。
M.p.161-163℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.57(s，3H)，7.11(d，J＝4.2Hxz，1H)，7.58-7.70(m，5H)，7.90-7.93(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)19.9，75.3(q，2JC，F＝29.2Hz)，114.3，125.9(q，1JC，F＝285.8Hz)，126.6，129.8，131.4，132.5，133.5，142.6，147.1，167.3.如下制备初始化合物5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸在-78℃下，将1.6M正丁基锂的正己烷溶液(51.0ml，81.3mmol)滴加到二异丙基胺(11.6ml，82.2mmol)的150ml纯THF中。在-70℃搅拌30分钟后，加入噻吩-2-羧酸(5.00g，39.0mmol)并将混合物保持在-78℃60分钟。反应混合物平衡到室温后，将其倾入400ml 1N HCL溶液中并用二氯甲烷3×200ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后，过滤并蒸掉溶剂。得到的橙色油(14.59g)溶解在150ml甲醇中，并在0℃下滴加Oxone(113.87g，185.22mmol)的450ml水溶液。反应混合物平衡至室温后，连续搅拌3小时。用乙醚3×200ml萃取反应混合物。合并有机相，用100ml 1N HCL溶液洗涤，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的黄色结晶(9.76g)悬浮在二氯甲烷中。滤出结晶并用冷的二氯甲烷稍加洗涤。产率4.80g 5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸(理论值的46％)的白色结晶。
M.p.184-185℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.64-7.69(m，2H)，7.71(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00-8.05(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)127.4，130.1，133.4，134.2，134.5，140.7，142.2，147.1，161.8.
〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.62ml，4.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.97ml，4.5mmol)加到5-(苯基磺酰基)噻吩-2-羧酸(1.00g，3.7mmol)的40ml纯叔丁醇中。将反应混合物煮沸回流5小时。蒸掉溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。经硫酸镁干燥有机相后过滤并蒸掉溶剂。得到的墨绿色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率520mg〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(理论值的41％)的白色结晶。
M.p.170-171℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.47(s，9H)，6.53(d，J＝4.3Hz，1H)，7.56d，J＝4.3Hz，1H)，7.57-7.68(m，3H)，7.87-7.92(m，2H)，11.13(bs，1H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)28.0，81.6，110.2，126.5，129.0，129.7，133.3(2×C)，142.9，150.5，152.5.
2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩将〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕氨基甲酸叔丁基酯(0.37g，1.1mmol)溶解在5ml三氟乙酸中并将溶液在室温下搅拌2小时。蒸掉三氟乙酸并将残留物在半饱和的碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间分配。分离两相并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经碳酸钾干燥后过滤并蒸掉溶剂。产率0.20g 2-氨基-5-(苯基磺酰基)噻吩(理论值的76％)的淡黄色结晶。
M.p.144-145℃.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.90(d，J＝4.0Hz，1H)，6.81(bs，2H)，7.32(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.79-7.84(m，2H).13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)104.4，117.9，126.1，129.5，132.7，136.5，143.8，165.1.实施例5N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(60ul，0.82mmol)加到2-羟基异丁酸(82.9mg，0.796mmol)的5.0ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时，加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(97.5mg，0.475mmol)并将混合物平衡至室温后，搅拌过夜。将反应混合物倾入75ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率30.1mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的22％)的淡黄色结晶。
M.p.189-190℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.65(s，6H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7，73(m，1H)，8.41-8.45(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)27.6，74.1，128.6，130.9，134.2，134.9，163.4，164.2，175.7，184.0.实施例6N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丁酰胺在-20/-15℃下，将亚硫酰氯(60ul，0.82mmol)加到2-羟基-甲基丁酸(96.0mg，0.813mmol)的5.0ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在-15/-10℃下搅拌1小时，加入2-氨基-5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑(102.3mg，0.499mmol)并将反应混合物平衡至室温后，搅拌过夜。将反应混合物倾入100ml水中并用乙酸乙酯3×25ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的油经闪式色谱法纯化(洗脱剂33％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率20.0mg N-〔5-(苯基羰基)-1，3，4-噻二唑-2-基〕-2-羟基-2-甲基丁酰胺(理论值的13％)的淡黄色结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.61(s，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.68-7.73(m，1H)，8.41-8.45(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)7.8，25.8，33.3，76.9，128.6，130.9，134.2，134.9，163.3，164.1，175.4，184.0.实施例7N-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-15/-10℃下，将亚硫酰氯(70ul，1.51mmol)加到3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(140mg，0.89mmol)的10ml N，N-二甲基乙酰胺中并将混合物在该温度下搅拌1小时，随后，加入2-氨基-5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩(145mg，0.57mmol)并将反应混合物平衡至室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用乙酸乙酯3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的棕色油经闪式色谱法纯化(洗脱剂50％v/v乙酸乙酯/石油醚(40/60))。产率111mg N-〔5-(4-甲基苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的50％)的淡棕色结晶。
M.p.191-193℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.57(s，3H)，2.37(s，3H)，7.10(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59(bs，1H)，7.61(d，J＝4.2Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，2H).
类似地制备下列化合物实施例8N-〔5-(4-氯苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(s，3H)，7.13(d，J＝4.0Hz，1H)，7.66-7.70(m，3H)，7.90-7.93(m，2H).实施例9N-〔5-(4-氟苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(s，3H)，7.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.60(s，1H)，7.67(d，J＝4.2Hz，1H)，7.96(m，2H)，8.01(m，2H).实施例10N-〔5-(2-噻吩基磺酰基)-2-噻吩基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)1.71(s，3H)，6.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝4.9，3.8Hz，1H)，7.50(d，J＝4.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝3.9，1.3Hz，1H)，9.68(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)20.2，75.6(q，2JC，F＝30.2Hz)，112.9，123.6(q，1JC，F＝285.8Hz)，127.9，131.4，133.0，133.7，133.9，143.7，145.9，165.6.实施例11N-〔5-吡啶基(2-吡啶基磺酰基)-2-噻吩基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.69(s，3H)，6.79(d，J＝4.0Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.57(d，J＝4.0Hz)，7.90(td，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59-8.62(m，1H)，10.11(bs，1H).实施例12(-)-N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在0℃下，将三乙胺(0.81ml，5.81mmol)和少量N，N-二甲基-4-氨基-吡啶结晶加到N-〔5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.00g，5.27mmol)的100ml二氯甲烷中。加入(IS)-(-)-莰烷酰氯(1.26g，5.81mmol)的20ml二氯甲烷液后，将反应混合物平衡至室温。反应结束后，将反应混合物倾入200ml水中并用二氯甲烷2×50ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。非对映体的混合物(灰色泡沫体，3.06g)经闪式色谱法纯化(洗脱剂9％v/v乙醚/二氯甲烷)。分离先洗脱下来莰烷酸酯的白色泡沫体(0.74g，产率理论值的25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.01(s，3H)，1.07(s，3H)，1.11(s，3H)，1.71(ddd，J＝13.3，9.3，4.2Hz，1H)，1.95(ddd，J＝13.3，10.8，4.6Hz，1H)，2.03(s，3H)，2.12(ddd，J＝13.6，9.3，4.5Hz，1H)，2.43(ddd，J＝13.6，10.8，4.2Hz，1H)，6.75(d，J＝4.2Hz，1H)，7.45-7.57(m，4H)，7.91-7.95(m，2H)，9.27(bs，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)9.55，16.42，16.50，16.55，28.71，30.79，54.58，54.95，81.62(q，2JC，F＝30.8Hz)，90.63，113.38，122.36(q，1JC，F＝285.8Hz)，127.13，129.32，131.35，133.18，134.36，142.34，145.54，160.93，164.67，177.61.光学纯度＞99％de(Chiral HPLC，Chiral OD-H柱10％v/v乙醇/己烷，流速1.0ml/min)。
在室温下，将2M NaOH(0.60ml，1.2mmol)溶液加到先洗脱下来的莰烷酸酯的30ml甲醇液中。反应结束后，蒸掉溶剂。将得到的油溶解在250ml二氯甲烷中并将溶液倾入250ml水中和用二氯甲烷3×100ml萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥后过滤并蒸掉溶剂。得到的白色结晶用己烷/乙酸乙酯重结晶。产率340mg(-)-N-〔5-(苯基磺酰基)噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(理论值的77％)的白色结晶。M.P.189-190℃，〔α〕D＝-46.5°(C 0.94，甲醇)，光学纯度＞99％ee(Chiral HPLC，Chiral OD-H柱，10％v/v乙醇/己烷，流速1.0ml/min)H NMR和C NMR数据与那些外消旋物质相同。实施例A体外对膀胱肌的作用在下述特别开展的体外实验中，可以证明本发明化合物对膀胱肌的作用。在这些实验中，IC50表示收缩作用减小50％时物质的浓度。
雄性白化荷兰猪，体重约400g，通过打击颈部无痛处死并迅速放血。打开腹腔并小心切除膀胱。将其放在充满Krebs溶液的佩特里细菌培养皿中并除掉周围连接物和脂肪组织。准备两条水平向的组织。用两条线将两条组织的两端系住，并将其悬浮在器官浴中。其底部固定在钩状物上，顶部固定在能准确测定收缩强度为0-10g的电力换转器上。通过桥放大器来放大测定的收缩并用热标绘器记录。得到的信号也可以经电线接到另一标绘器电路中，以便确定同期收缩。
用37℃，通入O2/CO2混合气泡的Krebs溶液充满器官浴，并且该溶液具有如下组成(mmol/l)NaCL 118.4；KCL 4.7；Ca-CL22.5；KH2PO41.2；MgSO41.2；NaHCO325；葡萄糖11。
用约0.5g的基础张力伸展两条组织。平衡约30分钟后，其中一条每分钟用嵌入电极电刺激一次(刺激持续期2秒钟，30Hz，0.5ms的脉冲宽度，10伏特)来触发短期收缩。另一条经过去极化(向器官浴中加入15mM KCL)使其产生同期收缩。由电刺激触发的收缩和电去极化引起的同期收缩及两条膀胱肌上所出现的一切都迅速到达停滞期。当这种停滞期一到达(“100％值”)，就向器官浴中加入试验物质，开始以低浓度，例如10M，然后以有规律的间隔增加剂量，直到收缩减弱或最终浓度达到10M。每种试验物质按此方法试验2-4次。
为了评价，每次实验中，加入每种试验浓度后，测定绘图纸上记下的收缩高度。用此方法，根据加入物质前收缩的原始高度(100％)可以计算IC50值。所有IC50值见表1A列。
实施例B对脉管肌肉的作用主动脉环雄性鼠，重约300g，通过打击颈部无痛处死并迅速放血。打开胸腔并小心地切除主动脉。将其放在充满Krebs溶液的佩特里细菌培养皿中并除去周围连接物和脂肪组织。准备两个环形主动脉。将其悬浮在器官浴中。其底部系在钩状物上，顶部接到能准确测定收缩强度为0-10g的电力转换器上。通过桥放大装置放大测定的收缩并用热标绘器记录。
用37℃，通入O2/CO2混合气泡的Krebs溶液充满器官浴，并且该溶液具有如下组成(mmol/l)NaCL 118.4；KCL 4.7；Ca-CL22.5；KH2PO41.2；MgSO41.2；NaHCO325；葡萄糖11。
用约0.5g的基础张力伸展主动脉环。平衡约30分钟后，通过去极化(向器官浴中加入25mM KCL)引起主动脉环收缩。由去极化触发的主动环的收缩迅速到达停滞期。这种停滞期一到达(“100％值)，就向器官浴中加入试验物质，开始以低浓度，例如10M，然后以有规律的间隔增加剂量，直到收缩减弱或最终浓度达到10M。每种试验物质按此方法试验2-4次。
为了评价，每次实验中，加入每种试验浓度的物质后，测定绘图纸上记下的收缩高度。用此方法，根据加入物质前收缩的原始高度(100％)可以计算IC50值。IC50值见表1B列。
实施例C体内对血压的作用神志清醒的鼠雄性Sprague-Dawleg鼠(Charles River，Sulzfeld，Germany)，重约400g，为了能用常规压力转换器(例如StathamP23d)连续测定动脉血压，在实验开始前，在无菌条件下，将一导管植入其颈动脉中。在实验前一天，老鼠禁食过夜。
在实验的当天，将老鼠带入实验室并记录其血压和心率约30分钟。然后通过胃管，经口腔给予悬浮在0.5％甲基纤维中的试验物质(体积3ml/kg体重)并测定接下来6小时内的血压和心率。计算测定值对初值改变的百分数并测定3-4组类似处理的动物的该值。结果见表1C列。
表1AB C化合物 IC50IC50选择性 剂量舒张压减小为初值的百分数mol/lmol/lmg/kg15 3060120min.
11.0×10-42.5×10-60.025 6 3 2 421.0×10-42.0×10-50.2 62 8 535.0×10-51.0×10-50.2 63 2 441.7×10-61.2×10-60.7 61 5 4 618 0 8 1015v1.0×10-66.5×10-80.065 153 494026表1体外，上述物质对膀胱组织条(A列)和主动脉环(B列)的松驰作用。膀胱的IC50与主动脉的IC50之比得到选择性。C列列出口服给予物质后15，30，60和120分钟时体内的低血压作用。参考物质(化合物V)CromaRalim的相应值显示其对照。
权利要求
1.式I杂环酰胺 其中A为具有5-10个碳原子的芳香或S-或N-杂环芳香环，该环可以是未取代的或由直链或支链的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素或CF3，CF3CF2单或多取代的，Z为C＝0，SO或SO2基，A1为式IIa-IIc杂环芳香系 式IIIa-IIIc杂环芳香系 R1和R2彼此独立地为H，直链或支链的(C1-C4)-烷基或氟化的烷基，并且R3为H，直链或支链的(C1-C4)-烷基，乙酰基，烷基乙酰基或在生理条件下可消除的基团。
2.权利要求1的式I杂环酰胺，其中A为未取代的苯基或由卤素，CF3或CF3CF2取代的苯基，或为2-或3-噻吩基。Z为C＝0或SO2基，A1是杂环芳香系中的式IIb、IIIb、或IIIc。R1和R2彼此独立地为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或CF3基。并且R3为H或具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
3.权利要求1的式I杂环酰胺，其中A为未取代的苯基或由卤素，CF3或CF3CF2取代的苯基，或为2-或3-噻吩基。Z为C＝0或SO2基，A1为杂环芳香系中的式IIb，R1为甲基，R2为CF3，并且R3为H。
4.N-〔5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
5.权利要求1-4中任一杂环酰胺，其中化合物以其对映体纯品形式存在。
6.权利要求1-4中任一杂环酰胺，其中化合物以其光学异构体混合物形式存在。
7.式I化合物的制备方法 该方法包括用公知的偶合剂将式IV化合物和式V化合物偶合。A-Z-A1-NH2IV 并且，如果需要，将产生的光学异构体的混合物分离成其对映体。
8.权利要求7的方法，其中使用式V化合物的旋光异构体。
9.含权利要求1中式I杂环酰胺和常规药用辅剂和/或赋形剂和/或稀释剂的药物制剂。
10.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗通过影响钾通道可治愈或改善的疾病。
11.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗膀胱或输尿管疾病。
12.使用权利要求1中式I杂环酰胺来治疗失禁。
全文摘要
本发明涉及式I杂环酰胺，制备这些酰胺的方法和以它们为活性物质来治愈和改善通过影响钾通道可治疗的疾病。其中A，Z，A
文档编号C07D277/46GK1132204SQ9512021
公开日1996年10月2日 申请日期1995年12月4日 优先权日1994年12月5日
发明者P·埃施, R·托瓦尔特, F·罗文斯基 申请人:哈夫斯伦德·尼科美药物股份公司
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