杂环化合物及其制备和用途的制作方法

专利名称：杂环化合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有治疗活性的氮杂环或氮杂双环化合物，其制备方法，含有这些化合物和载体的药用或兽医用组合物。该新化合物用作哺乳动物前脑和海马体识别功能的兴奋剂、尤其是用于治疗阿尔茨海默(Alzheimer′s)病。
由于西方世界健康状况的普遍改善，老年化相关疾病与过去相比大大增加，而且在将来有更普遍的趋势。
老年性相关疾病之一是识别功能减退。这一病症在病理生理学疾病方面公知为Alzheimer′s病。此病与作为无名质的部分的核心基质中蕈毒胆碱能神经元高达90％的退化有关，并且最可能由其引起。这些神经元投射到额叶前部皮质和海马体上，并对前脑和海马体的识别功能，即学习，联想，突变，和识别方面具有一般的兴奋作用。
Alzheimar′s病的一个特征是尽管胆碱能神经元变质，但前脑和海马体中突触后蕈毒碱受体依然存在。因此，蕈毒胆碱能兴奋剂被用于治疗Alzheimer′s病，阻止其发展，改善老年人的识别功能。
本发明化合物也被用作止痛剂，因而用于治疗剧烈的疼痛病。
而且，本发明化合物被用于治疗青光眼，精神病，噪狂，两极失调，精神分裂症或精神分裂症样病症，压抑，睡眠失调，癫痛，脑局部缺血，胃肠能动性失调。本发明的一个目标是提供新的蕈毒胆碱能化合物。本发明的的新化合物是具有式I′的杂环化合物 其中W为氧或硫；R为氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3- 10环烷基，C4-12(环烷基烷基)，-Z-C3-10环烷基，-Z-C4-12(环烷基烷基)其中R4为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个卤素，-CF3，-CH，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，--CONH2或CSNH2取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y为5或6员杂环基；G选自下列氮杂环或氮杂双环系之一 或G可任选地被C3-C8环烷基或任选地被取代基-NR6R7取代的C1-6烷基所取代；R6和R7独立地为氢，C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任选地形成4-至6-员环；R1和R2独立地为氢，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，被-OH，-COR6′，CH2OH，卤素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R3为氢，C1-5烷基，C2-5烯基，或C2-5炔基；n为0，1或2；m为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为0，1或2； 为单或双键；条件是当W为氧而G为烷基时，R选自氢，氨基，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，和-Z-C4-12(环烷基烷基)，苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-1烯基，C2-15炔基；或其药用盐或溶剂化物。
本发明也涉及制备上述化合物的方法，包括式III化合物 其中P为R9SO2或卤素；R9为C1-8烷基或芳基；而R具有上面定义的意义；与其中h+为烷氧化金属，G，W和r具有上面定义的意义的G-(CH2)r-W-h+反应本发明另一方面提供式IV的新化合物和制备式IV化合物的方法 包括其中P为C1的式III化合物 与R8N[R10R11R12Si)(R13R14R15Si)]反应，其中R具有上面定义的意义，R8为Li，Na，或K；Si意指甲硅烷基；R10，R11，R12，R13，R14和R15′独立地选自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C3)烷基；R15和R16独立地选自氢，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si。R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10环烷基，C4-12(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12-(环烷基烷基)其中R4为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R为-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SOR5-Z-Y，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y为5或6员杂环基；条件是当R为氢，氨基，或卤素时，R16将选自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
最后，式V化合物由本发明提供； 其中W′选自O，S和SO2；R17选自C1-C6烷基，芳基，R19取代的烷基，和R19取代的芳基；R19选自直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C2-C6烯基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤素(C2-C6)烯基，COR20，C2-C10酰基，CO2R20，(C1-C6烷基)2氨基，NO2，SR20，OR20，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5-C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C16芳基烷基； R20独立地选自氢，和C1-C4烷基；其中R19取代基可连接在任何可连接的碳原子上；R18为R4SO2，Cl，Br或I；条件是当W′为0；而R为C1-C5烷基或芳基时，则R18选自R4SO2，Br或I；或其药用盐或溶剂化物。
应该明白，本发明延伸到本发明化合物的各个立体异构形式和本发明化合物的纯非对映体，纯差向异构体，和外消旋形式。
本发明进一步涉及制备式II 或前面式III中间体的方法，包括(CN)2与R4-S-H或G(CH2)r-W-H反应，其中P，R4，G，r，和W具有上面定义的意义，形成的化合物接着与S2C12反应形成式II或III化合物。
这里所用的术语＂治疗＂包括身体和/或精神的病症的预防或当其一确定就马上改善或消除身体和/或精神的病症或减轻这类病症的特别症状。
对于这里所用的G取代基，-(CH2)r-W-噻二唑部分可连接到氮杂环或氮杂双环的任一碳原子上。进一步地，G取代基的R1和R2可存在于任何位置，包括-(CH2)r-W-噻二唑部分的连接点。
对于这里所用的G取代基，短语＂R6和R7与氮原子一起任意形成4-至6-员环＂意指R6和R7各自独立地为氢，C1-C6烷基，其中R6和R7可任意地连接形成包括氮原子的4-至6-员环。例如，任意地包括但不限于基团
这里所用的短语＂与蕈毒胆碱受体相互作用＂将包括阻断蕈毒胆碱受体或调整这类受体的化合物。这一短语将包括当化合物作为蕈毒胆碱受体激动剂，部分激动剂和/或拮抗剂时观察到的效果。
这里所用的术语＂烷氧化金属＂意指适于烷氧化物形成的金属。这类烷氧化金属包括，但不限于，L+i，K+，Na+，C+s，和Ca++。特别优选的烷氧化金属包括L+i，K+，和Na+。
这里所用的术语′卤素′意指Cl，Br，F和I。特别优选的卤素包括Cl，Br，和I。
这里所用的术语＂一个或多个选自＂将更优选地指1-3个取代基。该术语将更优选地指1-2个取代基。
这里所用的其中n′可为2至15的术语＂C1-Cn，烷基＂代表具有1至指定数目碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
这里所用的其中n′可为3至10的术语＂C2-Cn，烯基＂代表具有2至指定数目碳原子并至少有一个双键的直链或支链烯基。这类基团的例子包括，但不限于，1-丙烯基，2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)，1，3-丁二烯基，(-CH＝CHCH＝CH2)，1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)，己烯基，戊烯基，等等。
术语＂C2-C5炔基＂指具有2至5个碳原子和至少一个三键的不饱和支链或直链基团。这类基团的例子包括，但不限于，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基，等等。
术语＂卤代(C1-C6)烷基＂和＂卤代(C2-C6)烯基＂指具有一个或多个独立地优选自卤素的连接在一个或多个碳原子上的烷基或烯基取代基。它们包括，但不限于，氯甲基，1-溴乙基，2-溴乙基，1，1，1-三氟乙基，1，1，2-三氟乙基，1，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，三氟乙烯基，3-溴丙基，3-溴-1-丙烯基，2-溴丙基，2-溴-1-丙烯基，3-氯丁基，3-氯-2-丁烯基，2，3-二氯丁基，1-氯乙烯基，2-氯乙烯基，5-氟-3-戊烯基，3-氯-2-溴-5-己烯基，3-氯-2-溴丁基，三氯甲基，1，1-二氯乙基，1，2-二氯乙基，2，2-二氯乙基，1，4-二氯丁基，3-溴戊基，1，3-二氯丁基，1，1-二氯丙基，等等。
术语＂C2-C10酰基＂代表C(O)(C1-C9)烷基。典型的C2-C10酰基包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，等等。
术语＂(C1-C6烷基)氨基＂指单烷基氨基。这类基团的例子有甲氨基，乙氨基，异丙基氨基，正丙基氨基，叔丁基氨基，等等。
术语＂C3-Cn环烷基＂其中n＝4-8，代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
术语＂取代的(C5-Cn＇)环烷基＂指前面所述环烷基，其中环烷基可被一至四个选自氢，C1-C6烷基，NO2，，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)烯基，C2-C6烯基，CO2R20，(C1-C6烷基)氨基，氨基，-SR20，和OR20的取代基取代；其中R20选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基。
术语＂C3-C8环烷基-(C1-C3烷基)＂代表在末端碳原子上被C3-C8环烷基取代的烷基。典型的环烷基烷基包括环己基乙基，环己基甲基，3-环戊基丙基，等等。
术语＂C5-C8环烯基＂代表具有五至八个碳原子的烯属不饱和环。这类基团包括但不限于，环己-1，3-二烯基，环己烯基，环戊烯基，环庚烯基，环辛烯基，环己-1，4-二烯基，环庚-1，4-二烯基，环辛-1，3，5-三烯基等等。
术语＂取代的C5-C8环烯基＂指上面所述环烯基，其中环烯基可被一至四个独立地选自氢，C1-C6烷基，NO2，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)烯基，C2-C6烯基，COR20，C2-C10酰基，C7-C16芳基烷基，CO2R20，(C1-C6烷基)氨基，-SR20，和-OR20的取代基取代；其中R20选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基。
术语＂C5-C8环烯基-(C1-C3烷基)＂代表在末端碳原子被C5-C8环烯基取代的C1-C3烷基。
这里所用的短语＂5或6员杂环基＂意指含有一至四个N，O或S原子或其结合的基团，该杂环基可任选地在碳或氮原子上被C1-6烷基，-CF3，苯基，苄基或噻吩基取代，或杂环中的碳原子与氧原子一起形成羰基，或该杂环基任选地与苯基稠合。短语＂5或6员杂环基＂包括，但不限于，具有一个杂原子的5-员杂环(例如噻吩，吡咯，呋喃)；在1，2或1，3-位具有两个杂原子的5-员杂环(例如噁唑，吡唑，咪唑，噻唑，嘌啉)；具有三个杂原子的5-员杂环(例如三唑，噻二唑)；具有3-杂原子的5-员杂环；具有一个杂原子的6-员杂环(例如吡啶，喹啉，异喹啉，菲，5，6-环庚烯并吡啶)；具有两个杂原子的6-员杂环(例如哒嗪，噌啉，2，3-二氮杂萘，吡嗪，嘧啶，喹唑啉)；具有三个杂原子的6-员杂环(例如1，3，5-三嗪)；和具有四个杂原子的6-员杂环。特别优选的是噻唑，吡啶，和呋喃。
这里所用的术语＂羧基＂指具有本专业人员理解的普通意义基团，其中连接点可以是基团的碳原子或氧原子。
这里所用的术语＂芳基＂意指从芳香烃通过除去一个原子衍生的有机基团；例如，苯基或萘基。更优选地，芳基指C6-C10芳基，其中芳基环系(包括烷基取代基)包含6-至10个碳原子；例如，苯基，3，3-二甲基苯基，萘基，等等。芳基可以被一个或两个C1-C6直链或支链烷基取代。术语＂芳基(C1-C3)烷基＂通过烷基连接到母体的任何芳基。
这里所用的术语＂磷(III)化合物＂具有该词专业上的意义。例如，该词包括，但不在任何意义上限于，三苯基膦，三(对甲苯基)膦，三丁基膦，三(对二甲基氨基苯基)膦，三乙基膦，和三甲基膦。专业人员可用化学专业人员能得到的方法和参考文献选择其它合适的磷(III)化合物。
这里所用的术语＂偶氮二羧酸二酯＂具有该词专业上的意义。例如，该词包括，但不在任何意义上限于，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二甲酯，偶氮二羧酸二异丙酯，偶氮二羧酸二叔丁酯。熟练的化学家可用化学专业人员能得到的方法和参考文献选择其它合适的偶氮二羧酸二酯。
药用盐的例子包括无机和有机酸加成盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，或类似的药用无机或有机酸加成盐，包括本专业已知的列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中的药用盐。本发明的化合物可用专业人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明化合物可用图解1所说明的化学方法制备，上述方法所用原料可以买到或者可使用本领域技术人员公知的方法制备。图解I
图解I中的R，h+和G定义同上，术语＂Hal＂指Cl，Br及R9SO2。对于图解I方法优选的氧化剂是过硫酸氢钾制剂和过碘酸钠。过硫酸氢钾制剂对于图解I的方法是特别优选的氧化剂，如图解I所示其中OR基团被R4基代替的式3化合物能用本领域公知的方法制备，例如参见U.S.P.5,043,345。
另外，式I化合物可用下述图解II说明的方法制备。图解II 如图II所使用的，Q可以是N，O或S，R24选自氢，R4，R5，R6和R7；R25选自SOR4和SO2R4；其它全部定义同上。
另一式I化合物可用图解III，所说明的方法制备。图解III 在图解111中，Hal，W，r和G定义同上，R22和R23独立地选自氢，R6和R7。
本发明的某些中间体可用下面图解IV说明的方法制备。图解IV
在图解IV中所用的R8，Si，R10，R11，R12，R13，R14，R15′，R15和R16如前定义。例如，R8N[R10R11R12Si)(R13R14R15′Si)]可为，但不限于二(三-2-丙基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，二(乙基二甲基甲硅烷基)氨化钠，二(1-丙基乙基甲基甲硅烷基)氨化钾，二(三苯基甲硅烷基)氨化锂，二(三苯基甲基甲硅烷基)氨化钠，二(2-丁基-2-丙基甲基甲硅烷基)氨化钾，(三-2-丙基甲硅烷基)(2-丁基二乙基甲硅烷基)氨化锂，(三甲基甲硅烷基)(三苯基甲硅烷基)氨化钠，(二甲基苯基甲硅烷基)(乙基二甲基甲硅烷基)氨化钾，等等。更优选地，当图解III的方法被用于从10的化合物制备11的化合物时，R15和R16各自为氢。中间体10可用标准亚硝基化方法亚硝基化。优选的亚硝基化试剂为亚硝酸异戊酯；然而，其它已知亚硝基化剂也是合适的。图解III中所用的术语＂Cu(B，I)＂指溴化铜(I)，溴化铜(II)，或碘化铜(I)。专业人员应认识到溴化铜(I)，溴化铜(II)，或碘化铜(I)试剂将确定图解III中方法的产品的取代基。
本发明的某些化合物更优选地通过用羟烷基胺(G-OH)(其中G具有前面定义的意义)在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下的方法制备，给出1，2，5-噻二唑烷氧基烷基胺，如图解V说明的。
图解V G基团如前定义，R′选自氢，卤素，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，和-Z-C4-12-(环烷基烷基)；R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3取代；或R′是苯基，苄氧羰基，它们各自可被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基OCF3和CF3的取代基取代，或者R′选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4和-S-R5-Z-R4；Z为氧或硫；R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y为5或6员杂环基；R1′选自苯基，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基和(NR2′)3；R2′和R3′独立地选自氢，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，和被一或多个选自卤素和苯基的基团取代的C1-5烷基；W为氧或硫；R6和R7独立地为C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任意形成4-至6-员环；R1和R2独立地选自氢，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被一或多个选自-COR6′，卤素和苯基的基团取代的C1-5烷基；R6′为氢为C1-C3烷基；R3选自C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；n为0，1或2；m为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为0，1或2； 为单或双键；优选的R1′基团包括苯基，C1-15烷基和(NR2′)3。图解IV的方法特别有利，因为该方法提供在G中带羟基的碳原子上转化立体化学的方法。
图解VI说明的另一新方法包括3，4-二羟基-1，2，5-噻二唑与其中G如前定义的G-OH在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下反应给出未分离的羟基-1，2，5-噻二唑醚I＂，接着I＂与其中R4如前定义的R4OH，磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯反应给出3，4-二羟基-1，2，5-噻二唑二乙酯，它被用作蕈毒胆碱能兴奋剂和拮挤剂。(见Org.Prep.&Procedures 1969，1,255-258)，在图解VI中的取代基如前定义。图解VI 另外，醇的加入顺序可反过来如上所述，给出未分离的羟基-1，2，5-噻二唑醚II，随后转化为相同的最终产物蕈毒胆碱能活性化合物。
由图解VII说明的方法包括苯酚或羟基杂芳基化合物与化合物III在磷(III)化合物和偶氮二羧酸二酯存在下反应给出化合物IV。 在化合物III中，G(CH2)rW如前定义，而R6′选自R7，-OR7，SR7，-SOR7，SO2R7，C3-10环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10环烷基，和-Z-C4-12-(环烷基烷基)；R7为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧取代，其中苯基或苯氧基可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3取代；条件是R6′的至少一个烷基原子被羟基取代或R6′为选自-OR8Y，-SR8Y，OR8-Z-Y，-SR8ZY，-O-R8-Z-R7和-S-R8-Z-R7的取代基，其中各个OR8Y，-SR8Y，OR8-Z-Y，-SR8ZY，-O-R8-Z-R7和-S-R8-Z-R7可以被烷基羟基取代；Y为5或6员杂环基；Z为氧或硫；R8为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；芳基和杂芳基可任选地被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基砜基，C1-4烷基亚砜基，-OCF3，NO2，N(R7)2和-CF3的基团取代；杂芳基是5或6员含一至四个N，O或S原子或其结合的杂环。
本发明由图解VIII说明的另一方法是通过用碱金属氢氧化物水溶液在有或没有偶极性非质子传递溶剂存在下处理3-卤-4-烷硫基-1，2，5-噻二唑合成3-羟基-4-烷硫基-1，2，5-噻二唑。在此图解中，Hal具有前面定义的意义，而M为碱金属，W为O或S。图解VIII RR为氢，R4，C3-10环烷基，C4-12(环烷基烷基)，R4-Z-C3-10环烷基，和R4-Z-C4-12-(环烷基烷基)；R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个卤素，-CF3，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基和，和-CF3取代；或RR为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个选自卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，和-CF3的基团取代；或RR为R4-OR5Y，R4-SR5Y，R4OR5-Z-Y，R4-SR5ZY，R4-O-R5-Z-R4或R4-S-R5-Z-；Z为氧或硫；R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；Y为5或6员杂环基；而R6和R7独立地为氢，C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任选地形成4-至6-员环；R1和R2独立地为氢，C1-5烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，被-OH，-COR6′，CH2OH，卤素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R6′为氢或C1-3烷基；W为O或S；Hal选自Cl，Br，F，I，如果W为O则Hal将为SO2R4′；R4′为C1-C3烷基或苯基。
化合物(11)可作制备1，2，5-噻二唑化合物的中间体。专业人员将认识到中间体11可如图解I，II，和III说明的用于制备1，2，5-噻二唑化合物。
当取代基G含有被保护基保护的二级氮原子时，保护基可用专业人员已知的标准方法除去。一个特别优选的保护基是氨基甲酸酯基。特别有关的关于保护基的参考文献是Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，(John Wiley&Sons，New York，1981)。
反应物的浓度不是关键，技术人员可改变反应物的浓度，以便得到所需的反应速度和产品产率。完成反应所需时间也不是关键的，如在化学中常有的情况，反应速度根据多种因素，如温度和将要制备的确切化合物。反应进程可用薄层色谱(TLC)，高效液相色谱(HPLC)，气相色谱(GC)和核磁共振谱(NMR)测定反应完成程度而跟踪。操作者可用通过延长反应时间的方法获得最大产率。另外，操作者可在达到完成反应的最经济的时间停止反应，而希望得到最大产出量。
当在下面的方法中的步骤产物为油状物时，它可用标准方法分离。这类方法包括蒸馏，快速色谱，HPLC等。
这里所用的术语＂蕈毒胆碱能系统机能失调＂将具有专业人员接受的意义。例如此术语将指但不在任何意义上限于，青光眼，精神病，精神分裂症或精神分裂症样病症，压抑，睡眠失调，癫癎，和胃肠能动性失调之类的病症。其它这类病症包括Alzheimer′s病和失禁。
本发明化合物的药理性质可通过测定其对3H-Oxotremorine-M(3H-Oxo)的特定结合的抑制能力而说明。Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.，和Burgen A.S.V.(1980).＂The Characterof Muscarinic Receptros in Different Regions of thdRat Brains＂。Proc.Roy.Soc.London(Series B)207，1。
3H-Oxo在CNS中标记蕈毒胆碱能受体(受体的兴奋部位优先)。三个不同位点被3H-Oxo标记。这些位点分别具有亲和力1.8，20和3000nM。用本发明的实验条件只测定了高和中亲和性位点。
化合物对3H-Oxo结合的抑制作用反映对蕈毒乙酰胆碱能受体的亲和性。
除非另外指明，所有制备在0-4℃进行。新鲜的雄性Wistar大鼠(150-250g)的皮质(0.1-1g)在10ml 20nM Hepes pH7.4中，用Ultra-Turrax均化器均化5-10秒钟。均化器用10ml缓冲液冲洗，合并的悬浮液于40000Xg离心15分钟。小球用缓冲液洗三次。在每步中小球如前在2×10ml缓冲液中均化并于40000Xg离心10分钟。
最终的小球在20mM Hepes pH7.4(每g原始组织100mL)中均化并用于结合性能评估。0.5mL的等分被加入混合的25μl试验溶液和25μl3H-Oxotremorine(1.0nM，最终浓度)中，并在25℃培育30分钟。非特异性结合用槟榔碱(1μg/mL，最终浓度)作测试物质测定三份。培育之后，样品被加入5mL冰冷的缓冲液并在抽吸下直接倒在玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)上并立即用5ml冰冷的缓冲液洗2次。过滤器上的放射活性通过常规液体闪烁记数测定。特异性结合是总结合减去非特异性结合。
试验物质以2.2mg/ml的浓度溶于10mL水(如果需要在蒸汽浴上加热不超过5分钟)。在计算IC50之前必须获得25-75％的特异性结合抑制。试验值将以IC50(以50％抑制3H-Oxo特异性结合的试验物质的浓度(nM))给出。IC50＝(所用试验物质浓度)×(CX/Co-Cx)nM其中Co是对照分析中的特异性结合，而Cx是试验分析中特异性结合。(计算采取正常质量-作用动力学)。
而且，本发明化合物的药理性质也可通过测定其抑制3HPRZ(pirenzepine，[N-甲基-3H])结合大鼠大脑皮质膜的能力而说明。
Pirenzepine选择性地结合蕈毒胆碱能受体的亚类。历史上此类被命名为M1-位点，而Pirenzpepine敏感位点可能更合适。虽然对M1-位点有选择性，Pirenzepine也与M2-位点相互作用。
除非另外指明，所有有制备在0-4℃进行。新鲜的雄性Wistar大鼠(150-200g)的皮质(0.1-1g)在10ml 20nM Hepes pH7.4中，用Ultra-Turrax均化器均化5-10秒钟。均化器用2×10ml缓冲液冲洗，合并的悬浮液于40000Xg离心15分钟。小球用缓冲液洗三次。在每步中小球如前在3×10ml缓冲液中均化并于40000Xg离心10分钟。
最终的小球在20mM Hepes pH7.4(每g原始组织100mL)中均化并用于结合性能评估。0.5mL的等分被加入混合的20μl试验溶液和25μl3HPRZ(1.0mM，最终浓度)中，并在20℃培育60分钟。非特异性结合用阿托品(1μg/mL，最终浓度)作测试物质测定三份。培育之后，样品被加入5mL冰冷的缓冲液并在抽吸下直接倒在玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)上，并立即用5ml冰冷的缓冲液洗2次。过滤器上的放射活性通过常规液体闪烁记数测定。特异性的结合是总结合减去非特异性结合。
试验物质以0.22mg/ml的浓度溶于10mL水在计算IC50之前必须获得25-75％的特异性结合抑制。试验值将以IC50(以50％抑制3H-PRZ特异性结合的试验物质浓度(nM))给出。IC50＝(所用试验物质浓度)×(Cx/Co-Cx)nM其中Co是对照分析中的特异性结合，而Cx是试验分析中特异性结合。(计算采取正常质量-作用动力学)。
通过试验本发明的一些化合物得到的试验结果列在下表1中。表13H-Oxo3HPRZ化合物IC50，nM IC50，nM1273 865 162 1836 17 327 10.7268 3.1 7.49 11 25106.1 221129 33131.4 3.7141.3 1.9151.6 2.3175.2 8.818101 733351 483523 3336204 2173132 1227123 3702837 253069 192611 37251.8 2.12934 203486 102223 7.42355 182419 193277 45
3H-Oxo3HPRZIC50，nM IC50，nM化合物190.367.5202.6 4214.4 4166.4 2381 1.93913 15401.8 2.54125 194214 9.34329 33447.1 1546＞1000 ＞10004754 234814 27491.8 1.95092 3515125 11252＞1000 4755324 355511 235788 3759104 1026019 14611.1 5.84529 4.66929 20652.3 0.72701.3 0.65711.1 1.15721.9 0.55
Oxo-M Pir化合物IC-50，nM IC-50 nM734.1 6.57424 407565 1289941 70100 873 846101 88 36102 378 187103 107 115104 107 115105 7.9 65.6105 9.5 95.4107 9.6 22.4108 9.1 56.1109 12.358.3110 13.250.4111 38 85112 16 153112 3.6 23114 9.3 43115 19 532116 14 33117 32 238118 7.2 70119 17 124120 11 71121 12 146122 11 45123 42 106124 5.8 54125 36 191126 19 72127 61 373128 6.9 109129 nd nd化合物Oxo-M PirIC-50，nM IC-50 nM131 5.6 46132 11 66133 ＞1000 ＞1000134 55 227135 ＞1000 ＞1000136 2.736.42137 7.392.10138 0.650.47139 230 145142 38 74143 1399637144 12 9146 775 ＞1000147 1.1 1.15148 8 25207 2.4 6149 14 30150 17 36151 20712702152 436 243153 597 205154 11 6.3155 3.4 8.8156 1 0.6160 14 6.3161 6.8 5.3162 179 128164 5.2816.64167 2.8 2.0168 1.0 6.4169 1.0 1.9170 1.5 3.0171 19 27172 5.2 10化合物Oxo-M PirIC-50，nM IC-50 nM173 1.0 1.4174 2.1 12175 0.742.7176 1.3 3.0177 1.1 2.0178 15 61180 4.7 11181 1.1 2.2182 0.6 3.5183 2.6 9.9184 1.2 2.2185 0.762.0186 0.592.8187 2.8 1.6188 12 43189 1.7 3.8190 3.9 2.5191 1.4 9.5192 13 21193 3.7 10194 2.1 4195 4.9 7.5196 5.2 8.8197 2.3 6.9198 31 120199 3.3 5.4200 16 12201 3.7 3.1202 13 31203 3.1 4.3204 59 153205 2.5 3.0206 6.1 5.0这里所用的“nd”指还未测定的值。表II说明几种如本文要求的附加的式I化合物表IIRWr G*R1*R2*R3n m p/q**HS0 het-6 HCH3-1 1 2(C-2) C-3Cl S1 het-5 CH3H H- - -(C-2) C-3Br O2 het-6 CH2OHH -1 1 2(C-3) C-2NH2O1 het-4 CH2COCH3H H- 1 1(C-3) C-4NHC2H5S0 het-3(uns)CH＝CH2CH3CH 1 2 0(C-3) C-4 C-2NCH3CH3O0 het-7(uns)C2H3(CH2OH)CH3H C2H5- 2 1(C-3) C-5-NHCH3S0 het-1 CH3H CH3- - -(C-3) C-2-Br O1 het-2(sat)H H C2H5- - -(C-4)-I O2 het-6 H C6H13- 2 0 1(C-4)C-3-OCH3S0 het-1 CHCl H H - - -(C-3) C-3-SC2H5S1 het-2(uns)CHNH2CHBrCH3- - -(C-3) C-2 C-4-SOCH＝CH2S0 het-3(sat)CHC(O)OH HCH＝CH20 2 2(C-4) C-3环己基S1 het-4 CH3CH3H - 1 1(C-4) C-4 C-5环戊基甲基O0 het-6 C≡C2H3H - 0 2 1(C-5) C-4-S-环丁基S2 het-7(sat)CH3C2H5H - 1 0(C-4) C-3 C-6R WrG*R1*R2*R3n m p/q**-O-环丙基乙基 O0het-5 H H H - - -(C-3)OC2H5(CH3)Cl S1het-7(uns) OC2H5H H H - 0 2(C-5) C-4
*如表I中所用的，每个化合物描述的第二行中的C-数字指在环上连接点的指点变数。
**如表I中所用的，p/q栏指对指定的G的合适变量的值。例如当G是het-7时，p/q栏提供q值。
本发明的化合物在较宽的剂量范围内有效，例如，在治疗成年人时，剂量为每天约0.05至100mg，优选地约0.1至100mg，最优选的剂量是每天约0.1mg至70mg。在选择患有由蕈毒胆碱能系机能失调引起的中枢神经系统疾病的患者的方式方面，经常需要以每天20至70mg的剂量开始，而当病情得到控制后，将剂量减低至每天0.1至10mg。确切的剂量将取决于给药的方式，被给药的剂型，被治疗的主体和被治疗的主体的体重，主管医生或开处方者的选择和经验。
给药途径可以是选择能有效地将活性化合物传送到适当的或所需的作用部位的途径，如口服或非肠道的例如直肠的，经皮的，depot，皮下的，静脉内，肌内或鼻道的，口服途径是优选的。
典型的组合物包括式I化合物或其药用酸加成盐，与药用赋形剂，它可以是载体，或稀剂或被载体稀释，或包在载体内，载体可以是胶囊，香囊，纸，或其它容器。在制造组合物时，可用药物组合物制备的常规技术。例如，活性化合物通常与载体混合，或用载体稀释，或包在载体内，可以是安瓿，胶囊，香囊，纸或其它容器。当载体作为稀释剂时，它可以是固体，半固体，或液体物质，它可作为载体，赋形剂，或活性化合物的介质。活性化合物可被吸附在粒状固体包容物例如在香囊中。一些合适载体的例子有水，盐溶液，醇类，聚乙二醇，多羟基乙氧基化的蓖麻油，明胶，乳糖，直链淀粉，硬脂酸镁，滑石，硅酸，脂肪酸-单甘油酯和甘油二酯，季戊四醇脂肪酸酯，羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。制剂也可包括湿润剂，乳化或悬浮剂，防腐剂，甜味剂，或调味剂。本发明的制剂被配制成提供快速，持久，或缓释活性成分(在用本专业公知的方法给病人用药之后)。
药物制剂可被用来灭菌且如果需要，与辅助剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲剂和/或调色物等混合，它们不损害与活性化合物反应。
对于非胃肠给药，特别适合的是注射用溶液或悬浮液，优选地是溶于多羟基化的蓖麻油中的活性化合物的含水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂，糖衣药丸，或胶囊特别适于口服使用。对于片剂，糖衣药丸，或胶囊优选的载体包括乳糖，谷物淀粉，和/或马铃薯淀粉。糖浆或酏剂可被用于甜味载体可被使用的情况。
一般地，化合物以每单位剂量含约0.1至约100mg单位形式分散于药用载体中。
本发明化合物适于对动物给药。这类动物包括驯养动物，例如家畜，实验室动物，和家庭宠物，和非驯养动物和野生动物。更优选地，动物是背椎动物。最优选地，本发明化合物将对哺乳动物给药。特别优选的是，动物是驯养的哺乳动物或人类。最优选的哺乳动物是人类。为此目的，本发明化合物可能以喂养添加剂给药。
为了更充分地说明本发明的操作，下列制剂例被提供。这些例子只是说明性的，而不在任何意义上限制本发明的范围。
制剂1适合用于此方法的典型片剂可用常规技术制备并含有每片的量重量浓度(％)(±)-内-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]-辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑5.0mg 4.7Lactosum 67.8mg Ph.Eur. 64.2Avicel_31.4mg 29.8Amberlite_1.0mg 1.0硬脂酸镁 0.25mg 0.3105.45mg100制剂2用下列成分制备硬胶囊每片的量重量浓度(％)(±)-外-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑0.1mg 0.05干燥的淀粉 200mg 95.2硬脂酸镁 10mg4.8210.1mg 100将上述成分混合并以210.1mg的量装入硬胶囊中。
制剂3如下每5ml剂量含1mg的药剂每5ml悬浮剂的量(±)-3-(3-苯基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液 0.1ml调味剂 q.v调色剂 q.v水 q.s至5ml将药过45目US筛再与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成滑润的膏状物。苯甲酸溶液，调味剂和调色剂用部分水稀释并在搅拌下加入到膏状物中。然后加入足量水产生所需的体积。
本发明的中间体和方法可用于制备具有有益的蕈毒胆碱能受体活性的化合物。本发明化合物具有这类有用的蕈毒胆碱能受体活性。本发明范围内的某些化合物和条件是优选的。下列条件，发明方案，和列在表中的化合物特征可独立地结合产生多种优选的化合物和方法条件。下面列出的本发明方案不在任何程度上限制本发明的范围。一些式I化合物的优选特征是A)W为O；B)r为1或2；C)G选自het-1和het-5D)G是未饱和的；E)G是het-4；F)G是具有7个环碳原子和氮原子的氮杂双环；G)G是het-6；H)r是0；I)R选自卤素，-OR5Y，-SR5Y，-OR5ZY，SR5ZY，-OR5ZR4，-SR5ZR4，；-OR4和-SR4；J)W为S；K)m为1；L)n为1；M)p为2；N)V为O或S；O)G为het-2；P)G选自下列杂环 其中连接-(CH2)r-W-基团的点如所标明的Q)G基团选自 R)G不是氮杂双环；S)G为het-3；T)R不是其中R4为C1-C3烷基的OR4；U)R4为C4-C15烷基；V)G为氮杂环或氮杂双环基；W)R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y是5或6员杂环，它含1-4个N，O或S原子或其结合；R4为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；
特别优选的式I化合物具有A-E的特征；A，G，H，M的特征；G-O的特征；A，H，R；B，I，J；J，K，S；A，K，Q；J，P，L；或F，G-J，M的特征。
本发明方法和中间体的某些优选的特征是A)W为0；B)R15和R16各不为氢；C)R10，R11和R12为甲基；D)R选自苯基，苄氧羰基，-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，-SOR4，C3-10环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10环烷基，和-Z-C4-12-(环烷基烷基)其中Z是氧或硫，R5是C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y是5或6员杂环；它含有1-4个N，O，S原子或其结合；R4为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；E)R选自卤素，-OR4，和-SR4；F)G是有6个环碳原子和1个氮原子的氮杂双环；G)R15和R16选自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)；H)R18为R4SO2；I)W为S；J)R选自-OR，-SR，和I；K)R17为烷基或R19取代的烷基；L)W′为S或SO2；M)当化合物为式V时，R18为R4SO2，Br或I；N)R不是其中R4为C1-C3烷基的OR4；O)R4为C4-C15烷基；P)G为氮杂环或氮杂双环基；Q)R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5；其中Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，Y为含一至四个N，O或S原子或其结合的5或6员杂环基，R4为C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基；本发明的中间体和方法特别优选的特征是A-F，特征B，C，E；特征H，J，K；K，L，M；特征B-F，I。
本发明将参考下列实施例更详细地叙述，提供这些例子是说明性的目的，而不在任何意义上限制本发明的范围。
实施例13-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑氰(36g，0.69mol)被鼓入乙醚(250ml)中保持在-10℃。往溶液中滴加二乙胺(3ml)，接着以温度不超过-5℃的速度滴加1-丁硫醇(47ml，0.64mol)。反应保持低于0℃5小时，然后室温搅拌过夜。从反应中蒸除乙醚直到锅温达到50℃。反应被冷却至室温然后滴加到一氯化硫(55ml，0.688mol)的DMF(50ml)溶液中，将其冷却至5℃。除去冷浴将反应搅拌过夜。反应在冰-水浴中冷却，过量的一氯化硫通过小心地加入H2O而破坏同时保持温度低于40℃，液体从半固体硫沉淀中倾析，硫残渣用己烷研制。含水部分用己烷(3×)萃取，合并的萃取液和研制液用水，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。残余物在2mm Hg蒸馏，给出黄色液体(24.6g)，b.p.105-110℃(化合物1)。
实施例23-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑过硫酸氢钾制剂(12g，0.0195mol)水(60ml)溶液在剧烈搅拌下滴加3-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑(2.1g，0.01mol)的THF(30ml)溶液。24小时之后，蒸发THF，残余物用乙醚(3×)萃取。萃取液用水洗，干燥，蒸发溶剂给出清亮液体。径向色谱用30％EtOAc/己烷洗脱，给出无色液体(2.3g)。(化合物2)。
实施例33-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑氰(36g，0.69mol)被鼓入乙醚(250ml)中保持在-10℃。往溶液中滴加二乙胺(3ml)接着以使温度不超过-5℃的速度滴加乙硫醇(47ml，0.64mol)。反应保持低于0℃5小时，然后室温搅拌过夜。从反应中蒸除乙醚直到锅温达到50℃。反应被冷却至室温然后滴加到一氯化硫(125ml，1.56mol)的DMF(150ml)溶液中，将其冷却至5℃。除去冷浴将反应搅拌过夜，反应在乙醇-冰浴中冷却，过量的一氯化硫通过小心地加入H2O而破坏，同时保持温度低于35℃。液体从半固体硫沉淀中倾析，硫残渣用己烷研制。含水部分用己烷(3×)萃取，合并的萃取液和研制液用水，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥，蒸发溶剂。褐色液体残余物在3mmHg下蒸馏，给出黄色液体(80.2g)，b.p.91-96℃(化合物3)。
实施例43-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑过硫氢钾制剂(84g，0.137mol)水(400ml)溶液在快速搅拌下滴加3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑(12.2g，0.067mol)的THF(200ml)溶液。搅拌过夜之后，蒸发THF，残余物用乙醚(3x)萃取。萃取液用水，NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥，蒸发溶剂，给出清亮液体(13.6g)。(化合物4)。
实施例5(±)-3-甲氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氯杂双环[2.2.2]辛-3-醇(1.36g，0.0104mol)的THF(20ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷(7.4ml，0.0118mol)处理。往此溶液中加入3-甲氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.08g，0.0107mol)的THF(40ml)溶液，反应加热至40℃2小时，然后在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取，水溶液被调成碱性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，剩余物通过径向色谱(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)纯化给出清亮油状物。油状物的HCl盐(0.85克)从MeOH-EtOAc中结晶，m.p.197-198℃。(化合物5)。
实施例6(±)-3-乙氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷(3.7ml，0.059mol)处理，往此溶液中加入3-乙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0048mol)的THF(12ml)溶液，反应加热至60℃5小时，蒸发溶剂，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(0.47克)从2-丙醇中结晶，m.p.212-213℃。(化合物6)。
实施例7(±)-3-丙氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(1.1g，0.0087mol)的THF(75ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷(5.0ml，0.008mol)处理，往此溶液中加入3-丙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.3g，0.0059mol)的THF(15ml)溶液，反应加热至60℃4小时，蒸发溶剂，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(0.59克)从2-丙醇中结晶，m.p.218-219℃。(化合物7)。
实施例8(±)-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(2.2g，0.0168mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(10.8ml，0.0173mol)处理，往此溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.98g，0.084mol)的THF(25ml)溶液，反应加热至52℃3.5小时，蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用EtOAc萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(2.0克)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶，m.p.204-205℃-(化合物8)。
实施例9(±)-3-戊氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(3.7ml，0.0059mol)处理，往此溶液中加入3-戊氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.0g，0.004mol)的THF(10ml)溶液，反应加热至60℃4小时，蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(0.75克)从EtOAc中结晶，m.p.171-172℃。(化合物9)。
实施例10(±)-3-己氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(2.2g，0.0168mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(10.8ml，0.0173mol)处理，往此溶液中加入3-己氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.2g，0.004mol)的THF(25ml)溶液，反应加热至52℃3.5小时，蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(1.76克从EtOAc中结晶，m.p.165-166℃。(化合物10)。实施例11(±)-3-(4-甲基戊氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.75g，0.0059mol)的THF(50ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(3.7ml，0.0059mol)处理，往此溶液中加入3-(4-甲基戊氧基)-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.0045mol)的THF(10ml)溶液，反应加热至回流6小时，蒸发溶剂，剩余物用1N HCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂给出清亮油状物。油状物的HCl盐(1.1克)从EtOAc中结晶，m.p.179-180℃。(化合物11)。
实施例12(±)-3-氯-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(1.1g，0.0084mo1)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(5.4ml，0.0086mol)处理，此溶液以温度不超过32℃的速度滴加到3-氯-4-丁基磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.1g，0.0086mol)的THF(15ml)溶液中，搅拌3天后，反应用水(10ml)处理，用乙醚(100ml)稀释，用1N HCl(25ml)萃取，水溶液用乙醚洗，调成碱性，并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸发溶剂，剩余物通过径向色谱(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)纯化给出草色油状物(1.1g)。草酸盐(0.39g)从MeOH-EtOAc中结晶，m.p.154-156℃。(化合物12)。
(±)-3-氯-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑的另一合成方法。
1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(1.2g，0.0092mol)的THF(25ml)溶液滴加1.6M正丁基锂己烷溶液(5.9ml，0.0095mol)处理，将此溶液冷却至-8℃。滴加3-氯-4-乙基磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(15ml)溶液。15分钟后，除去冷浴并将反应搅拌过夜。反应用水(10m1)处理，用乙醚(100ml)稀释，并用1N HCl(25ml)萃取。水溶液用乙醚洗，调成碱性，并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸发溶剂给出褐色液体(1.05g)粗产物(化合物12)。
(±)-3-氯-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑的另一合成方法。
1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(12.7g，0.1mol)，三乙胺(0.3ml)，和CHCl3(150ml)被冷却到5℃，氰(7.25g，0.139mol)被鼓入混合物中。反应再搅拌一小时然后使其变成室温过夜。蒸发溶剂，剩余物溶于DMF(20ml)中，溶液被滴加到S2Cl2(47.3g，0.35mol)的DMF(30ml)溶液中，将其在冰-水浴中冷却。滴加后，除去冷浴，反应升温至32℃5小时之后，反应冷却，过量的S2Cl2通过小心加入水而破坏，反应用更多的水(300ml)稀释，含水溶液从硫残留物中倾析。硫残留物用水研制，合并的水溶液蒸发至小体积(150ml)。溶液用乙醚洗，然后用50％NaOH调至碱性，同时保持温度低于30℃。混合物用CHCl3萃取，萃取液干燥，溶剂彻底蒸发。残渣悬浮于乙醚中，干燥，过滤并蒸发溶剂给出化合物12(18.1g)，黄色油状物(慢慢固化)。
实施例13(±)-3-丙硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.67g，0.0068mol)的DMF(25ml)溶液用新磨细的片状Na2S-9H2O(1.8g，0.0075mol)分批处理。40分钟后，1-溴丙烷(1.25g，0.010mol)被加入，反应搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸发溶剂给出草色液体。HCl盐(1.28克)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶，m.p.174-176℃。(化合物13)。
实施例14(±)-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.8g，0.0073mol)的DMF(25ml)溶液用新磨细的片状Na2S-9H2O(1.94g，0.0081mol)分批处理。1时后，1-碘丁烷(2g，0.011mo1)被加入，反应搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸发溶剂给出草色液体。HCl盐(1.82克)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶，m.p.151-153℃。(化合物14)。
实施例15(±)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑粗化合物12(1.67g，0.0068mol)的DMF(25ml)溶液用新磨细的片状Na2S-9H2O(1.8g，0.0075mol)分批处理。1小时后，1-溴戊烷(1.53g，0.010mol)被加入，反应搅拌过夜。蒸发溶剂，剩余物用1NHCl酸化，混合物用乙醚萃取。水溶液被调成碱性并用乙醚萃取。萃取液干燥，蒸发溶剂给出草色液体。HCl盐(1.07克)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶，m.p.186-187℃。(化合物15)。
实施例16(S)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(2.0g，0.0157mol)的THF(40ml)溶液冷却到10℃，同时滴加1.6M正丁基锂的己烷(10ml，0.016mol)液，将所得混合物用3-氯-乙磺酰-1，2，5-噻二唑(3.34g，0.0157mol)的THF液(25ml)处理，并搅拌16小时。反应物用H2O(10ml)，乙醚(170ml)处理，并用1N HCl(43ml)提取。水相用乙醚洗涤，使呈碱性，并用乙醚提取。将提取液干燥并蒸发溶剂得到油状物(1.7g)。将该油状物溶于DMF(25ml)，用新鲜磨碎薄片Na2S-9H2O(1.83g0.0076mol)分批处理并加热(40℃)。1.25小时之后加入1-溴戊烷(1.58g0.0105mol)，将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，用1NHCl酸化残留物，用乙醚提取该混合物，将水相调到呈碱性，再用乙醚提取，干燥提取液，蒸发溶剂，得到淡黄色液体，将其用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4oH-CHCl3洗脱)提纯。用CHCl3-EtOAc-乙醚将其HCl盐(0.87g)结晶出。m.p.194-195℃，[α]D-25.41℃(EtOH)(化合物16)。
实施例17(±)-3-己硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12的粗产物(1.8g，0.0073mol)在DMF(25ml)中的溶液分批用新磨薄片状Na2S-9H2O(1.94g0.0081mol)处理。一小时之后，加入1-碘代己烷(2.3g，0.011mol)，将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取物，并蒸出溶剂，得到浅黄色液体。该HCl盐(1.0g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出，m.p.165-167℃(化合物17)。
实施例18(±)-3-(3，3-二甲基丁硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(1.05g，0.0043mol)的DMF(25ml)溶液分批用新鲜磨碎薄片状Na2S-9H2O(1.24g，0.0051mol)处理。1小时之后，加入1-溴-3，3-二甲基丁烷(1.18g，0.007mol)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性并再用乙醚提取。干燥提取液并蒸发溶剂，得到浅黄色液体。该HCl盐(0.41g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.189-190℃(化合物18)。
实施例19(±)-3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12的粗产物(1.0g，0.0041mol)的DMF(25ml)溶液分批用新鲜磨碎薄片状Na2S-9H2O(1.1g0.0045mol)处理。一小时之后，加入1-氧-2-(2-噻吩基硫基)乙烷(1.1g，0.0062mol)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物用1N HCl酸化，再用乙醚提取混合物。将水相调到碱性，用乙醚提取。干燥提取物，蒸发溶剂。用闪色谱提纯残留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)得到液体。将该HCl盐(0.88g)从乙醚中结晶出。m.p.179.5-181℃(化合物19)。
实施例20(±)(2，2，3，3，3-五氟丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12的粗产物(0.5g，0.002mol)的DMF(15ml)分批用新磨碎薄片状Na2S-9H2O(0.53g，0.0022mol)处理，一小时之后，加入1-甲磺酰氧基-2，2，3，3，3-五氟丙烷(0.003mol)，并将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水层调至碱性，再用乙醚提取。将提取物干燥，蒸发溶剂，用闪色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯残留物得到液体。该HCl盐(0.016g)从乙醚中结晶出，m.p.138-140℃(化合物20)。
实施例21(±)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]-辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将粗产化合物12(0.6g，0.0024mol)的DMF(15ml)溶液分批用新鲜磨碎薄片状Na2S-9H2O(0.6g，0.0027mol)处理。一小时之后，将1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷(0.6g，0.0036mol)加入，并搅拌反应物过夜。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用甲醚提取混合物，将水相调至碱性，再用乙醚提取。将提取物干燥，蒸出溶剂，用闪蒸色谱提纯残留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)得到液体。该HCl盐(0.16g)从EtOH-EtOAc中结晶出，m.p.194°-196℃(化合物21)。
实施例22(±)-3-丁硫基-4-((1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑将3-羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.4g，0.01mol)的THF(30ml)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(6.5ml，0.0104mol)液处理。将混合物冷却至10℃，并滴加入3-氮-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.21g，0.0104mol)的THF(10ml)溶液，撤去冷却器，将反应物搅拌过夜。用水处理反应物，用乙醚稀释，并用1N HCl(25ml)提取。用乙醚洗涤经酸化的提取液，使呈碱性，再用乙醚提取。将提取物干燥、蒸发溶剂、得到橙色液体(1.82g)。将液体溶解在DMF(32ml)中，用新磨碎薄片状Na2S-9H2O(2.5g，0.0104mol)分若干份处理。55分钟之后，用1-碘代丁烷(2.6g，0.014mo1)处理反应物，保温44℃过夜。蒸发溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用EtOAc-乙醚(11)提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提纯。干燥该醚液、蒸发溶剂，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)将残留物提取，得到液态物。将该HCl盐(0.84g)从EtOAc-乙醚中结晶出，m.p.170-171℃(化合物22)。
实施例23(±)-外-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑和(±)-内-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(1.95g，0.0153mol，参考Sternbach，L.H.；Kaiser，S.J.Amer.Chem.Soc.1952，74，2215-2218)的内/外型混合物的THF(25ml)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(9.6ml，0.0153mol)溶液处理。当混合物冷却至室温时，滴加入3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.96g，0.014mol)的THF(15mol)液，将反应物搅拌过夜。用水处理反应物，用乙醚稀释，并用1N HCl(32ml)提取。将该酸提取液调至碱性，用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶剂，得到橙色液体(1.25g)。将液体溶解在DMF(25ml)中，并用新磨碎薄片状Na2S-9H2O(1.82g，0.0076mol)分若干份处理。40分钟后，加入1-溴代戊烷(1.55g，0.0103mol)，搅拌反应物过夜。蒸发溶剂，酸化残余物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取，干燥提取液、蒸出溶剂。用径向色谱(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提纯残留物，第一洗脱馏份为液态外型异构体，将该HCl盐(0.26g)从EtOAc中结晶出，m.p.159-160℃(化合物23)。下一洗脱馏份为液态内型异构体，将该HCl盐(0.23g)从EtOAc中结晶出，m.p.190-193℃(化合物24)。
实施例24(±)-内-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用冰水浴将(±)-内和(±)外-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-醇(0.5g，0.0044mol)(参考J.Org.Chem.1969，34，3674-3676)的THF(20ml)溶液冷却，并滴加1.6M-正丁基锂的己烷(2.8ml，0.0044mol)液处理之，移去冰浴，加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.4g，0.0059mol)，并将反应物加热至回流6小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，用EtOAc提取，用水洗涤提取液，干燥，并蒸出溶剂，得到清澄油状物、由经相色谱(5％EtOH，0.5％NH4OH，CHCl3)洗脱出标题化合物，为极性较高之二UV活性色谱斑。该标题化合物之HCl盐(0.5g)从加有1/4mole水的EtOAc中结晶出，m.p.161.5-163℃(化合物25)。
实施例25(±)-外-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将从化合物25分离出的混合级份再进行色谱处理(以5％EtOH，0.5％NH4OH，CHCl3洗脱)得到极性较小之UV活性物。该HCl盐(0.036g)从加有1/4mole水的EtOAc中结晶出。m.p.156-157℃(化合物26)。
实施例26(±)-3-丁氧基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑将NaH(0.066g 0.0028mol)的THF(25ml)悬浮液用1-叔丁基氨基甲酰基-3-羟基吡咯烷(0.5g，0.0027mol)处理(参考Syn.Commun15，587)，将反应物于50℃保温30分钟，冷却至室温，加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(0.55g，0.0027mol)的THF(5ml)溶液，将反应物加热至回流2.5小时。蒸出溶剂，用冰水处理残留物，并用乙醚提取混合物。用盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂。残留物溶于乙醚(50ml)，用缓慢的HCl气流处理5分钟，搅拌过夜。用冷水提取反应物，用乙醚洗涤水相，调至碱性，用EtOAc提取，用盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到清彻油状物。该HCl盐(0.42g)从EtOAc中结晶出，m.p.127-128℃(化合物27)。
实施例27(±)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷氧基)1，2，5-噻二唑将1-甲基-3-吡咯烷醇(0.6g，0.0059mo1)的THF(20mol)溶液与1.6M正丁基锂的己烷(3.1ml，0.005mol)液反应，该溶液中再加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.Og，0.0042mol)，混合物加热回流过夜。蒸出溶剂，用冷1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，用EtOAc提取，用水洗涤提取液。干燥提取液，蒸出溶剂，得到液体物。该HCl盐(0.7g)从EtOAc中结晶出，m.p.157-158℃(化合物28)。
实施例28(±)-3-丁硫基-4-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑用1.6M正丁基锂的己烷(5.9ml，0.0095mol)液处理3-羟基-1-甲基哌啶(1.12g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液。将混合物冷至8℃，滴加3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液进行处理。移去冷却器，搅拌化合物过夜。用水处理混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀释。用乙醚洗涤水相、调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取物，蒸出溶剂得到褐色液体(1.95g)。将该液体溶于DMF(38ml)中，用新鲜磨碎薄片状Na2S-9H2O(2.98g、0.0124mol)分若干份处理。一小时之后，用1-碘代丁烷(3.1g，0.0169mol)处理混合物，搅拌64小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。水相调至碱性，再用乙醚提取，将提取液干燥，蒸出溶剂，得到橙色液体。用径向色谱(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提纯，得到液体物，其HCl盐(1.4g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出，m.p.141-142℃(化合物29)。
实施例293-丁硫基-4-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑将4-羟基-1-甲基哌啶(1.12g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(5.9ml，0.0095mol)液处理，将混合物冷却至8℃，滴加3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液进行处理。移去冷却器，搅拌反应物过夜。用水处理混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀释。用乙醚洗涤水相，调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂得到褐色液体(1.52g)。该液体溶于DMF(30ml)中，用新磨碎薄片状Na2S-9H2O(2.32g，0.0097mol)分批处理。50分钟之后，用1-碘代丁烷(2.4g，0.013mol)处理混合物，搅拌63小时。蒸出溶剂，用稀HCl酸化残留物，用乙醚提取该混合物。水相调至碱性，再用甲醚提取，将提取液干燥，蒸出溶剂，得到1.3g液体物。该HCl盐(1.3g)从EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.140-142℃(化合物30)。
实施例30(S)-3-丁氧基-4-(1-甲基-2-吡咯烷基甲氧基)-1，2，5-噻二唑将(S)-1-甲基-2-吡咯烷基甲醇(0.86，0.0075mol)的THF(20ml)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(4.7ml，0.0075mol)液处理。该溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.005mol)，反应物加热回流6.5小时。蒸出溶剂、用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用EtOAc提取，用水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到液体物。该HCl盐(0.72g)从EtOAc中结晶出。m.p.115-116℃(化合物31)。
实施例31(S)-3-丁氧基-4-(2-吡咯烷基甲氧基)-1，2，5-噻二唑将(S)-1-丁氧羰基-2-吡咯烷甲醇(1.21g，0.006mol)的THF(5ml)溶液加入到油中的60％NaH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)悬浮液中。1小时之后，混合物加热至慢慢回流1小时。该溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰-1，2，5-噻二唑(1g，0.0042mol)，将该反应物加热回流过夜。蒸出溶剂，用冷水处理残留物，用EtOAc提取混合物，将提取液干燥，并用干燥的HCl干气流处理3分钟。再过一小时之后，蒸出溶剂，用冷水处理残余物。用乙醚提取混合物。水相调至碱性，再用EtOAc提取。两次以提取液均用水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到液体物。该HCl盐(0.72g)从EtOAc中结晶出。m.p.99-100℃(化合物32)。
实施例323-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑将2-二甲基氨基乙醇(0.67g，0.0075mol)的THF(20ml)溶液用1.6M正丁基锂的己烷(4.7ml，0.0075mol)液处理。该溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.005mol)，并将反应物加热回流6小时。蒸出溶剂，用1N冷HCl酸化残余物，并用乙醚提取混合物，将水相调至碱性，再用EtOAc提取。用水洗涤上述两提取物，干燥，蒸出溶剂，得到清彻油状物。该HCl盐(0.94g)从EtOAc中重结晶出，得到白色固体物。m.p.97-98℃(化合物33)。
实施例333-丁硫基-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑将2-二乙基氨基乙醇(1.11g，0.0095mol)的THF(25ml)溶液，用1.6M正丁基锂的己烷(5.9ml，0.0095mol)处理。将混合物冷至8℃，滴加3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.83g，0.0086mol)的THF(20ml)液处理。移去冷却器，搅拌反应物过夜。用水处理该混合物，用1N HCl酸化，用乙醚稀释，用乙酸洗涤水层、调至碱性，并用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，得到褐色液体物(1.6g)。将该液体溶于DMF(30ml)中，并用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(2.43g，0.010mol)，分若干份处理。50分钟之后，用1-碘代丁烷(2.52g，0.0137mol)处理该混合物，并搅拌46小时。蒸出溶剂，用稀HCl酸化残留物，再用乙醚提取该混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取，干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯残留物，得到液体产物。该HCl盐(1.15g)从EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.95-97℃(化合物34)。
实施例343-丁氧基-4-(2-(三甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑将化合物33(来自0.5g，0.0018mol HCl盐)的EtOAc(30ml)溶液与CH3I(0.3ml)反应，搅拌过夜，收集沉淀，用EtOAc洗涤，并干燥，得到白色固体物(0.64g)。m.p.137-138℃(化合物35)。
实施例353-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑将2-二甲基氨基乙硫醇盐酸盐(0.57g，0.004mol)的THF(25ml)悬浮液，用1.6M正丁基锂的己烷(5ml，0.008mol)液处理。该溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(0.71g，O.003mol)，并将反应物加热回流2小时，接着于室温搅拌过夜。蒸出溶剂，用1N冷HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，并以乙醚提取。用水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂。用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯残留物，得到棕黄色液体。该HCl盐(0.22g)从EtOAc中重结晶出，得到白色固体物。m.p.108-109℃(化合物36)。
实施例363-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑将氰气体(34g，0.65mol)鼓泡通入乙醚(250ml)中，维持温度-10℃。溶液中滴加入二乙胺(3ml)，接着滴加1-丙硫醇(57ml，0.63mol)的乙醚(25ml)液，控制滴加速度，以温度不超过-5℃为限。5小时之后，移去冷却器，将反应物搅拌过夜，蒸出乙醚，直至釜温达到50℃。将反应物冷至室温，并滴加入一氯化硫(125ml，1.56mol)的DMF(125ml)溶液(该溶液以冰浴冷却)。除去冷却器，反应物以外热使达35℃，再冷却至30℃以下，然后搅拌过夜。将反应物在EtOH-冰中冷却，过剩之一氯化硫通过加入H2O(200ml)小心分解，此过程中温度不得超过30℃。用己烷提取混合物，用盐水洗提取液，干燥，蒸出溶剂。于1.5mmHg压力下蒸出残留物，得到黄色液体物(98.6g)b.p.84-94℃(化合物37)。
实施例37(R)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(3.0g，0.0236mol)的THF(40ml)溶液冷至10℃，同时滴加1.6M正丁基锂的己烷(15ml，0.024mol)溶液。用3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(5.01g，0.0236mol)的THF(5ml)液处理所得混合物，并搅拌22小时。用水(10ml)，乙醚(170ml)处理反应物，用1N HCl(35ml)提取。用乙醚洗涤水相，调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，得到油状物(2.35g)。将该油状物溶于DMF(35ml)，用新鲜磨碎薄片状Na2S-9H2O(2.53g，0.0105mol)分若干次处理并加热。1.25小时之后，1-溴代戊烷(2.18g，0.0145mol)被加入，并将反应物搅拌(于38℃)过夜。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并以乙醚提取该混合物，水相调至碱性，再以乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，得到浅黄色液体物，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯。该HCl盐(1.68g)从CHCl3-EtOAc中结晶出。m.p.195-196℃，[α]D＝-24.6°(EtOH)(化合物38)
实施例38(±)-3-(4-甲基戊硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12之粗产物(1.65g，0.0067mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(1.83g，0.0076mol)分若干份处理。一小时之后，加入1-溴-4-甲基戊烷(1.73g，0.0105mol)，反应物于40℃搅拌3天。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，再用乙醚提取混合物，水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液并蒸出溶剂，得到浅黄色液体物，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯之。该HCl盐(0.74g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.183-185℃(化合物39)。
实施例39(±)-3-(3-苯基丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(0.9g，0.0037mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2-9H2O(0.97g，0.004mol)分若干份处理。1小时之后，加入1-溴-3-苯基丙烷(1.11g，0.056mol)，将反应物于50℃搅拌17小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，得到浅黄色液体物，用径向色谱提纯(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3洗脱)。该HCl盐(0.42g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.210-212℃(化合物40)。
实施例40(±)-3-(4-氰基苄硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。一小时之后，加入4-氰苄基溴(1.85g，0.094mol)，并将反应物搅拌22小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物，将水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂得到浅黄色液体物，用径向色谱提纯(5％EtOH-O.5％NH4OH-CHCl3洗脱)。该HCl盐(0.12g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.211-213℃(化合物41)。
实施例41(±)-3-(4-氟苄硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。1小时之后，加入4-氟苄基氯(1.37g，0.094mol)，将反应物搅拌22小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，得到浅黄色液体物，用径向色谱提纯(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)。该HCl盐(0.89g)从MeOH-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.236-237℃(化合物42)。
实施例42(±)-3-(2-苯基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。1小时之后，将反应物冷却至-30℃，滴加1-溴-2-苯基乙烷(1.75g，0.095mol)的DMF(22ml)液反应。1小时后除去冷却器，将反应物搅拌22小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂得到浅黄色液体物，用径向色谱提纯(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)。该HCl盐(0.53g)从MeOH-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.181-183℃(化合物43)。
实施例43(±)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(1.15g，0.0047mol)的DMF(25ml)溶液，用新鲜磨碎片状Na2-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。1小时之后，将反应物冷却至-50℃，滴加1-溴-2-苯氧基乙烷(1.90g，0.0095mol)的DMF(22ml)液进行处理。1小时后除去冷却器，搅拌反应物22小时。分两份再加入溴-2-苯氧基乙烷(1.90g，0.0095mol)的DMF(5ml)溶液，同时冷却至-30℃。2小时后蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，并用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，并用CHCl3提取。干燥提取物，蒸出溶剂，得到浅黄色液体物，用径向色谱提纯(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)提纯。该HCl盐(1.29g)从MeOH-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.193-194℃(化合物44)。
实施例44内-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将茛菪醇(1.36g，0.0094mol)的THF(25ml)溶液中，滴加1.6M正丁基锂的己烷(5.9ml，0.00095mol)液处理。该溶液中再加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(2.04g，0.0086mol)的THF(25ml)液，反应物加热40℃19小时。用H2O(40ml)5N HCl(5.5ml)和乙醚(150m1)处理该溶液，分离出水层并调至碱性。用乙醚提取水溶液，干燥提取物，蒸出溶剂，得到清彻油状物，用径向色谱将其提纯(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)，该HCl盐(1.49g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.168-169℃(化合物45)。
实施例45(±)-外-3-丁氧基-4-(6-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-氧))-1，2，5-噻二唑将NaH(0.11g，0.00275mol)的THF(25ml)悬浮液，用(±)-外-6-羟基茛菪酮(1.36g，0.0094mol)处理，并将反应物加热至50℃1小时。向该溶液中加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(0.55g，0.0027mol)，将反应物加热回流2小时。蒸出溶剂，将残留物于冰水中制成悬浮液，酸化，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取，用盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到清彻油状物。用径向色谱(2.5％EtOH-0.25％NH4OH-CHCl3)提纯。该HCl盐(0.325g)从EtOAc中结晶出。m.p.178-179℃(化合物46)。
实施例46(±)-外-3-氯-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑和(±)-内-3-氯-4-(1-氮杂双环[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(13g，0.102mol，参考Sternbach，L.H；Kaiser，S.J.Amer.Chem.Soc.1952，74，2215-2218)的内外型混合物，三乙胺(0.3ml)和CHCl3(100ml)的溶液冷却至3℃，并将氰气体(7.7g，0.148mol)鼓泡通入该溶液中。1小时之后除去冷却器，再将反应物搅拌3小时，蒸出溶剂。将残余物溶解于DMF(30ml)中，滴加入冰水浴中冷却的S2Cl2(47.3g，0.35mol)的DMF(30ml)液中。除去冰浴，将反应物搅拌过夜，再次冷却之后，用水将过剩之S2Cl2小心分解。用水(200ml)稀释该混合物，倾出水液，用水研制该硫残留物。将两次汇集的水溶液蒸至剩少量体积(150ml)，并用己烷提取。将水溶液冷却，用50％NaOH调至碱性，再用CHCl3提取，干燥提取液，彻底蒸干溶剂，残留物于乙醚中制成悬浮液并过滤。蒸出溶剂，得到褐色液体(12.76g)，用径向色谱(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提纯0.8g样品。该外型异构体首先洗脱出，转化成从丙酮中结晶出的HCl盐(0.1g)。m.p.226℃，分解(化合物47)。进一步洗脱出内型异构体，从2-丙醇中结晶出其HCl盐(0.2g)。m.p.199.5-201℃(化合物48)。
实施例47(±)-内型-3-(4-氰基苄硫基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物47和化合物48的粗产混合物(2.39，0.0094mol)之DMF(34ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(3.36g，0.014mol)分若干份处理。2小时之后，将反应物冷却至-30℃，并滴加4-氰基苄基溴(3.7g，0.0189mol)的DMF(34ml)液处理。1.5小时后移去冷却器。用5N NaOH(4ml)处理反应物。蒸出溶剂，残留物溶解在CHCl3和H2O混合物中，将CHCl3提取液分离，并用水洗涤。干燥有机提取液，蒸出溶剂，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-EtOAc)提纯残留物，得到内型异构体。该HCl盐(0.31g)从MeOH-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.250-251℃(化合物49)。
实施例483-丁氧基-4-(3-氮杂环丁氧基)-1，2，5-噻二唑将NaH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)悬浮液用1-叔丁基氨基甲酰基-3-羟基氮杂环丁烷(1.1g，0.006mol)处理，将反应物搅拌1小时，随后加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0042mol)的THF(5ml)液。将该反应物加热回流4小时，蒸出溶剂，用冰水处理残留物，用EtOAc提取混合物。干燥提取物，并用缓慢通入的HCl气流处理3分钟。0.5小时之后，蒸出溶剂，用冰水处理残留物，再用乙醚提取溶液。将水相调至碱性，用EtOAc提取，用盐水洗涤提取物，干燥，并蒸出溶剂，得到清彻油状物。该HCl盐(0.77g)从2-丙醇中结晶出。m.p.167-168.5℃(化合物50)。
实施例493-丁硫基-4-(3-氮杂环丁氧基)-1，2，5-噻二唑将NaH(0.24g，0.006mol)的THF(30ml)悬浮液用1-叔丁基氨基甲酰基-3-羟基氮杂环丁烷(1.6g，0.0092mol)处理，将反应物搅拌1小时。冷却至8℃之后，加入3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.96g，0.0092mol)的THF(5ml)液。将该反应物搅拌30分钟，冷却器移去30分钟，将反应物加热至35℃45分钟。移去加热器，将反应物搅拌过夜。蒸出溶剂，将残留物于冷水中制成悬浮液，用EtOAc提取该混合物，用盐水洗涤提取物，干燥，蒸出溶剂，得到棕褐色液体物(2.98g)。将该液体的DMF(30ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(3.3g，0.0138mol)处理。1小时后，加入1-碘代丁烷(2.1ml)，将反应物搅拌2小时，用冷水稀释，并用乙醚提取。将醚相干燥，蒸出溶剂，将残留物溶于EtOAc中，并用干燥HCl气流处理该溶液5分钟。1小时之后，用冰水处理反应物，并蒸出有机溶剂。用乙醚提取该水溶液，调至碱性，再用EtOAc提取。干燥该EtOAc提取液，蒸出溶剂得到棕褐色液体，由径向色谱(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提纯。该HCl盐(0.41g)从EtOAc中结晶出。m.p.138-139℃(化合物51)。
实施例50(±)-反-3-丁氧基-4-(2-二甲基氨基环戊基氧)-1，2，5-噻二唑将NaH(0.25g，0.006mol)的THF(30ml)的悬浮液用(±)-反-二甲基氨基环戊醇(0.8g，0.006mol)处理，反应物加热回流1小时，接着加入3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.0g，0.0042mol)，继续加热过夜。蒸出溶剂，将残留物于冷水中形成悬浮液，并将混合物酸化。用乙醚提取该溶液，调至碱性，再用EtOAc提取。用盐水洗涤EtOAc提取液，干燥，蒸出溶剂，用径向色谱(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3)提纯残留物。该HCl盐(0.98g)从EtOAc中结晶出来，m.p.148-149℃(化合物52)。
实施例51(±)-丁硫基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑NaH(0.22g，0.009mol)的THF(30ml)悬浮液用(±)-1-叔丁基氨基甲酰基-3-羟基吡咯烷(1.73g，0.0092mol)处理，将反应物加热回流35分钟。冷却至10℃之后，加入3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑(1.96g，0.0092mol)的THF(5ml)液，移去冷却器，反应物加热至35℃16小时。用H2O稀释反应物、加入乙醚，分离乙醚提取液，用水洗涤，干燥，蒸出溶剂，得到棕褐色液体(3.05g)。该液体的DMF(42ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(3.3g.0.0138mol)处理。1小时之后，加入1-碘代丁烷(3.42g，0.0186mol)，于40℃搅拌反应物16小时。蒸出溶剂，用冷水稀释残留物，用乙醚提取混合物。干燥乙醚层，蒸出溶剂，将残留物溶于乙醚中，用干燥HCl气流处理该溶液5分钟。66小时之后用冰水处理反应物，蒸出有机溶剂，用乙醚提取水溶液，调至碱性，再用乙醚提取。干燥该醚提取液，蒸出溶剂，得到棕褐色液体物，用径向色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯。该HCl盐(0.67g)从EtOAc中结晶出。m.p.99-100.5℃(化合物53)。
实施例521-氯-2-(2-硫基-5-三氟甲基噻吩基)乙烷将2-三氟甲基噻吩(1.2g0.0105mol，参见J.Fluorine Chem.1990，46，445-459)的THF(10ml)溶液冷却至-40℃，同时滴加入1.6M正丁基锂的己烷(6.5ml，0.0103mol)液。2小时之后，将反应冷却至-78℃，并加入硫(0.32g，0.01mol)，将反应物搅拌2小时。移去冷却器，此时温度达0℃，用水将反应猝熄并用NaOH稀释。用乙醚提取该混合物，将水相酸化，再用乙醚提取混合物。将最终乙醚提取液干燥，蒸出溶剂，得到2g物质，将其加入KOH(0.6g，0.011mol)N-(丁基)4HSO4(0.3g，0.00lmol)及1-溴-2-氯乙烷(1.4g，0.01mol)在THF(20ml)中的混合物中，反应物于室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，用CH2Cl2提取、干燥提取液，蒸出溶剂。用闪色谱(5％EtOAc-己烷)提纯该残留物，得到液体物(0.42g)(化合物54)。
实施例53(±)-3-(2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物12粗产物(0.37g，0.0015mol)的DMF(8ml)用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(0.41g，0.0017mol)分若干份处理。1小时之后加入1-氯-2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙烷(0.42g，0.0017mol)，将反应物搅拌过夜。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取。将提取液干燥，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)，得到液体物。该草酸盐(0.107g)从2-丙醇中结晶出。m.p.65-69℃(化合物55)。
实施例542-(5-(2-噻吩基)噻吩)硫醇2-(2-噻吩基)噻吩(10g，0.0602mol)的THF(50ml)溶液被冷却至-40℃，同时滴加入l.6M正丁基锂的己烷(37.2ml，0.0595mol)液。2小时之后，将反应物冷却至-78℃，加入硫(1.8g，0.0575mol)，将反应物搅拌2小时。移出冷却器，当温度升达0℃时，用水将反应猝灭，并用NaOH稀释。用乙醚提取混合物，酸化水相，再用乙醚提取混合物。最终醚提取液被干燥，蒸出溶剂得到9.9g物质(化合物56)。
实施例55(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将2-(5-(2-噻吩基)噻吩)硫醇(1.2g，0.0061mol)，叔丁醇钾(0.5g，0.0045mol)及痕量18-冠-6-在THF(90ml)中的混合物搅拌1.5小时。于溶液中加入化合物12(1.0g，0.0041mol)并加热反应物回流过夜。将反应物倾入H2O中，用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶剂。用闪色谱提纯残留物(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)，该草酸盐(0.41g)从丙酮中结晶出。m.p.215℃分解(化合物57)。
实施例561-氯-2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙烷将粗产物2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫醇(3g，0.0152mol)加入到KOH(0.93g，0.0166mol)，N(丁基)4HSO4(0.51g，0.0015mol)及1-溴-2-氯乙烷(2.2g，0.0152mo1)于THF(100ml)中的混合物中，于室温下搅拌反应过夜。将混合物倾入H2O中，并用CH2Cl2提取，干燥提取液，蒸出溶剂，得到所需产物(3.5g)(化合物58)。
实施例57(±)-3-(2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑化合物12粗产物(0.5g，0.002mol)的DMF(10ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(0.55g，0.0023mol)分若干份处理。1小时之后，将1-氯-2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙烷(0.6g，0.0023mol)加入，搅拌反应物过夜。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水溶液调至碱性，再用乙醚提取，干燥提取物，蒸出溶剂，用闪色谱(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3)提纯，得到液体物。该草酸盐(0.43g)从丙酮中结晶出。m.p.102-105℃(化合物59)。
实施例58(±)-3-(2-噻吩基)硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将2-噻吩硫醇(0.42g，0.0036mol)和K2CO3(0.59g，0.0043mol)在DMF(20ml)中的混合物加热至60℃ 3小时。向该溶液中加入化合物12(0.89g，0.0036mol)将反应物加热过夜。将反应物倾入1NHCl(50ml)中，用乙醚提取，将水相调至碱性，再用EtOAc提取该混合物。干燥该EtOAc提取液，蒸发溶剂，用闪色谱提纯该残留物(5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)。该草酸盐(0.095g)从丙酮中结晶出。m.p.133-136℃(化合物60)。
实施例59(±)-3-(3-N-(2-噻唑烷酮基)丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑化合物12的粗产物(0.5g，0.002mol)的DMF(10ml)的溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(0.55g，0.0023mol)分若干份处理。1小时之后，加入1-氯-3-N-(2-噻唑烷酮)丙烷(0.41g，0.0023mol)，将反应物搅拌过夜。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调成碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯该残留物(10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)，得到液体物。该草酸盐(0.148g)从丙酮-乙醚中结晶出。m.p.70-75℃(化合物61)。
实施例60(±)外-甲基-7-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸酯将7-乙酰氧-7-氰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯2.1g(8.4mmol)(J.Org.Chem.1989，54，2893)的25ml乙醇和5ml H2O的溶液在冰浴中冷却。向该混合物中加入2.4g(42mmol)KOH，接着加入0.65g(17mmol)NaBH4。15分钟后，移去冰浴，将反应物搅拌16小时。加入25ml H2O使反应猝灭，于真空浓缩。向残留物中加入2 5ml H2O，每次用50ml EtOAc共三次提取该混合物。将提取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥，并真空蒸发。将残余物用硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)提纯得到1.47g外型7-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯和135mg内型7-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯(化合物62)。
实施例61(±)外-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-甲酸酯将1.47g(8mmol)外型7-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯和0.15g 5％Pd/C于50ml甲醇中，在Parr振荡器上，50PSi压力及室温下将其催化加氢。过滤除去催化剂，接着真空蒸发得到1.43g产物(化合物63)。
实施例62(±)3-丁硫基-4-(外-2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑1.3g(7.1mmol)外型6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-2-甲酸甲酯和0.80g(7.1mmol)叔丁醇钾的20ml THF溶液中加入1.5g(7.1mmol)3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑。于室温将混合物搅拌20小时之后，加入50ml盐水，用每次50ml EtOAc提取该溶液5次。将提取液合并，用NaCl/Na2SO4干燥，真空蒸发，硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)提纯得到1.42g产物(化合物64)。
实施例63(±)3-丁硫基-4-(外-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑将三甲基甲硅烷基碘化物0.70ml(4.9mmol)加入到3-丁硫基-4-(外-2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑的10ml CH2Cl2溶液中。室温下搅拌5小时之后，真空下蒸发溶液。加入10ml饱和NaHCO3，将该溶液每次用2 0ml EtOAc共提取3次。合并提取液，用NaCl/Na2SO4干燥、真空蒸发。残留物用硅胶色谱(10％EtOH，1％NH4OH-CHCl3)提纯，将所得油状物转化成其草酸盐，用EtOH/EtOAc重结晶，得到789mg产物，m.p.148-150℃(化合物65)。
实施例643-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑将1.04g 3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑样品溶解于20ml THF中并加入到50ml反应器中，将混合物冷却至0℃。将10ml二(三甲基甲硅烷基)氨化钠样品的THF(1.0M)液滴加到反应器中。将混合物搅拌(0℃)。当反应达到所需完成程度，即用50ml水使其猝灭。将混合物的pH值用HCl调节到2.0。将混合物搅拌15分钟。用NaOH调节pH＝11。用乙醚提取混合物，合并有机层干燥并过滤。将滤液浓缩至干。用柱色谱将所得产物提纯。产率1.07g(65％)。于3NHCl中将N，N-二(三甲基甲硅烷基)3-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑制成悬浮液，加热至约50℃。将混合物搅拌3小时。用NaOH将pH调到11。用叔丁基甲基醚提取混合物。合并有机相、干燥、过滤并浓缩至干。产率0.43g(45％)(化合物66)。按上述基本方法重复操作直至所需3-氨基-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑产率达82％。
实施例653-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑将0.42g二溴化铜，0.28g亚硝酸异戊酯和6ml乙腈加入到25ml反应器中，将混合物加热至65℃。将该乙腈混合物加入到含0.30g4-氨基-3-丁硫基-1，2，5-噻二唑的4ml乙腈溶液中。将混合物搅拌30分钟(65℃)。将该混合物冷却至室温，用50ml 1N HCl将反应猝灭。合并有机层，干燥，过滤并浓缩至干。产率0.38g(94％)，用柱色谱将所得物提纯，得到0.30g(73％)产物(化合物67)。
使用碘化铜(I)(0.61g)完成基本如上述的方法，得到3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑。产量0.23g(48％)(化合物68)。
实施例66(±)-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(1.6g，0.0143mol)的THF(12ml)溶液用2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(2ml，0.016mol)处理。5分钟之后，加入化合物12(0.75g，0.003mol)，将反应物搅拌2小时，然后加热回流1.5小时，室温搅拌过夜之后，再加热回流1.5小时，蒸出溶剂，将残余物于水中形成悬浮液，用EtOAc提取混合物。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯该残留物(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脱)得到油状物。该盐酸盐从含0.5mol H2O的EtOAc中结晶出，为絮状白色固体(0.43g)，m.p.168.5-169.5℃(化合物69)。
实施例67(±)3-(1-丁硫基)-4-[内-6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑叔丁醇钾(0.62g，0.0055mol)的THF(12ml)溶液用内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.64g，0.005mol)处理，5分钟之后加入3-氯-4-(1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑(1.2g，0.0057mol)。搅拌过夜之后蒸出溶剂，用H2O稀释残留物，酸化，用乙醚提取。将水相调至碱性，用EtOAc提取，干燥提取液，用盐水洗涤、干燥、蒸出溶剂，用径向色谱(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)提纯残留物。该HCl盐从EtOAc中结晶出，得到白色固体(0.68g)，m.p.201-202℃，分解(化合物70)。
实施例68(±)3-(3-苯基丙硫基)-4-[内-6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑将化合物48(0.9g，0.0037mol)的DMF(25ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(0.97g，0.004mol)分若干份处理。2小时后，滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.1g，0.0059mol)进行处理。将反应物搅拌3.25小时，接着再次滴加1-溴-3-苯基丙烷(1.1lg，0.0059mol)的DMF(5ml)液。搅拌过夜之后，蒸出溶剂，将残余物于H2O中配成悬浮液，酸化，用乙醚提取混合物。将水相调成碱性，用CHCl3提取，干燥提取物，蒸出溶剂，用径向色谱(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提纯残留物得到油状物。该HCl盐(0.41g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.178-179℃(化合物72)。
实施例69(±)3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑将化合物12之粗产物(1.15g，0.0047mol)的DMF(20ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。1小时之后，将1-氯-3-(4-氟苯基)丙烷(1.63g，0.0095mol)的DMF(2ml)液滴加入其中，将反应物搅拌2.5天。然后再次用1-氯-3-(4-氟苯基)丙烷(0.815g，0.0047mol)处理，升温至35℃6小时。蒸出溶剂，用1N HCl酸化残留物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，再用乙醚提取。干燥提取液，蒸出溶剂。用径向色谱(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提纯残留物。该HCl盐(0.19g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.189-191℃(化合物73)。
实施例70(±)3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙硫基}-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基]1，2，5-噻二唑将化合物12(1.15g，0.0047mol)的DMF(20ml)溶液用新鲜磨碎片状Na2S-9H2O(1.68g，0.007mol)分若干份处理。2小时之后，将反应物冷却至-35℃，滴加1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(2.53g，0.0095mol)的DMF(30ml)液进行处理，搅拌反应物2小时。移去冷却器，搅拌反应物3.5小时，并再次冷却至-35℃。然后再加1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(1.75g，0.0043mol)的DMF(5ml)液进行处理，移去冷却器，搅拌反应物过夜，再次加入1-溴-3-[4-(三氟甲基)苯基)丙烷(0.75g，0.0028mol)的DMF(5ml)液，继续搅拌1.5小时。蒸发溶剂，将残留物制成水中悬浮液，用乙醚提取混合物。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提纯该残留物。该HCl盐(0.32g)从CHCl3-EtOAc-乙醚中结晶出。m.p.182-184℃(化合物74)。
实施例713-(1-丁氨基)-4-[(+，-)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑将化合物12(1.15g，0.0047mol)和1-丁胺(20ml)的混合物加热回流22小时。蒸出溶剂，残留物于水中配成悬浮液，酸化混合物，用乙醚提取。将水相调成碱性，用EtOAc提取，干燥提取液并蒸发溶剂。用径向色谱(MeOH∶EtOAc∶NH4OH/15∶30∶1)提纯，转化成HCl盐，得到固态部份水合物(0.046g)。m.p.193-195℃(化合物75)。
实施例72丁氧酰亚胺氰将1-丁醇(92ml，1mol)和三乙胺(3ml)的溶液冷却至-8℃，将氰气(58g，1.12mol)慢慢鼓泡通入该溶液，同时保持温度2℃以下。于7mmHg压力下蒸馏该反应混合物，得到清彻液体(119.4g)，b.p.43-49℃(化合物76)。
实施例733-氯-4-丁氧基-1，2，5-噻二唑将DMF(400ml)和一氯化硫(230ml)冷却至5℃，将化合物76(119.4g，0.95mol)滴加进去，控制滴加速度使其温度不超过10℃。移去冷却器，将反应物搅拌过夜。在冰水浴中将反应物冷却，滴加水使过剩之一氯化硫分解，控制其滴加速度使温度不超过30℃。将半固状硫沉淀上之液体倾出，用己烷研制残留硫。水相用己烷(3次)提取，合并提取液。并将研制物用H2O，NaHCO3水溶液、盐水洗涤并干燥，蒸出溶剂。将黄色液体残留物于14mmHg蒸馏得到清彻液体(153g)。b.p.120-125℃(化合物77)。
实施例743-甲硫基-4-丁氧基-1，2，5-噻二唑将化合物77(6g，0.031mol)的DMF(75ml)溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(8g，0.034mol)。1小时之后加入CH3I(3ml，0.048mol)，将反应物搅拌30分钟。将冰水(150ml)加入到反应物中，用己烷(三次)提取混合物。用水(2次)洗涤提取物，干燥，蒸出溶剂，得到清彻液体(6.04g)(化合物78)。
实施例753-甲磺酰基-4-丁氧基-1，2，5-噻二唑将化合物78(3g，0.0147mol)的THF(45ml)液滴加到过硫酸氢钾制剂(18.4g，0.03mol)的水溶液中。搅拌过夜之后，蒸出有机物，用乙醚(3次)提取残留物，用水(2次)洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂。用径向色谱(用50％EtOAc-己烷洗脱)提纯残留物，得到清彻无色液体(2.93g)，放置固化。m.p.39-40℃(化合物79)。
实施例763-甲硫基-4-己氧基-1，2，5-噻二唑将3-氯-4-己氧基-1，2，5-噻二唑(CA 60，2796e，1964)(1.1g，0.005mol)的DMF(30ml)溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(1.5g，0.00625mol)。搅拌过夜之后，加入CH3I(2ml)，并搅拌反应物30分钟。加冰-水(150ml)到反应物中，用乙醚(2次)提取该混合物。用H2O(2次)洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到清彻液体(1.025g)(化合物80)。
实施例773-甲磺酰基-4-己氧基-1，2，5-噻二唑将化合物80(3.4g，0.0147mol)的THF(50ml)液滴加入过硫酸氢钾(18.4g，0.03mol)的H2O(100ml)溶液中。搅拌三天之后，蒸出有机物，用乙醚(3次)提取残留物。用水(2次)洗涤提取物，并干燥，蒸出溶剂。用径向色谱(以50％EtOAc-己烷洗脱)提纯残留物，得到清彻无色液体(3.58g)(化合物81)。
实施例78丙氧酰亚胺氰将1-丙醇(40mi，0.536mo1)和三乙胺(1.5mi)的溶液冷却至-8℃，将氰气(36g，0.69mol)慢慢鼓泡通入该溶液中，同时保持温度2℃以下。于20mmHg蒸馏反应混合物，得到清彻液体(59g)，b.p.63-64℃(化合物82)。
实施例793-氯-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑将DMF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液冷至5℃，将化合物82(59g，0.527mol)滴加进去，并使温度不超过10℃。移去冷却器，搅拌反应物过夜。将反应物在冰-水浴中冷却，滴加H2O使过剩一氯化硫分解，控制滴加速度，使其温度不超过30℃。从半固态硫沉淀中倾出液体物，用己烷研制该硫残留物。而水相用己烷(3次)提取，将提取物合并，用水NaHCO3水溶液，盐水洗涤研制物，干燥，并蒸出溶剂。于15mmHg蒸馏黄色液体残渣，得到清彻液体(79.9g)。b.p.103-106℃(化合物83)。
实施例803-甲硫基-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑将化合物83(11.1g，0.062mol)的DMF(150ml)溶液快速搅拌，同时将磨碎片状Na2S-9H2O(16.4g，0.0 68mol)加入。1小时之后，加入CH3I(6ml，O.096mol)，将反应物搅拌30分钟。加入冰-水(300ml)到反应物中，用己烷提取该混合物(3次)。用水(2次)洗涤提取物，干燥，并蒸出溶剂，得到清彻液体(11.02g)(化合物84)。
实施例813-甲磺酰基-4-丙氧基-1，2，5-噻二唑将化合物84(3g，0.0158mol)的THF(50ml)液滴加到过硫酸氢钾(20g，0.0325mol)的H2O(100ml)溶液中。搅拌过夜之后蒸出有机物，并用乙醚(3次)提取残留物，用H2O(2次)洗涤该提取液，干燥，并蒸出溶剂，得到无色油状物。用径向色谱(以40％EtOAc-己烷洗脱)提纯该残留物，得到清彻无色液体(3.09g)，放置固化。将其用己烷重结晶，得到白色固体。m.p.30-31℃(化合物85)。
实施例82甲氧酰亚胺氰将甲醇(25ml，0.618mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷至-8℃，将氰气(38g，0.73mol)鼓泡慢慢通入该溶液中，同时维持温度于2℃以下，然后于45mmHg压力下蒸馏该混合物得到清彻液体(51g)b.p.48-53℃(化合物86)。
实施例833-氯-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑将DMF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液冷至5℃，将化合物86(51g，0.607mol)滴加进去，控制其滴加速度，使温度不超过15℃。移去冷却器，将反应物搅拌过夜。将反应于冰-水浴中冷却，滴加入H2O使过剩之一氯化硫分解，其滴加速度以温度不超过30℃为限。用水(350ml)进一步稀释该溶液，采用蒸汽蒸馏，至几乎整个蒸馏物变成均相。用己烷(3次)提取蒸馏物，将提取液合并，用水，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥并蒸出溶剂，直至体积为200ml为止。将混合物趁热过滤，冷却，得到白色晶体(53g)(化合物87)。
实施例843-甲硫基-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑将化合物87(9.4g，0.0623mol)于DMF(150ml)中的溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(16.4g，0.068mol)。1小时之后，加入CH3I(6ml，0.096mol)，将反应物搅拌30分钟，加入冰-水(300ml)于反应物中，用己烷提取混合物三次。用水(2次)洗涤该提取液，干燥，小心蒸出溶剂，得到清彻液体(4.4g)(化合物88)。
实施例853-甲磺酰基-4-甲氧基-1，2，5-噻二唑将化合物88(4.4g，0.027mol)的THF(80ml)液滴加入过硫酸氢钾(34g，0.0552mol)的H2O(170ml)溶液中，5小时之后，蒸出有机物，用乙醚(3次)提取残留物，用水洗涤提取液2次，干燥，蒸出溶剂，得到絮状白色固体。用乙醚重结晶，得到白色固体(2.76g)。m.p.110.5-111.5℃(化合物89)。
实施例863-氯-4-戊氧基-1，2，5-噻二唑将1-戊醇(60ml，0.55mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷却至-8℃，将氰气(36g，0.69mol)慢慢鼓泡通入该溶液中，同时保持温度在2℃以下。再将反应物搅拌1小时(-5℃)，然后滴加到冷却到5℃的DMF(180ml)和一氯化硫(120ml，1.5mol)的溶液中去，同时保持该DMF溶液温度低于10℃。移去冷却器，将反应物搅拌过夜。将反应物在冰-水浴中冷却，滴加水使过剩之一氯化硫分解，控制滴加速度，使温度不超过30℃。从半固态硫沉淀中倾出液体，用己烷研制硫残留物。用己烷(3次)提取水相，合并的提取液及研制物用水，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥并蒸出溶剂。于9mmHg蒸馏该黄色液体残留物，得到清彻液体(92.7g)。b.p.129-135℃(化合物90)。
实施例873-甲硫基-4-戊氧基-1，2，5-噻二唑将化合物90(12.8g，0.06mol)的DMF(150ml)溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(16.4g，0.068mol)。1小时之后，将CH3I(6ml、0.096mol)加入，将反应物搅拌30分钟。向反应物中加入冰-水(300ml)，用己烷提取混合物3次。用H2O洗涤提取液二次，干燥，蒸出溶剂，得到清彻液体(12.6g)(化合物91)。
实施例883-甲磺酰基-4-戊氧基-1，2，5-噻二唑将化合物91(12.4g，0.0569mol)的THF(180ml)液滴加到过硫酸氢钾(72g，0.117mol)的H2O(350ml)溶液中。搅拌过夜之后，蒸出有机物，用乙醚(3次)提取残留物。用H2O洗涤提取物二次，干燥并蒸出溶剂，得到无色油状物。用闪色谱(以40％EtOAc-己烷洗脱)提纯该残留物，得到清彻无色液体物(13g)(化合物92)。
实施例893-氯-4-乙氧基-1，2，5-噻二唑将乙醇(60ml，1.02mol)和三乙胺(1.5ml)的溶液冷却至-8℃，将氰气(59g，1.13mol)慢慢鼓泡通入该溶液中，同时保持温度在2℃以下。然后将该反应物滴加到冷却到5℃的DMF(275ml)和一氯化硫(225ml，2.81mol)的溶液中，并保持DMF溶液温度在10℃以下。移去冷却器，将反应物搅拌过夜，在冰-水浴中将反应物冷却，滴加水使过剩之一氯化硫分解，滴加速要使其温度不超过30℃。再加入另外的水(400ml)，将反应物内通蒸汽蒸馏，直至蒸馏物几乎变为均相为止。用己烷(3次)提取该蒸馏物，用水，NaHCO3水溶液，盐水洗涤该合并的提取物干燥，小心蒸出溶剂。于21mmHg蒸馏该液体残留物，得到清彻液体(154.3g)。b.p.88-93℃(化合物93)。
实施例903-甲硫基-4-乙氧基-1，2，5-噻二唑将化合物93(16.5g，0.1mol)的DMF(250ml)溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(27g，0.113mol)。1小时之后，加入CH3I(9.5ml，0.153mol)，将反应物搅拌1小时，并于其中加入冰-水(400ml)，用己烷提取该混合物三次。用水(二次)洗涤该提取液，蒸出溶剂，得到清彻液体(12.5g)(化合物94)。
实施例913-甲磺酰基-4-乙氧基-1，2，5-噻二唑将化合物19(12.5g，0.071mol)的THF(220ml)溶液滴加到过硫酸氢钾(90g，0.146mol)的水(435ml)溶液中。搅拌过夜之后，蒸出有机物，用乙醚(3次)提取该残余物，用水洗涤提取液二次，干燥，蒸出溶剂，得到白色固体。从乙醚中进行重结晶，得到白色固体物(9.9g)。m.p.94-95℃(化合物95)。
实施例923-氯-4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑将4-甲基戊-1-醇(25ml，0.245mol)和三乙胺(1ml)的溶液冷却至-8℃，将氰气(14g，0.27mol)慢慢鼓泡通入到该溶液中，同时保持温度在2℃以下。再将反应物搅拌1小时(-5℃)，然后滴加入冷却到5℃的DMF(75ml)和一氯化硫(49ml)的溶液中，同时保持该DMF溶液的温度在10℃以下。移去冷却器，搅拌反应物过夜。将反应物在冰-水浴中冷却，滴加H2O使过剩之一氯化硫分解，其滴加速度要以温度不超过35℃为限。从半固体硫沉淀中倾出液体，并用己烷研制该硫残留物。用己烷(3次)提取该水相，将合并的提取液和研制物用H2O，NaHCO3水溶液，盐水洗涤，干燥并蒸出溶剂，于4.5mmHg蒸馏黄色液体残留物，得到清彻液体(40.45g)b.p.120-124℃(化合物96)。
实施例933-甲硫基-4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑将化合物96(22g，0.1mol)的DMF(250ml)溶液快速搅拌，同时加入磨碎片状Na2S-9H2O(27g，0.113mol)。1小时后，加入CH3I(9.5ml，0.153mol)，搅拌反应物30分钟。将冰-水(300ml)加入到反应物中，用己烷(3次)提取该混合物。用水(2次)洗涤该提取液，干燥，蒸出溶剂，得到清彻液体(21.6g)(化合物97)。
实施例943-甲磺酰基-4-(4-甲基戊氧基)-1，2，5-噻二唑将化合物97(21.6g，0.093mol)的THF(300ml)液滴加到过硫酸氢钾(119g，0.193mol)的水(600ml)溶液中。搅拌过夜之后蒸出有机物，用乙醚(3次)提取该残留物。用H2O(2次)洗涤该提取液，干燥，蒸出溶剂，得到无色油状物。用HPLC(8L己烷→40％EtOAc-己烷的梯度液洗脱)提纯该残留物，得到清彻无色液体(19.7g)(化合物98)。
实施例953-(1-丁氧基)-4-[内-(+，-)-6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.62g，0.0055mol)的THF(12ml)溶液，用内-(+，-)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.64g，0.005mol)处理。5分钟后，加入3-氯-4-(1-丁氧基)-1，2，5-噻二唑(1.5g，0.0072mol)。搅拌过夜之后，蒸出溶剂，用水稀释残留物，酸化，并用乙醚提取。将水相调至碱性，再用EtOAc提取。干燥提取液，用盐水洗涤，干燥，蒸出溶剂，用径向色谱(20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3)提纯残留物。该HCl盐从EtOAc中结晶出来，得到白色固体(0.21g)。m.p.172-173℃分解，(化合物71)。
实施例96(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将3-(2-甲硫基乙基)-4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.45g)和三苯基膦(0.7g)的溶液在冰-水浴中冷却，同时滴加入二乙基偶氮二甲酸酯(0.4ml)。加完之后，加入(±)-1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-醇(0.33g)，移去冷却浴，搅拌反应物1小时。蒸出溶剂，残留物于水中制成悬浮液，酸化混合物并用乙醚洗涤。将水溶液调成碱性，再用EtOAc提取。干燥提取液、蒸出溶剂，用径向色谱(以10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)提纯该残留物，将产物转化成HCl盐。以丙酮重结晶，得到0.6g白色晶体。m.p.177-178℃(化合物99)。
下述化合物基本上用合成化合物99相同的方法合成。
实施例97(±)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5噻二唑从3-羟基-1，2，5-噻二唑(0.28g)三苯基膦(0.7g)，偶氮二甲酸乙基酯(0.4ml)，和(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)样品，得到(±)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑的盐酸盐。m.p.240℃分解(0.36g)。(化合物100)。
实施例98(±)-3-己基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑从3-己基-4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.93g)、三苯基膦(1.31g)、偶氮二甲酸乙基酯(0.8ml)，和(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.64g)样品，得到(±)-3-己基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑的盐酸盐(1.11g)。m.p.163-164℃，分解(1.11g)。(化合物101)。
实施例99(±)-3-丁磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(1.2g)的THF(50ml)溶液，用(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(1.3g)处理。10分钟后，将反应物于冰-水浴中冷却，将化合物1(2.3g)一次加入。移去冷却器，二小时后，将该溶液加热回流4小时。蒸出溶剂，将残留物于水中制成悬浮液，酸化该混合物，用乙醚提取，将水相调成碱性，用EtOAc提取。用水、盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到化合物14(1.95g)。将该油状物溶于0.5NHCl(17ml)释溶液中，于冰-水浴中冷却，5分钟的时间内加入过硫酸氢钾(6g)的水(25ml)溶液。移去冷却器，4小时后，用NaHSO3将过剩的氧化剂分解。反应物于冰-水浴中冷却，用5N NaOH调至碱性，用EtOAc提取。用盐水洗涤提取物，干燥、蒸出溶剂，得到(±)-3-丁磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，为黄色油状物(1.6g)。该HCl盐从2-丙醇中结晶出，得到白色固体。m.p.180-181℃(化合物102)。
实施例100(±)-3-丙磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用基本上与制备化合物102相同的方法，从(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(4g)和化合物37(4.9g)，得到(±)3-丙磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(4.2g)，为棕褐色液体，放置则固化。m.p.77-78℃(化合物103)。
实施例101(±)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻唑将4.4.4-三氟丁醇(0.75g)的THF(20ml)的溶液冷却至0℃，加入叔丁醇钾(0.65)。5分钟后，加入化合物102(0.6g)的THF(5ml)溶液，搅拌反应物1小时。用5N HCl(1.5ml)将反应猝灭，蒸出溶剂。将残留物于水中制成悬浮液，用乙醚提取，将水相调成碱性，再用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱(以20％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)提纯该残留物，得到清彻油状物。该HCl盐从EtOAc-乙醚中重结晶出，得到白色固体(0.43g)。m.p.122-124℃(化合物104)。
下述化合物以基本上相同的方法制备实施例102(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用制备化合物104基本相同的方法，由2-丁炔醇(0.45g)和化合物102(0.6g)，经色谱提纯其生成物，得到(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.45g)，从2-丙醇中结晶出为其HCl盐。m.p.200-201℃(化合物105)实施例103(±)-3-(环丙基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104，其本上相同的方法，由环丙基甲醇(0.5ml)和化合物102(0.6g)，并经色谱提纯其生成物，得到(±)-3-(环丙基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.49g)，为从丙酮中结晶出的HCl盐。m.p.217-218℃(化合物106)。
实施例104(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104，基本相同的方法，由3-苯基丙炔醇(0.85g)和化合物102(0.66g)，并经色谱提纯其生成物，得到(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑从乙醚-CHCl3中结晶出。为其HCl盐(0.66g)。m.p.184-186℃(化合物107)。
实施例105(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同的方法，从3-丁烯醇(0.5ml)和化合物102(0.6g)，并经色谱提纯其生成物，得到(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.47g)，从丙酮中结晶出，为其HCl盐。m.p.198-199℃(化合物108)。
实施例106(±)-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从反-2-丁烯醇(0.45g)和化合物102(0.6g)，并经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2.5-噻二唑(0.51g)，从2-丙醇中结晶出，为其HCl盐。m.p.182.5-184℃(化合物109)。
实施例107(±)-3-(顺-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同的方法，从顺-2-丁烯醇(0.45g)和化合物102(0.5g)，并经色谱提纯其生成物，得到(±)(顺-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.34g)，从丙酮中结晶出，为其HCl盐。m.p.178-179℃(化合物110)。
实施例108(±)-3-(2-甲氧乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同的方法，从2-甲氧基乙醇(0.45g)和化合物102(0.5g)，经色谱提纯其生成物后，得(±)-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.32g)，从丙酮中结晶出，为其HCl盐。m.p.131-1 34℃(化合物111)。
实施例109(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同的方法，从2-苯氧基乙醇(0.55g)和化合物102(0.4g)得到(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3中结晶出，为其HCl盐(0.43g)。m.p.213-215℃(化合物112)。
实施例110(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从3-丁炔醇(0.27g)和化合物102(0.4g)，再经色谱提纯其生成物之后，得(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3中结晶出，为其HCl盐(0.19g)。m.p.207-208℃(化合物113)。
实施例111(±)-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从2-环丙基乙醇(0.52g)和化合物102(0.5g)，再经色谱提纯其生成物之后，得(±)-3 -(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.48g)，从丙酮中结晶出，为其HCl盐。m.p.192-193℃(化合物114)。
实施例112(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从2-(甲硫基)乙醇(0.52ml)和化合物102(0.5g)，并经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.4g)，从丙酮中结晶出为其HCl盐。m.p.187-188℃(化合物115)。
实施例113(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，用3-氯丙醇(0.5ml)和化合物102(0.4g)，并经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.25g)，从丙酮-EtOAc中结晶出其HCl盐。m.p.167-168℃(化合物116)。
实施例114(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从4-氟丁醇(0.6g)和化合物102(0.4g)，并经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.34g)，从丙酮-EtOAc中结晶出其HCl盐。m.p.180.5-181.5℃(化合物117)。
实施例115(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，从2-(4-氯苯氧基)乙醇(0.77g)，和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3出其HCl盐(0.44g)。m.p.224-226℃(化合物118)。
实施例116(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，用3-(2-甲氧基-5-吡啶基)丙醇(0.75g)和化合物102(0.4g)，并用色谱提纯其生成物，得(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3结晶出其HCl盐(0.48g)。m.p.148-150℃(化合物119)。
实施例117(±)-3-(反-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，只不过反应于-15℃进行，原料用-3-氯-2-丙烯醇(0.5g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(反-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.33g)，从丙酮中结晶出其HCl盐。m.p.176.5-177.5℃(化合物120)。
实施例118(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用2-(4-氟苯氧基)乙醇(0.53g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(2-[4-氟苯氧]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3结晶出其HCl盐(0.43g)。m.p.187-189℃(化合物121)。
实施例119(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用4-戊烯醇(0.6ml)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.37g)，从EtOAc中结晶出其HCl盐。m.p.165-166℃(化合物122)。
实施例120(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用3-氟丙醇(0.4g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.3g)，从丙酮中结晶出其HCl盐。m.p.206-207℃(化合物123)。
实施例121(±)-3-(环丁基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用环丁基甲醇(0.6ml)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(环丁基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.33g)，从丙酮中结晶出其HCl盐。m.p.212-213℃(化合物124)。
实施例122(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，以3，3，3，2，2-五氟丙醇(0.69g)和化合物102(0.4g)为原料，经色谱提纯其生成物，得(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3中结晶出其HCl盐(0.44g)。m.p.185-186℃(化合物125)。
实施例123(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用2-(苯硫基)乙醇(0.71g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其产物，得(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3结晶出其HCl盐(0.37g)。m.p.187-189℃(化合物126)。
实施例124(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用2-(1-萘氧基)乙醇(0.839g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其产物，得(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3中结晶出其HCl盐(0.51g)。m.p.223-225℃(化合物127)。
实施例125(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-2-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物104基本相同之方法，原料用2-(4-溴苯氧基)乙醇(0.97g)和化合物102(0.4g)，经色谱提纯其产物，得(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑，从乙醚-CHCl3中结晶出其HCl盐(0.53g)。m.p.223-224℃(化合物128)。
实施例126(±)-3-(2-羟乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将乙二醇(9ml)和叔丁醇钾(1.5g)的溶液用化合物102(0.8g)处理。搅拌过夜之后，将反应物加热至55℃1小时。冷却反应物，用水稀释，用EtOAc提取，用盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，得到清彻液体，用径向色谱将该液体提纯(用20％EtOH-2％MH4OH-CHCl3洗脱)，然后从乙醚中结晶出，得到白色固体物(0.45g)。m.p.119.5-120.5℃(化合物129)。
实施例1273-丁硫基-4-羟基-1，2，5-噻二唑将化合物1(20.9g)，DMSO(20ml)和2NNaOH(205ml)的溶液加热回流过夜。将该溶液冷却至15℃，加入浓HCl至pH为1为止。收集固体物，用水洗，干燥得固体物(17.68g)，以庚烷中重结晶得白色晶体。m.p.72-72.5℃(化合物130)。
实施例128(±)外-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将三苯基膦(0.7g)和化合物130(0.5g)的THF(20ml)溶液于冰-水中冷却。滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，接着滴加入(±)内-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.29g)。移去冷却器，1小时后蒸出溶剂。将残留物于冷水中形成悬浮液，酸化，用乙醚提取。将水相调至碱性，再用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱(以5％EtOH-0.5NH4OH-CHCl3洗脱)提纯残留物，得到清彻油状物。从EtOAc中结晶出该HCl盐，为白色晶体(0.44g)。m.p.147-148℃(化合物131)。
实施例129(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将三苯基膦(0.35g)和3-羟基-1，2，5-噻二唑(0.14g)的THF(15ml)溶液于冰-水中冷却。滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.21g)，接着加入(±)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑(0.35g)。移去冷却器，将反应物搅拌1小时，蒸出溶剂。将残余物在冷水中形成悬浮液，酸化，用乙醚提取。将水相调成碱性，用EtOAc提取。用盐水洗涤提取液，干燥，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)得到清彻油状物，从丙酮中结晶出该HCl盐，为白色粉末(0.34g)。m.p.178-179℃(化合物132)。
实施例130(±)-外-3-丁氧基-4-(7-氮杂双环[2.2.2]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将外-7-氮杂双环[2.2.2]庚-3-醇(0.4g)(参见，J.Org.Chem.1994，59，1771)的THF(25ml)溶液在冰-水中冷却，滴加1.6M正丁基锂的己烷(3.5ml)液处理。移去冷却器，15分钟之后，加入化合物79(0.65g)。再过45分钟之后，将反应物加热回流过夜，蒸出溶剂，将残余物水中形成悬浮液，酸化混合物，用乙醚提取，将水相调至碱性，用EtOAc提取。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(先用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3，然后用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)，得到清彻油状物，从EtOAc-乙醚中结晶出其HCl盐，为絮状白色晶体(0.4g)。m.p.116-117℃(化合物133)。
实施例131(±)-3-丁氧基-4-(3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑将(±)-3-羟基哌啶盐酸盐(0.5g)的THF(20ml)悬浮液，滴加1.6M正丁基锂的己烷(4.6ml)液处理。1小时后，加入化合物79(0.6g)，将反应物加热回流6.5小时。蒸出溶剂，将残留物于冷水中形成悬浮液，酸化，用乙醚提取。将水相调成碱性，用CHCl3提取。干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)得到清彻油状物。从EtOAc中结晶出其HCl盐，当白色固体(0.38g)。m.p.124-125℃(化合物134)。
实施例1323-丁氧基-4-(顺-1R-2-氨基环戊氧基)-1，2，5-噻二唑将顺-1R-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.35g)的THF(25ml)悬浮液在冰-水中冷却，同时加入1.6M正丁基锂的己烷(3.2ml)液处理。移去冷却浴30分钟之后，加入化合物79(0.3g)，将反应物加热回流1小时。再次加入化合物79(0.3g)。将反应物加热回流过夜。蒸出溶剂，残余物于冰-水中形成悬浮液，酸化，用乙醚提取。将水相调成碱性，用CHCl3提取，干燥提取液，蒸发溶剂，用径向色谱提取残余物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)得到浅黄色油状物。从乙醚中结晶出HCl盐，为棕褐色固体(0.19g)。m.p.105-06.5℃(化合物135)。
实施例133(±)-内-3-己氧基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.65g)的THF(15ml)溶液用(±)-内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.64g)处理。10分钟后，加入3-氯-4-己氧基-1，2，5-噻二唑(1.4g)，将反应物搅拌3天。蒸出溶剂，残留物于冰-水中形成悬浮液，酸化混合物，用乙醚提取。将水相调成碱性，用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶剂。用径向色谱提纯残留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脱)，得到清彻油状物(0.5g)。从EtOAc中结晶出其HCl盐，得到白色固体。m.p.160-161℃(化合物136)。
按参考文献所述，通过拆分酮(参考Novo专利)还原法，来获得内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇的拆分对映体。
实施例134(5S，6S)-内-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.65g)的THF(25ml)溶液用(5S，6S)-内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.65g)处理。5分钟后在冰-水中将反应物冷却，加入化合物1(1.2g)。移去冷却器，搅拌反应物过夜。蒸出溶剂，残留物在冰-水中形成悬浮液，酸化混合物，用乙醚提取。将水相调成碱性，用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脱)得到油状物。从EtOAc中结晶出HCl盐，为絮状白色结晶(0.59g)。m.p.201℃，[α]D＝11.44°(EtOH)，(化合物137)。
实施例135(5R，6R)-内-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用制备化合物137所述之方法，由(5R，6R)-内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.65g)、叔丁醇钾(0.65g)和化合物1(1.2g)，得到334559 HCl盐的白色絮状晶体(0.62g)。m.p.201-202℃，[α]D＝-12.33(EtOH)(化合物138)。
实施例1361-氮杂双环[4.3.0]壬-6.8-二烯-5-酮将乙基-4-(N-吡咯)丁酸酯(参见Tetrahedron Letters 1994，35，3905)(3.64g)的CH2Cl2(400ml)溶液，滴加1M BBr3的CH2Cl2(60ml)液处理。30分钟后，用水(50ml)将反应猝灭，用NaHCO3水溶液中和。分离出有机相、用水NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，蒸出溶剂。用高压色谱提纯该残留物(用10％EtOAc-己烷→30％EtOAc-己烷梯度液洗脱)得到油状物(5.2g)(化合物139)。
实施例137(±)-顺+反-1-氮杂双环[4.3.0]壬-5-醇将化合物139(5.2g)，5％Rh/Al2O3(1.3g)于EtOH(95ml)中的混合物与H2在60PSi压力下反应2小时，加入另一等分量5％Rh/Al2O3(1.3g)与H2反应继续过夜。除去催化剂，蒸出溶剂，得到油状物(4.2g)，该物有与醇类相应的质谱谱图m/e＝141(化合物140)。
实施例138(±)-反-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[4.3.0]壬基-5-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物140(0.7g)的THF(20ml)溶液用叔丁醇钾(0.6g)处理，5分钟之后，加入化合物1(1.1g)，将反应物搅拌1小时，然后加热回流1小时。蒸出溶剂，将残余物在冰-水中形成悬浮液，酸化混合物。用乙醚提取之后，将水相调成碱性，用EtOAc提取，干燥EtOAc提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯该残留物(用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)得到油状物。从EtOAc中结晶出其HCl盐，为白色固体(0.21g)，m.p.162-163℃(化合物141)。
实施例139(±)-顺-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[4.3.0]壬基-5-氧)-1，2，5-噻二唑当化合物141进行色谱纯化之际进一步洗脱，得到另一清彻油状物，从EtOAc中结晶出其HCl盐，为白色固体(0.18g)。m.p.125-126℃(化合物142)。
实施例140(±)-反-3-丁硫基-4-(2-二甲基氨基环戊氧基)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.7g)的THF(20ml)溶液用(±)-反-2-二甲基氨基环戊醇(0.8g)。10分钟后，将反应物于冰-水中冷却，加入化合物1(1.25g)。移去冷却器，将反应物搅拌过夜。加热回流2小时之后，蒸出溶剂，将残留物于冰-水中形成悬浮液并酸化混合物。用乙醚提取该混合物，水相调至碱性。用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)得到棕褐色液体。从EtOAc-乙醚中结晶出该HCl盐、得到白色固体(0.55g)。m.p.124-125℃(化合物143)。
实施例1413-丁硫基-4-(2-二甲基氨基乙氧基)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.6g)的THF(20ml)溶液，用2-二甲基氨基乙醇(0.5ml)处理。5分钟后，加入化合物1(1.05g)，将反应物搅拌2小时。蒸出溶剂，残留物于冰-水中形成悬浮液，酸化混合物。用乙醚提取该混合物，将水相调成碱性。再用EtOAc提取，干燥提取液、蒸出溶剂，用径向色谱提纯该残留物(用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱)得到油状物。从EtOAc中结晶出其HCl盐，为白色固体(0.47g)。m.p.104-105℃(化合物144)。
实施例142(±)-反-3-丁硫基-4-(N-叔丁羧基-4-羟基-吡咯烷-3-氧)-1，2，5-噻唑将NaOH(0.12g)和DMF(15ml)的混合物用化合物130(0.95g)处理，将反应物搅拌1小时。用3，4-环氧-N-叔丁基羧基吡咯烷(0.8g)处理该溶液，并加热60℃过夜。然后将反应物温度升至110℃7.5小时。蒸出溶剂，将残留物于冰-水中形成悬浮液，用EtOAc提取该混合物。用水、盐水洗涤该提取液，干燥蒸出溶剂。用径向色谱提纯该残留物(用50％EtOAc-己烷洗脱)得到油状物(0.44g)化合物145)。
实施例143(±)-反-3-丁硫基-4-(4-羟基-吡咯烷-3-氧)-1，2，5-噻二唑将化合物145(0.44g)的EtOAc(15ml)溶液冷却(用冰-水浴)，同时通过HCl干气流2分钟。移去冷却浴，5分钟后蒸出溶剂。将残留物溶解在冷水中，用乙醚提取，水相调至碱性。用EtOAc提取水相，干燥提取物，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(用20％EtOH-2％NH4OH-CHCl3洗脱)得到白色固体。从丙酮-乙醚中结晶出其HCl盐，得白色固体(0.23g)。m.p.106-108℃(化合物146)。
实施例144(±)-内-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将叔丁醇钾(0.62g)的THF(10ml)溶液用(±)-内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(0.64g)处理，5分钟之后，将反应物在冰-水中冷却，加入化合物77(1.5g)，移去冷却器，将反应物搅拌过夜。蒸出溶剂，将残留物于冰-水中形成悬浮液，酸化混合物，用乙醚提取混合物。将水相调至碱性，用EtOAc提取，干燥提取液、蒸出溶剂、用径向色谱提纯残留物(用20％EtOH-20％NH4OH-CHCl3洗脱)，以EtOAc中结晶出HCl盐，得到白色固体物(0.21g)。m.p.172-173℃(化合物147)。
实施例145(±)-3-(4-苯基丁硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物40基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-碘-4-苯基丁烷(4.92g)，得到该标题化合物，从乙醚-EtOAc-CHCl3中结晶出其HCl盐(0.59g)。m.p.136-139℃(化合物148)。
实施例146(±)-3-(3-苯基-2-丙烯基硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物44基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和肉桂基溴(3.73g)，得到该标题化合物，从乙醚-EtOAc-CHCl3中结晶出其HCl盐(0.095g)。m.p.211-213℃(化合物149)。
实施例147(±)-3-(3-[4-氟苯基]丙-3-酮硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物40基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-(4-氟苯基)丙-3-酮(3，52g)，得到该标题化合物，从乙醚-EtOAc-CHCl3中结晶出该HCl盐(0.375g)。m.p.203-204℃(化合物150)。
实施例148(±)-3-(3-[N-酚噻嗪基]丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物13基本相同方法，原料用1-溴-3-(N-酚噻嗪基)丙烷(1.25g)和化合物12(1.15g)得到该标题化合物，从EtOAc中结晶出其HCl盐(0.35g)。m.p.194-196℃(化合物151)。
实施例149(±)-3-(3-[4-氟苯基]-3-[4-氟苯氧基]丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯氧基)丙烷(2.6g)，得到该标题化合物，从EtOAc-乙醚中结晶出其草酸盐(0.42g)m.p.87-96℃(化合物152)。
实施例150(±)-3-(3-苯基-3-[4-三氟甲基苯氧基]丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物(13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和1-氯-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙烷(2.0g)，得到该标题化合物，从CHCl3-乙醚中结晶出其草酸盐(0.198g)，m.p.74-83℃(化合物153)。
实施例151(±)-3-(4，4，4-三氟丁硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和溴-4，4，4-三氟丁烷(1.81g)，得到该标题化合物，从CHCl3乙醚中结晶出其HCl盐(1.43g)。m.p.128-130℃(化合物154)。
实施例152(±)-3-(3-[3-吡烷基]丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，1，5-噻二唑使用与制备化合物13基本相同之方法，原料用化合物12(1.15g)和溴-3-[3-吡啶基]丙烷(1.42g)。得到标题化合物。从CHCl3-乙醚-EtOAc结晶出其HCl盐(0.92g)。m.p.202-204℃(化合物155)。
实施例153(±)-内-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物72基本相同之方法，原料用化合物48(1.15g)和溴-2-苯氧基乙烷(3.8g)，得到标题化合物。从CHCl3-乙醚-EtOAc中结晶出其HCl盐(0.11g)。m.p.144-146℃(化合物156)。制备(±)-外-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的另一方法(±)-外-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-7-酮-2-甲酸酯将KOH(39.9g/712mmol)加入到7-乙酰氧基-7-氰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-2-甲酸甲酯(J.Org，Chem.1989，54，2893)(35.6g/142mmol)，乙醇(450ml)，和水(90ml)的溶液中。室温下搅拌2小时。蒸发除去乙醇，然后用乙酸乙酯提取水溶液残余物。用硫酸镁干燥有机提取液，然后蒸发。用硅胶高压液相制备色谱提纯，用10-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到该标题化合物(9.2g/50.8mmol)。(±)-外-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-酮-2-甲酸酯将2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-7-酮-2-甲酸(±)-外-甲酯(9.2g/50.8mmol)，用5％碳载钯(0.5g)于甲醇(150ml)中，35 PSIG压力下催化加氢，室温下维持1小时。滤除催化剂，蒸发滤液，得到该标题化合物(9g)。(±)-外-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯将硼氢化钠(1.4g/36.1mmol)加入到(±)-外-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-酮-2-甲酸酯(6g/32.8mmol)和三氯化铈七水合物(13.4g/36.1mmol)与甲醇(55ml)的混合物中(温度0℃)，并于室温下搅拌过夜。蒸出反应物，将残余物于水中处理，然后用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机提取物，然后蒸发。用闪蒸色谱于硅胶柱提纯该残余物(用25％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到标题化合物(3.6g/19.5mmol)。(±)-内-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯用高压液相色谱硅胶柱，用10％→80％EtOAc-己烷梯度液洗脱，成功地分离(±)-外-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯和(±)-内-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，化合物12。
实施例154(±)-外-3-丙硫基-4-(2-甲氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑室温下，将氢化钠(19.5mmol)加入到(±)-外-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯(3.6g/19.5mmol)的THF(200ml)溶液中。将反应物搅拌1小时，即将3-氯-4-丙硫基-1，2，5-噻二唑(3.8g/19.5mmol)的THF(50ml)液加入反应物中，并于室温下搅拌16小时。将反应物倾入水中，用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机提取液，然后蒸发。用制备高压液相色谱硅胶柱将残留物提纯用5→50％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到[外型]该标题化合物(2.1g/6.1mmol)(化合物157)。
实施例155(±)-外-丙磺酰基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)1，2，5-噻二唑将过硫酸氢钾R(7.6g/12.4mmol)的水溶液(30ml)加入到(±)-外-2-丙硫基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(2.1g/6.1mmol)，水(10ml)和THF(20ml)的溶液中。室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(3×50ml)提取反应物。用水、饱和NaHCOC3水溶液，水洗涤该有机提取液，用MgSO4干燥，蒸发，得到(±)-外-3-丙磺酰基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(2.4g)(化合物158)。
实施例156(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑室温下，将氢化钠(4.1m mol)加入到4，4，4三氟丁醇的THF(35ml)溶液中。搅拌2小时后即加(±)-外-3-丙磺酰基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.0g/2.7mmol)的THF(5ml)液于反应物中。将反应物回流16小时并倾入盐水中，然后用乙酸乙酯(3×75mL)提取。用硫酸镁干燥有机提取物，得到标题化合(1.0g，2.5mmol)(化合物159)。
实施例157(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将碘代三甲基甲硅烷(0.4ml/3.0mmol)加入到(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.0g，2.5mmol)和二氯甲烷(30ml)溶液中，将反应物回流16小时，倾进甲醇(25ml)中，于室温搅拌15分钟，然后蒸发，用径向色谱以硅胶提纯该残余物，用2％乙醇/10％三乙胺的乙酸乙酯液洗脱，得标题化合物，分离出其草酸盐，得到251mg产物(mp＝115-120℃)(化合物160)。
实施例158(±)-外-3-(己氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物160基本相同之方法，只不过用已醇代替上述4，4，4-三氟丁醇，得到标题化合物的单酸盐。m.p.128-130℃(化合物161)。
实施例159(±)-内-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物160基本相同之方法从(±)-内-甲基-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯获得该标题化合物。分离出其草酸盐。m.p.151-153℃(化合物162)。
实施例160(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧基羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑于100℃，将亚硫酸钠9水合物(1g，4.1mmol)加入到(±)-外-3-丙磺酰基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(1.3g，3.5mmol)的DMF(25ml)液中。搅拌2小时后，即加入2-溴乙基4-氟苯基醚(0.9g，4.2mmol)的DMF(5ml)液于该反应物中。于100℃搅拌1小时，然后于室温搅拌16小时。将反应物倾入盐水中，然后用乙酸乙酯(3×150ml)提取。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，然后蒸发。用径相色谱以硅胶提纯该残余物，用30％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得该标题化合物(0.9g，2.1mmol)(化合物163)。
实施例161(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将碘代三甲基甲硅烷(0.4ml，2.5mmol)加入到(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(0.9g/2.1mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液中。将反应物回流16小时，然后倾入甲醇(25ml)中，室温下搅拌15分钟，然后蒸发。用径向色谱，以硅胶提纯该残留物，用2％乙醇/10％三乙胺的乙酸乙酯液洗脱，得到该标题化合物。分离出其草酸盐得222mg产物。m.p.145-149℃(化合物164)。
实施例162(±)-内-3-丙硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻唑将(±)-内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇(5.1g/40mmol)加入到叔丁醇钾(5.4g，48mmol)的THF(120ml)溶液中并于冰浴中冷却。加入化合物37(8.0g，41mmol)，室温下搅拌反应物3小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到该标题化合物粗产物10.0g，用HPLC提纯，用5％乙醇/氟仿液(加有0.5％NH4OH)洗脱，得8g标题化合物，为油状物，71％产率(化合物165)。
实施例163(±)-内-3-丙磺酰基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑将(±)-内-3-丙硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑(5.7g)的1N HCl溶液(24ml)用冰-水冷却，5分钟内将过硫酸氢钾(36.8g)的水(75ml)液滴加进去。移去冷却浴，5小时后，用NaHSO3分解过剩之氧化剂。将反应物倾入冰中，将pH调为12。用EtOAc萃取混合物，用水洗涤提取液，干燥溶剂，蒸出溶剂得到分析纯的该标题化合物，为油状物(4.6g)(化合物166)。
实施例164(±)-内-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑将4，4，4-三氟丁醇(0.32g)的THF(15ml)溶液在冰-水中冷却用叔丁醇钾(0.4g)处理。向反应物中滴加入化合物166(0.4g)的THF(10ml)溶液，将混合物搅拌1小时。用冷水稀释该反应物，将pH调至12，用EtOAc提取混合物。干燥提取液，蒸出溶剂。用乙醚中的干燥HCl处理残留物，收集生成之晶体，用乙醚洗涤，干燥，得到白色固体(0.16g)。m.p.155-156℃(化合物167)用适当的醇代替4，4，4-三氟丁醇，用基本上相同的方法，获得下述各化合物。
实施例165(±)-内-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-丁炔醇获得标题化合物，得其HCl盐、89％产率。m.p.200-201℃(化合物168)。
实施例166(±)-内-3-(反-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和反-2-丁烯醇获得该标题化合物，为其HCl盐，产率54％。m.p.160-161℃(化合物169)。
实施例167(±)-内-3-(2-甲硫基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻唑从化合物166和2-甲硫基乙醇获得该标题化合物HCl盐，产率85％。m.p.169-170℃(化合物170)。
实施例168(±)-内-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙醇获得标题化合物之HCl盐，产率73％。m.p.171-172℃(化合物171)。
实施例169(±)-内-3-(4-甲硫基苯甲氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-甲硫基苄基醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率28％。m.p.155-156℃(化合物172)。
实施例170(±)-内-3-(2-噻吩基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-噻吩甲醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率29％。m.p.134-135℃(化合物173)。
实施例171(±)-内-3-(2-环己烯基氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-环己烯醇获得标题化合物，为其HCl盐、产率55％。m.p.179-180℃(化合物174)。
实施例172(±)-内-3-(3-戊炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-戊炔醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率40％。m.p.118＝119℃(化合物175)。
实施例173(±)-内-3-(3-己炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-己炔醇获得标题化合物，产率27％。m.p.134-135℃(化合物176)。
实施例174(±)-内-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-氯丙醇获得标题化合物，为HCl盐，产率48％。m.p.131-132℃(化合物177)。
实施例175(±)-内-3-[2-(2-萘基(2-Napthalyl))乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(2-萘基(2-Napthalyl))乙醇获得该标题化合物，为其HCl盐，产率34％。m.p.134-139℃(化合物178)。
实施例176(±)-内-3-(4-甲基-3-戊烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑。
从化合物166和4-甲基-3-戊烯醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率98％。m.p.113-114℃(化合物180)。
实施例177(±)-内-3-(顺-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和顺-2-丁烯醇获得该标题化合物，产率37％。m.p.151-152℃(化合物181)。
实施例178(±)-内-3-(环丙基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和环丙基甲醇获得该标题化合物，为其盐酸盐，产率50％。m.p.165-166℃(化合物182)。
实施例179(±)-内-3-(2-甲氧乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-甲氧乙醇获得标题化合物，为其HCl盐、产率25％。m.p-123-124℃(化合物183)。
实施例180(±)-内-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-丁烯醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率20％。m.p.168-169℃(化合物184)。
实施例181(±)-内-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-环丙基乙醇获得标题化合物，为其HCl盐、产率76％。m.p.152-153℃(化合物185)。
实施例182(±)-内-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-丁炔醇获得该化合物，为其HCl盐，产率65％，m.p.198-199℃(化合物186)。
实施例183(±)-内-3-(4，4，4，3，3，2，2-七氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑从化合物166和4，4，4，3，3，2，2-七氟丁醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率23％。m.p.192-193℃(化合物187)。
实施例184(±)-内-3-[2-(3-三氟甲苯基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(3-三氟甲苯基)乙醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率38％。m.p.118-120℃(化合物188)。
实施例185(±)-内-3-[2-(2-噻吩基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(2-噻吩基)乙醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率63％。m.p.119-120℃(化合物189)。
实施例186(±)-内-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-)(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3，3，3，2，2-五氟丙醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率77％。m.p.208-209℃(化合物190)。
实施例187(±)-内-3-(2-苯氧乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)辛基-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-苯氧基乙醇获得标题化合物，产率80％。m.p.165-166℃(化合物191)。
实施例188(±)-内-3-(4-正丁基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-正丁基苄醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率18％。m.p.168-169℃(化合物192)。
实施例189(±)-内-3-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-(4-甲氧苯基)丙醇获得为其HCl盐，产率54％。m.p.161-162℃(化合物193)。
实施例190(±)-内-3-(4-氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-氟苄醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率71％。m.p.163-164℃(化合物194)。
实施例191(±)-内-3-(2，4-二氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2，4-二氟苄醇获得该标题化合物，为其HCl盐，产率17％。m.p.168-169℃(化合物195)。
实施例192(±)-内-3-[4-(三氟甲氧基)苄氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-三氟甲氧苄醇获得，为HCl盐，产率8％。m.p.185-186℃(化合物196)。
实施例193(±)-内-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-氟丁醇获得标题化合物，为其HCl盐，产率56％。m.p.142-143℃(化合物197)。
实施例194(±)-内-3-(4-叔丁基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-叔丁基苄醇获得该标题化合物HCl盐，产率40％。m.p.192-194℃(化合物198)。
实施例195(±)-内-3-(1-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和(±)-1-环丙基乙醇获得标题化合物，为HCl盐，产率39％。m.p.171-172℃(化合物199)。
实施例196(±)-内-3-(2-环己基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物144和2-环己基乙醇获得标题化合物，为HCl盐，产率15％。m.p.139-141℃(化合物200)。
实施例197(±)-内-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-甲基-2-丁烯醇获得标题化合物，HCl盐，产率60％。m.p.149-150℃，(化合物201)。
实施例198(±)-内-3-(4-环己基丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-环己基丁醇获得标题化合物HCl盐。产率9％，m.p.130-132℃(化合物202)。
实施例199(±)-内-3-(3-丁炔-2-氧)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和(±)-3-丁炔-2-醇获得标题化合物盐酸盐，产率58％。m.p.179-180℃(化合物203)。
实施例200(±)-内-3-(3-甲基-3-苯基丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-甲基-3-苯丁醇获得标化合物HCl盐，产率34％。m.p.145-147℃(化合物204)。
实施例201(±)-内-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-氟丙醇获得标题化合物的HCl盐，产率72％。m.p.147-148℃(化合物205)。
实施例202(±)-内-3-[3-(2-噻吩基)丙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-(2-噻吩基)丙醇获得标题化合物，产率75％。m.p.140-142℃(化合物206)。
实施例203(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物44基本相同的方法，原料用化合物12(1.15g)和1-溴-(4-氟苯氧基)乙烷(3.65g)得到标题化合物，从乙醚-EtOAc-CHCl3中结晶出其HCl盐(1.55g)。m.p.160-161℃(化合物207)。
实施例204(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将3-(2-甲硫基乙基)-4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.45g)和三苯基膦(0.7g)在冰-水中冷却，同时滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，加完之后，加入(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)，移去冷却浴，搅拌反应物1小时。蒸出溶剂，残留物于水中形成悬浮液，酸化混合物并用乙醚洗涤。调水溶液碱性，再用EtOAc提取，干燥提取液，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)，将产物转化为其HCl盐，从丙酮中重结晶为0.6g白色晶体。m.p.177-178℃(化合物208)。
按基本上与合成化合物208相同的方法合成下述化合物。
实施例205(±)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑从3-羟基-1，2，5-噻二唑(0.28g)样品，三苯基膦(0.7g)、偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，和(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.33g)，得到标题化合物的盐酸盐(0.36g)。m.p.240℃分解，(化合物209)。
实施例206(±)-3-己基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑从3-己基-4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.93g)、三苯基膦(1.31g)、偶氮二甲酸二乙酯(0.8ml)和(±)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇(0.64g)样品，得到标题化合物之盐酸盐(1.11g)。m.p.163-164℃，分解，(化合物210)实施例2073-丁硫基-4-羟基-1，2，5-噻二唑将化合物1(20.9g)，DMSO(20ml)，和2N NaOH(205ml)的溶液加热回流过夜。将其冷至15℃，加入浓HCl直至pH为1。收集固体物，用水洗涤、干燥、得到固体物(17.68g)，用庚烷重结晶，得白色晶体。m.p.72-72.5℃(化合物211)。
实施例208(±)-3-(2-[3-{1.2.5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将三苯基膦(0.35g)和3-羟基-1，2，5-噻二唑(0.14g)的THF(15ml)溶液在冰-水中冷却滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.21g)，接着加入(±)-3-(2-羟乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1.2.5-噻二唑(0.35g)，移去冷却浴，搅拌反应物1小时，蒸出溶剂。残留物于冷水中形成悬浮液，用乙醚提取。将水相调成碱性，用EtOAc提取。用盐水洗涤提取液、干燥，蒸出溶剂。用径向色谱提纯残留物(用10％EtOH-1％NH4OH-CHCl3洗脱)，得到清彻油状物。从丙酮中结晶出其HCl盐，为白色粉末(0.34g)，m.p.178-179℃(化合物212)。
实施例209(±)-外-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑将三苯基膦(0.7g)和317260(0.5g)的THF(20ml)溶液，于冰-水中冷却，滴加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4ml)，接着滴加入(±)内-3-羟基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(0.29g)。移去冷却浴，1小时后蒸出溶剂。残留物于冷却中形成悬浮液，酸化，用乙醚提取。将水相调成碱性，再用EtOAc提取。干燥提取物，蒸出溶剂，用径向色谱提纯残留物，用5％EtOH-0.5％NH4OH-CHCl3洗脱，得清彻油状物。从EtOAc中结晶出其HCl盐，为白色晶体(0.44g)。m.p.147-148℃(化合物213)。
实施例210(±)-内-3[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(4-氯苯基)乙醇获得标题化合物为HCl盐。产率50％，m.p.136-138℃(化合物214)实施例211(±)-内-3-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(4-氟苯基)乙醇获得标题化合物，产率61％，其HCl盐m.p.135-136℃(化合物215)。
实施例212(±)-内-3-[2-(3-甲苯基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(3-甲苯基)乙醇获得标题化合物，产率57％，其HCl盐m.p.114-115℃(化合物216)。
实施例213(±)-内-3-(2-苯乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-苯基乙醇获得标题化合物，产率70％，HCl盐m.p.135-136℃(化合物217)。
实施例214(±)-内-[2-(3-噻吩基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和2-(3-噻吩基)乙醇获得标题化合物，产率62％，HCl盐m.p.142-144℃(化合物218)实施例215(±)-内-3-苄氧基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和苄醇得标题化合物，产率71％，HCl盐m.p.180-181℃(化合物219)。
实施例216(±)-内-3-(4-三氟甲基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和4-三氟甲基苄醇获得标题化合物，产率76％，其马来酸盐m.p.174-175℃(化合物220)。
实施例217(5S，6S)-内-3-(4-氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5S，6S)-化合物166和4-氟苄基醇获得标题化合物，产率33％，其HCl盐m.p.181-182℃(化合物221)。
实施例218(5R，6R)-内-3-(4-氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5R，6R)-化合物166和4-氟苄醇获得标题化合物，产率68％，其马来酸盐m.p.106-107℃(化合物222)。
实施例219(5S，6S)-内-3-(4-三氟甲氧苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5S，6S)化合物166和4-三氟甲氧苄醇获得标题化合物，产率52％，其HCl盐m.p.138-140℃(化合物223)。
实施例220(5R，6R)-内-3-(4-三氟甲氧基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5R，6R)-化合物166和4-三氟甲氧苄醇获得该标题化合物，产率71％，其马来酸盐m.p.114-115℃(化合物224)。
实施例221(5R，6R)-内-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5R，6R)化合物166和2-环丙基乙醇获得标题化合物，产率84％，其马来酸盐m.p.111-112℃(化合物225)。
实施例222(5S，6S)-内-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5S，6S)化合物166和2-环丙基乙醇获得标题化合物，产率78％，其马来酸盐m.p.109-110℃(化合物226)。
实施例223(5R，6R)-内-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]-辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从(5R，6R)化合物166和3-甲基-2-丁烯醇获得标题化合物，产率81％，其马来酸盐m.p.141-142℃(化合物227)。
实施例224(±)-内-3-(2-环亚丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧-1，2，5-噻二唑从化合物146和2-环亚丙基乙醇获得标题化合物，产率67％，其马为酸盐m.p.100-101℃(化合物228)。
实施例225(±)-内-3-(3-环丙基丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧基)-1，2，5-噻二唑从化合物166和3-环丙基丙醇获得标题化合物，产率62％，其马来酸盐m.p.114-115℃(化合物229)。
实施例226(±)-内-3-(1-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛基-6-氧)-1，2，5-噻二唑从化合物166和1-环丙基乙醇获得标题化合物，产率78％，马来酸盐m.p.161-162℃(化合物230)。
实施例227(±)外-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用制备化合物131的同样方法，从3-羟基-1，2，5-噻二唑(0.14g)，三苯基膦(0.35g)，偶氮二甲酸二乙酯(0.21ml)和(±)-内-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-醇(0.15g)得到标题化合物，为其HCl盐(0.096g)，m.p.223℃，分解(化合物231)。
实施例228(±)-3-(3-[3-三氟甲基-4-氯苯基]丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物103相同的方法，原料用(3-三氟甲基-4-氯苯基)丙醇和化合物102，并用色谱提纯其产物得标题化合物，为其HCl盐，m.p.144-146℃(化合物232)。
实施例229(±)-3-(3-苯基丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑使用与制备化合物103相同的方法，原料用3-苯基丙醇和化合物102，经色谱提纯其产物，得标题化合物，为盐酸盐其m.p.194-196℃(化合物233)。
实施例230(R)-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛基-3-氧)-1，2，5-噻二唑用与制备化合物114相同的方法，原料用2-环丙基乙醇和从(R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇制得的化合物102，经色谱提纯其产物，得标题化合物，从丙酮中结晶出其HCl盐，m.p.189-190℃(化合物234)。
实施例2313-乙氧基-4-羟基-1，2，5-噻二唑将化合物93(8.2g)，2N NaOH(100ml)，和DMSO(10ml)的混合物加热回流过夜，冷却反应物，用乙醚提取。用浓HCl酸化水相，在冰-水中冷却30分钟。过滤所得混合物收集固体，用少量冷水洗涤，得到白色晶体(4.4g)。从庚烷中重结晶，得到白色片状物。m.p.104.5-105.5℃(化合物235)。
实施例2323-丙硫基-4-羟基-1，2，5-噻二唑将3-氯-4-丙硫基-1，2，5-噻二唑(10g，化合物37)，2N NaOH(100ml)，和DMSO(10ml)混合物加热回流24小时，冷却该溶液，用乙醚提取。用浓HCl酸化水相，在冰-水中冷却3小时。收集所得固体，用少量冷水洗涤，得到白色固体(8.15g)，从庚烷中重结晶，得到白色晶体。m.p.84-85℃(化合物236)。
权利要求
1.式I化合物或其季铵化形式选自具有式I的下列化合物 其中W为氧或硫；R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12(环烷基烷基)；R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基团取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；Z为氧或硫，R5为C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y为5或6员杂环基；G选自下列氮杂环或氮杂双环系之一 或G为可任选地被取代的C3-C8环烷基，其中环烷基的取代基选自R1和R2；或可任选地被取代的C1-6烷基，其中取代基为-NR6R7；R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任选地形成4-至6-员环；R1和R2独立地选自氢，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被一个或多个独立地选自-OH，-COR6′，CH2OH，卤素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R6′为氢，C1-6烷基；R3选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；n为0，1或2；m为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为0，1或2； 为单或双键；条件是当W为氧而G为烷基时，R选自氢，氨基，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，和-Z-C4-12-(环烷基烷基)，苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；Z为氧或硫；R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；或其药用盐或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中W为S。
3.如权利要求1或2任一项所要求的化合物，其中r为0。
4.如权利要求1或3任一项所要求的化合物，其中W为O。
5.如权利要求1至4任一项所要求的化合物，其中G选自het-，het-2，het-3，het-5，het-6，和het-7。
6.权利要求5的化合物，其中G是未饱和的。
7.权利要求1的化合物，其中G选自
8.根据权利要求7的化合物，其中G为
9.根据权利要求1的化合物，它们选自(±)-3-甲氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-乙氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-戊氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-甲基戊氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-氯-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(S)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3，3-二甲基丁硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-噻吩基硫基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2，2，3，3，3-五氟丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑；(±)-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-((1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)甲氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(1-甲基-3-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(1-甲基-4-哌啶氧基)-1，2，5-噻二唑，(S)-3-丁氧基-4-(1-甲基-3-吡咯烷甲氧基)-1，2，5-噻二唑；(S)-3-丁氧基-4-(2-吡咯烷甲氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基- 4-(2-(三甲基氨基)乙氧基)-1，2，5-噻二唑磺化物，3-丁氧基-4-(2-(二甲基氨基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑，(R)-3-戊硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-甲基戊硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氰基苄硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氟苄硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，内-3-丁氧基-4-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(6-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-氯-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-氯-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-氰基苄硫基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(3-氮杂环丁烷氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(3-氮杂环丁烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁氧基-4-(2-二甲基氨基环戊氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(3-吡咯烷氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-硫代-5-三氟甲基噻吩基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(5-(2-噻吩基)噻吩基)硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-N-(2-噻唑烷酮基)丙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁硫基-4-(外-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-丁硫基)-4-[内-6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯丙硫基)-4-[内-6-(1-氮杂双环[3.2.1]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-[3-(4-氟苯基)丙硫基]-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙硫基}-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑；和(±)-3-(1-丁氨基)-4-[3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛氧基)]-1，2，5-噻二唑；或其药用盐或溶剂化物。
10.如权利要求1至9任一项所要求的化合物，其中如果G是具有7至11个碳原子和环氮原子的饱和氮杂双环基，其中环氮原子与W被2或3个环碳原子分开，则R选自R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，Z-C4-12-(环烷基烷基)其中R4选自可任选地被取代的C5-15烷基，可任选地被取代的C2-15烯基，和可任选地被取代的C2-15炔基，其中这类取代基是一个或多独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基的基团；其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的取代基取代；或R4是取代的C1-C4烷基，其中取代基选自-CN，-OCF3，CF3，-CONH2和-CSNH2；R是被-CN，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代的苯基；或R是-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；或R是苄氧羰基，它们各自可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代。
11.如权利要求1至10任一项所要求的化合物，其中---是双键，或p为0，或G选自het-1，het-2，het-3，其中n，m，p各自为0或1；het-4，het-5，het-6其中n，m，p各自为0或1；和het-7其中m，q各自为0或1。
12.如权利要求1至11任一项所要求的化合物，其中G是氮杂环系。
13.如权利要求1至12任一项要求的化合物，其中G是具有少于7或多于11个环碳原子的氮杂双环系。
14.权利要求1的化合物，其中化合物选自(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3 -己基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁基磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丙基磺酰基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(环丙基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基丙炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(反式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(顺式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-氯苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[2-甲氧基-5-吡啶基]丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(反式-3-氯-2-丙烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-氟苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-戊烯氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(环丁基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[苯硫基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[1-萘氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[4-溴苯氧基]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑(±)-3-(2-羟基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-羟基-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁硫基-4-(1--氮杂双环[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁氧基-4-(7--氮杂双环[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-丁氧基-4-(3-哌啶基氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-(顺式-1R-2-氨基环戊氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-己氧基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(5S，6S)-内-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(5R，6R)-内-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[4.3.0]壬-5-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-顺式-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[4.3.0]壬-5-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(2-二甲基氨基环戊氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-(2-二甲氨基乙氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(N-叔丁基羧基-4-羟基吡咯烷-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-反式-3-丁硫基-4-(4-羟基吡咯烷-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-丁氧基-4-(1--氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4-苯基丁硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基-2-丙烯硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[4-氟苯基]丙-3-酮硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[N-吩噻嗪基]丙硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[4-氟苯基]-3-[4-氟苯氧基]丙硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-苯基-3-[4-三氟甲基苯氧基]丙硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(4，4，4-三氟丁硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基]-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(3-[3-吡啶基]丙硫基)-4-(1--氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-苯氧基乙硫基)-4-(1--氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丙硫基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丙基磺酰基-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(己氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-甲氧羰基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)外-3-(2-[氟苯氧基]乙硫基)-4-(2-氮杂双环[2.2.2]辛-6-基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-丙硫基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-丙基磺酰基-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4，4，4-三氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(反式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-甲硫基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-甲硫基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-噻吩基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-环己烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-戊炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-己炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-氯丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-[2-(2-萘基)乙氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-氯-α-环丙基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-甲基-3-戊烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(顺式-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(环丙基甲氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-丁炔氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4，4，4，3，3，2，2-七氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-(3-三氟甲基苯基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3，3，3，2，2-五氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-苯氧基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-正丁基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2，4-二氟苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-(三氟甲氧基)苄氧基]-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-氟丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-叔丁基苄氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(1-环丙基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-环己基乙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(4-环己基丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-丁炔-2-氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-甲基-3-苯基丁氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-氟丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-4-(1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-内-3-(2-[4-氟苯氧基]乙硫基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-甲硫基乙基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-3-己基-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，3-丁硫基-4-羟基-1，2，5-噻二唑，(±)-3-(2-[3-{1，2，5-噻二唑氧基}]乙氧基)-4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，(±)-外-3-丁硫基-4-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-氧基)-1，2，5-噻二唑，
15.如权利要求1至14任一项所要求的化合物是外式。
16.如权利要求1至15任一项所要求的化合物是内式。
17.如权利要求1至16任一项所要求的化合物，其中G是2-氮杂-2.2.2-氮杂双环取代基。
18.如权利要求1至17任一项所要求的化合物，其中G是2.2.1-氮杂双环取代基
19.如权利要求1至18任一项所要求的化合物，其中G是任意取代的环烷基NR6R7，其中R1和R2不是羟基。
20.如权利要求1至19任一项所要求的化合物其中R1和R2不是羟基。
21.制备权利要求1化合物的方法，包括式III化合物。 其中P为R9SO2或卤素；R9为C1-8直链或支链烷基或芳基；R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12(环烷基烷基)；R4是C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基团取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；其中Z为氧或硫，R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基；Y为5或6员杂环基；与G-(CH2)r-W-h+反应；其中h+为烷氧化金属；W为氧或硫；G选自下列氮杂环或氮杂双环系之一 或G为取代的C3-C8环烷基或取代的C1-6烷基，其中取代基为-NR6R7；R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任选地形成4-至6-员环；其中-(CH2)r-W-噻二唑基可连接到氮杂环或氮杂双环的任一碳原子上；R1和R2可存在于任何位置，包括连接-(CH2)r-W-噻二唑环的点，并独立的地选自氢，直链或支链C1-15烷基，直链或支链C2-5烯基，直链或支链C2-5炔基，直链或支链C1-10烷氧基，和被一个或多个独立地选自-OH，-COR6′，CH2OH，卤素，-NH2，通过碳或氧原子连接的羧基，或苯基取代的直链或支链C1-5烷基；R3选自氢，直链或支链C1-5烷基，直链或支链C2-5烯基，直链或支链C2-5炔基；R6′为氢，C1-6烷基；n为0，1或2；m为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为0，1或2； 为单或双键。
22.式IV化合物。 其中R15和R16独立地选自氢，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si；R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12-(环烷基烷基)其中R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z为氧或硫，R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，而Y为5或6员杂环基；条件是当R为氢，氨基，或卤素时，R16将选自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
23.权利要求22的化合物其中R15和R16独立地选自(R10R11R12Si)和(R13R14R15′Si)。
24.制备式IV化合物的方法 包括其中P为Cl的式III化合物 与R8N[(R10R11R12Si)(R113R14R15Si)]反应，其中R8选自Li，Na，或K；R10，R11，R12，R13，R14和R15′独立地选自(C1-C6)烷基，芳基，芳基(C1-C3)烷基；R15和R16独立地选自氢，R10R11R12Si，和R13R14R15′Si；Si是甲硅烷基；R15和R16独立地选自氢，(R10R11R12Si)，和(R13R14R15′Si)；而R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12-(环烷基烷基)，其中R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4，其中Z为氧或硫，R5选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，而Y为5或6员杂环基；
25.权利要求24的方法，其中R15和R16选自(R10R11R12Si)，和(R13R14R15′Si)。
26.式V化合物。 其中W′选自O，S和SO2；R17选自C1-C6烷基，芳基，R19取代的烷基，和R19取代的芳基；R19选自直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C2-C6烯基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C2-C6)烯基，COR20，C2-C10酰基，CO2R20，(C1-C6烷基)2氨基，NO2，SR20，OR20，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8环烯基，取代的C5C8环烯基，C5-C8环烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C16芳基烷基；R20独立地选自氢和C1-C4烷基；其中R19取代基可连接在任何可连接的碳原子上；R18为R4SO2，Cl，Br或I；R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基团取代；条件是当W′为0；而R为C1-C5烷基或芳基时，则R18选自R4SO2，Br或I；或其药用盐或溶剂化物。
27.权利要求26的化合物，其中W′是S或SO2。
28.权利要求26或27任一项所要求的化合物，其中R17选自C1-C6烷基和R19取代的烷基。
29.权利要求26的化合物，它们选自3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑，3-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑；3-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-甲氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-乙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-甲基戊氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-丙氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-丁氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-戊氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-己氧基-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-丙磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-甲磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-戊磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(4-甲基戊磺酰基)-1，2，5-噻二唑，
30.权利要求29的化合物，其中化合物选自3-氯-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-(1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑，3-溴-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-碘-4-丁硫基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-乙磺酰基-1，2，5-噻二唑，3-氯-4-丁磺酰基-1，2，5-噻二唑，
31.制备式II和III化合物的方法， 其中P为R9SO2或卤素；R9为C1-8直链或支链烷基或芳基；W为氧或硫；R选自氢，氨基，卤素，NHR6，NR6R7，R4，-OR4，-SR4，-SOR4，-SO2R4，C3-10-环烷基，C4-12-(环烷基烷基)，-Z-C3-10-环烷基，-Z-C4-12-(环烷基烷基)，其中R4选自C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，它们各自可任选地被一个或多个独立地选自卤素，CF3，-CN，Y，苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可任选地被一个或多个独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2的基团取代；或R为苯基或苄氧羰基，它们各自可任选地被独立地选自卤素，-CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OCF3，-CF3，-CONH2或-CSNH2取代；或R选自-OR5Y，-SR5Y，OR5-Z-Y，-SR5ZY，-O-R5-Z-R4或-S-R5-Z-R4；其中Z为氧或硫，R5选自C1-5烷基，C2-15烯基，和C2-15炔基，而Y为5或6员杂环基；和G选自下列氮杂环或氮杂双环系之一 或G可为任选地取代的C3-C8环烷基或可任选地被取代的C1-6烷基，其中取代基为-NR6R7；R6和R7独立地选自氢，C1-6烷基；或R6和R7与氮原子一起任选地形成4-至6-员环；R1和R2独立地选自氢，C1-15烷基，C2-5烯基，C2-5炔基，C1-10烷氧基，和被-OH，-COR6′，CH2OH，卤素，-NH2，羧基，或苯基取代的C1-5烷基；R3选自氢，C1-5烷基，C2-5烯基，和C2-5炔基；R6′为氢，C1-6烷基；n为0，1或2；m为0，1或2；p为0，1或2；q为1或2；r为0，1或2； 为单或双键；包括a)(CN)2与选自其中V为O或S的R4-V-H和G(CH2)r-W-H化合物反应；和b)与S2Cl2反应。
32.一种药物制剂，包含作为活性成分的权利要求1至20任一项中要求的化合物和一种或多种药用载体或稀释剂。
33.权利要求1至20任一项所要求的化合物用于治疗与蕈毒胆碱能受体失调有关的病症。
34.权利要求1至20任一项所要求的化合物用于与蕈毒胆碱能受体相互作用。
全文摘要
本发明涉及有治疗活性的氮杂环或氮杂双环化合物，制备它们的方法和含有这些化合物的药物组合物。这些新化合物可用于治疗由蕈毒胆碱能受体机能失调引起的中枢神经系统疾病。
文档编号C07D453/06GK1145364SQ9512038
公开日1997年3月19日 申请日期1995年10月23日 优先权日1994年10月24日
发明者C·A·阿尔特, L·梅力特, C·H·米奇, G·A·罗斯, R·L·罗比, E·E·范米特, J·S·华德 申请人:伊莱利利公司

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